WO1997025326A1 - 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 2, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT - Google Patents

5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 2, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT Download PDF

Info

Publication number
WO1997025326A1
WO1997025326A1 PCT/FR1997/000017 FR9700017W WO9725326A1 WO 1997025326 A1 WO1997025326 A1 WO 1997025326A1 FR 9700017 W FR9700017 W FR 9700017W WO 9725326 A1 WO9725326 A1 WO 9725326A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
alk
formula
compounds
substituted
Prior art date
Application number
PCT/FR1997/000017
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
Jean Bouquerel
Dominique Damour
Jean-Claude Hardy
Serge Mignani
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU13828/97A priority Critical patent/AU1382897A/en
Publication of WO1997025326A1 publication Critical patent/WO1997025326A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to compounds of formula:
  • alkyl and alkoxy radicals contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • racemics, enantiomers and diastereoisomers of the compounds of formula (I) for which R represents a radical -alk-COOH, -alk-COOalk "or -CO-NH-S0 2 R ⁇ are also part of the invention.
  • Ra represents an alkoxy (1-3C) carbonyl radical on a dialkyl methyl phosphonate followed by hydrolysis of the phosphonate obtained.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, in the presence of n-butyllithium, at a temperature between -76 ° C and 25 ° C.
  • the hydrolysis is preferably carried out by means of hydrobromic acid, within acetic acid, at a temperature in the region of 60 ° C.
  • the compounds of formula (I) for which R represents a radical -CO-NH-tetrazole-5-yl, -CO-NHOH, -CO-NH-NH 2 or -CO-NH-SO 2 R ⁇ can be prepared by action of a derivative of formula (II) for which Ra represents a carboxy radical or a reactive derivative of this acid, on an H 2 N-Rb derivative in which Rb represents a -tetrazole-5-yl, hydroxy, amino or - SO 2 R ⁇ and R, represents an alkyl, trifluoromethyl or phenyl radical optionally substituted by an alkoxycarbonyl radical, optionally followed for the compounds for which Ri represents a phenyl radical substituted by a carboxy radical of a hydrolysis of the corresponding compound for which R represents a phenyl radical substituted by an alkoxycarbonyl radical.
  • a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide (for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbo-diimide) or N.
  • a condensing agent used in peptide chemistry such as a carbodiimide (for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbo-diimide) or N.
  • N'-diimidazole carbonyl in an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide) or a chlorinated solvent (methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform for example), presence of 1-hydroxybenzotriazole or 4-dimethylaminopyridine, at a temperature ture between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as an ether (tetrahydrofuran, dioxane for example), an amide (dimethylformamide) or a chlorinated solvent (methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform for example)
  • 1-hydroxybenzotriazole or 4-dimethylaminopyridine at a temperature ture between 0 ° C and the reflux temperature of the reaction medium.
  • the reactive acid derivative is an acid chloride
  • it is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of a base such as a trialkylamine (triethylamine for example), at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • a base such as a trialkylamine (triethylamine for example)
  • the hydrolysis is preferably carried out using a base such as an alkali metal hydroxide (preferably sodium hydroxide), at a temperature between 50 and 80 ° C.
  • the amines H 2 N-Rb are commercially available or can be prepared by application or adaptation of the methods described by Y. FENG et al., Huaxue Shijie, 35 (3), 134-8 (1994) and in patent WO 9015600.
  • the derivatives of formula (II) for which Ra represents an alkoxide-3C) carbonyl radical can be obtained by cyclization, in the presence of ammonium acetate, of a 1- (1 -oxoindane-2-yl) imidazole-4 -alkoxy (1 -3C) carbonyl-2- alkyl carboxylate.
  • the derivative of formula (II) for which Ra represents a carboxy radical can be obtained by cyclization, in the presence of ammonium acetate, of a 1 - (1 -oxoindane-2-yl) imidazole-4-tert-butoxycarbonyl -2- alkyl carboxylate.
  • cyclizations are generally carried out within acetic acid, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • the 1 -d -oxoindane-2-yl) imidazole-4-alkoxy (1 -3C) alkyl carbonyl-2-carboxylate and 1 - (1 -oxoindane-2-yl) imidazole-4-tert-butoxycarbonyl-2 -alkyl carboxylate can be obtained by the action of the corresponding dialkyl imidazole-2,4-dicarboxylate and of 2-bromoindanone.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as a lower aliphatic alcohol (methanol, ethanol for example), a ketone (acetone, methyl ethyl ketone for example), an aromatic hydrocarbon (toluene for example), dimethylformamide or in the absence of solvent, optionally in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate, at a temperature between 20 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium or the fusion of the reaction medium .
  • a base such as sodium hydride or potassium carbonate
  • This cyclization is preferably carried out in an organic acid such as acetic acid, at the boiling temperature of the reaction medium optionally in the presence of ammonia in solution in a lower aliphatic alcohol such as methanol.
  • the hydrolysis of the -COOalk ', alkoxy ⁇ carbonyl and -PO (Oalk) 2 functions is carried out by any known method making it possible to pass from an ester to the corresponding acid or from a dialkylphosphonate to the corresponding phosphonic acid without modify the rest of the molecule.
  • the operation is carried out by means of a mineral acid such as hydrobromic acid or hydrochloric acid, at a temperature of 100 ° C.
  • the derivatives of formula (III) can be obtained by condensation of 2-bromoindanone on a derivative of formula:
  • Rc represents a radical -alk-COOalk ', -CH 2 -PO (Oalk) 2 , -CH ⁇ CH-COOalk' or phenyl substituted by an alkoxycarbonyl radical, alk and alk 'represent an alkyl radical.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), a ketone (acetone for example), an aromatic hydrocarbon (toluene for example), dimethylformamide or in the absence of solvent , optionally in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate with optionally a crown ether such as 18C6, at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium or the fusion of the reaction environment.
  • an inert solvent such as an alcohol (methanol, ethanol for example), a ketone (acetone for example), an aromatic hydrocarbon (toluene for example), dimethylformamide or in the absence of solvent , optionally in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate with optionally a crown ether such as 18C6, at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium or the fusion of the reaction environment.
  • Rc represents a radical -alk-COOalk ', -CH 2 -PO (Oalk) 2 or phenyl substituted by an alkoxycar ⁇ bonyl radical
  • H 2 N-CH 2 -CO-Rd derivatives in the form of a salt with a mineral acid (hydrochloride for example) for which Rd represents -CH 2 -PO (Oalk) 2 can be obtained by the action of H 3 C-PO (Oalk) 2 , alk representing an alkyl radical on H 2 N-alk-COOH whose amino function is protected by a tert-butoxycarbonyl radical and the acid function activated by 1, 1 '-carbonyldiimidazole, in the presence of butyllithium, within tetrahydrofuran at a temperature of -75 ° C then release of the amine function by means of a mineral acid such as hydrochloric acid, within dioxane, at a temperature close to 20 ° C.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid
  • the H 2 N-CH 2 -CO-Rd derivatives for which Rd represents a phenyl substituted by an alkoxycarbonyl radical can be obtained by application or adaptation of the methods described in patent EP52442 or by MINORU SUZUKI, J. Pharm. Soc. Japan, 72, 305 (1952).
  • the compounds of formula (I) for which R represents an -alk-COOalk 'or -alk-COOH radical in which alk represents an alkyl radical containing 2 carbon atoms in a straight chain can also be prepared by hydrogenation of a derivative of formula (II) for which Ra represents a radical -CH ⁇ CH-COOalk 'in which alk' represents an alkyl radical, optionally followed by hydrolysis of the ester.
  • This hydrogenation is generally carried out by means of hydrogen, at a pressure of 1 to 4 bar, in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon, in an inert solvent such as acetic acid, at a temperature between 70 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon
  • an inert solvent such as acetic acid
  • the hydrolysis is generally carried out using a mineral acid such as hydrochloric acid, in an inert organic solvent such as acetic acid, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the enantiomers of the compounds of formula (I) can be obtained by doubling the racemics, for example by chromatography on a chiral column according to W.H. PIRCKLE et al., Asymmetry synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) or by synthesis from chiral precursors.
  • the isomers and diastereoisomers of the compounds of formula (!) Can be separated by the usual known methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acid residue can optionally be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline-earth for example), ammonia, an amine or a salt of an amine on a corn laid of formula (I), in a solvent.
  • the salt formed is separated by the usual methods.
  • salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphthoate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate), salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogen bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theo
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds are antagonists of the ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor, also known as the quisqualate receptor.
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • the compounds of formula (I) are non-competitive antagonists of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) and, more particularly, they are ligands for the glycine modulating sites of the NMDA receptor.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor
  • These compounds are therefore useful for treating or preventing all the ischemias (such as focal or global ischemia) consecutive to cerebrovascular accidents such as thromboembolic and hemorrhagic stroke, cardiac arrest, hypotension, arterial surgery, vascular or pulmonary or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of the effects due to anoxia, whether perineum or consecutive to drowning, high pressure or cerebrospinal lesions. These compounds can also be used to treat or prevent the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease and other dementias, amyotrophic lateral sclerosis or other motor neuron diseases, olivo-pontocerebellar atrophy and PARKINSON's disease.
  • ischemias such as focal or global ischemia
  • cerebrovascular accidents such as thromboembolic and hemorrhagic stroke, cardiac arrest, hypotension, arterial surgery, vascular or pulmonary or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of the effects due to an
  • These compounds can also be used vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal trauma, trauma linked to degeneration of the inner ear (R. PUJOL et al., Neuroreport, 3, 299 -302 (1992) or retina (JL MONSINGER et al., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), tinnitus, anxiety (KEHNE et al., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), depression (TRULLAS et al. Eur. J.
  • mitochondrial anomalies such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinaemia, hydroxybutiric -aminoaciduria, saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency.
  • the affinity of the compounds of formula (I) vis-à-vis the AMPA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -AMPA on membranes of rat cerebral cortex (HONORE et al., Neuro ⁇ science letters, 54, 27 (1985)).
  • the [Hl-AMPA is incubated in the presence of 0.2 mg of protein at 4 ° C for 30 minutes in 10mM KH2PO4 buffer, 100mM KSCN, pH7.5.
  • Non-specific binding is determined in the presence of 1mM L-glutamate.
  • Bound radioactivity is separated by filtration on PHARMACIA filters (Printed Filtermate A). The inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the affinity of the compounds of formula (I) for the glycine site linked to the NMDA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3HJ-DCKA to membranes of rat cerebral cortex according to the method determined by T. CANTON et al., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).
  • the [3H] -DCKA (20nM) is incubated in the presence of 0.1 mg of proteins at 4 ° C. for 30 minutes in 50 mM HEPES buffer, pH 7.5.
  • the non-specific fixation is determined in the presence of 1 mM glycine.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on Whatman GF / B filters.
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity. Their LD50 is greater than 50 mg / kg by the IP route in mice.
  • reaction mixture is then cooled to a temperature in the region of 20 ° C before adding 4.67 g of hydroxylamine hydrochloride, then 11.3 ml of triethylamine and the medium is heated to a temperature in the region of 90 ° C within 24 hours.
  • the reaction mixture is filtered and the white solid is washed with dimethylformamide, then twice with distilled water and crystallized from 57 ml of boiling dimethylformamide.
  • the crystals formed are filtered, washed with distilled water and dried at 60 ° C under vacuum (1 mmHg; 0.13 kPa).
  • 0.7 g of 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazine-2-carbohydroxamic acid is obtained in the form of a creamy solid melting at- above 260 ° C (CuH analysis 10 N 4 O 3 % calculated C: 59.57, H: 3.57, N: 19.85, O: 17.00,% found C: 59.6, H: 3 , 4, N: 19.8).
  • 4-oxo-5H, 10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazine-2-carboxylic acid can be prepared in the following manner: a solution of reflux is heated for 7 hours 2.7 g of tert-butyl 2-carbamoyl-1- (1-oxoindane-2-yl) imidazole-4-carboxylate in 35 ml of acetic acid. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C, the precipitate formed is filtered, rinsed with distilled water, then with isopropyl ether and dried at 50 ° C under vacuum (1 mmHg; 0.13 kPa).
  • Tert-butyl 2-carbamoyl-1- (1-oxoindane-2-yl) imidazole-4-carboxylate can be prepared as follows: in a solution of 3.7 g of 2-ethoxycarbonyl-1 - (1 -oxoindan-2-yl) tert-butyl imidazole-4-carboxylate in 45 ml of methanol cooled to a temperature close to -30 ° C. a stream of ammonia is passed for 30 minutes, the temperature of the medium is allowed to rise reaction at around 20 ° C. and this medium is stirred for 20 hours.
  • 2-ethoxycarbonyl-1- (1-oxoindane-2-yl) tert-bu ⁇ tyl imidazole-4-carboxylate can be prepared as follows: to a suspension of 1 g of sodium hydride at 60% in 140 ml of dimethylformamide a solution of 5.5 g of tert-butyl 2-ethoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate in 100 ml of dimethylformamide is added dropwise with stirring at a temperature in the region of 15 ° C. agitation for 45 minutes.
  • a solution of 4.8 g of 2-bromoindanone in 250 ml of dimethylformamide is then added over 40 minutes at a temperature in the region of 15 ° C., and the mixture is continued to agitate, allowing the temperature of the reaction medium to rise to 20 ° C. ; stirring is maintained in this state for 48 hours.
  • the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator and treated with water, then extracted with dichloromethane (4x150 ml). The organic phase is washed with distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated on a rotary evaporator.
  • Tert-butyl 2-ethoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate can be prepared according to the following method: to a suspension of 15 g of ethyl ⁇ -amino-oximinoacetate in 500 ml of xylene maintained at a temperature close to 0 ° C. 19.1 g of triethylamine are added dropwise with stirring, then 14.3 ml of tert-butyl propiolate. The temperature of the reaction medium is allowed to return to around 20 ° C. and stirring is continued for 48 hours.
  • the reaction mixture is treated with 220 ml of water and the organic phase is washed with 50 ml of distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to half by rotary evaporator: the insoluble product which is formed is removed by filtration and the filtrate is dried by azeotropy for 24 hours, then evaporated on a rotary evaporator.
  • the crude product (19 g) is chromatographed on a silica column, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (50-50 by volume) to provide 5 g of 2-ethoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate tert-butyl used as such in subsequent syntheses.
  • Ethyl ⁇ -amino-oximinoacetate can be prepared as described by P. S. BRANCO et al., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992).
  • the reaction mixture is cooled to a temperature in the region of 10 ° C., hydrolysis with 800 ml of 1N hydrochloric acid and extraction with 3 ⁇ 400 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is filtered, washed with distilled water and evaporated on a rotary evaporator.
  • the evaporation residue is purified a pre- first on a silica column with a mixture of dichloromethane-methanol-ammonia (95-4.75-0.25 by volume) to give 7 g of crude product.
  • the final purification is carried out on 6 g by chromatography on a silica column, eluting first with a mixture of dichloromethane-methanol (98-2 by volume) to remove the starting product, then with a mixture of dichloromethane-methanol (95- 5 by volume) to give 2.4 g of 2-oxo-2- (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazine-2- yl) diethyl ethylphosphonate in the form of a light brown solid melting at 290 ° C.
  • Ethyl 4-oxo-5H, 10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazine-2-carboxylate can be prepared as follows: to a solution of 2 g of 1- 0 - oxoindane-2-yl) imidazole-2,4-dicarboxylate in 80 ml of acetic acid is gradually added 51, 2 g of ammonium acetate and heated to reflux for 2 hours. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the precipitate formed is filtered and rinsed with distilled water, then with methyl ethyl ketone (2 ⁇ 10 ml) to give 0.65 g of 4-oxo-5H, 10H-imidazo.
  • Diethyl 1 - (1-oxoindane-2-yl) imidazole-2,4-dicarboxylate can be prepared as follows: to a suspension of 3.5 g of 60% sodium hydride in 50 ml of dimethylformamide is added dropwise with stirring at a temperature in the region of 15 ° C. a solution of 17.2 g of diethyl imidazole-2,4-dicarboxylate in 200 ml of dimethylformamide and the stirring is continued. for 45 minutes.
  • a solution of 17.1 g of 2-bromoindanone in 250 ml of dimethylformamide is then added over 40 minutes at a temperature in the region of 15 ° C., and the stirring is continued, allowing the temperature of the reaction medium to rise to around 20 ° C. ; agitation is maintained in this state for 48 hours.
  • the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator and treated with water, then extracted with dichloromethane (4x150 ml). The organic phase is washed with distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated on a rotary evaporator.
  • a brown oil (29 g) is obtained which is chromatographed on a silica column, eluting with dichloromethane to give 11.6 g of diethyl 1- (1-oxoindane-2-yl) imida-zole-2,4-dicarboxylate in the form of a meringue solid used as it is in subsequent syntheses.
  • Diethyl imidazole-2,4-dicarboxylate can be prepared as follows: to a suspension of 46 g of ethyl ⁇ -amino-oximinoacetate in 800 ml of xylene maintained at a temperature in the region of 0 ° C. 59 ml of triethylamine are added dropwise with stirring, followed by 41.6 g of ethyl propionate. The temperature of the reaction medium is allowed to return to around 20 ° C. and the stirring is continued for 48 hours.
  • reaction mixture is treated with 220 ml of water and the organic phase is washed with 50 ml of distilled water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to half with a rotary evaporator: the insoluble product which has formed is removed by filtration and the filtrate is dried azeotropically for 24 hours, then evaporated on a rotary evaporator.
  • the evaporation residue is triturated in dichloromé ⁇ thane and the crystallized solid which forms is filtered to give 7 g of diethyl imidazole-2,4-dicarboxylate in the form of a beige solid melting at 170 ° C.
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 but starting with 4 g of 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazine-2-carboxylic acid , 260 ml of diethylethylamide, 2.61 g of 1-hydroxybentriazole, 3.84 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 9.68 g of hydrazine dihydrochloride and 28.3 ml triethylamine and heating the final mixture at a temperature close to 100 ° C for 24 hours.
  • Example 2 The procedure is as in Example 1 but starting with 1.7 g of 4-oxo-5H, 10H-imidazo acid [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazine-2- carboxylic, 108 ml of dimethylformamide, 1.11 g of 1-hydroxybentriazole, 1.58 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 0.54 g of anhydrous 5-amino-tetrazole and 0 , 9 ml of triethylamine and by heating the final mixture to a temperature in the region of 64 ° C for 24 hours.
  • the reaction mixture is evaporated on a rotary evaporator and the evaporation residue is brought to the boil with 130 ml of distilled water. After cooling, the solid formed is filtered, washed with 3 ⁇ 10 ml of distilled water and crystallized from 30 ml of dimethyl sulfoxide. The crystals are filtered, washed three times with distilled water and dried under vacuum (1 mmHg; 0.13 kPa) at a temperature in the region of 60 ° C. 0.92 g of 2- [N- (1 H-tetrazole-5-yl) carbamoyl] -5H, 10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazine-4-one are obtained.
  • Anhydrous 5-aminotetrazole is obtained by drying the commercial monohydrate overnight at 80 ° C under reduced pressure.
  • the powder thus obtained is taken up in 8 ml of hydrochloric acid (1 N), triturated, filtered through sintered glass, washed three times with water and once with methanol and then dried at 60 ° C. under reduced pressure.
  • the solid is recrystallized from 24 ml of dimethyl sulfoxide, filtered through sintered glass, washed with water and dried at 60 ° C under reduced pressure.
  • the gum thus obtained is ground and then filtered through sintered glass.
  • the solid is taken up and trituted with 2 x 50 ml of methanol, filtered through sintered glass and then dried at 60 ° C under reduced pressure.
  • the powder thus obtained is taken up in 16 ml of hydrochloric acid (1 N), triturated, filtered through sintered glass, washed three times with water and once with methanol and then dried at 60 ° C. under reduced pressure.
  • the solid is dissolved hot in the presence of vegetable black in 7 ml of dimethyl sulfoxide.
  • Methyl 3- (aminosulfonyl) benzoate can be prepared according to the method described by Y. FENG et al., Huaxue Shijie, 35 (3), 134-8 (1994).
  • the solid is dissolved hot in the presence of vegetable black in 7 ml of dimethyl sulfoxide. After hot filtration on paper, 7 ml of distilled water are added to the cooled filtrate and the solid formed is filtered through sintered glass, washed three times with methanol, once with acetone and then dried at 60 ° C under reduced pressure. The solid thus obtained is dissolved hot in 9 ml of dimethylformamide. After returning to a temperature in the region of 20 ° C, 2 ml of methanol are added allowing the formation of a solid which is filtered through sintered glass, washed twice with methanol and dried at 60 ° C under reduced pressure.
  • Methyl 4- ⁇ N - [(4-oxo-5H, 10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazine-2-yl) -carbonyl] - sulfamoyl ⁇ -benzoate can be obtained in the following way: a suspension of 1.68 g of 4-oxo-5H, 10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2- e] pyrazine-2-carboxylic, 1.26 g of N-dimethylaminopropyl-N-ethylcarbodiimide, 0.84 g of 4-dimethylaminopyridine, 2.77 g of methyl 4- (aminosulfonyl) benzoate and 30 ml of dimethylformamide is brought to 50 ° C for 30 hours.
  • Methyl 4- (aminosulfonyl) benzoate can be prepared according to the method described in patent WO 9015600.
  • a suspension of 3.77 g of 4-oxo-5H, 10H-imidazo [1, 2-a] indeno [1,2- e] pyrazine-2-carboxylic acid and 24 ml of thionyl chloride is brought to 90 ° C for 5 hours.
  • the reaction medium After cooling the reaction medium to a temperature in the region of 20 ° C, the resulting suspension is filtered through sintered glass, washed with diethyl ether and then dried at 60 ° C under reduced pressure. This solid is added while maintaining a temperature in the region of 17 ° C., to a solution of 0.89 g of trifluoromethanesulfonamide, 2.27 ml of triethylamine and 36 ml of dimethylformamide.
  • the reaction medium is kept stirring at a temperature in the region of 20 ° C for 20 minutes and then brought to 60 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction medium is concentrated by evaporation under reduced pressure and the addition of distilled water to the residue allows the formation of a solid, which is filtered through sintered glass, washed with distilled water and dried at 60 ° C. under reduced pressure. The solid thus obtained is purified by chromatography on silica with an ethyl acetate-cyclohexane mixture (1 -1 by volume) as eluent.
  • (£) -3- (4-oxo-5,10-dihydro-imidazo [1, 2-a] indeno [1, 2-e] pyrazin-2-yl) - ethyl acrylate can be prepared from as follows: A mixture of 0.5 g of (£) -4- (2-ethoxycarbonylvinyl) -1- (1-oxo-indan-2-yl) imidazole-2-carboxylate is heated at reflux for 3 hours. ethyl, 40 ml of acetic acid and 10 g of ammonium acetate. 100 ml of distilled water are added to the reaction mixture and extracted with dichloromethane (250 + 100 ml).
  • Ethyl ( ⁇ -4- (2-ethoxycarbonylvinyl) -1 - (1-oxo-indan-2-yl) imidazole-2-carboxylate can be prepared as follows: Under argon cover, the mixture is refluxed a mixture of 1 g of (E) -4 (5) - (2-ethoxycarbonylvinyl) -1 H- ethyl imidazole-2-carboxylate, 30 ml of acetone, 0.89 g of 2-bromo-1 - indanone and 1.16 g of potassium carbonate for 3 hours The acetone is evaporated on a rotary evaporator, then the residue is extracted with 100 ml of ethyl acetate The organic phase is washed with 2x50 ml of distilled water then dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator The residue is purified by chromatography on silica eluting with a cyclohexane-eth
  • the medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) or a salt of such a compound, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other product.
  • pharmaceutically compatible which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration it is possible to use solutions, suspensions, emulsions, syrups and pharmaceutically acceptable elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example example of wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle it is possible to use water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or others. suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of conditions which require the administration of an AMPA receptor antagonist or an NMDA receptor antagonist. These compounds are particularly useful for treating or preventing all ischemia and in particular cerebral ischemia, the effects due to anoxia, the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease and other dementias.
  • amyotrophic lateral sclerosis or other motor neuron diseases amyotrophic lateral sclerosis or other motor neuron diseases, olivo-pontocerebellar atrophy, PARKINSON disease, vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, cerebral trauma or spinpuv trauma related to degeneration of the inner ear or retina, tinnitus, anxiety, depression, schizo- phrenia, TOURETTE syndrome, hepatic encephalopathies, sleep disorders, attention deficit disorders !, disorders of hormonal conditions (excess HG or HL secretion, corticosterone secretion), as analgesics, anti-inflammatory drugs , anti-anorexic, anti-migraine, antiemetic and to treat poisoning by neurotoxins or other substances agonists of the NMDA or AMPA receptor, as well as the neurological disorders associated with viral diseases such as meningitis and viral encephalitis, AIDS, rabies, measles and t
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 mg and 100 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 mg to 50 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared: - Compound of formula (I) 50 mg
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I), dans laquelle R représente un radical -CO-CH2-PO3H2, -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2, -alk-COOH, -alk-COOalk', -CH2-PO3H2, -CO-NH-SO2R1, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, alk et alk' représentent un radical alkyle et R1 représente un radical alkyle, trifluorométhyle ou phényle éventuellement substitué par un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, leur racémiques, isomères, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur préparatin et les médicaments les contenant.

Description

5H.10H-IMIDAZOM .2-allNDENθn .2-e1PYRAZINE-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 2. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES
CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule :
Figure imgf000003_0001
leurs racemiques, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur prépa¬ ration et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I), R représente un radical -CO-CH2-PO3H2, -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2) -alk-COOH, -alk-COOalk', -CH2-PO3H2, -CO-NH-SO2R1, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, alk et alk' représentent un radical alkyle et Ri représente un radical alkyle, trifluorométhyle ou phényle éventuellement substitué par un radical carboxy ou alcoxycarbonyle.
Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui sui- vent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CH=CH-COOH présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention.
Les racemiques, énantiomères et diastéréoisomères des composés de for¬ mule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH, -alk-COOalk" ou -CO-NH-S02Rι font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CO-CH2-PO3H2 peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle Ra représente un radical alcoxy(1-3C)carbonyle sur un méthyl phosphonate de dialkyle suivie d'une hydrolyse du phosphonate obtenu.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence de n-butyllithium, à une température com¬ prise entre -76°C et 25°C. L'hydrolyse s'effectue de préférence au moyen d'acide bromhydrique, au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 60°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2 ou -CO-NH-SO2Rι peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical carboxy ou un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé H2N-Rb dans lequel Rb représente un radical -tétrazole-5-yle, hydroxy, amino ou -SO2Rι et R, représente un radical alkyle, trifluorométhyle ou phényle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle, suivie éventuellement pour les composés pour lesquels Ri représente un radical phényle substitué par un radical carboxy d'une hydrolyse du composé correspondant pour lequel R, représente un radical phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle.
On opère généralement en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo- diimide) ou le N.N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, 1 ,2-dichloroéthane, chloroforme par exemple), éventuellement en présence de 1 -hydroxybenzotriazole ou de 4-diméthylaminopyridine, à une tempéra- ture comprise entre 0°C et la température de reflux du milieu réactionnel. Lorsque le dérivé réactif de l'acide est un chlorure d'acide, on opère généralement au sein d'un solvant inerte tel que le dimêthylformamide, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue de préférence au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude de préférence), à une température comprise entre 50 et 80°C.
Les aminés H2N-Rb sont commercialisées ou peuvent être préparées par application ou adaptation des méthodes décrites par Y. FENG et coll., Huaxue Shijie, 35(3), 134-8 (1994) et dans le brevet WO 9015600.
Les dérivés de formule (II) pour lesquels Ra représente un radical alcoxyd- 3C)carbonyle peuvent être obtenus par cyclisation, en présence d'acétate d'ammonium, d'un 1 -(1 -oxoindane-2-yl)imidazole-4-alcoxy(1 -3C)carbonyle-2- carboxylate d'alkyle. Le dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical carboxy peut être obtenu par cyclisation, en présence d'acétate d'ammonium, d'un 1 -(1 -oxoindane-2-yl)imidazole-4-tert-butoxycarbonyle-2- carboxylate d'alkyle.
Ces cyclisations s'effectuent généralement au sein de l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les 1 -d -oxoindane-2-yl)imidazole-4-alcoxy(1 -3C)carbonyle-2-carboxylate d'alkyle et 1 -(1 -oxoindane-2-yl)imidazole-4-tert-butoxycarbonyle-2-carboxy- late d'alkyle peuvent être obtenus par action de l'imidazole-2,4-dicarboxylate de dialkyle correspondant et de 2-bromoindanone.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), une cétone (acétone, méthyléthylcétone par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), le dimêthylformamide ou en absence de solvant, éventuellement en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, à une température comprise entre 20°C et la tem¬ pérature d'ébullition du milieu réactionnel ou la fusion du milieu réactionnel. Les imidazole-2,4-dicarboxylate de dialkyle peuvent être obtenus par appli¬ cation ou adaptation de la méthode décrite par P.S. BRANCO et coll., Tetra- hedron, 48 (30), 6335 (1992).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH, -alk-COOalk', -CH2-PO3H2l -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy peuvent être préparés par cyclisation soit en présence d'acétate d'ammonium, soit en présence d'ammoniac, soit en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniac, d'un dérivé de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH≈CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle, suivie pour les composés pour lesquels R représente un radical -alk-COOH, -CH2-PO3H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy d'une hydrolyse des produits ainsi obtenus.
Cette cyclisation s'effectue de préférence au sein d'un acide organique tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel éventuellement en présence d'ammoniac en solution dans un alcool aliphati¬ que inférieur tel que le méthanol. L'hydrolyse des fonctions -COOalk', alcoxy¬ carbonyle et -PO(Oalk)2 s'effectue par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à l'acide correspondant ou d'un dialkylphosphonate à l'acide phosphonique correspondant sans modifier le reste de la molécule. De préférence, on opère au moyen d'un acide minéral tel que l'acide brom- hydrique ou l'acide chlorhydrique, à une température de 100°C.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par condensation de 2-bromoindanone sur un dérivé de formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH≈CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), une cétone (acétone par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), le dimêthylformamide ou en absence de solvant, éventuellement en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium avec éventuellement un éther couronne tel que le 18C6, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou la fusion du milieu réaction¬ nel.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion des méthodes décrites par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992), dans le brevet US 3600399 et dans les exemples.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycar¬ bonyle peuvent notamment être obtenus par action de H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) dans lequel Rd représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle sur alkOOC-C(=NH)-Salk',BF4H dans lequel alk et alk' représentent un radical alkyle, au sein de l'acide acétique, en pré¬ sence d'acétate de sodium, à la température d'ébullition du milieu réaction¬ nel. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rd représente -alk-COOalk' peu¬ vent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par D.E. ORR et coll., Chem. Ind. (London), 392 (1983). Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rd représente -CH2-PO(Oalk)2 peuvent être obtenus par action de H3C-PO(Oalk)2, alk représentant un radical alkyle sur H2N-alk-COOH dont la fonction amino est protégé par un radical tert-butoxy- carbonyle et la fonction acide activée par le 1 ,1 '-carbonyldiimidazole, en pré¬ sence de butyllithium, au sein du tétrahydrofuranne à une température de -75°C puis libération de la fonction amine au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, au sein du dioxanne, à une température voisine de 20°C. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd pour lesquels Rd représente un phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet EP52442 ou par MINORU SUZUKI, J. Pharm. Soc. Japan, 72, 305 (1952). Les dérivés alkOOC-C(=NH)-Salk', BF4H peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion de la méthode décrite par H. YAMANAKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 31 (1 ), 4549 (1983).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Rc représente un radical -CH≈CH-COOalk' ou -alk-COOalk' dans lequel alk représente un radical éthyle peuvent notamment être obtenus selon le shéma réactionnel suivant :
Figure imgf000008_0001
H2/Pd(C), acétate d'éthyle
Figure imgf000008_0002
COOalk
dans ces formules alk et alk' représentent des radicaux alkyle. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOalk' ou -alk-COOH dans lesquels alk représente un radical alkyle contenant 2 atomes de carbone en chaîne droite peuvent également être préparés par hydrogénation d'un dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical -CH≈CH-COOalk' dans lequel alk' représente un radical alkyle, suivie éventuellement d'une hydrolyse de l'ester.
Cette hydrogénation s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, sous une pression de 1 à 4 bar, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 70°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un solvant organique inerte tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dé¬ doublement des racemiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymétrie synthesis, vol. 1 , Académie Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les isomères et diastéréoisomères des composés de formule (!) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristalli¬ sation ou chromatographie.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou or- ganique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un al¬ cool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuelle¬ ment être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les ba¬ ses azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être ob- tenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un corn- posé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les métho¬ des habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compé¬ titifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux tels que le stroke thromboembolique et hémorragique, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardia- que, vasculaire ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont égale¬ ment utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périna¬ tale ou consécutive à une noyade, une haute pression ou à des lésions céré¬ bro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUN- TINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991 ), du tinnitus, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et colL.Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de cor- ticostérone), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocys- téinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopa¬ thie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuro¬ science letters, 54, 27 (1985)). Le [^Hl-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3HJ-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la mé¬ thode décπte par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixa¬ tion non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioac- tivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibi¬ trice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
A une suspension agitée magnétiquement de 3 g d'acide d'acide 4-oxo- 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique dans 190 ml de dimêthylformamide on ajoute 1 ,96 g de 1-hydroxybenzotriazole et on chauffe à une température voisine de 60°C pendant 45 minutes. On ajoute alors 2,78 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on poursuit l'agitation durant 45 minutes en restant au voisinage de 60°C. On refroidit ensuite le mélange réactionnnel à une température voisine de 20°C avant d'ajouter 4,67 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis 11 ,3 ml de triéthylamine et on chauffe le milieu à une température voisine de 90°C pen- dant 24 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le solide blanc est lavé avec du dimêthylformamide, puis deux fois à l'eau distillée et cristallisé dans 57 ml de dimêthylformamide bouillant. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau distillée et séchés à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,7 g d'acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carbohydroxamique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260°C (Analyse CuH10N4O3 % calculé C : 59,57, H : 3,57, N : 19,85, O : 17,00, % trouvé C : 59,6, H : 3,4, N : 19,8). L'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à reflux pendant 7 heures une solution de 2,7 g de 2-carbamoyl-1-(1-oxoindane-2- yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle dans 35 ml d'acide acétique. Après refroidissement à une température voisine de 20°C le précipité formé est filtré, rincé à l'eau distillée, puis avec de l'oxyde d'isopropyle et séché à 50°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient ainsi 1,75 g d'acide 4-oxo-5H,10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique à l'état d'hydrate sous forme de de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 58,95, H : 3,89, N : 14,73, % trouvé C : 58,8, H : 4,0, N : 14,5).
Le 2-carbamoyl-1-(1-oxoindane-2-yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : dans une solution de 3,7 g de 2-éthoxycarbonyl-1 -(1 -oxoindan-2-yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle dans 45 ml de méthanol refroidie à une température voisine de -30°C on fait passer un courant d'ammoniac pendant 30 minutes, on laisse remonter la température du milieu réactionnel vers 20°C et on agite ce milieu pendant 20 heures. Après filtration, rinçage avec du méthanol et séchage sous vide (15 mmHg; 2 kPa), on obtient 2,7 g de 2-carbamoyl-1 -(1-oxoindane-2- yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide blanc fondant à 240°C.
Le 2-éthoxycarbonyl-1-(1-oxoindane-2-yl)imidazole-4-carboxylate de tert-bu¬ tyle peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 1g d'hy- drure de sodium à 60% dans 140 ml de dimêthylformamide on ajoute goutte à goutte sous agitation à une température voisine de 15°C une solution de 5,5 g de 2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate de tert-butyle dans 100 ml de dimêthylformamide et on maintient l'agitation pendant 45 minutes. On ajoute ensuite en 40 minutes à une température voisine de 15°C une solution de 4,8 g de 2-bromoindanone dans 250 ml de dimêthylformamide et on con¬ tinue d'agiter en laissant remonter la température du milieu réactionnel vers 20°C; l'agitation est maintenue dans cet état pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif et traité à l'eau, puis extrait au dichlorométhane (4x150 ml). La phase organique est lavée à l'eau dis¬ tillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut (9 g) est chromatographie sur colonne de silice en êluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes). On obtient 4,1 g de 2-éthoxycarbonyl-1-(1-oxoindane-2-yl)imidazole-4-car- boxylate de tert-butyle sous forme de meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate de tert-butyle peut être préparé selon la méthode suivante : à une suspension de 15 g d'α-amino- oximinoacétate d'éthyle dans 500 ml de xylène maintenue à une température voisine de 0°C on ajoute goutte à goutte sous agitation 19,1 g de triéthylamine, puis 14,3 ml de propiolate de tert-butyle. On laisse la tempéra- ture du milieu réactionnel revenir vers 20°C et on continue l'agitation pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est traité avec 220 ml d'eau et la phase organique est lavée avec 50 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magné¬ sium, filtrée et concentrée au demi à l'évaporateur rotatif: le produit insoluble qui s'est formé est éliminé par filtration et le filtrat est séché par azéotropie pendant 24 heures, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Le produit brut (19 g) est chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cy- clohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) pour fournir 5 g de 2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate de tert-butyle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
L'α-amino-oximinoacétate d'éthyle peut être préparé comme décrit par P. S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48(30), 6335 (1992).
EXEMPLE 2
Sous couverture d'azote, à une solution de 21 ,5 ml de méthylphosphonate de diéthyle dans 200 ml de tétrahydrofurane refroidie à une température voisine de -76CC on ajoute en 45 minutes 91 ,9 ml de n-butyllithium (1 ,6 M) dans l'hexane, puis par portions une suspension de 21 ,7 g de 4,5-dihydro-4-oxo- 10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle dans 600 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation en laissant le milieu réactionnel revenir à une température voisine de 20°C et on maintient ces conditions durant la nuit. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 10°C, hydrolyse avec 800 ml d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec 3x400 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est filtrée, lavée à l'eau dis¬ tillée et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié une pre- mière fois sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane-métha- nol-ammoniaque (95-4,75-0,25 en volumes) pour donner 7 g de produit brut. La purification finale est effectuée sur 6 g par chromatographie sur colonne de silice en éluant d'abord avec un mélange de dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) pour éliminer le produit de départ, puis avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) pour donner 2,4 g de 2-oxo-2- (4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)éthylphos- phonate de diéthyle sous forme de solide marron clair fondant à 290°C [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K (δ en ppm, 300mhz) : 1 ,25 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,90 (2H, d, J=22Hz, PCH2), 3,85 (2H, s, CH2), 4,10 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,37 (1 H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,45 (1 H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,62 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 7,92 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,65 (1H,s, CH imidazole), 12,5 (1H, s, NH)].
On chauffe à une température voisine de 60°C pendant 12 heures un mé- lange de 1 ,4 g de 2-oxo-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)éthylphosphonate de diéthyle et 110 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. Après agitation du mélange réactionnel durant la nuit à une température voisine de 20°C, la suspension jaune obtenue est filtrée et le solide est lavé avec 2x10 ml d'eau distillée, puis 2x10 ml d'acétone et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) au voisinage de 50°C. On obtient 0,4 g d'acide 2-oxo-2-(4,5-dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)éthylphosphonique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 290°C [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K (δ en ppm, 300mhz) : 3,70 (2H, d, J=22Hz, PCH2), 4,05 (2H, s, CH2), 7,35 (1 H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,43 (1 H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,62 (1 H, d, J=6Hz, CH arom.), 7,90 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,60 (1H,s, CH imidazole), 12,6 (1H, s, NH)].
Le 4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2 g de 1-0 - oxoindane-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle dans 80 ml d'acide acétique on ajoute peu à peu 51 ,2 g d'acétate d'ammonium et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C le précipité formé est filtré et rincé à l'eau distillée, puis avec de la mé- thyléthylcétone (2x10 ml) pour donner 0,65 g de 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 65,08, H : 4,44, N : 14,23, % trouvé C : 65,2, H : 4,3, N : 13,8).
Le 1 -(1-oxoindane-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle peut être pré- paré de la façon suivante : à une suspension de 3,5 g d'hydrure de sodium à 60% dans 50 ml de dimêthylformamide on ajoute goutte à goutte sous agita¬ tion à une température voisine de 15°C une solution de 17,2 g d'imidazole- 2,4-dicarboxylate de diéthyle dans 200 ml de dimêthylformamide et on main¬ tient l'agitation pendant 45 minutes. On ajoute ensuite en 40 minutes à une température voisine de 15°C une solution de 17,1 g de 2-bromoindanone dans 250 ml de dimêthylformamide et on continue d'agiter en laissant re¬ monter la température du milieu réactionnel vers 20°C; l'agitation est mainte¬ nue dans cet état pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif et traité à l'eau, puis extrait au dichlorométhane (4x150 ml). La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à l'évaporateur rotatif. On obtient une huile brune (29 g) qui est chromatographiée sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 11 ,6 g de 1-(1-oxoindane-2-yl)imida-zole- 2,4-dicarboxylate de diéthyle sous forme de solide meringué utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
L'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 46 g d'α-amino-oximinoacétate d'éthyle dans 800 ml de xylène maintenue à une température voisine de 0°C on ajoute goutte à goutte sous agitation 59 ml de triéthylamine, puis 41 ,6 g de propio- late d'éthyle. On laisse la température du milieu réactionnel revenir vers 20°C et on continue l'agitation pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est traité avec 220 ml d'eau et la phase organique est lavée avec 50 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au demi à l'évaporateur rotatif: le produit insoluble qui s'est formé est éliminé par filtra- tion et le filtrat est séché par azeotropie pendant 24 heures, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu d'évaporation est trituré dans du dichloromé¬ thane et le solide cristallisé qui se forme est filtré pour donner 7 g d'imida- zole-2,4-dicarboxylate de diéthyle sous forme de solide beige fondant à 170°C. Par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mé- lange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volmes), on récupère, à partir du filtrat de cristallisation, d'abord 7,2 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle, puis en éluant avec de l'acétate d'éthyle seul 3 g d'imidazole-2,4- dicarboxylate de diéthyle.
EXEMPLE 3
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 g d'acide 4,5-dihydro-4- oxo-10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 260 ml de di¬ mêthylformamide, 2,61 g de 1-hydroxybentriazole, 3,84 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 9,68 g de dichlorhydrate d'hydrazine et 28,3 ml de triéthylamine et en chauffant le mélange final à une température voisine de 100°C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel encore chaud est filtré et le solide est lavé au dimêthylformamide, puis trois fois à l'eau distillée et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) à une tempéra¬ ture voisine de 60°C. On obtient 2,55 g d'acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imi- dazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbohydrazonique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260°C (Analyse Cι4HnN5θ2 % calculé C : 59,78, H : 3,94, N : 24,90, 0 : 11 ,38, % trouvé C : 59,8, H : 3,8, N : 24,3).
EXEMPLE 4
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1 ,7 g d'acide d'acide 4-oxo- 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 108 ml de dimê¬ thylformamide, 1 ,11 g de 1-hydroxybentriazole, 1 ,58 g de chlorhydrate de 1- (3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,54 g de 5-amino-tétrazole anhydre et 0,9 ml de triéthylamine et en chauffant le mélange final à une température voisine de 64°C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation est porté à ébullition avec 130 ml d'eau distillée. Après refroidissement le solide formé est filtré, lavé avec 3x10 ml d'eau distillée et cristallisé dans 30 ml de diméthylsulfoxyde. Les cristaux sont filtrés, lavés trois fois à l'eau distillée et séchés sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 60°C. On obtient 0,92 g de 2-[N-(1 H-tétrazole-5-yl)carbamoyl]-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e] pyrazine-4-one sous forme de solide fondant au-dessus de 260°C (Analyse Ci5H10N8θ2 % calculé C : 53,89, H : 3,02, N : 33,52, O : 9,57, % trouvé C : 54,0, H : 2,7, N : 32,9).
Le 5-aminotétrazole anhydre est obtenu en séchant le monohydrate com¬ mercial pendant une nuit à 80°C sous pression réduite.
EXEMPLE 5
Une solution de 1,68 g d'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 0,84 g de 4-diméthylaminopyridine, 1 ,26 g de chlorhydrate de N-diméthylaminopropyl-N-éthylcarbodiimide, 2,04 g de ben- zènesulfonamide et 30 ml de dimêthylformamide est portée à 40°C pendant 27 heures. A cette même température, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritte et rincé à l'eau distillée. La poudre ainsi obtenue est reprise par 8 ml d'acide chlorhydrique 1 N, filtrée sur verre fritte, lavée à l'eau puis au métha¬ nol et séchée à 60°C sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g de N-(4-oxo- 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbonyl)-benzène-sulfona- mide sous forme de solide légèrement jaune fondant au-dessus de 260°C (Analyse CaH N^S, 1 ,21 H2O, % calculé C : 59,11 , H : 3,47,N : 13,79, O : 15,75, S : 7,89 % trouvé C : 59,1 , H : 3,2,N : 13,9).
EXEMPLE 6
Une solution de 0,84 g d'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 0,55 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,78 g de chlorhydrate de N-diméthylaminopropyl-N-éthylcarbodiimide, 1 ,78 g de méthanesulfonamide, 3,5 ml de triéthylamine et 30 ml de dimêthylformamide est portée à 70°C pendant 136 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. A l'huile résiduelle, on ajoute un volume de méthanol et le précipité beige ainsi obtenu est filtré sur verre fritte, rincé au méthanol et à l'eau distillée puis séché à 60°C sous pression réduite. La poudre ainsi obtenue est recristallisée dans 1 ,8 ml de diméthylsulfoxyde, filtrée sur verre fritte, lavée au méthanol et séchée à 60°C sous pression réduite. On obtient ainsi 0,16 g de N-(4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbonyD- méthylsulfonamide sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260°C (Analyse C15H12N4θ4S, 1 ,09 H2O, % calculé C : 52,32, H : 3,51 , N : 16,27, O : 18,59, S : 9,31 ; % trouvé C : 52,3, H : 3,3, N : 15,9).
EXEMPLE 7
Une suspension de 1 ,68 g d'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 1 ,26 g de N-diméthylaminopropyl-N-éthyl- carbodiimide, 0,84 g de 4-diméthylaminopyridine, 2,77 g de 2-(aminosulfonyl) benzoate de méthyle et 30 ml de dimêthylformamide est maintenue à 50°C pendant 30 heures. Le milieu réactionnel est filtré à chaud sur verre fritte et le solide est lavé deux fois à l'eau distillée puis séché à 60°C sous pression réduite. La poudre ainsi obtenue est reprise par 8 ml d'acide chlorhydrique (1 N), triturée, filtrée sur verre fritte, lavée par trois fois à l'eau et par une fois au méthanol puis séchée à 60°C sous pression réduite. Le solide est recristallisé dans 24 ml de diméthylsulfoxyde, filtré sur verre fritte, lavé à l'eau et séché à 60°C sous pression réduite. On obtient ainsi 0,46 g de 2-{N-[(4- oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]-sulfamoyl}- benzoate de méthyle sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse C22Hι6N406S, 0,29 H20, % calculé C : 56,89, H : 3,47, N :12,06, O :20,67, S : 6,90; % trouvé C : 56,9, H : 3,3, N :12,0).
EXEMPLE 8
Une suspension de 3,12 g de 2-{N-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]-sulfamoyl}-benzoate de méthyle et 52 ml de soude aqueuse normale est maintenue à 70°C pendant 1 heure 10 minutes. Après refroidissement du milieu réactionnel à une température voisine de 20°C, la solution obtenue est acidifiée par 52 ml d'acide chlorhydrique (1N) et le solide résultant est filtré sur verre fritte, lavé deux fois à l'eau puis séché à 60°C sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est dissous à chaud en présence de noir végétal dans 25 ml de diméthylsulfoxyde. Après filtration à chaud sur papier.le filtrat est refroidi et le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé deux fois au méthanol puis séché à 60°C sous pression réduite. On obtient ainsi 1,62 g d'acide 2-{N-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]-sulfamoyl}-benzoïque sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse C2ιH14N406S, 0,91 H2O, 0,37
Figure imgf000020_0001
% calculé C : 56,00, H : 3,13, N :12,44, O :21 ,31 , S : 7,12; % trouvé C : 55,8, H : 2,7, N :12,4, S : 7,1).
EXEMPLE 9
Une suspension de 3,36 g d'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 2,52 g de N-diméthylaminopropyl-N-éthyl- carbodiimide, 1 ,68 g de 4-diméthylaminopyridine, 5,54 g de 3-(aminosulfonyl) benzoate de méthyle et 60 ml de dimêthylformamide est maintenue à 50°C pendant 24 heures 30 minutes puis laissée à une température voisine de 20°C pendant 60 heures. Après évaporation du milieu réactionnel, on obtient une huile noire qui est reprise et triturée par 2x50 ml d'eau distillée . La gomme ainsi obtenue est broyée puis filtrée sur verre fritte. Le solide est repris et trituté par 2 x 50 ml de méthanol, filtré sur verre fritte puis séché à 60°C sous pression réduite. La poudre ainsi obtenue est reprise par 16 ml d'acide chlorhydrique (1 N), triturée, filtrée sur verre fritte, lavée par trois fois à l'eau et par une fois au méthanol puis séchée à 60°C sous pression réduite. Le solide est dissous à chaud en présence de noir végétal dans 7 ml de diméthylsulfoxyde. Après filtration à chaud sur papier, 3 ml d'eau sont ajoutés au filtrat et le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé deux fois au méthanol, une fois à l'acétone et une fois au dichlorométhane puis séché à 60°C sous pression réduite. On obtient ainsi 0,18 g de 3-{N-[(4-oxo-5H,10H- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]-sulfaιτιoyl}-benzoate de méthyle sous forme de solide gris-vert fondant au-dessus de 260°C (Analyse C22H16N406S, 0,53 H20, % calculé C : 56,89, H : 3,47, N :12,06, O :20,67, S : 6,90; % trouvé C : 56,7, H : 3,4, N :12,4).
Le 3-(aminosulfonyl)benzoate de méthyle peut être préparé selon la méthode décrite par Y. FENG et coll., Huaxue Shijie, 35(3), 134-8 (1994).
EXEMPLE 10
Une suspension de 2,68 g de 3-{N-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]-sulfamoyl}-benzoate de méthyle et 48,6 ml de soude aqueuse normale est chauffée à 70°C pendant 1 heure 10 minutes. Après refroidissement du milieu réactionnel à une température voisine de 20°C, la solution obtenue est acidifiée par 48,6 ml d'acide chlorhydrique (1 N) et le solide résultant est filtré sur verre fritte, lavé trois fois à l'eau puis séché à 60°C sous pression réduite. Le solide est dissous à chaud en présence de noir végétal dans 7 ml de diméthylsulfoxyde. Après filtration à chaud sur papier, 7 ml d'eau distillée sont ajoutés au filtrat refroidi et le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé trois fois au méthanol, une fois à l'acétone puis séché à 60°C sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est dissous à chaud dans 9 ml de dimêthylformamide. Après retour à une température voisine de 20°C, 2 ml de méthanol sont ajoutés permettant la formation d'un solide qui est filtré sur verre fritte, lavé deux fois par du méthanol et séché à 60°C sous pression réduite. On obtient ainsi 0,97 g d'acide 3-{N-[(4-oxo- 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]-sulfamoyl}- benzoïque sous forme de solide blanc cassé fondant au-dessus de 260°C (Analyse C2ιH14N406S, 1 ,4 H20, % calculé C : 56,00, H : 3,13, N :12,44, O :21 ,31 , S : 7,12; % trouvé C : 56,0, H : 3,1 , N :12,7).
EXEMPLE11
Une suspension de 3,4 g de 4-{N-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]-sulfamoyl}-benzoate de méthyle et 56,6 ml de soude aqueuse normale est maintenue à 70°C pendant 1 heure 10 minutes. Après refroidissement du milieu réactionnel à une température voisine de 20°C, la solution est acidifiée par 56,6 ml d'acide chlorhydrique (1 N) et le solide résultant est filtré sur verre fritte, lavé deux fois à l'eau puis séché à une température voisine de 20°C pendant 60 heures. Le solide est dissous à chaud en présence de noir végétal dans 10 ml de diméthylsulfoxyde. Après filtration à chaud sur papier, le filtrat est refroidi et le solide formé est filtré sur verre fritte, lavé deux fois au méthanol puis séché à 60°C sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,5 g d'acide 4-{N-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]-sulfamoyl}-benzoïque sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260°C (Analyse C2ιH14N4O6S, 0,48 H20, % calculé C : 56,00, H : 3,13, N :12,44, O :21 ,31 , S : 7,12; % trouvé C : 55,6, H : 2,6, N :12,3, S : 6,9).
Le 4-{N-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]- sulfamoyl}-benzoate de méthyle peut être obtenu de la manière suivante : une suspension de 1 ,68 g d'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 1 ,26 g de N-diméthylaminopropyl-N-éthyl- carbodiimide, 0,84 g de 4-diméthylaminopyridine, 2,77 g de 4-(aminosulfonyl) benzoate de méthyle et 30 ml de dimêthylformamide est portée à 50°C pendant 30 heures. Le milieu réactionnel est filtré à chaud sur verre fritte et le solide est lavé deux fois à l'eau distillée et par une fois au dimêthylformamide. Le résidu ainsi obtenu est repris par 8 ml d'acide chlorhydrique normal, trituré, filtré sur verre fritte, lavé par trois fois à l'eau et par deux fois au méthanol puis séché à 60°C sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,56 g de 4-{N-[(4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)-carbonyl]-sulfamoyl}-benzoate de méthyle sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C (Analyse C22H16N4θ6S, 0,99 H2O, % calculé C : 56,89, H : 3,47, N : 12,06, O :20,67, S : 6,90; % trouvé C : 56,9, H : 3,2, N :12,3).
Le 4-(aminosulfonyl)benzoate de méthyle peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet WO 9015600.
EXEMPLE 12
Une suspension de 3,77 g d'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-2-carboxylique et de 24 ml de chlorure de thionyle est portée à 90°C pendant 5 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel à une température voisine de 20°C, la suspension résultante est filtrée sur verre fritte, lavée par de l'éther diéthylique puis séché à 60°C sous pression réduite. Ce solide est ajouté en maintenant une température voisine de 17°C, à une solution de 0,89 g de trifluorométhanesulfonamide, de 2,27 ml de triéthylamine et de 36 ml de dimêthylformamide. Le milieu réactionnel est gardé sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 20 minutes puis porté à 60°C pendant 2 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est concentré par évaporation sous pression réduite et l'ajout d'eau distillée au résidu permet la formation d'un solide, qui est filtré sur verre fritte, lavé à l'eau distillée et séché à 60°C sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur silice avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1 -1 en volumes) comme éluant. On obtient ainsi 0,17 g de N-(4-oxo-5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carbonyDtrifluorométhyl-sulfonamide sous forme de solide blanc fondant au- dessus de 260°C (Analyse C15H9F3N404S, 2,98 H2O, % calculé C : 45,22, H : 2,28, F : 14,31 , N : 14,07, O : 16,07, S : 8,0 5; % trouvé C : 45,2, H : 1 ,7, N : 13,8).
EXEMPLE 13
On chauffe à reflux pendant 10 heures un mélange de 1 ,25 g de 3-(4-oxo- 5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-2-yl)-propionate d'éthyle, 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est lavé par 2x20 ml d'eau distillée, puis par 2x10 ml d'acétone et enfin séché à pression atmosphérique à une température voisine de 80°C. On obtient 1 ,12 g d'acide 3-(4-oxo-5,10- dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)-propionique sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C [RMN Spectre 1H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 2,80 (2H, t, J=6Hz, COCH2), 3,05 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,10 (2H, s, CH2), 7,45 (2H, m, 2 CH arom.), 7,70 (1 H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,00 (1 H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,17 (1 H, s, CH imidazole), 13,25 (1 H, s, NHCO)].
EXEMPLE 14
Une solution de 1 ,5 g de (E)-3-(4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazin-2-yl)-acrylate d'éthyle dans 180 ml d'acide acétique est hydrogénée en présence de 0,4 g de charbon palladié à 10% pendant 2 heures à une température voisine de 90°C et sous une pression voisine de 1 ,7 bar. Le milieu réactionnel est filtré à une température voisine de 90°C. Le filtrat est concentré au rotavapor, puis le résidu est trituré dans 10 ml d'éther éthylique et isolé par filtration. On obtient 1 ,25 g de 3-(4-oxo-5,10-dihydro-tmidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-2-yl)-propionate d'éthyle sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 1 ,20 (3H, t, J=6Hz, CH3), 2,78 (2H, t, J=6Hz, COCH2), 2,98 (2H, t, J=6Hz, CH2), 4,00 (2H, s, CH2), 4,10 (2H, q, J=6Hz, OCH2), 7,30 (1 H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,40 (1 H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,60 (1 H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,75 (1 H, s, CH imidazole), 7,86 (1 H, d, J=7Hz, CH arom.)]. Le (£)-3-(4-oxo-5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-2-yl)- acrylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 0,5 g de (£)-4-(2-éthoxy- carbonylvinyl)-1-(1-oxo-indan-2-yl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle, 40 ml d'acide acétique et 10 g d'acétate d'ammonium. Le mélange réactionnel est additionné de 100 ml d'eau distillée et extrait par du dichlorométhane (250+100 ml). La phase organique est concentrée au rotavapor. Le solide résiduel est ensuite trituré dans 10 ml d'acétate d'éthyle, puis dans 10 ml d'eau et enfin rincé par 5 ml d'éthanol. Après séchage sous pression atmosphérique au voisinage de 50°C, on obtient 0,39 g de (E)-3-(4-oxo-5,10- dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-2-yl)-acrylate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant au-dessus de 260°C (Analyse C18H15N3O3, 0,14 H2O % calculé C : 67,28, H : 4,70, N : 13,08, O : 14,94, % trouvé C : 67,3, H : 4,6, N : 13,2].
Le (θ-4-(2-éthoxycarbonylvinyl)-1 -(1 -oxo-indan-2-yl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : Sous couverture d'argon on porte à reflux un mélange de 1 g de (E)-4(5)-(2-éthoxycarbonylvinyl)-1 H- imidazole-2-carboxylate d'éthyle, 30 ml d'acétone, 0,89 g de 2-bromo-1 - indanone et 1 ,16 g de carbonate de potassium, pendant 3 heures. L'acétone est évaporée au rotavapor, puis le résidu est extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2x50 ml d'eau distillée. puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée au rotavapor. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient ainsi 0,53 g de (E)-4-(2-éthoxycarbonylvinyl)-1-(1-oxo-indan-2-yl)imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 117°C [RMN Spectre ^ H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (300 Mhz) : 1 ,18 (3H, t, J=6Hz, CH3), 1 ,28 (3H, t, J=6Hz, CH3), 3,40 et 3,80 (1 H chacun, respectivement dd, J=5 et 16Hz, et dd, J=8 et 16Hz, CH2), 4,15 (4H, m, 2 OCH2), 5,85 (1 H, dd, J=5 et 8Hz, NCH), 6,50 (1 H, d, J=16Hz, CH éthylénique), 7,53 (1H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,58 (1 H, d, J=16Hz, CH éthylénique), 7,65 (1 H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,80 (2H, m, 2CH arom.), 8,03 (1 H, s, CH imidazole)]. EXEMPLE 15
On chauffe à reflux pendant 10 heures un mélange de 1, 5 g de (E)-3-(4-oxo- 5,10-dihydro-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-2-yl)-acrylate d'éthyle et 40 ml d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est lavé par 2x10 ml d'acétone, puis séché à pression atmosphérique au voisinage de 80°C. On obtient 1,25 g d'acide (E)-3-(4-oxo-5,10-dihydro- imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-yl)-acrylique sous forme de solide jaune fondant au-dessus de 260°C [RMN Spectre 1 H dans DMSO-d6, T=300K, δ en ppm (250 Mhz) : 4,00 (2H, s, CH2), 6,65 (1 H, d, J=16Hz, CH éthylénique), 7,38 (1 H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,45 (1 H, t, J=7Hz, CH arom.), 7,62 (1 H, d, J=7Hz, CH arom.), 7,64 (1 H, d, J=16Hz, CH éthylénique), 7,95 (1 H, d, J=7Hz, CH arom.), 8,40 (1 H, s, CH imidazole), 12,60 (1 H, s, NHCO)].
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de for¬ mule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une com- position dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac¬ charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma¬ ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanoi, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com¬ positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro¬ pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi¬ tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy¬ lèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière¬ ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè¬ rent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, les traumatismes céré¬ braux ou spinpuv les traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille in¬ terne ou de la rétine, du tinnitus, de l'anxiété, de la dépression, de la schizo- phrénie, du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionné!, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA, la rage, la rougeole et le tétanos, pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptô- mes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodia- zépines, dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalo- pathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperpro- linémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires al- lant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Composé de formule (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 10 mg - Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1 ,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle
R représente un radical -CO-CH2-PO3H2, -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2, -alk-COOH, -alk-COOalk', -CH2-P03H2, -CO-NH-SO2Rι, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, alk et alk' représentent un radical alkyle et B^ représente un radical alkyle, trifluorométhyle ou phényle éventuellement substitué par un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, étant entendu que les radicaux alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs isomères, racemiques, énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels.
2 - Procédé de préparation des composés de formule (l) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical -CO-CH2-PO3H2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000029_0002
dans laquelle Ra représente un radical alcoxy(1-3C)carbonyle sur un méthyl phosphonate de dialkyle puis hydrolyse le phosphonate obtenu, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2 ou -CO-NH-SO2R, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle Ra représente un radical carboxy ou un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé H2N-Rb dans lequel Rb représente un radical -tétrazole- 5-yle, hydroxy, amino, -SO2R, et RT représente un radical alkyle, trifluorométhyle ou phényle éventuellement substitué par un radical alcoxycarbonyle et éventuellement pour les composés pour lesquels B^ représente un radical phényle substitué par un radical carboxy on hydrolyse le composé correspondant pour lequel R, représente un radical phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical -alk-COOH, -alk-COOalk', -CH2-PO3H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy caractérisé en ce que l'on cyclise, soit en présence d'acétate d'ammonium, soit en présence d'ammoniac, soit en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniac, un dérivé de formule :
Figure imgf000030_0002
dans laquelle Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle et pour les composés pour lesquels R représente un radical -alk-COOH, -CH2-PO3H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy on hydrolyse les produits ainsi obtenus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
5 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
PCT/FR1997/000017 1996-01-10 1997-01-06 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 2, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT WO1997025326A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU13828/97A AU1382897A (en) 1996-01-10 1997-01-06 2-substituted 5h,10h-imidazo{1,2-a}indeno{1,2-e}pyrazine-4-ones, preparation thereof and drugs containing same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR96/00190 1996-01-10
FR9600190A FR2743363A1 (fr) 1996-01-10 1996-01-10 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997025326A1 true WO1997025326A1 (fr) 1997-07-17

Family

ID=9487993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1997/000017 WO1997025326A1 (fr) 1996-01-10 1997-01-06 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 2, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU1382897A (fr)
FR (1) FR2743363A1 (fr)
WO (1) WO1997025326A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076946A2 (fr) 2009-12-24 2011-06-30 Universidad Del País Vasco Procédés et compositions pour le traitement de la maladie d'alzheimer

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260467A2 (fr) * 1986-09-16 1988-03-23 Novo Nordisk A/S Composés de quinoxaline et leur préparation et usage
EP0511152A2 (fr) * 1991-04-22 1992-10-28 Novo Nordisk A/S Quinoxalines, leur préparation et utilisation
EP0518530A2 (fr) * 1991-06-05 1992-12-16 Eli Lilly And Company Amélioration de ou en relation d'antagonistes d'acide aminées de recepteurs excitatoires
WO1994007893A1 (fr) * 1992-10-02 1994-04-14 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1994018175A1 (fr) * 1993-02-02 1994-08-18 Novo Nordisk A/S Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation
WO1994021639A1 (fr) * 1993-03-19 1994-09-29 Novo Nordisk A/S DERIVES DE [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-a] QUINOXALINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
WO1994022865A1 (fr) * 1993-03-31 1994-10-13 Basf Aktiengesellschaft Derives d'imidazolo-quinoxalinone utilises comme antagonistes d'aminoacides a effet excitatif
WO1995021842A1 (fr) * 1994-02-11 1995-08-17 Novo Nordisk A/S Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation
WO1995026351A1 (fr) * 1994-03-28 1995-10-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1995026342A1 (fr) * 1994-03-28 1995-10-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES DE 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZINE-2,3-DIONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1996002544A1 (fr) * 1994-07-20 1996-02-01 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES D'ACIDE IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260467A2 (fr) * 1986-09-16 1988-03-23 Novo Nordisk A/S Composés de quinoxaline et leur préparation et usage
EP0511152A2 (fr) * 1991-04-22 1992-10-28 Novo Nordisk A/S Quinoxalines, leur préparation et utilisation
EP0518530A2 (fr) * 1991-06-05 1992-12-16 Eli Lilly And Company Amélioration de ou en relation d'antagonistes d'acide aminées de recepteurs excitatoires
WO1994007893A1 (fr) * 1992-10-02 1994-04-14 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1994018175A1 (fr) * 1993-02-02 1994-08-18 Novo Nordisk A/S Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation
WO1994021639A1 (fr) * 1993-03-19 1994-09-29 Novo Nordisk A/S DERIVES DE [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-a] QUINOXALINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
WO1994022865A1 (fr) * 1993-03-31 1994-10-13 Basf Aktiengesellschaft Derives d'imidazolo-quinoxalinone utilises comme antagonistes d'aminoacides a effet excitatif
WO1995021842A1 (fr) * 1994-02-11 1995-08-17 Novo Nordisk A/S Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation
WO1995026351A1 (fr) * 1994-03-28 1995-10-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1995026342A1 (fr) * 1994-03-28 1995-10-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES DE 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZINE-2,3-DIONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1996002544A1 (fr) * 1994-07-20 1996-02-01 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES D'ACIDE IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011076946A2 (fr) 2009-12-24 2011-06-30 Universidad Del País Vasco Procédés et compositions pour le traitement de la maladie d'alzheimer

Also Published As

Publication number Publication date
AU1382897A (en) 1997-08-01
FR2743363A1 (fr) 1997-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1995012594A1 (fr) 7H-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZINE-8-ONE ANTAGONISTES DU RECEPTEUR NMDA
EP0752988B1 (fr) DERIVES DE 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZINE-2,3-DIONE ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AMPA ET NMDA
EP0708774B1 (fr) DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-ONE ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AMPA ET NMDA
EP0708778B1 (fr) Derives d'imidazo [1,2-a]pyrazine-4-one/utiles comme antagonistes des recepteurs ampa et nmda
EP0789699B1 (fr) SPIRO[HETEROCYCLE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE]-4'-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1997025329A1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDOLO[3,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0752992B1 (fr) DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONE ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
WO1995026349A1 (fr) INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0662971A1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO 1,2-a]INDENO 1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0880522B1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AMPA ET NMDA, LEUR PREPARATION, LEURS INTERMEDIAIRES ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1995026352A1 (fr) DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0772615B1 (fr) DERIVES D'ACIDE IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1993021171A1 (fr) Application de derives d'acide 2h-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique a la preparation de medicaments antagonistes des recepteurs nmda/ampa, ainsi que produits nouveaux, leur preparation et les medicaments les contenant
WO1997025326A1 (fr) 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 2, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0820455B1 (fr) DERIVES DE 5H, 10H-IMIDAZO [1,2-a] INDENO [1,2-e] PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1997025327A1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1997010246A1 (fr) INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1995026351A1 (fr) DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1995007899A1 (fr) Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AU BA BB BG BR CA CN CU CZ EE GE HU IL IS JP KP KR LC LK LR LT LV MG MK MN MX NO NZ PL RO SG SI SK TR TT UA US UZ VN AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 97524909

Format of ref document f/p: F

122 Ep: pct application non-entry in european phase