WO1995026351A1

WO1995026351A1 - DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Info

Publication number: WO1995026351A1
Application number: PCT/FR1995/000360
Authority: WO
Inventors: Jean-Claude Aloup; François Audiau; Michel Barreau; Dominique Damour; Arielle Genevois-Borella; Patrick Jimonet; Serge Mignani; Yves Ribeill
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1995-03-23
Publication date: 1995-10-05
Also published as: FR2717814A1; ZA952526B; JPH09510729A; FR2717814B1; EP0752993A1; IL113150A0; AU2141595A

Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle R, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la description, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

DERIVES DE 1.2.4-TRIAZOLO,4.3-a1PYRAZINE-4-ONE. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

La présente invention concerne des composés de formule

leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Dans la formule (I),

- R représente un radical N-alk, C(R4)R5, CH-Rg ou C≈Rj,

- R-j et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfluoroalcoxy, carboxy, al- coxycarbonyle, -NH-CO-NR11 R12, -N(alk)-CO-NR^*j -| R^*j2-

-N(alk-Ar)-C-0-NR^*πRi2, -NH-CS-NR-πR^*^, -NCalkJ-CS-NR^R^,

-NH-CO-R-π , -NH-CS-R24,

-N(alk)-C(=NR27)-NR^*toRl2- -CO-NR-jrjR^- -NH-S0₂-NRιoRl2>

-N(aIk)-Sθ2-NR^*ιoRl2. -NH-SO2-CF3, -NH-S0₂-alk, -NR₁₀Ri3, -S(0)_m-alk-Ar, -SO2-NR10 12 ^ou 2-oxo-1-imidazoIidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-oxo-1 -perhydropyrimidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle,

- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle, Het ou amino,

- R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-io et -alk-COOR-jo-

- R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-Het,- -NR₈Rg, -NH-CHO, -NH-COOR₁₇, -NH-S0₂R24, -COOR-K), -alk-COOR-io. -alk-CONR^*joRl8- -alk-NR^*toRi8> -alk-OH, -alk-CN, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-JO et -alk-COOR-|o. -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-jo et -alk-COOR-io, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOR-jo, -NH-CO-alk-NR^*trjRi8> -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-J Q et -alk-COOR-jfj. pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR-jo. -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-J O et -alk-COORirj. -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-JQ et -alk-COOR-jo- -NH-COalk, -NH-COcycloalkyle, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH₂,

ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un radical cycloalkyle,

- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-OH, -NR-|4R*j5,

-alk-Het, -NH-CHO, -COOalk, -alk-COOR-jo, -alk-CO-NR-jrjRis- phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR-I Q et -alk-COOR-io- -R-jg-COOR-io. -CO-COOR-io ^ou pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR 10.

- R7 représente un atome d'oxygène ou un radical NOH, NO-alk-COOR*ιo, NO-alk, CHR19, NR-J Q- C(COOR^*ιo)R20 ^ou C(CONR^*J QR21)R20- - Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-COOR-io, -alk-NR-joR21 - -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel¬ lement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR-jo,

- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- R-jrj représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- R-| 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), alcoxy, -alk-COOR-|o, -alk-Het, -alk-NRi2RlO_> phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COOR-jo. phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et

- R-|2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- R13 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle,

- R-J4 et R-J 5, identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ou bien R-14 représente un atome d'hydrogène et R-15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COR22- -CSR23 ou -SO2R24.

- R-J6 représente une chaîne -CHOH- ou -CH(OH)-alk(1-5C),

- R-J7 représente un radical alkyle ou phénylalkyle,

- R-j8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, - R-jg représente un radical hydroxy, alkyle, -alk-Het, -NR25R26' -alk-COORio, -Het, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle,. al¬ coxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR-jo ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-JQ_» cyano et

- R20 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- R21 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-COOR-jo. phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hy¬ droxy, -alk-NH2, -COOR-J Q, cyano et -alk-COOR-|o. phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR-J O» cyano et -alk-COOR-|o, -alk-NR fjRi2> -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10. cyano et -alk-COOR-jo. -Het, -alk-Het, -OR 17, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10- cyano et -alk-COORio. -NH-alk-Het, -NH-alk, -NH2 ou -NH-Het,

- R23 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar, -NH-Het ou -NH2,

- R24 représente un radical alkyle ou phényle,

- R25 et R26- identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle,

- R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- alk représente un radical alkyle ou alkylène, - alk' représente un radical alkyle,

- m est égal à O, 1 ou 2,

- Ar représente un radical phényle,

- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, S,

N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle.

Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui sui¬ vent, les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et por¬ tions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.

De préférence, Het est choisi parmi les cycles pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolinyle, thiazolinyle, pyrazinyle, tétrazolyle, triazolyle, pyrrolidinyie, pipérazinyle, pipéridinyle, thiényle, furyle, azétidinyle, imidazolinyle tous ces hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle. Les substituants préférés sont les radicaux méthyle, phényle et benzyle.

De préférence, les radicaux polyfiuoroalcoxy sont des radicaux trifluorométhoxy.

Les composés de formule (I) pour lesquels R7 représente un radical NO-alk,

C(COORifj)R20 ^ou C(CONRI QR21 )^R20 ^OU HR 9 présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR 0 présentent des formes tautomères (E et Z). Ces formes tautomères font également partie de l'invention. Les énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs ou CH-Rg font également partie de l'invention.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle ou -Het peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :

dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un ra¬ dical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé Ra-C(Oalk)3 pour lequel alk représente un radical alkyle et Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle ou -Het dans lequel Het a les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le toluène ou le xylène, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'hydrazine sur un dérivé de formule :

(III)

dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un ra¬ dical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène.

Cette réaction s'effectue de préférence en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par cyclisation en présence d'acétate d'ammonium d'un dérivé de formule :

dans laquelle R et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un ra¬ dical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène.

Cette réaction s'effectue, de préférence au sein de l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action de chlorure d'éthyloxalate sur un dérivé de formule :

dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un ra¬ dical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une aminé tertiaire telle que la triéthyla- mine, à une température comprise entre 0°C et 25°C.

Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par application ou adapta- tion des méthodes décrites par P.W. NEBER et coll., Justius Liebigs Ann. Chem., 526, 277 (1936), V.S. VELEZHEVA et coll., Khim. Farm. Zh., 24, 46 (1990) (Chem. Abs., 114, 228786), YUHPYNG et coll., J. Med. Chem., 35(8), 1429 (1992) et dans les exemples.

Les dérivés Ra-C(Oalk)3 peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par S.R. SANDLER et coll., "Organic functionnal group préparations", Vol III, 41 à 68 (1971), Académie Press Inc. London.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle ou phényle peuvent également être préparés par cyclisation d'un dérivé de formule :

dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I) ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et Rx représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle ou phényle.

Cette cyclisation s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), en présence d'un agent de condensation tel que la chloramine T, à la température d'ébullition du milieu réactionnel ou dans les conditions décrites par J. MORTIER et coll., Synthetic Comm., 23(22), 3195 (1993). Les dérivés de formule (VI) peuvent être obtenus par action d'un composé de formule (II) pour lequel Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I) ou CH-Rg, Rg représente un atome d'hydrogène sur un aldéhyde OHC-Rx dans lequel Rx a les mêmes significations que dans la formule (VI).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 50°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical amino peuvent être préparés par action de BrCN sur un dérivé de formule (II) dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk repré- sente un radical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un mélange de méthanol et d'eau (de préférence 6 volumes de méthanol pour 1 volume d'eau) à la tem¬ pérature d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 dans lequel R7 représente un atome d'oxygène peuvent être préparés par hydrolyse des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R re¬ présente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH.

Cette réaction s'effectue généralement au moyen d'un acide, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Comme acide, on utilise de préférence l'acide chlorhydrique.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH peuvent être préparés par action d'un nitrite d'alkyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R repré¬ sente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hy- drure de sodium, à une température voisine de 20°C. De préférence, on uti¬ lise le nitrite d'isoamyle.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NO-alk-COORio ou NO-alk peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R repré¬ sente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH sur un halogènure Hal-Rb pour lequel Hal représente un atome d'halogène et Rb représente un radical alkyle ou -alk-COOR o, alk et R10 ayant les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, à une température voisine de 20°C.

Les dérivés Hal-Rb pour lesquels Rb représente un radical -alk-COORio sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action de Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle sur un cyanure alcalin (cyanure de sodium ou de potassium), au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la températute d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'action d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, éventuellement en présence d'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical CHR19 dans lequel R19 représente un radical hy¬ droxy peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formule (I) cor- respondant pour lequel R19 représente un radical -NR25R26-

Cette réaction s'effectue de préférence au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à une température comprise entre 20 et 40°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical CHR19 dans lequel R19 représente un radical

-NR25R26 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical -CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé HC(Rc)(Rd)Re dans lequel soit Rc et Re, identiques ou différents, représentent chacun un radical -NR25R26 dans lequel R25 et R2g ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Rd représente un radical alcoxy tel que tert-butoxy, soit Rc, Rd et Re, identiques, représentent chacun un radical -NR25R26 dans lequel R25 et R2g ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 40°C.

Les dérivés HC(Rc)(Rd)Re peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion de la méthode décrite par H. BREDERECK, Liebigs Ann. Chem., 762, 62 (1972).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRig et R19 représente un radical alkyle, phényle éventuellement substitué, -alk-Het, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué, -Het ou -alk-COORio peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un aldéhyde de formule OHC-Rf dans laquelle Rf représente un radical alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORio, -alk-Het, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10. cyano et -alk-COORio, -Het ou -alk-COORio dans lesquels alk, Het et R 0 ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement soit au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le 1 ,2-diméthoxyéthane, un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base telle que la soude, la potasse, une base organique forte telle que le 1 ,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène, à une température comprise entre 20 et 100°C, soit au sein du diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température voisine de 20°C, soit en présence de bromure de tétrabutylammonium et d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), au sein du diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 100°C, soit au sein de l'acide acétique ou de l'anhydride acétique, en présence d'acétate d'ammonium, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés OHC-Rf sont commercialisés ou peuvent être obtenus (a) par oxydation des alcools correspondants HOH2C-Rf (à l'aide de K2Cr2θ7, en milieu sulfurique; de Crθ3 au sein de la pyridine ou de Mnθ2 au sein d'un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), à une température voisine de 20°C ou à l'aide du diméthylsulfoxyde et de CICO-COCI par adaptation ou application de la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (i 7g)); (b) par réduction des acides carboxyliques correspondants HOOC-Rf (à l'aide de l'hydrure de lithium-aluminium ou de AIH3, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 25°C); (c) par réduction des esters correspondants alkOOC-Rf (à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, à une température comprise entre -70°C et 25°C ou d'hydrure de li- thium-aluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 25°C).

Les alcools correspondants HOH2C-Rf pour lesquels Rf représente un radical -alk-Het ou -alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des composés organométalliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par N.S. NARASIMHAN et coll., Tetrahedron Lett., 22 (29), 2797 (1981); L. ESTEL et coll., J. Het. Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); H.W. GSCHWEND et coll., Organic reactions, 26, I (1979); V. SNIEKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990) et F. MARSAIS et coll., J. Heterocyclic Chem., 25, 81 (1988). De préférence, on fait réagir l'organolithien ou l'organomagnésien de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué sur le formol, l'oxyde d'éthylène ou un dérivé Hal-alk-CH2θP où P est un groupe protecteur (méthyléther, tétrahydropyranyléther, benzyléther ou triéthylsilyléther par exemple), Hal est un atome d'halogène et alk un radical alkyle, puis libération de la fonction alcool par application ou adaptation des méthodes décrites par W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second édition, 1991 , John Wiley ans sons.

Les alcools correspondants HOH2C-Rf pour lesquels Rf représente un radical -alk-Het ou -alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué peuvent également être obtenus par réduction des acides carboxyliques ou des esters correspondants, au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les alcools HOH2C-Rf pour lesquels Rf représente un radical -alk-Het peuvent aussi être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par J.Th. MEYER et coll., Helv. Chem. Acta, 65, 1868 (1982) à partir des dérivés Hal-H2C-alk(0-5C)-Het qui sont eux-mêmes obtenus par action d'un agent d'halogénation (dérivé halogène du phosphore ou chlorure de thionyle) sur un dérivé HOH2C-alk(0-5C)-Het correspondant, éventuellement au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 20 et 40°C.

Les acides carboxyliques correspondants HOOC-Rf pour lesquels Rf représente un radical -Het, -alk-Het, -alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des heterocycles et des benzènes éventuellement substitués correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par L. ESTEL et coll., J.

Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); A. TURCK et coll., Synthesis, 881 (1988); A.J. CLARKE et coll.,

Tetrahedron Lett, 27, 2373 (1974); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Perp.

Procédure Int., 20 (6), 585 (1988); N. FURUKAWA et coll., Tetrahedron Lett.,

28 (47), 5845 (1987); H.W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26, 1

(1979) et V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990). De préférence, on prépare le dérivé organométallique correspondant de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué correspondant (organolithien, organomagnésien par exemple) et le fait réagir soit sur du CO2 soit sur un dérivé Hal-alk-COOalk dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk un radical alkyle suivie d'une hydrolyse de l'ester.

Les dérivés Hal-alk-COOalk sont commercialisés ou préparés par action de Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène sur un cyanure alcalin tel que le cyanure de sodium ou de potassium au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en présence d'un alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les esters correspondants alkOOC-Rf sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des acides par action d'un acide organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, au sein de l'alcool servant également d'agent d'estérification, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés Hal-alk-Hal peuvent être obtenus à partir des dialcools corres- pondants par application ou adaptation des méthodes décrites par C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VHC, page 353 (1989).

Les dérivés OHC-Rf pour lesquels Rf représente un radical -alk-COORio sont commercialisés ou peuvent être obtenus par réduction des acides car- boxyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes dé¬ crites par H.C. BROWN et coll., J. Am. Chem. Soc, 106, 8001 (1984) et J. Org. Chem., 52, 5400 (1987). Les acides correspondants sont commerciali¬ sés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par H. HUNSDIECKER et coll., Chem. Ber., 75, 256 (1942) et R.F. NAYLOR, J. Chem. Soc, 1108 (1947).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical NR10 peuvent être préparés par action de trifluo- roacétate d'éthyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 60°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C≈R7 et R7 représente un radical C(COOR o)R20 peuvent être préparés par déshy¬ dratation d'un composé de formule :

dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un radical -C(R2θ)(OH)-COORιo dans lequel R20 et R O ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'anhydride acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés de formule (VII) pour lesquels Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un radical -C(R2θ)(OH)-COORιo dans lequel R20 et R 0 ont les mêmes significations que dans la formule (I) peuvent être obtenus par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé R20-CO-COOR10 pour le¬ quel R10 et R20 ont les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'un traitement à l'acide acétique.

Cette réaction s'effectue au sein du diméthylsulfoxyde, en présence d'un hy- drure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température voisine de 20°C ou en présence de bromure de tétrabutylammonium et d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), au sein du diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 100°C. Le traitement à l'acide acétique s'effectue à une température inférieure à 20°C. Les dérivés de formule R20-CO-COOR10 dans laquelle R10 et R20 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par L.A. CARPINO, J. Org. Chem., 29, 2820 (1964) et H.H. WASSERMAN, J. Org. Chem., 50, 3573 (1985).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(CONRιoR2l)R20 peuvent être préparés par ac¬ tion d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(COORιo)R20 ^{sur une} aminé HNR10R21 dans laquelle R 0 et R21 ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exem¬ ple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1 ,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère alors soit en milieu organique, éventuelle- ment en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1 ,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1 ,5 bi- cyclo [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-ter¬ reux à une température comprise entre 0 et 40°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)R5, R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio et R5 est identique à R4 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un halogénure de formule Hal-Rh dans laquelle Rh représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio- alk, Het et R 0 ayant les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base tel qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tétrabuty- lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés Hal-Rh sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des alcools correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 353 (1989).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-CN, -alk-Het, -alk-NRιoR 8> -alk-CO-NRιoR β- -COOR10 ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio sur un halogénure Hal-Ri pour lequel Ri représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-CN, -alk-Het, -alk-NRιoRi8. -alk-CO-NRιoRi8> -COOR10 dans lequel RiO est un radical alkyle ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COOR o, alk, Het, R18 et R10 ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie pour les composés pour lesquels R5 représente un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène d'une hydrolyse de l'ester correspondant.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, po- tasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tétrabuty- lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue de préférence au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau- alcool aliphatique inférieur (éthanol par exemple), à une température d'environ 20 à 30°C.

Les dérivés Hal-Ri sont commercialisés ou ceux pour lesquels Ri représente un radical -alk-CO-NRιoRl8 peuvent être préparés par action d'une aminé HNR10R18 ^{sur un} dérivé Hal-alk-CO-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, un solvant chloré, en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés Hal-alk-CO-Hal sont commercialisés ou peuvent être obtenus par halogénation des acides carboxyliques correspondants au moyen d'un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, au sein d'un solvant inerte tel que le 1,2-dichloroéthane, à une température voisine de 60°C. Les acides Hal-alk-COOH peuvent être obtenus par action d'un cyanure de métal alcalin sur un dérivé Hal-alk-Hal dans lequel alk représente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène, au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel suivie de l'action d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs et R4 et R5 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un radical cycloalkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule Hal-alk-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle (2-5C).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un mé¬ lange de ces solvants, en présence de tétrabutylammonium et d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple) au sein du diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20°C et la tempéra¬ ture d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, RQ et Rg représentent des atomes d'hydrogène peuvent être préparés par action d'un halogénure Hal-R4 dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R4 a les mêmes significations que dans la formule (I), sur un composé de formule (I) corres¬ pondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radi¬ cal -NR14R15, ^14 représente un atome d'hydrogène, R 5 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle (1C), suivie d'une hydro¬ lyse.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hy¬ drure de sodium, à une température voisine de 20°C. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg représente un atome d'hydrogène et Rg représente un radical alkyle, -alk-COORio. -alk-NRιoR21. -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel¬ lement substitué peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R4)Rs, R5 repré¬ sente un radical -NRgRg, Rs et Rg représentent des atomes d'hydrogène sur un halogénure Hal-Rg dans lequel Rg a les mêmes significations que précédemment.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium ou de potassium ou une trialkylamine telle que la trié- thylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la tempé¬ rature d'ébullition du milieu réactionnel.

Les halogènures Hal-Rg sont commercialisés ou ceux pour lesquels Rβ re¬ présente un radical -alk-NRιoR2l peuvent être obtenus par action de l'aminé HNR10R21 dans laquelle R10 et R21 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un halogénure Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un base azotée, à une température comprise entre 0 et 25°C. Ceux pour lesquels Rg représente un radical -alk-COORio peuvent être obtenus par action d'un dérivé Hal-alk-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle sur un cyanure alcalin (cyanure de sodium ou de potassium), au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'action d'un acide fort tel que HCI, éventuellement en présence d'un alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg a les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un radical alkyle peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour le¬ quel R représente un radical C(R4)Rg, R5 représente un radical -NRgRg, Rg a les mêmes significations que dans la formule (I) et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule Hal-Rg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Rg représente un radical alkyle.

Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylfor¬ mamide,^" en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (pyridine ou trialkylamine comme la triéthylamine), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés Hal-Rg sont commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, pages 345 et 353 (1989).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk-COORio peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-COORio et R10 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un halogénure Hal-R4 dans lequel R4 a les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylfor¬ mamide, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de so¬ dium ou de potassium, à une température voisine de 20°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk(2-6C)OH peuvent être préparés par action de (COCD2 sur un composé de formule (I) correspondant pour le¬ quel R représente un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -alk-COORio et R 0 représente un atome d'hydrogène suivie d'une réduc- tion.

Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne. La réduction s'effectue de préférence au moyen de borohydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 10 et 20°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alkOQOH peuvent être préparés par action de chlorure de triméthylsilane sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, puis action de trioxane.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium puis réaction avec le trioxane à une température comprise entre 0 et 25°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NH-CHO soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NH-CHO peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur CH3COOCHO.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein de l'acide formique, en présence d'acétate de sodium, à une température voisine de 20°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NH-COOR17, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO-alk-NRιoRi8- -NH-CO-Ar dont Ar est éven^¬ tuellement substitué, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-SO2-R24. -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk ou -NH-CO-cycloalkyle soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical alkyle, -CO-R22 ou -SO2R24. R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-Het, -ORi7, Het, -alk-COORio, -alk-NRιoRi2. phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué, -alk-Het ou phényle éventuellement substitué et R24 représente un radical alkyle ou phényle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)R5, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé Hal-Rj dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rj représente un radical -COOR 7, -CO-Het, -CO-alk-COORi 0, -CO-alk-NRi QRI 8- -CO-alk-NR-| 0R12. -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORig, -SO2-R24. -CO-alk-Het, -COOalk, -CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle, R7, R10, R12. R17. Rl8- ^R24- ^Het, Ar et alk ayant les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le diméthylsulfoxyde, en pré¬ sence d'une base telle qu'une aminé tertiaire telle qu'une trialkylamine (la triéthylamine par exemple) ou aromatique (pyridine par exemple) ou une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les dérivés Hal-Rj sont commercialisés ou ceux pour lesquels Rj représente un radical -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-cycloalkyle, -CO-alk-COOR7,

-CO-alk-NR oRi8> -CO-alk-NRκ)Ri2* -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio peuvent être obtenus à partir des acides carboxyliques correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par R. HELFERICH et coll et R. HELPER et coll., Organic Synth., I, 147, R. ADAMS et coll., Organic Synth., I, 394 et J. CASON, Organic Synth., III, 169 ou par action d'un halogénure de phosphore (PCI5 ou POCI3 par exemple), de préférence au sein de l'halogénure de phosphore, éventuellement en présence d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO-alk-NRιoRi8- -NH-CO-Ar dont Ar est éven¬ tuellement substitué, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk ou -NH-CO-cycloalkyle soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -CO-R22 et R22 représente un radical Het, -alk-COORio, -a!k-NRιoRi2. phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué, -alk-Het ou phényle éventuellement substitué peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé HO-Rk dans lequel Rk représente un radical -CO-Het, -CO-alk-COORiQ, -CO-alk-NRιoRι , -CO-alk-NRιoRi2> -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk-Het, -CO-Ar éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORirj, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle, ^R10> ^R12_> ^R18> H » Ar et alk ayant les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'hydroxybenzotriazole, de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3 éthylcabodiimide et d'une base organique telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0°C et 5°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10 soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rg dans lequel R5 représente un radical -NRsRg, Rδ et Rg représentent des atomes d'hydrogène, soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé de formule :

dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOR10 et RiO a 'es mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel, éventuel¬ lement en présence d'un accepteur d'acide tel que l'acétate de sodium.

Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion des méthodes décrites par J. FAKSTORP et coll., J. Am. Chem. Soc, 72, 869 (1950), N. CLAUSON-KAAS et coll., Acta Chem. Scan., 6, 551 (1952) et STIBOR et coll., Collect. Czech. Chem. Commun., 47 (12), 3261 (1992).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2 soit un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 °^u -CSR23, R22 représente un radical -NH-alk, -NH2, -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-alk-Het ou -NH-Het et R23 représente un radical -NH-alk, -NH2, -NH-Ar ou -NH-Het peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15 ou

dans lesquels R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé Rm=C=N-Rn dans lequel Rm représente un atome d'oxygène ou de soufre et Rn représente un radical triméthylsilyle, alkyle, -Het, phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COORI Q et -alk-COORio, -alk-Het, phényle éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les ato¬ mes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio dans lesquels R10, alk et Het ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Pour les composés pour lesquels R5 représente un radical -NH-CO-NH2, cette réaction est suivie d'une hydrolyse du dérivé silylé précédemment obtenu au moyen d'une solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50°C.

Les dérivés Rm=C=N-Rn sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action de phosgène ou thiophosgène sur l'aminé primaire correspondante, par adaptation des méthodes décrites par R.L. SHRINER et coll., Organic Synth., Il, 453; G.M. DYON, Organic Synth., 1, 165; R.J. SLOCOMPIE et coll., J. Am. Chem. Soc, 72, 1888 (ig50) et S. PATAI, "The chemistry of cyanates and their thio derivatives", Ed. John Wiley and Sons, page 61 g (ig77). Les aminés primaires correspondantes sont commercialisées ou celles pour lesquelles Rn représente un radical Het ou Ar éventuellement substitué peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par B.A. TERTOV et coll., Khim. Geterotsikl. Soedin, II, 1552 (1972) et R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 399, qui consiste à faire réagir l'organolithien ou l'organomagnésien de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué sur PhN3, en présence d'acide acétique, de NH2OCH3, (PHO)2PON3 ou de N3CH2Si(CH3)3. Les organolithiens ou organomagnésiens peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par D.L. COMINS et coll., J. Org. Chem., 52, 104 (1987); N. FURUKANA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Prep. Procédure Int., 20 (6), 585 (1988); A.J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974) et A.W. GSCHWEN et coll., Organic Reaction, 26, 1 (1979). Les aminés pour lesquelles Rn représente un radical -alk-Het ou -alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué sont commercialisées ou sont obtenues à partir des halogénures correspondants par action de NaN(SiCH3)3 ou du sel de potassium du phtalimide, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la tem- pérature d'ébullition du milieu réactionnel suivie d'une hydrolyse en milieu acide (HCI par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou hydrolyse par l'hydrazine au sein de l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés H2N-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué peuvent également être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J.F. KING et coll., J. Am. Chem. Soc, 114, 3028 (1992); B.M. ADGER et coll., Tetrahedron Lett., 25 (45), 5219 (1984); R. SCARPATI et coll., Gazz. Chim. Ital., 97 (5), 654 (1967).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical hydroxy peuvent être préparés par ré¬ duction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un atome d'oxygène.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), en présence de borohydrure de so- dium, à une température comprise entre 15 et 40°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical alkyle (2-11 C), phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORi rj, -alk-Het ou -alk-COORio peuvent être préparés par hydrogénation d'un dérivé de formule :

dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), Ro représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle(1-5C) dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -Het, -alk(1-5C)-Het, -alk(1-5C)-COORιo ou -COOR10 dans lesquels Het et R 0 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et alk représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée, suivie éventuellement pour les composés pour lesquels Rg représente un radical -alk-COORi o et R 0 représente un atome d'hydrogène d'une saponification de l'ester correspondant.

Cette réduction s'effectue au moyen d'hydrogène sous une pression de 1 à 20 bar, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon pal- ladié, l'hydroxyde de palladium ou le palladium (N. RICO et coll., Nouveau Journal de Chimie, 10, 1 , 25 (1986)), au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, un alcool (méthanol ou éthanol par exemple) ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 20 et 60°C ou par adaptation de la méthode de L.M. STRAWN et coll., J. Med. Chem., 32, 2104 (1989) qui consiste à faire réagir le dérivé éthylénique sur le sulfate d'hydroxylamine et H2NOSO3H, en milieu aqueux, à un pH compris entre 6 et 7, à une température de 10°C. La saponification s'effectue par toute méthode connue et, de préférence, au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, au sein d'un alcool aliphatique inférieur tel que l'éthanol, à une température de 20 à 60°C ou au moyen d'acide trifluoroacétique à une température voisine de 20 à 60°C. Les dérivés de formule (IX) pour lesquels Ro représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée, contenant 5 à 10 atomes de carbone peuvent être préparés comme décrit précédemment pour leurs homologues (composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical -CHR1 g et Ri g représente un radical alkyle).

Les dérivés de formule (IX) pour lesquels Ro représente un radical -COOR10 dans lesquels R10 représente un radical alkyle peuvent être obtenus par ac¬ tion d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un glyoxalate d'alkyle ou de phénylalkyle.

Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium ou de potassium par exemple), à une température voisine de 20°C ou au sein de l'acide acétique ou de l'anhydride acétique, en présence d'acétate d'ammonium, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical alkyle (1C) peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRi g et R g repré¬ sente un radical hydroxy ou -NR25R26-

Cette réduction s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, sous une pression de 1 à 50 bar, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylforma¬ mide, l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un mélange de ces solvants, en présence d'un catalyseur d'hy¬ drogénation tel que le charbon palladié, l'hydroxyde de palladium, à une température comprise entre 20°C et 60°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk(1C)-OH peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHR g et R g représente un radical hydroxy. Cette réduction s'effectue généralement à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), à une température voisine de 20°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk(2-6C)-OH peuvent être préparés par réduction d'un dérivé de formule (IX) dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes signi¬ fications que dans la formule (I) et Ro représente un radical -alk(1-5C)-0-CH2-Ar, alk et Ar ayant les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réduction s'effectue de préférence au moyen d'hydrogène, sous une pression de 1 à 50 bar, en présence d'un catalyseur tel que le charbon pal- ladié, l'hydroxyde de palladium, au sein d'un solvant inerte tel que le dimé¬ thylformamide, l'acide acétique, un alcool, l'acétate d'éthyle, à une tempéra¬ ture comprise entre 20 et 60°C.

Les dérivés de formule (IX) pour lesquels Ro représente un radical -alk(1-5C)-0-CH2-Ar peuvent être obtenus par action d'un composé de for¬ mule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg re¬ présente un atome d'hydrogène sur un aldéhyde OHC-alk(1-5C)-0-CH2-Ar.

Cette réaction s'effectue dans les mêmes conditions que celles mentionnées précédemment pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRig et Rig représente un radical alkyle.

Les dérivés OHC-alk(1-5C)-0-CH2-Ar peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par P. SCHORIGIN et coll., Chem. Ber., 68, 838 (1935) et A. GAIFFE et coll., C. R. Acad. Se Paris, Ser. C, 266, 1379 (1968).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR 4R15, ^R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle.

Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réac- tionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène peuvent également être préparés par hydrogénation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH.

Cette hydrogénation s'effectue généralement sous pression d'hydrogène (1 ,5-2 bar de préférence), en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique et l'acide trifluoroacétique.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un ra¬ dical alkyle peuvent être préparés par action d'un agent réducteur sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH, puis d'un traitement avec un anhydride (RpCO)2θ.

Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 50 et 100°C. Comme agent réducteur on utilise de préférence le zinc.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un ra¬ dical alkyle peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un anhydride (alkCO)2θ dans lequel alk représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein de la pyridine, à une température voisine de 25°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels soit R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, ^R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 dans lequel R22 représente un radical -alk-COORio dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène et alk représente un alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH₃)2-CH₂-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH₃) - ou R22 représente un radical phényle substitué par un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène, soit R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-alk-COORio dans lequel R 0 est un atome d'hydrogène et alk représente alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH₃)2-CH₂-, -CH -CH2-C(CH₃)2- ou -CH₂-C(CH₃)2- ou -NH-CO-Ar dont Ar est substitué par un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel soit R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène soit R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg dans lequel RQ et Rg sont des atomes d'hydrogène sur un anhydride de formules :

dans lesquelles A représente un radical alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH₃)2-CH2-, -CH2-CH -C(CH3)2- ou -CH₂-C(CH₃)2-.

Cette réaction s'effectue généralement au sein de la pyridine, à une température voisine de 25°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NR 4R 5 dans lesquels R14 et R 5, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R 5 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène sur un halogénure de formule Hal-Rq dans laquelle Rq représente un radical alkyle.

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le diméthylsulfoxyde, en pré¬ sence d'une base telle qu'une aminé tertiaire (la triéthylamine par exemple) ou aromatique (pyridine par exemple) ou une base minérale telle qu'un hy¬ droxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR 4R15 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical -alk-NRiQ.Ri2- Rio et R12 représentent des atomes d'hydrogène et alk est un radical alkyle contenant 1C peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R 5 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène sur un acide HOOC-CH2-NH-Rr dans lequel Rr représente un groupe protecteur de la fonction aminé tel que tert-butoxycarbonyle suivie d'une hydrolyse.

Cette réaction s'effectue, de préférence, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'hydroxybenzotriazole, de 1-(3-diméthy- laminopropyl)-3 éthylcarbodiimide et d'une base organique telle qu'une trial- kyamine (triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0 et 5°C. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'acide trifluoroacétique, à une température voisine de 20°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical

R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être préparés par action de brome et de soude sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-CONRιrjRi2 et Rio et R12 représentent des atomes d'hydrogène.

Cette réaction s'effectue généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 20 et 70°C.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-CO-NRκ)R21 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk-COORio sur une aminé HNR10R21 dans laquelle R10 et R21 ont les mêmes significations que dans la formule (I).

Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exem¬ ple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, dichloro-1 ,2 éthane, chloroforme par exemple) à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère alors soit en milieu organique, éventuelle¬ ment en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1 ,8 bicycio [5.4.0] undécène-7 ou diaza-1 ,5 bi¬ cycio [4.3.0] nonène-5 par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus, ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalino-terreuse (soude, potasse) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-ter¬ reux à une température comprise entre 0 et 40°C.

Les aminés HNR10 21 sont commercialisées ou peuvent être obtenues à partir des halogénures correspondants par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 397 (1989).

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk(1C)-CO-NRκ^*)R21 et R10 et R21 représentent des atomes d'hydrogène peuvent également être préparés par hydrogéna¬ tion d'un dérivé de formule (IX) dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et Ro représente un radical -CONH2-

Cette réaction s'effectue généralement soit au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié ou le palladium, à une tem¬ pérature voisine de 20 à 30°C, soit par application ou adaptation de la mé¬ thode de LM. STRAWN et coll., J. Med. Chem., 32, 2104 (1989) qui consiste à faire réagir le dérivé éthylénique sur le sulfate d'hydroxylamine et H2NOSO3H, en milieu aqueux, à un pH compris entre 6 et 7, à une tempéra¬ ture de 10°C

Les dérivés de formule (IX) dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les mêmes signi¬ fications que dans la formule (I) et Ro représente un radical -CONH2 peuvent être obtenus par action d'ammoniac sur un composé de formule (IX) correspondant pour lequel Ro représente un radical -COOR10 dans lequel RlO représente un radical alkyle dans les conditions décrites par D.l. MOWRY et coll., Organic Synth., IV, 486 et J. KLEINBERG et coll., Organic Synth., IV, 516.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -Rig-COORio peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un ra¬ dical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de for¬ mule OHC-alk(0-5C)-COORιo dans laquelle alk représente un radical alkyle et R10 a les mêmes significations que dans la formule (I).

Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hy¬ drure de sodium, à une température voisine de 20°C.

Les dérivé de formule OHC-alk(0-5C)-COORιrj peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par L.A. CARPINO, J. Org. Chem., 29, 2820 (1964). Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR10 peuvent être préparés par oxydation d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un ra¬ dical CH-Rg, Rg représente un radical -Rig-COORio dans lequel R10 re- présente un atome d'hydrogène et Rig représente un radical -CHOH- suivie éventuellement d'une estérification.

Cette oxydation s'effectue de préférence au moyen de permanganate de potassium, au sein d'une solution de soude 3N, à une température voisine de -3°C ou au moyen de platine sur charbon, au sein d'une solution de soude 2N, à une température de 70°C. L'estérification s'effectue de préférence au moyen d'un alcool, en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.

Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -COOalk peuvent être préparés par action d'un acide minéral sur un dérivé de formule :

dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et alk représente un radical alkyle.

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température de 0°C. Comme acide minéral, on uti¬ lise de préférence l'acide chlorhydrique, en solution aqueuse 1 N.

Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un halogénure Hal-COOalk dans lequel alk représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, en présence d'un hydrure de métal alcalin (sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel

Les dérivés Hal-COOalk sonr commercialisés ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans HOUBEN-WEYL, band 8, page 102 (1952).

Les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un radical -NH-CO-NR 1R 2, R1 représente un radical phényle éventuellement substitué et R12 représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel Ri représente un radical amino sur un isocyanate OC=N=Rs pour lequel Rs représente un radical phényle éventuellemnt substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COORI Q, cyano et -alk-COORio-

Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, éventuellement en présence d'une trialkylamine, à une température comprise entre 20 et 100°C.

Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des pro- cédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'intro¬ duire des groupes protecteurs des fonctions amino, hydroxy et carboxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle qui peuvent être régénérées au moyen d'iodotrimé- thylsilane. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les triéthylsilyle, benzyle. Comme groupes protecteurs des fonc¬ tions carboxy, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, tétrahydro- pyranylester, benzylester par exemple, les oxazoles et les 2-alkyl-1 ,3-oxazo- lines. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second édition, 1991 , John Wiley & Sons. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.

Les énantiomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs ou CH-Rg peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymétrie synthesis, vol. 1 , Académie Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.

Les diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R repré¬ sente un radical C(R4)Rs ou CH-Rg comportant un ou plusieurs carbones chiraux et les différents isomères E et Z des composés de formule (I) peu¬ vent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatographie.

Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou or- ganique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un al¬ cool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.

Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuelle¬ ment être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les ba¬ ses azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être ob- tenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'une aminé sur un com¬ posé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les métho¬ des habituelles.

Ces sels font également partie de l'invention.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).

Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.

Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compé¬ titifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.

Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évo¬ lution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le si¬ da (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidu- rie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.

L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déter¬ minée en présence de L-glutamate 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibi- trice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.

L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la mé¬ thode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [^KI-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixa¬ tion non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioac¬ tivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibi- trice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.

Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical -NR14R15, -R g-COORio. Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-CO-NR 1 R12, ^R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou amino.

De préférence Ri est en position -8.

Parmi ces composés les préférés sont les suivants : - 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1-éthyl 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1 -méthyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 1 -propyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 1 -isopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1-cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1-amino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 10-amino-1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 10-acétylamino-1 -butyI-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one,

- acide N-(1-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-10-yl)-4-amino-4-oxo-butyrique,

1 -butyl-10-(1 -carboxy-1 -hydroxyméthyl)-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-1 -cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one et leurs sels.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

EXEMPLE 1 Un mélange de 0,45 g de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one et de 2 ml de triméthylorthoformate dans 10 ml de xylène est porté au reflux pendant 8 heures. Le solide obtenu par filtration après refoidissement de la solution est lavé par 3x10 ml de xylène. Après recristallisation dans l'acide acétique et séchage sous pression réduite (1 mmHg, 0,13 KPa, 50°C), on obtient 0,13 g de 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide crème dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Spectre RMN : [300 MHz; (CD₃)₂SO d6; δ en ppm] : 4,02 (s, 2H : -Cjd₂- 10); 7,33 et 7,48 (2t larges, J = 8 Hz : 1 H chacun : -H 7 et -M 8); 7,62 (d large, J = 8 Hz, 1 H : -M 9); 7,87 (d large, J ≈ 8 Hz, 1 H : -Jd 6); 9,37 (s, 1 H : -Jd 1); 12,60 (s large, 1 H : -CONM-)).

La 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one peut être préparée de la manière suivante : un mélange de 2 g de 1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2- b]pyrazine-2,3-dione et de 6 ml d'hydrazine hydrate dans 30 ml de 1-propanol sont portés à reflux pendant 15 heures. Le précipité formé au cours du refroidissement de la solution est filtré, lavé par 3x50 ml d'eau, puis séché sous pression réduite (1 mmHg, 0,13 KPa, 50°C). On obtient 0,45 g de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one sous forme de solide jaune pâle dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Spectre RMN:[300 MHz; (CD₃)₂SO d6; δ en ppm] : 3,62 (s, 2H : -CJd₂- 9); de 4,00 à 4,70 (mf étalé : -NH_-NH₂); 7,18 et 7,32 (2t larges, J = 8 Hz, 1 H chacun : -Jd 6 et -Jd 7); 7,48 et 7,65 (2d larges, J = 8 Hz, 1 H chacun : -H 5 et -H 8); 8,45 (s large, 1 H : -CONJd-)).

La 1 ,4-dihydro-5H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2,3-dione peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 12,5 g d'acétate d'ammonium dans 50 ml d'acide acétique portée à reflux sous azote, on ajoute rapidement 1,25 g de 2-éthoxamido-1-indanone. Après 18 heures de reflux, le milieu réactionnel est refroidi jusqu'à une température voisine de 20°C. Le précipité formé est filtré, lavé abondemment à l'eau et séché sous vide partiel d mm Hg; 0,13 kPa) à 50°C. 0,77 g de 1 ,4-dihydro-5H-indeno[1 ,2- b]pyrazine-2,3-dione sont ainsi obtenus sous forme de poudre verte dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Analyse C11 H8N202; 1.18H20 % calculé C : 66,00; H : 4,03; N : 13,99; % trouvé C : 65,7; H :3,9; N :13,9).

La 2-éthoxamido-1-indanone peut être préparée selon le protocole suivant : 6 g du chlorhydrate de 2-amino-1-indanone et 26,7 ml de chlorure d'éthyloxalate sont dissous dans 300 ml de tétrahydrofuranne et agités sous azote. 26,7 ml de triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel et la réaction poursuivie 90 minutes à une température voisine de 20°C. Le mélange est alors filtré sur célite et le filtrat concentré à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa). Le résidu est purifié par flash- chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant. 1 ,5 g de produit attendu sont ainsi obtenus sous forme de solide orangé fondant à 135°C.

Le chlorhydrate de 2-amino-1-indanone peut être obtenu de la manière sui- vante : une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 15,2 g de so¬ dium et 770 ml d'éthanol absolu, est ajoutée goutte à goutte, à 0°C et sous azote, à 200 g de p-toluènesulfonate de 1-indanone-oxime en solution dans 3,7 litres de toluène anhydre. La réaction est poursuivie 40 heures à 0°C. La suspension est alors filtrée sur célite et le filtrat lavé à l'eau (400 ml). La so- lution toluènique est traitée par de l'acide chlorhydrique 1 N (4 x 400 ml) et la phase aqueuse concentrée à sec sous presssion réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu est repris dans l'acétone, filtré et séché pour con¬ duire à 29,8 g de produit attendu sous forme de solide brun qui se décom¬ pose par chauffage. Le p-toluènesulfonate de 1-indanone-oxime peut être préparé de la façon suivante : 532 g de chlorure de p-toluènesulfonate dissous dans 600 ml de pyridine sont ajoutés goutte à goutte à 186,1 g de 1-indanone-oxime en so¬ lution dans 900 ml de pyridine à 0°C et sous azote. Après 3 heures de réac¬ tion à 0°C, le milieu réactionnel est versé dans 3 litres d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 354 g de produit attendu sous forme de solide blanc fondant à 150°C.

La 1-indanone-oxime peut être obtenue de la manière suivante : à 200 g de 1-indanone en solution dans 3,4 I de méthanol, on ajoute 366 g de chlorhy¬ drate d'hydroxy lamine, 366 g de carbonate de potassium et 340 ml d'eau distillée. Le mélange est porté à reflux pendant 18 heures. Après refroidis¬ sement, la suspension formée est filtrée, lavée à l'eau puis au méthanol et séchée sous presssion réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) pour conduire à 186,1 g de produit attendu sous forme de solide blanc fondant à 154°C.

EXEMPLE 2

On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 ml de triéthylorthopropio- nate, 0,5 g de 3-hydrazino-1H-indéno[1,2-b]pyrazine-2-one et de 15 ml de xylène. Après recristallisation dans l'acide acétique et séchage sous pression réduite (1 mmHg, 0,13 KPa, 50°C), on obtient 0,17 g de 1-éthyl 5H.10H- indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide crème dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Spectre RMN : [200 MHz; (CD₃)₂SO d6; δ en ppm] : 1 ,45 (t, J = 7,5 Hz, 3H : -CJd₃ éthyl); 3,21 (q, J = 7,5 Hz, 2H : Ar-CJd₂- éthyl); 4,20 (s, 2H: -CH_₂- 10); 7,32 et 7,3g (2t larges, J = 8 Hz : 1 H chacun : -H 7 et -Jd 8); 7,57 (d large, J = 8 Hz, 1 H : - 9); 7,86 (d large, J = 8 Hz, 1 H : -Jd 6); 12,42 (mf, 1H : -CONJd-)).

EXEMPLE 3

On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 0,7 g de 3-hydrazino- 1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 15 ml de xylène et 6,2 ml de triéthylorthoacétate. Le mélange réactionnel est filtré et le solide obtenu est lavé à l'eau (2x10 ml), puis à l'éther éthylique (3x10 ml) et séché pour donner

0,32 g de produit brut. Ce dernier est chauffé à reflux avec 25 ml de soude

0,1 N et la solution est filtrée à chaud. Le filtrat est refroidi à une température voisine de 20°C et acidifié à l'acide acétique au voisinage de pH 4,5. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau distillée (2x20 ml), puis à l'acétone

(2x20 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,22 g de 1 -méthyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 65,54, H : 4,23, N : 23,52, O : 6,72, % trouvé C : 65,5, H : 4,1 , N : 23,3).

EXEMPLE 4

On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,7 g de 3-hydrazino-1 H- indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 15 ml de xylène et 5,4 ml de triméthylorthobutyrate. Le mélange réactionnel est filtré, lavé à l'eau distillée, puis à l'éther et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,6 g de 1-propyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide de couleur saumon fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 67,66, H : 5,30, N : 21,04, O : 6,01 , % trouvé C : 67,4, H : 5,4, N : 21 ,4).

EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 3 mais à partir de 0,62 g de 3-hydrazino-1 H- indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 13 ml de xylène et 5 g de triméthylorthovalérate. Le produit brut (0,31 g) est purifié par cristallisation dans le diméthylsulfoxyde (2,5 ml). Les cristaux sont lavés à l'eau distillée et séchés à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,22 g de 1-butyl- 5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide rose fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 68,55, H : 5,75, N : 19,99, O : 5,71 , % trouvé C : 68,5, H : 5,7, N : 20,2).

EXEMPLE 6

A une suspension de 2 g de 3-(isopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2- b]pyrazine-2-one dans 36 ml de propanol on ajoute sous agitation 2,76 g de chloramine T et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le solide est cristallisé dans la diméthylsulfoxyde (2,5 ml). Les cristaux sont lavés au méthanol (2x10 ml), à l'eau distillée (2x10 ml), de nouveau au méthanol (10 ml) et enfin au chloroforme (2x10 ml). Après séchage à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) on obtient 0,36 g de 1-isopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one sous forme de solide rose fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 67,66, H : 5,30, N : 21 ,04, O : 6,01 , % trouvé C : 67,3, H : 5,4, N . 21 ,2).

La 3-(isopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one peut être préparée de la façon suivante : on chauffe à une température voisine de 70°C un mélange de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 36 ml de propanol et 1 ,2 ml d'isobutyraldéhyde pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est filtré et le solide lavé à l'éther éthylique (3x30 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; ^' 0,13 kPa). On obtient 2 g de 3-(isopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one sous forme de solide fondant à 242°C, utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.

EXEMPLE 7

On procède comme à l'exemple 6 mais à partir de 4,4 g de 3-(cyclopropylidènehydrazino)-1H-indéno[1,2-b]pyrazine-2-one, 80 ml de propanol et 6,1 g de chlroramine T. On obtient 1 ,6 g de 1-cyclopropyl- 5H,10H-indéno[1,2-e]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide blanc rosé fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 68,17, H : 4,58, N : 21,20, O : 6,05, % trouvé C : 68,2, H : 4,6, N : 21,3; Rf = 0,32, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme- méthanol-ammoniaque à 28% (24-6-1 en volumes)).

La 3-(cyclopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one peut être préparée de la manière suivante : on procède comme à l'exemple 6 mais à partir de 4,55 g de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one, 100 ml de propanol et 1 ,6 ml de cyclopropanecarboxaldéhyde. On obtient 4,4 g de 3-(cyclopropylidènehydrazino)-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one sous forme de solide fondant à 262°C (Rf = 0,78, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (24-6-1 en volumes)).

EXEMPLE 8

A une suspension de 1 ,07 g de 3-hydrazino-1 H-indéno[1 ,2-b]pyrazine-2-one dans 20 ml de propanol on ajoute goutte à goutte une solution de 0,6 g de bromure de cyanogène dans 2 ml de méthanol et 5 ml d'eau. On chauffe ensuite le mélange à reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est concentré au rotavapor et le résidu d'évaporation est trituré avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (60 ml) et filtré. Le solide est lavé à l'eau distillée (2x30 ml), à l'acétone (3x20 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 1 ,1 g de 1-amino-5H,10H-indéno[1 ,2- e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide violacé fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 60,25, H : 3,79, N : 29,27, O : 6,69, % trouvé C : 60,2, H : 3,6, N : 29,2).

EXEMPLE

On hydrogène pendant 5 heures à une température voisine de 25°C un mélange de 3,25 g de 1-butyl-10-hydroxyimino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, 54 ml d'acide acétique, 65 ml d'acide trifluoroacétique et 0,6 g de charbon palladié à 10% sous une pression de 1 ,8 bar d'hydrogène. Le catalyseur est filtré sous atmosphère inerte et le filtrat est concentré au rotavapor. Le résidu d'évaporation est additionné de 50 ml d'eau et les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'éther éthylique et séchés. Le trifluoroacétate obtenu est ensuite agité magnétiquement dans 80 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 20 heures à une température voisine de 25°C. On ajoute alors 600 ml d'eau distillée et on concentre au rotavapor. Le résidu d'évaporation est additionné d'éther éthylique (80 ml) et filtré. Le produit brut obtenu est purifié par cristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique (2,5-1 en volumes). Après lavage des cristaux à l'éther éthylique et séchage à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) on obtient 0,66 g de 10-amino-1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one chlorhydrate sous forme de solide de couleur crème rosée fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 57,92, H : 5,47, Cl : 10,68, N : 21 ,11 , O : 4,82, % trouvé C : 57,9, H : 5,6, Cl : 11 ,0, N : 20,9).

La 1 -butyl-10-hydroxyimino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one peut être préparée de la façon suivante : à une suspension de 5,6 g de 1-butyl-5H,10H-indéno[1,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one dans 56 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute par portions 1 ,44 g d'hydrure de sodium à 80% sous balayage d'argon et en maintenant la température du mileu réactionnel proche de 20°C. On continue l'agitation pendant 1 heure et 30 minutes, puis on ajoute en 10 minutes une solution de 3 ml de nitrite d'isoamyle dans 22 ml de diméthylsulfoxyde et on laisse agiter la nuit à une température voisine de 22°C. Le mélange réactionnel est traité avec 12 ml d'eau, puis 13 ml d'acide acétique et enfin 45 ml de méthanol. Au bout de 1 heure d'agitation le mélange est filtré et le solide est lavé à l'eau distillée (3x50 ml), puis au méthanol (17 ml). Après séchage on obtient 5,4 g de 1 -butyl-10-hydroxyimino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one sous forme de solide fondant au-dessus de 260°C et utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures (Rf = 0,38, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : dichlorométhane-méthanol-ammoniaque à 28% (70-20- 1 en volumes)).

EXEMPLE 10

On agite pendant 1 heure à une température voisine de 25°C une suspension de 10-amino-1-butyl-5H,10H-indéno[1,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one chlorhydrate dans 4,8 ml de pyridine, puis on ajoute 0,18 ml d'anhydride acétique et on continue d'agiter pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est additionné de 25 ml d'eau distillée et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique (3x15 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,13 g de 10-acétylamino-1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide beige rosé fondant au- dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 64,08, H : 5,68, N : 20,76, O : 9,48, % trouvé C : 63,9, H : 5,4, N : 20,6).

EXEMPLE 11

On opère comme à l'exemple 10 mais à partir de 0,37 g de 10-amino-1-butyl- 5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one chlorhydrate, 2,8 ml de pyridine et 0,16 g d'anhydride succinique. On obtient 0,12 g d'acide N-(1- butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine- 10-yl)-4-amino-4-oxo-butyrique sous forme de solide rose fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 60,75, H : 5,35, N : 17,71 , O : 16,18, % trouvé C : 60,8, H : 4,9, N : 17,6).

EXEMPLE 12

A une suspension de 5,6 g de 1-butyl-5H,10H-indéno[1,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one et 2,76 g d'acide glyoxylique monohydrate dans 94 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute par portions en 15 minutes 3,3 g d'hydrure de sodium à 80% sous balayage d'argon en maintenant la température de milieu réactionnel entre 20°C et 25°C. On continue l'agitation pendant 48 heures, puis on ajoute 7,2 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange à 85°C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 20°C, additionné de 400 ml d'acétone et agité pendant 1 heure. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans 60 ml d'eau distillée. La solution est filtrée et le filtrat est concentré au rotavapor. Le résidu d'évaporation est traité avec 80 ml d'acide chlorhydrique 1 N et les cristaux jaunes formés sont filtrés, puis dissous à l'aide d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%. La solution obtenue est filtrée et concentrée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est traité à l'acide chlorhydrique 1N et les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther éthylique (3x10 ml), à l'eau distillée, à nouveau à l'éther éthylique et séchés à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,014 g de 1 -butyl-10-0 -carboxy- 1 -hydroxyméthyl)-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide jaune fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 61 ,01 , H : 5,12, N : 15,81 , 0 : 18,06, % trouvé C : 60,9, H : 5,0, N : 16,1 ).

EXEMPLE 13

A une suspension agitée de 0,3 g de 8-amino-1-cyclopropyl-5H,10H- indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one dans 3,4 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte une solution de 0,29 g de 3-fluorophénylisocyanate dans 3,4 ml de diméthylformamide et on continue d'agiter pendant 10 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le solide obtenu est lavé avec du diméthylformamide, puis à l'eau distillée et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,14 g de 8-[3-(3- f luorophényl)uréido]-1 -cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260°C (Analyse % calculé C : 63,46, H : 4,11 , F : 4,56, N : 20,18, O : 7,68, % trouvé C : 63,2, H : 3,6, N : 20,3).

La 8-amino-1 -cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine- 4-one peut être préparée de la façon suivante : à une suspension agitée de 1 ,2 g de 1 -cyclopropyl-8-nitro-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one dans 21 ml de méthanol on ajoute 16,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on maintient l'agitation pendant 30 minutes à une température voisine de 20°C. On ajoute ensuite en deux fois 1 ,38 g de fer en poudre, puis on chauffe le mélange réactionnel à une température voisine de 65°C pendant 2 heures. Le mélange est agité pendant 48 heures à une température voisine de 20°C et filtré. Le solide est lavé à l'éthanol (2x10 ml), à l'éther éthylique (10 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 1 g de 8-amino-1-cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-4-one sous forme de solide blanchâtre fondant au-dessus de 260°C (Rf = 0,23, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (24-6-1 en volumes)).

La 1 -cyclopropyl-8-nitro-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one peut être préparée de la manière suivante: à 16,2 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1 ,83) refroidi à une température voisine de 0°C on ajoute sous agitation en 15 minutes 1 ,3 g de 1-cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, puis en 5 minutes 0,49 g de nitrate de potassium en maintenant la température du milieu réactionnel aux environs de 0°C. On continue l'agitation pendant 30 minutes à une température voisine de 5°C, puis pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est versé sur 45 g de glace pilée et le solide beige apparu est filtré. Le solide est lavé à l'eau distillée (5x20 ml) et séché à 60°C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 1 ,2 g de 1 -cyclopropyl-8-nitro- 5H,10H-indéno[1,2-e]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one sous forme de solide coloré fondant au-dessus de 260°C (Rf = 0,15, chromatographie sur couche mince de gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (24-6-1 en volumes)).

Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de for¬ mule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une com¬ position dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac¬ charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharma¬ ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com- positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro- pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de composi¬ tions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.

En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière¬ ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè¬ rent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyo- trophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PAR¬ KINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dé¬ pression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalo¬ pathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexi¬ ques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales tells que la myopathie mitochondriale, le syndrome de Leber, l'encéphalopathies de Wernicke, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hy- droxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.

Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires al¬ lant de 5 mg à 50 mg de substance active.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :

EXEMPLE A

On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 50 mg

- Cellulose 18 mg

- Lactose 55 mg - Silice colloïdale 1 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg

- Talc 10 mg

- Stéarate de magnésium 1 mg

EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 50 mg

- Lactose 104 mg - Cellulose 40 mg

- Polyvidone 10 mg

- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg

- Talc 10 mg

- Stéarate de magnésium 2 mg - Silice colloïdale 2 mg

- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg

EXEMPLE C

On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :

- Composé de formule (I) 10 mg

- Acide benzoïque 80 mg

- Alcool benzylique 0,06 ml

- Benzoate de sodium 80 mg - Ethanol à 95 % 0,4 ml

- Hydroxyde de sodium 24 mg

- Propylène glycol 1 ,6 ml

- Eau q.s.p. 4 ml

Claims

REVENDICATIONS

1 - Composés de formule :

dans laquelle - R représente un radical N-alk, C(R4)Rs, CH-Rg ou C=R7,

- Ri et R2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène ou des radicaux alkyle, alcoxy, amino, -N=CH-N(alk)alk', nitro, cyano, phényle, imidazolyle, SO3H, hydroxy, polyfiuoroalcoxy, carboxy, al¬ coxycarbonyle, -NH-CO-NR11 R12, -N(alk)-CO-NRn Ri2, -N(alk-Ar)-CO-NRι ι Ri2- -NH-CS-NR11 R12, -N(alk)-CS-NRn Rι₂,

-NH-CO-R11 , -NH-CS-R24, -NH-C(=NR₂7)-NRι₀Rl2-

-CO-NR10R12. -NH-SO2-NR10R12.

-N(alk)-Sθ2-NR ₀Ri2> -NH-SO2-CF3, -NH-Sθ2-alk, -NR10R13, -S(0)_m-aIk-Ar, -SO2-NR 0R12 °^u 2-oxo-1-imidazolidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle ou 2-oxo-1 -perhydropyrimidinyle dont la position -3 est éventuellement substituée par un radical alkyle,

- R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, - R5 représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-Het, -NRgRg, -NH-CHO, -NH-COOR17, -NH-S0₂R24. -COOR10- -alk-COORio, -alk-CONRigRi , -alk-NRioRi , -alk-OH, -alk-CN, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio. -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO-alk-NRκ)Ri 8* -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio. pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10, -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio. -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -NH-COalk, -NH-COcycloalkyle, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH₂,

- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-OH, -NR14R15,

-alk-Het, -NH-CHO, -COOalk, -alk-COORio, -alk-CO-NRιrjRι , phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio. -Rlg-COOR o, -CO-COOR 0 ou pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10, - R7 représente un atome d'oxygène ou un radical NOH, NO-alk-COORirj. NO-alk, CHRig, ^NR10> C(COORκ))R20 ^ou C(CONR-|oR2l)^R20-

- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -alk-COOR o, -alk-NRιoR21 » -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuel- lement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio,

- Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (1-9C en chaîne droite ou ramifiée), alcoxy, -alk-COORifj, -alk-Het, -alk-NRi2Riθ> phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COORi Q, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano et -alk-COORio ou -Het

- R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- R13 représente un radical alkyle, Het ou alcoxycarbonyle,

- R 4 et R15, identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle ou bien R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, -COR22. -CSR23 ou -SO2R24.

- Rig représente une chaîne -CHOH- ou -CH(OH)-alk(1-5C),

- R17 représente un radical alkyle ou phénylalkyle,

- R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- Rig représente un radical hydroxy, alkyle, -alk-Het, -NR25R26' -alk-COORio, -Het, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, al¬ coxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10. cyano et -alk-COORio ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORio-

- R20 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- R21 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-COORirj. phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hy¬ droxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COOR o, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORig, -alk-NRκ)Ri2- -NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORig. -Het, -alk-Het, -OR 7, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORio, -NH-alk-Het, -NH-alk, -NH2 ou -NH-Het,

- R23 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar, -NH-Het ou -NH2,

- R24 représente un radical alkyle ou phényle,

- R25 et R26. identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle,

- R27 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

- alk représente un radical alkyle ou alkylène,

- alk' représente un radical alkyle, - m est égal à 0, 1 ou 2,

- Ar représente un radical phényle,

- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes (O, S, N) éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle,

étant entendu que les radicaux et portions alkyle, alkylène et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux et portions acyle contiennent 2 à 4 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone,

ainsi que les isomères des composés pour lesquels R7 représente un radical NO-alk, C(COORι rj)R20- C(CONRιoR2l)R20 ou CHRig, les formes tautomères des composés pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR10 et les énantiomères et diastéréoisomères des composés pour lesquels R représente un radical C(R4)R5 ou CH-Rg,].

et leurs sels.

2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het est choisi parmi les cycles pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolinyle, thiazolinyle, pyrazinyle, tétrazolyle, triazolyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, thiényle, furyle, azétidinyle, imidazolinyle tous ces hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle.

3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels les radicaux polyfiuoroalcoxy sont des radicaux trifluorométhoxy.

4 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical -NR14R 5, -Rig-COOR rj, Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-CO-NR R12, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle ou amino. 5 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels le substituant Ri est en position -8.

6 - Les composés suivants :

- 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 1 -éthyl 5H,10H-indéno[1 ,2-e]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1-méthyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1-propyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1-butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1 -isopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one, - 1 -cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 1-amino-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 10-amino-1-butyl-5H,10H-indéno[1,2-e]1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

- 10-acétylamino-1 -butyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine-4- one, - acide N-(1-butyl-4,5-dihydro-4-oxo-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyrazine-10-yl)-4-amino-4-oxo-butyrique,

1 -butyl-10-(1 -carboxy-1 -hydroxyméthyl)-5H ,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one,

8-[3-(3-fluorophényl)uréido]-1-cyclopropyl-5H,10H-indéno[1 ,2-e]1 ,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine-4-one et leurs sels.

7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle ou -Het caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :

(II)

dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un radical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé Ra-C(Oalk)3 pour lequel alk représente un radical alkyle et Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle, phényle ou -Het dans lequel Het a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rg ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle ou phényle caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule :

dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et Rx représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, phénylalkyle ou phényle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical amino caractérisé en ce que l'on fait réagir du BrCN sur un dérivé de formule :

dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , R représente un radical N-alk ou CH-Rg dans lesquels alk représente un radical alkyle et Rg représente un atome d'hydrogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 dans lequel R7 représente un atome d'oxygène caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

11 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH caractérisé en ce que l'on fait réagir un nitrite d'alkyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NO-alk-COORio ou NO-alk caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH sur un halogénure Hal-Rb pour lequel Hal représente un atome d'halogène et Rb représente un radical alkyle ou -alk-COORio, alk et R10 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical CHRig dans lequel Rig représente un radical hydroxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lequel R g représente un radical -NR25R26- 'sole le produit et le transforme éventuellement en sel.

14 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical CHRig dans lequel Rig représente un radical -NR25R26 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical -CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé HC(Rc)(Rd)Re dans lequel soit Rc et Re, identiques ou différents, représentent chacun un radical -NR25R26 dans lequel R25 et R2g ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rd représente un radical alcoxy, soit Rc, Rd et Re, identiques, représentent chacun un radical -NR25R26 dans lequel R25 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

15 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRig et Rig représente un radical alkyle, phényle éventuellement substitué, -alk-Het, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué, -Het ou -alk-COORio caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un aldéhyde de formule OHC-Rf dans laquelle Rf représente un radical alkyle, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORi o. -alk-Het, phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COOR10, cyano et -alk-COORin, -Het ou -alk-COORi o dans lesquels alk, Het et R 0 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 16 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7, R7 représente un radical NR10 caractérisé en ce que l'on fait réagir du trifluoroacétate d'éthyle sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15, R 4 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

17 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(COORifj)R20 caractérisé en ce que l'on déshydrate un composé de formule :

dans laquelle R , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rg représente un radical -C(R2θ)(OH)-COORιo dans lequel R20 et R10 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

18 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(CONRI QR21 )^R20 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical C(COOR Q)R20 ^{sur une} aminé HNR10R21 dans laquelle R10 et R21 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

1g - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rg, R4 représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio et R5 est identique à R4 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un halogénure de formule Hal-Rh dans laquelle Rh représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, alk, Het et R10 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

20 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs, R5 repré¬ sente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-CN, -alk-Het, -alk-NRιnRi8- -alk-CO-NRιnRi8> -COOR10 ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORirj. caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio sur un halogénure Hal-Ri pour lequel Ri représente un radical alkyle (1-11C en chaîne droite ou ramifiée), -alk-CN, -alk-Het, -alk-NRκ)Rι , -alk-CO-NRιrjRi8* -COOR10 dans lequel Rio est un radical alkyle ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, alk, Het, R^ et R 0 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , et pour les composés pour lesquels R5 représente un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène hydrolyse l'ester correspondant, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

21 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs et R4 et R5 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un radical cycloalkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule Hal-alk-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radical alkyle (2-5C), isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

22 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure Hal-R4 dans lequel Hal représente un atome d'halogène et R4 a les mêmes significations que dans la revendication 1 , sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle OC), et hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

23 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg représente un atome d'hydrogène et R8 représente un radical alkyle, -alk-COOR o, -alk-NRκ)R2l _> -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène sur un halogénure Hal-Rg dans lequel Rg a les mêmes significations que précédemment, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

24 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg a les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rg représente un radical alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R4)Rg, R5 représente un radical -NRgRg, Rg a les mêmes significations que dans la revendication 1 et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule Hal-Rg dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Rg représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

25 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk-COORio caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-COORio et R10 a les mêmes signifi¬ cations que dans la revendication 1 sur un halogénure Hal-R4 dans lequel R4 a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

26 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk(2-6C)OH caractérisé en ce que l'on fait réagir du (COCD2 ^{sur un} composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R4)Rg dans lequel R5 représente un radical -alk-COORio et R 0 représente un atome d'hydrogène puis réduit le produit obtenu, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

27 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -alk(1C)OH caractérisé en ce que l'on fait réagir du chlorure de triméthylsilane sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical alkyle, -alk-Het ou phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, puis du trioxane, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 28 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CHO soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NH-CHO caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur CH3COOCHO, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

29 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-COOR17, -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORio, -NH-CO-a!k-NRι₀Ri 8* -NH-CO-Ar dont Ar est éven- tuellement substitué, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-SO2-R24. -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk ou -NH-CO-cycloalkyle soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical alkyle, -CO-R22 ou -SO2R24. R22 représente un radical alkyle, cycloalkyle, -COOalk, -alk-Het, -OR17, Het, -alk-COORio, -alk-NRκ)Ri2- phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué, -alk-Het ou phényle éventuellement substitué et R24 représente un radical alkyle ou phényle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de. formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)R5, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4R 5, R14 et R 5 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé Hal-Rj dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rj représente un radical -COOR17, -CO-Het, -CO-alk-COORi o, -CO-alk-NRκ)Ri 8* -CO-alk-NRκ)Ri2- -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -SO2-R24. -CO-alk-Het, -COOalk, -CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle, R7, R10, R12. ^R17> ^R18> ^R24> ^Het, Ar et alk ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

30 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-COORifj- -NH-CO-alk-NRιoRi8» -NH-CO-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk ou -NH-CO-cycloalkyle soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R 4 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -CO-R22 et R22 représente un radical Het, -alk-COORio, -alk-NR rjRl2_> phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué, -alk-Het ou phényle éventuellement substitué caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rs, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé HO-Rk dans lequel Rk représente un radical -CO-Het, -CO-alk-COOR Q, -CO-alk-NRιoRι , -CO-alk-NRκ)Ri2- -CO-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk-Het, -CO-Ar éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -CO-alk ou -CO-cycloalkyle, RlO, R12. ^R18' H . Ar et alk ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

31 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10 soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical pyrrolyl-1 éventuellement substitué par un radical -COOR10 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)R5 dans lequel R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène, soit un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R 5 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé de formule :

dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOR10 et R O a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

32 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente soit un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-NH-alk-Ar dont Ar est éven¬ tuellement substitué, -NH-CO-NH-Het, -NH-CO-NH-alk-Het, -NH-CO-NH-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-CO-NH-alk ou -NH-CO-NH2 soit un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15 ou

dans lesquels R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 ou -CSR23, R22 représente un radical -NH-alk, -NH2, -NH- Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-alk-Ar dont Ar est éventuellement substitué, -NH-alk-Het ou -NH-Het et R23 représente un radical -NH-alk, -NH2, -NH-Ar ou -NH-Het caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente soit un radical C(R4)Rg, R5 représente un radical -NRgRg, Rg et Rg représentent des atomes d'hydrogène soit un radical CH-Rg, Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4Ri5 dans lesquels R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un dérivé Rm=C=N-Rn dans lequel Rm représente un atome d'oxygène ou de soufre et Rn représente un radical triméthylsilyle, alkyle, -Het, phénylalkyle dont le phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -alk-Het, phényle éven¬ tuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les ato- mes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio dans lesquels RI Q, alk et Het ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

33 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical hydroxy caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un atome d'oxygène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

34 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical alkyle (2-11C), phénylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -alk-Het ou -alk-COORio caractérisé en ce que l'on hydrogène un dérivé de formule :

dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , Ro représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 10 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle(1-5C) dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, cyano, -alk-NH2, -COOR10 et -alk-COORio, -Het, -alk(1-5C)-Het, -alk(1-5C)-COORιo ou -COOR10 dans lesquels Het et R10 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et alk représente un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée, et éventuellement pour les composés pour lesquels Rg représente un radical -alk-COORig et R o représente un atome d'hydrogène saponifie l'ester correspondant, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

35 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical alkyle (1C) caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHR19 et Ri représente un radical hydroxy ou -NR25R26' '^{sole le} produit et le transforme éventuellement en sel.

36 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk(1C)-OH caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7, R7 représente un radical CHRig et Rig représente un radical hydroxy, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

37 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk(2-6C)-OH caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule :

dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ro représente un radical -alk(1-5C)-0-CH2-Ar, alk et Ar ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 38 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrolyse un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

3g - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrogène un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH, isole le produit et le transforme éventuellement.en sel.

40 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un agent réducteur sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C=R7 et R7 représente un radical NOH, puis on traite avec un anhydride (RpCO)2θ, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

41 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène et Rl5 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R15 représentent des atomes d'hydrogène sur un anhydride (alkCO)2θ dans lequel alk représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

42 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels soit R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 dans lequel R22 représente un radical -alk-COORio dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène et alk représente un alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- ou R22 représente un radical phényle substitué par un radical -COOR10 dans lequel R10 est un atome d'hydrogène, soit R représente un radical C(R4)Rs dans lequel R5 représente un radical -NH-CO-alk-COORio dans lequel R10 est un atome d'hydrogène et alk représente alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH₂-C(CH₃)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH₃)₂- ou -CH -C(CH₃)2- ou -NH-CO-Ar dont Ar est substitué par un radical -COOR10 dans lequel R 0 est un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel soit R représente un radical CH-Rg dans lequel Rg représente un radical -NR14R15, R14 et R 5 représentent des atomes d'hydrogène soit R représente un radical C(R4)Rg dans lequel R5 représente un radical -NRgRg dans lequel Rg et Rg sont des atomes d'hydrogène sur un anhydride de formules :

dans lesquelles A représente un radical alkyle 0-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH )2-CH2-, -CH2-CH₂-C(CH₃)2- ou -CH₂-C(CH₃)2-, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

43 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR 4R 5 ^0ϋ

dans lesquels R14 et R15, identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R15 ou -alk-NRi4R 5 dans lesquels R 4 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène sur un halogénure de formule Hal-Rq dans laquelle Rq représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

44 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R 5 ou

dans lesquels R14 représente un atome d'hydrogène, R15 représente un radical -COR22 et R22 représente un radical -alk-NR oRi2. Rio et R12 représentent des atomes d'hydrogène et alk est un radical alkyle contenant 1C caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -NR14R 5 ou -alk-NRi4Ri 5 dans lesquels R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène sur un acide HOOC-CH2-NH-Rr dans lequel Rr représente un groupe protecteur de la fonction aminé et hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

45 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-NR 4Ri5, R14 et R15 représentent chacun un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir du brome et de la soude sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-CONR fjRi2 et R10 et R12 représentent des atomes d'hydrogène, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

46 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk-CO-NRιo*R21 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -alk-COORio sur une aminé HNR10R21 dans laquelle R 0 et R21 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

47 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -alk(1C)-CO-NRιoR21 et Rio et R21 représentent des atomes d'hydrogène caractérisé en ce que l'on hydrogène un dérivé de formule :

dans laquelle R , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ro représente un radical -CONH2, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

48 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -Rig-COORig caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg et Rg représente un atome d'hydrogène sur un dérivé de formule OHC-alk(0-5C)-COOR o dans laquelle alk représente un radical alkyle et RiO a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 49 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -CO-COOR10 caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-Rg, Rg représente un radical -Ri g-COOR o dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène et Rig représente un radical -CHOH- et éventuellement estérificatie l'acide obtenu, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

50 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical CH-Rg et Rg représente un radical -COOalk caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide minéral sur un dérivé de formule :

dans laquelle Ri , R2 et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et alk représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

51 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -NH-CO-NR1 R12. R représente un radical phényle éventuellement substitué et R12 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel Ri représente un radical amino sur un isocyanate OC=N=Rs pour lequel Rs représente un radical phényle éventuellemnt substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -alk-NH2, -COORI Q, cyano et -alk-COORirj, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.

52 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.