FR2743363A1 - 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant - Google Patents
5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- FR2743363A1 FR2743363A1 FR9600190A FR9600190A FR2743363A1 FR 2743363 A1 FR2743363 A1 FR 2743363A1 FR 9600190 A FR9600190 A FR 9600190A FR 9600190 A FR9600190 A FR 9600190A FR 2743363 A1 FR2743363 A1 FR 2743363A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- formula
- alk
- sep
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N (S)-AMPA Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1CC(N)C(O)=O UUDAMDVQRQNNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXVCSPSWUNMPMT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Br)CC2=C1 UXVCSPSWUNMPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- ZUUNZDIGHGJBAR-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC(C(O)=O)=N1 ZUUNZDIGHGJBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHKTWIPEAFACTC-UHFFFAOYSA-N 5-o-tert-butyl 2-o-ethyl 1h-imidazole-2,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=C(C(=O)OC(C)(C)C)N1 BHKTWIPEAFACTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUZKFWQKIMCAFU-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C3=NC=C4N=C(C(=O)O)CN4C3=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C3=NC=C4N=C(C(=O)O)CN4C3=CC2=C1 AUZKFWQKIMCAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- HXIOSGFYAZOYOJ-UHFFFAOYSA-N chembl277281 Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2=C1N1C=C(C(=O)O)N=C1C(=O)N2 HXIOSGFYAZOYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010001939 Aminoaciduria Diseases 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000021342 Isolated sulfite oxidase deficiency Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108700036932 Sulfite oxidase deficiency Proteins 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001398 anti-anorexic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URHNNDVUTLUBSV-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-(3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C(=O)OCC)=CN1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 URHNNDVUTLUBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GATNVKATWLZAGO-UHFFFAOYSA-N diethyl 1h-imidazole-2,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC(C(=O)OCC)=N1 GATNVKATWLZAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002397 epileptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023399 hyperprolinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007625 mitochondrial abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000003706 n methyl dextro aspartic acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-M pyrazine-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(ethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CC)OCC AATNZNJRDOVKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(C)(=O)OCC NYYLZXREFNYPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylcyclohexyl)benzonitrile Chemical compound C1CC(CC)CCC1C1=CC=C(C#N)C=C1 BBHJTCADCKZYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- LZTAFOFVUWLZLV-UHFFFAOYSA-N C(O)CN.CN(C)C Chemical compound C(O)CN.CN(C)C LZTAFOFVUWLZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFDIMZZBSKRBZ-UHFFFAOYSA-N C1CN=C2N1C=1C(=NC2=O)C=2C=CC=CC2C1 Chemical compound C1CN=C2N1C=1C(=NC2=O)C=2C=CC=CC2C1 VEFDIMZZBSKRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100135744 Caenorhabditis elegans pch-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010045 Wernicke encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGYKRMZPOOILBA-UHFFFAOYSA-N ethyl (2e)-2-amino-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(\N)=N\O QGYKRMZPOOILBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 101150056554 pch-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BOCWGBMVJKSUOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CN=CN1 BOCWGBMVJKSUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTPDIIFEPTULX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-ynoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C#C XGTPDIIFEPTULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
La présente invention concerne des composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un radical -CO-CH2 -PO3 H2 , -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2 , -alk-COOH, -CH2 -PO3 H2 , -CO-NH-SO2 R1 , -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, alk représente un radical alkyle et R 1 représente un radical alkyle ou phényle, leurs racémiques, isomères, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Description
5H.1 OH-IMIDAZOT1 .2-allNDENO[1 .2-elPYRAZINE-4-ON ES SUBSTITUEES
EN POSITION 2. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES
CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule:
leurs racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
EN POSITION 2. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES
CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule:
leurs racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I), R représente un radical -CO-CH2-PO3H2, -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-N H-N H2, -alk-COOH, -CH2-PO3H2, -CO-NH-SO2R1, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, alk représente un radical alkyle et R1 représente un radical alkyle ou phényle.
Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CH=CH-COOH présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention.
Les racémiques, énantiomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH ou -CO-NH-SO2R1 font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CO-CH2-PO3H2 peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule:
dans laquelle Ra représente un radical alcoxy(1 -3C)carbonyle sur un méthyl phosphonate de dialkyle suivie d'une hydrolyse.
dans laquelle Ra représente un radical alcoxy(1 -3C)carbonyle sur un méthyl phosphonate de dialkyle suivie d'une hydrolyse.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, en présence de n-butyllithium, à une température comprise entre -76 C et 25"C. L'hydrolyse s'effectue de préférence au moyen d'acide bromhydrique, au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 60"C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-N HOH, -CO-N H-N H2 ou -CO-NH-S02R1 peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical carboxy ou un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé
H2N-Rb dans lequel Rb représente un radical -tétrazole-5-yle, hydroxy, amino ou -SO2R, et Rt a les mêmes significations que dans la formule (I).
H2N-Rb dans lequel Rb représente un radical -tétrazole-5-yle, hydroxy, amino ou -SO2R, et Rt a les mêmes significations que dans la formule (I).
On opère généralement en présence d'un agent de condensation utilisé en chimie peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le 1- (3-diméthylam inopropyl)-3-éthylcarbo- diimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane, chloroforme par exemple), éventuellement en présence de 1-hydroxybenzotriazole ou de 4-diméthylaminopyridine, à une température comprise entre O"C et la température de reflux du milieu réactionnel.
N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le 1- (3-diméthylam inopropyl)-3-éthylcarbo- diimide) ou le N,N'-diimidazole carbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide) ou un solvant chloré (chlorure de méthylène, 1,2-dichloroéthane, chloroforme par exemple), éventuellement en présence de 1-hydroxybenzotriazole ou de 4-diméthylaminopyridine, à une température comprise entre O"C et la température de reflux du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (II) pour lesquels Ra représente un radical alcoxy < 1- 3C)carbonyle peuvent être obtenus par cyclisation, en présence d'acétate d'ammonium, d'un 1-(1 -oxoindane-2-yl)imidazole-4-alcoxy(l -3C)carbonyle-2- carboxylate d'alkyle. Le dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical carboxy peut être obtenu par cyclisation, en présence d'acétate d'ammonium, d'un 1-(1-oXoindane-2-yl)imidazole-4-tert-butoxycarbonyle-2- carboxylate d'alkyle.
Ces cyclisations s'effectuent généralement au sein de l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les 1-(1 -oxoindane-2-yl)imidazole-4-alcoxy(l -3C)carbonyle-2-carboxylate d'alkyle et 1-(1-oXoindane-2-yl)imidazole-4-tert-butoxycarbonyle-2-carboxy- late d'alkyle peuvent être obtenus par action de l'imidazole-2,4-dicarboxylate de dialkyle correspondant et de 2-bromoindanone.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (méthanol, éthanol par exemple), une cétone (acétone, méthyléthylcétone par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), le diméthylformamide ou en absence de solvant, éventuellement en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou la fusion du milieu réactionnel.
Les imidazole-2,4-dicarboxylate de dialkyle peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical -alk-COOH, -CH2-P03H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy peuvent être préparés par cyclisation soit en présence d'acétate d'ammonium, soit en présence d'ammoniac, soit en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniac, d'un dérivé de formule:
dans laquelle Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle, suivie d'une hydrolyse.
dans laquelle Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle, suivie d'une hydrolyse.
Cette cyclisation s'effectue de préférence au sein d'un acide organique tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel éventuellement en présence d'ammoniac en solution dans un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol. L'hydrolyse des fonctions -COOalk', alcoxycarbonyle et -PO(Oalk)2 s'effectue par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à l'acide correspondant ou d'un dialkylphosphonate à l'acide phosphonique correspondant sans modifier le reste de la molécule.
De préférence, on opère au moyen d'un acide minéral tel que l'acide bromhydrique ou l'acide chlorhydrique, à une température de 100"C.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par condensation de 2-bromoindanone sur un dérivé de formule:
dans laquelle Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle.
dans laquelle Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk' ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), une cétone (acétone par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), le diméthylformamide ou en absence de solvant, éventuellement en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium avec éventuellement un éther couronne tel que le 18C6, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou la fusion du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992), dans le brevet US 3600399 et dans les exemples.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Rc représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle peuvent notamment être obtenus par action de H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) dans lequel
Rd représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle sur alkOOC-C(=NH)-Salk',BF4H dans lequel alk et alk' représentent un radical alkyle, au sein de l'acide acétique, en présence d'acétate de sodium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rd représente -alk-COOalk' peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par
D.E. ORR et coll., Chem. Ind. (London), 392 (1983). Les dérivés
H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rd représente -CH2-PO(Oalk)2 peuvent être obtenus par action de H3C-PO(Oalk)2, alk représentant un radical alkyle sur
H2N-alk-COOH dont la fonction amino est protégé par un radical tert-butoxycarbonyle et la fonction acide activée par le 1,1'-carbonyidiimidazole, en présence de butyllithium, au sein du tétrahydrofuranne à une température de -75 C puis libération de la fonction amine au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, au sein du dioxanne, à une température voisine de 20"C. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd pour lesquels Rd représente un phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet EP52442 ou par
MINORU SUZUKI, J. Pharm. Soc. Japan, 72, 305 (1952). Les dérivés alkOOC-C(=NH)-Salk', BF4H peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par H. YAMANAKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 31(1), 4549(1983).
Rd représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2 ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle sur alkOOC-C(=NH)-Salk',BF4H dans lequel alk et alk' représentent un radical alkyle, au sein de l'acide acétique, en présence d'acétate de sodium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rd représente -alk-COOalk' peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par
D.E. ORR et coll., Chem. Ind. (London), 392 (1983). Les dérivés
H2N-CH2-CO-Rd sous forme de sel avec un acide minéral (chlorhydrate par exemple) pour lesquels Rd représente -CH2-PO(Oalk)2 peuvent être obtenus par action de H3C-PO(Oalk)2, alk représentant un radical alkyle sur
H2N-alk-COOH dont la fonction amino est protégé par un radical tert-butoxycarbonyle et la fonction acide activée par le 1,1'-carbonyidiimidazole, en présence de butyllithium, au sein du tétrahydrofuranne à une température de -75 C puis libération de la fonction amine au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, au sein du dioxanne, à une température voisine de 20"C. Les dérivés H2N-CH2-CO-Rd pour lesquels Rd représente un phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites dans le brevet EP52442 ou par
MINORU SUZUKI, J. Pharm. Soc. Japan, 72, 305 (1952). Les dérivés alkOOC-C(=NH)-Salk', BF4H peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par H. YAMANAKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 31(1), 4549(1983).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels Rc représente un radical -CH=CH-COOalk' ou -alk-COOalk' dans lequel alk représente un radical éthyle peuvent notamment être obtenus selon le shéma réactionnel suivant:
<tb> <SEP> NH
<tb> <SEP> 1,CH2
<tb> H3C <SEP> 2-NH2 <SEP> NH2 <SEP> 3 <SEP> H3C <SEP> CH2-NH-C-CCl3
<tb> <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> -78cà <SEP> 2o <SEP> O <SEP> CH3
<tb> <SEP> -78'Cà <SEP> -1 <SEP> 5 c <SEP> CF3COOHI <SEP> à <SEP> 204c
<tb> <SEP> alkOH <SEP> reflux
<tb> <SEP> F <SEP> CH=CH-COOalk' <SEP> H2So4et <SEP> H202 <SEP> r <SEP> < /CH=CH-CHO
<tb> <SEP> ou <SEP> N <SEP> où <SEP> Na2S2Og <SEP> et <SEP> H2S04
<tb> <SEP> HN <SEP> N <SEP> HN <SEP> z <SEP> N
<tb> <SEP> X <SEP> alKOH <SEP> 10 c <SEP> T
<tb> <SEP> COOalk <SEP> COOalk
<tb> <SEP> H2/Pd(C), <SEP> acétate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> \1-10 <SEP> bar/204C
<tb> <SEP> '-ùCH2-CH2-COOalk'
<tb> <SEP> A <SEP> I~I
<tb> <SEP> N < N
<tb> <SEP> COOalk
<tb> dans ces formules alk et alk' représentent des radicaux alkyle.
<tb> <SEP> 1,CH2
<tb> H3C <SEP> 2-NH2 <SEP> NH2 <SEP> 3 <SEP> H3C <SEP> CH2-NH-C-CCl3
<tb> <SEP> O <SEP> CH3 <SEP> -78cà <SEP> 2o <SEP> O <SEP> CH3
<tb> <SEP> -78'Cà <SEP> -1 <SEP> 5 c <SEP> CF3COOHI <SEP> à <SEP> 204c
<tb> <SEP> alkOH <SEP> reflux
<tb> <SEP> F <SEP> CH=CH-COOalk' <SEP> H2So4et <SEP> H202 <SEP> r <SEP> < /CH=CH-CHO
<tb> <SEP> ou <SEP> N <SEP> où <SEP> Na2S2Og <SEP> et <SEP> H2S04
<tb> <SEP> HN <SEP> N <SEP> HN <SEP> z <SEP> N
<tb> <SEP> X <SEP> alKOH <SEP> 10 c <SEP> T
<tb> <SEP> COOalk <SEP> COOalk
<tb> <SEP> H2/Pd(C), <SEP> acétate <SEP> d'éthyle
<tb> <SEP> \1-10 <SEP> bar/204C
<tb> <SEP> '-ùCH2-CH2-COOalk'
<tb> <SEP> A <SEP> I~I
<tb> <SEP> N < N
<tb> <SEP> COOalk
<tb> dans ces formules alk et alk' représentent des radicaux alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol. 1, Academic
Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les isomères et diastéréoisomères des composés de formule (I) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-ss-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur
NMDA.
NMDA.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux tels que le stroke thromboembolique et hémorragique, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque, vasculaire ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade, une haute pression ou à des lésions céré bro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUN
TINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll.,
Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll.,
Exp. Neurol., 113,10-17(1991), du tinnitus, de l'anxiété (KEHNE etcoll., Eur.
TINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll.,
Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll.,
Exp. Neurol., 113,10-17(1991), du tinnitus, de l'anxiété (KEHNE etcoll., Eur.
J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J.
Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA (LIPTON et coll.,
Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll.,
Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de
LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, i'homocys- téinémie, I'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll.,
Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de
LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, i'homocys- téinémie, I'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mu, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 pM.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur
NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).
NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).
Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 m M. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 ,M.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
A une suspension agitée magnétiquement de 3 g d'acide d'acide 4-oxo 5H,lOH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique dans 190 ml de diméthylformamide on ajoute 1,96 g de 1-hydroxybenzotriazole et on chauffe à une température voisine de 60"C pendant 45 minutes. On ajoute alors 2,78 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on poursuit l'agitation durant 45 minutes en restant au voisinage de 60"C. On refroidit ensuite le mélange réactionnnel à une température voisine de 20"C avant d'ajouter 4,67 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis 11,3 ml de triéthylamine et on chauffe le milieu à une température voisine de 90"C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le solide blanc est lavé avec du diméthylformamide, puis deux fois à l'eau distillée et cristallisé dans 57 ml de diméthylformamide bouillant. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau distillée et séchés à 60"C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,7 g d'acide 4,5-dihydro-4-oxo-i 0H-imidazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carbohydroxamique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260"C (Analyse C14H10N403 % calculé C ' 59,57, H : 3,57, N:19,85, 0:17,00, % trouvé C :59,6, H :3,4, N:19,8).
A une suspension agitée magnétiquement de 3 g d'acide d'acide 4-oxo 5H,lOH-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique dans 190 ml de diméthylformamide on ajoute 1,96 g de 1-hydroxybenzotriazole et on chauffe à une température voisine de 60"C pendant 45 minutes. On ajoute alors 2,78 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et on poursuit l'agitation durant 45 minutes en restant au voisinage de 60"C. On refroidit ensuite le mélange réactionnnel à une température voisine de 20"C avant d'ajouter 4,67 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis 11,3 ml de triéthylamine et on chauffe le milieu à une température voisine de 90"C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est filtré et le solide blanc est lavé avec du diméthylformamide, puis deux fois à l'eau distillée et cristallisé dans 57 ml de diméthylformamide bouillant. Les cristaux formés sont filtrés, lavés à l'eau distillée et séchés à 60"C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient 0,7 g d'acide 4,5-dihydro-4-oxo-i 0H-imidazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2- carbohydroxamique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260"C (Analyse C14H10N403 % calculé C ' 59,57, H : 3,57, N:19,85, 0:17,00, % trouvé C :59,6, H :3,4, N:19,8).
L'acide 4-oxo-5H , 1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-2-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à reflux pendant 7 heures une solution de 2,7 g de 2-carbamoyl-1-(1-oxoindane-2yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle dans 35 ml d'acide acétique. Après refroidissement à une température voisine de 20 C le précipité formé est filtré, rincé à l'eau distillée, puis avec de l'oxyde d'isopropyle et séché à 50 C sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa). On obtient ainsi 1,75 g d'acide 4-oxo-5H,10Himidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique à l'état d'hydrate sous forme de de solide blanc fondant au-dessus de 260 C (Analyse % calculé
C: 58,95, H : 3,89, N:i4,73, % trouvé C : 58,8, H : 4,0, N 14,5).
C: 58,95, H : 3,89, N:i4,73, % trouvé C : 58,8, H : 4,0, N 14,5).
Le 2-carbamoyl-l-(l -oxoindane-2-yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : dans une solution de 3,7 g de 2-éthoxycarbonyl- i - (i -oxoindan-2-yl) imidazole-4-carboxylate de tert-butyle dans 45 ml de méthanol refroidie à une température voisine de -30 C on fait passer un courant d'ammoniac pendant 30 minutes, on laisse remonter la température du milieu réactionnel vers 20 C et on agite ce milieu pendant 20 heures. Après filtration, rinçage avec du méthanol et séchage sous vide (15 mmHg; 2 kPa), on obtient 2,7 g de 2-carbamoyl-1-(1-oxoindane-2yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle sous forme de solide blanc fondant à 240"C.
Le 2-éthoxycarbonyl-l -(1 -oxoindane-2-yl)imidazole-4-carboxylate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de îg d'hydrure de sodium à 60% dans 140 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte sous agitation à une température voisine de 15"C une solution de 5,5 g de 2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate de tert-butyle dans 100 ml de diméthylformamide et on maintient l'agitation pendant 45 minutes. On ajoute ensuite en 40 minutes à une température voisine de 15 C une solution de 4,8 g de 2-bromoindanone dans 250 ml de diméthylformamide et on con tinue d'agiter en laissant remonter la température du milieu réactionnel vers 20"C; I'agitation est maintenue dans cet état pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif et traité à l'eau, puis extrait au dichlorométhane (4x150 ml). La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à l'évaporateur rotatif. Le produit brut (9 g) est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes).
On obtient 4,1 g de 2-éthoxycarbonyl- 1 -(1 -oxoindane-2-yl) imidazole-4-car- boxylate de tert-butyle sous forme de meringue beige utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate de tert-butyle peut être préparé selon la méthode suivante ' à une suspension de 15 g da-amino- oximinoacétate d'éthyle dans 500 ml de xylène maintenue à une température voisine de 0 C on ajoute goutte à goutte sous agitation 19,1 g de triéthylamine, puis 14,3 ml de propiolate de tert-butyle. On laisse la température du milieu réactionnel revenir vers 20"C et on continue l'agitation pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est traité avec 220 ml d'eau et la phase organique est lavée avec 50 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au demi à l'évaporateur rotatif: le produit insoluble qui s'est formé est éliminé par filtration et le filtrat est séché par azéotropie pendant 24 heures, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Le produit brut (19 g) est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) pour fournir 5 g de 2-éthoxycarbonyl-imidazole-4-carboxylate de tert-butyle utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
L'a-amino-oximinoacétate d'éthyle peut être préparé comme décrit par P. S.
BRANCO et coll., Tetrahedron, 48(30), 6335 (1992).
EXEMPLE 2
Sous couverture d'azote, à une solution de 21,5 ml de méthylphosphonate de diéthyle dans 200 ml de tétrahydrofurane refroidie à une température voisine de -76 C on ajoute en 45 minutes 91,9 ml de n-butyllithium (1,6 M) dans l'hexane, puis par portions une suspension de 21,7 g de 4,5-dihydro-4-oxo 1OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle dans 600 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation en laissant le milieu réactionnel revenir à une température voisine de 20"C et on maintient ces conditions durant la nuit. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 10 C, hydrolysé avec 800 ml d'acide chlorhydrique 1N et extrait avec 3x400 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est filtrée, lavée à l'eau distillée et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié une première fois sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95-4,75-0,25 en volumes) pour donner 7 g de produit brut.
Sous couverture d'azote, à une solution de 21,5 ml de méthylphosphonate de diéthyle dans 200 ml de tétrahydrofurane refroidie à une température voisine de -76 C on ajoute en 45 minutes 91,9 ml de n-butyllithium (1,6 M) dans l'hexane, puis par portions une suspension de 21,7 g de 4,5-dihydro-4-oxo 1OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle dans 600 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation en laissant le milieu réactionnel revenir à une température voisine de 20"C et on maintient ces conditions durant la nuit. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 10 C, hydrolysé avec 800 ml d'acide chlorhydrique 1N et extrait avec 3x400 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est filtrée, lavée à l'eau distillée et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié une première fois sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane-méthanol-ammoniaque (95-4,75-0,25 en volumes) pour donner 7 g de produit brut.
La purification finale est effectuée sur 6 g par chromatographie sur colonne de silice en éluant d'abord avec un mélange de dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) pour éliminer le produit de départ, puis avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) pour donner 2,4 g de 2-oxo-2 (4,5-dihydro-4-oxo- 1 OH-imidazo[l ,2-alindéno[l ,2-e]pyrazine-2-yl)éthylphos- phonate de diéthyle sous forme de solide marron clair fondant à 290"C [RMN
Spectre 1H dans DMSO-d6, T=300K ( en ppm, 300mhz): 1,25 (3H, t,
J=6Hz, CH3), 3,90 (2H, d, J=22Hz, PCH2), 3,85 (2H, s, CH2), 4,10 (2H, q,
J=6Hz, OCH2), 7,37 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,45 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,62 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 7,92 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,65 (iH,s, CH imidazole), 12,5 (1H, s, NH)i.
Spectre 1H dans DMSO-d6, T=300K ( en ppm, 300mhz): 1,25 (3H, t,
J=6Hz, CH3), 3,90 (2H, d, J=22Hz, PCH2), 3,85 (2H, s, CH2), 4,10 (2H, q,
J=6Hz, OCH2), 7,37 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,45 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,62 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 7,92 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,65 (iH,s, CH imidazole), 12,5 (1H, s, NH)i.
On chauffe à une température voisine de 60"C pendant 12 heures un mélange de 1,4 g de 2-oxo-2-(4,5-dihydro-4-oxo-1 OH-imidazo[1 ,2-alindéno[1 ,2- e]pyrazine-2-yl)éthylphosphonate de diéthyle et 110 ml d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique. Après agitation du mélange réactionnel durant la nuit à une température voisine de 20"C, la suspension jaune obtenue est filtrée et le solide est lavé avec 2x10 ml d'eau distillée, puis 2x10 ml d'acétone et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) au voisinage de 50"C. On obtient 0,4 g d'acide 2-oxo-2-(4,5-dihydro-4-oxo-l OH-imidazo[l,2- a]indéno[i ,2-e]pyrazine-2-yl)éthylphosphonique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 290"C [RMN Spectre 1H dans DMSO-d6, T=300K (6 en ppm, 300mhz): 3,70 (2H, d, J=22Hz, PCH2), 4,05 (2H, s, CH2), 7,35 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,43 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,62 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 7,90 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 8,60 (1H,s, CH imidazole), 12,6 (1H, s, NH)].
Le 4-oxo-5H 'i OH-imidazo[i ,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2 g de 1-(1oxoindane-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle dans 80 ml d'acide acétique on ajoute peu à peu 51,2 g d'acétate d'ammonium et on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C le précipité formé est filtré et rincé à l'eau distillée, puis avec de la méthyléthylcétone (2x10 ml) pour donner 0,65 g de 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2 a]indéno[i ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260"C (Analyse % calculé C : 65,08, H : 4,44, N 14,23, % trouvé C: 65,2, H : 4,3, N: 13,8).
Le 1-(1-oxoindane-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle peut être préparé de la façon suivante : à une suspension de 3,5 g d'hydrure de sodium à 60% dans 50 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte sous agitation à une température voisine de 15"C une solution de 17,2 g d'imidazole2,4-dicarboxylate de diéthyle dans 200 ml de diméthylformamide et on maintient l'agitation pendant 45 minutes. On ajoute ensuite en 40 minutes à une température voisine de 15"C une solution de 17,1 g de 2-bromoindanone dans 250 ml de diméthylformamide et on continue d'agiter en laissant remonter la température du milieu réactionnel vers 20"C; I'agitation est maintenue dans cet état pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif et traité à l'eau, puis extrait au dichlorométhane (4x150 ml). La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à l'évaporateur rotatif. On obtient une huile brune (29 g) qui est chromatographiée sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 11,6 g de 1-(1-oxoindane-2-yl)imidazole- 2,4-dicarboxylate de diéthyle sous forme de solide meringué utilisé tel quel dans les synthèse distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au demi à l'évaporateur rotatif: le produit insoluble qui s'est formé est éliminé par filtration et le filtrat est séché par azéotropie pendant 24 heures, puis évaporé à l'évaporateur rotatif. Le résidu d'évaporation est trituré dans du dichlorométhane et le solide cristallisé qui se forme est filtré pour donner 7 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle sous forme de solide beige fondant à 170"C. Par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volmes), on récupère, à partir du filtrat de cristallisation, d'abord 7,2 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle, puis en éluant avec de l'acétate d'éthyle seul 3 g d'imidazole-2,4dicarboxylate de diéthyle.
EXEMPLE 3
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 g d'acide 4,5-dihydro-4 oxo-10H-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 260 ml de diméthylformamide, 2,61 g de 1-hydroxybentriazole, 3,84 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 9,68 g de dichlorhydrate d'hydrazine et 28,3 ml de triéthylamine et en chauffant le mélange final à une température voisine de 100 C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel encore chaud est filtré et le solide est lavé au diméthylformamide, puis trois fois à l'eau distillée et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 60"C. On obtient 2,55 g d'acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imi dazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbohydrazonique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260"C [Analyse C14HllN502 % calculé
C: 59,78, H : 3,94, N : 24,90, 0:11,38, % trouvé C : 59,8, H : 3,8, N : 24,3].
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 4 g d'acide 4,5-dihydro-4 oxo-10H-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 260 ml de diméthylformamide, 2,61 g de 1-hydroxybentriazole, 3,84 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 9,68 g de dichlorhydrate d'hydrazine et 28,3 ml de triéthylamine et en chauffant le mélange final à une température voisine de 100 C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel encore chaud est filtré et le solide est lavé au diméthylformamide, puis trois fois à l'eau distillée et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 60"C. On obtient 2,55 g d'acide 4,5-dihydro-4-oxo-10H-imi dazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbohydrazonique sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260"C [Analyse C14HllN502 % calculé
C: 59,78, H : 3,94, N : 24,90, 0:11,38, % trouvé C : 59,8, H : 3,8, N : 24,3].
EXEMPLE 4
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,7 g d'acide d'acide 4-oxo 5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 108 ml de diméthylformamide, 1,11 g de 1-hydroxybentriazole, 1,58 g de chlorhydrate de 1 (3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiim ide, 0,54 g de 5-amino-tétrazole anhydre et 0,9 ml de triéthylamine et en chauffant le mélange final à une température voisine de 64"C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation est porté à ébullition avec 130 ml d'eau distillée. Après refroidissement le solide formé est filtré, lavé avec 3x10 ml d'eau distillée et cristallisé dans 30 ml de diméthylsulfoxyde.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 1,7 g d'acide d'acide 4-oxo 5H,1 0H-imidazo[1 ,2-a]indéno[i ,2-e]pyrazine-2-carboxylique, 108 ml de diméthylformamide, 1,11 g de 1-hydroxybentriazole, 1,58 g de chlorhydrate de 1 (3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiim ide, 0,54 g de 5-amino-tétrazole anhydre et 0,9 ml de triéthylamine et en chauffant le mélange final à une température voisine de 64"C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation est porté à ébullition avec 130 ml d'eau distillée. Après refroidissement le solide formé est filtré, lavé avec 3x10 ml d'eau distillée et cristallisé dans 30 ml de diméthylsulfoxyde.
Les cristaux sont filtré, lavés trois fois à l'eau distillée et séchés sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) à une température voisine de 60"C. On obtient 0,92 g de 2-[N-(1 H-tétrazole-5-yl)carbamoyl]-5H , 1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-4-one sous forme de solide fondant au-dessus de 260"C [Analyse C15H1oN802 % calculé C : 53,89, H : 3,02, N : 33,52, O : 9,57, % trouvé C : 54,0, H : 2,7, N : 32,9].
Le 5-aminotétrazole anhydre est obtenu en séchant le monohydrate commercial pendant une nuit à 80"C sous pression réduite.
EXEMPLE 5
Une solution de 1,68 g d'acide 4-oxo-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 0,84 g de 4-diméthylaminopyridine, 1,26 g de chlorhydrate de N-diméthylaminopropyl-N-éthylcarbodiimide, 2,04 g de benzènesulfonamide et 30 ml de diméthylformamide est portée à 40"C pendant 27 heures. A cette même température, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté et rincé à l'eau distillée. La poudre ainsi obtenue est reprise par 8 ml d'acide chlorhydrique 1N, filtrée sur verre fritté, lavée à l'eau puis au méthanol et séchée à 60"C sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g de N-(4-oxo 5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbonyl)-benzène-sulfonamide sous forme de solide légèrement jaune fondant au-dessus de 260"C [Analyse C20H14N404S, 1,21 H2O, % calculé C : 59,11, H: 3,47,N: 13,79, O:15,75,S:7,89% trouvé C :59,1, H : 3,2,N 13,9].
Une solution de 1,68 g d'acide 4-oxo-5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 0,84 g de 4-diméthylaminopyridine, 1,26 g de chlorhydrate de N-diméthylaminopropyl-N-éthylcarbodiimide, 2,04 g de benzènesulfonamide et 30 ml de diméthylformamide est portée à 40"C pendant 27 heures. A cette même température, le milieu réactionnel est filtré sur verre fritté et rincé à l'eau distillée. La poudre ainsi obtenue est reprise par 8 ml d'acide chlorhydrique 1N, filtrée sur verre fritté, lavée à l'eau puis au méthanol et séchée à 60"C sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g de N-(4-oxo 5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbonyl)-benzène-sulfonamide sous forme de solide légèrement jaune fondant au-dessus de 260"C [Analyse C20H14N404S, 1,21 H2O, % calculé C : 59,11, H: 3,47,N: 13,79, O:15,75,S:7,89% trouvé C :59,1, H : 3,2,N 13,9].
EXEMPLE 6
Une solution de 0,84 g d'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 0,55 g de i-hydroxybenzotriazole, 0,78 g de chlorhydrate de N-diméthylaminopropyl-N-éthylcarbodiimide, 1,78 g de méthanesulfonamide, 3,5 ml de triéthylamine et 30 ml de diméthylformamide est portée à 70"C pendant 136 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. A l'huile résiduelle, on ajoute un volume de méthanol et le précipité beige ainsi obtenu est filtré sur verre fritté, rincé au méthanol et à l'eau distillée puis séché à 60"C sous pression réduite. La poudre ainsi obtenue est recristallisée dans 1,8 ml de diméthylsulfoxyde, filtrée sur verre fritté, lavée au méthanol et séchée à 60"C sous pression réduite. On obtient ainsi 0,16 g de N-(4-oxo-5H, i OH-imidazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbonyl)- méthylsulfonamide sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260"C (Analyse C,5Hl2N404S, 1,09 H2O, % calculé C : 52,32, H : 3,51, N 16,27, 0:18,59, S 9,31; % trouvé C: 52,3, H :3,3, N :15,9).
Une solution de 0,84 g d'acide 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-2-carboxylique, 0,55 g de i-hydroxybenzotriazole, 0,78 g de chlorhydrate de N-diméthylaminopropyl-N-éthylcarbodiimide, 1,78 g de méthanesulfonamide, 3,5 ml de triéthylamine et 30 ml de diméthylformamide est portée à 70"C pendant 136 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. A l'huile résiduelle, on ajoute un volume de méthanol et le précipité beige ainsi obtenu est filtré sur verre fritté, rincé au méthanol et à l'eau distillée puis séché à 60"C sous pression réduite. La poudre ainsi obtenue est recristallisée dans 1,8 ml de diméthylsulfoxyde, filtrée sur verre fritté, lavée au méthanol et séchée à 60"C sous pression réduite. On obtient ainsi 0,16 g de N-(4-oxo-5H, i OH-imidazo[i ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carbonyl)- méthylsulfonamide sous forme de solide crème fondant au-dessus de 260"C (Analyse C,5Hl2N404S, 1,09 H2O, % calculé C : 52,32, H : 3,51, N 16,27, 0:18,59, S 9,31; % trouvé C: 52,3, H :3,3, N :15,9).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspension s, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau,
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischèmie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, les traumatismes cérébraux ou spinaux, les traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, du tinnitus, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou
AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA, la rage, la rougeole et le tétanos, pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines, dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LE BER, ltencéphalo- pathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA, la rage, la rougeole et le tétanos, pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines, dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LE BER, ltencéphalo- pathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, I'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) ..... 50 mg - Cellulose ......
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) ..... 50 mg - Cellulose ......
- Lactose . ............. 55 mg - Silice colloïdale . . ...... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique .................. 10 mg - Talc .
- Stéarate de magnésium... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) .......... 50 mg - Lactose . ................ 104 mg -Cellulose... . ............ 40 mg -Folyvidone... . ............. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique ............... 22 mg - Talc.. . . . ................. mg - Stéarate de magnésium ................. 2 mg - Silice colloïdale... . ........ 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) ... 10 mg - Acide benzoïque. . . ........ 80 mg - Alcool benzylique... ............... 0,06 ml - Benzoate de sodium ............. 80 mg - Ethanol à 95 %... . ............... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium ........................ 24 mg - Propylène glycol .. .......... 1,6 ml - Eau..... .....q.s.p. 4 ml
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) .......... 50 mg - Lactose . ................ 104 mg -Cellulose... . ............ 40 mg -Folyvidone... . ............. 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique ............... 22 mg - Talc.. . . . ................. mg - Stéarate de magnésium ................. 2 mg - Silice colloïdale... . ........ 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - Composé de formule (I) ... 10 mg - Acide benzoïque. . . ........ 80 mg - Alcool benzylique... ............... 0,06 ml - Benzoate de sodium ............. 80 mg - Ethanol à 95 %... . ............... 0,4 ml - Hydroxyde de sodium ........................ 24 mg - Propylène glycol .. .......... 1,6 ml - Eau..... .....q.s.p. 4 ml
Claims (5)
- R représente un radical -CO-CH2-PO3H2, -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2, -alk-COOH, -CH2-PO3H2, -CO-NH-SO2R1, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy, alk représente un radical alkyle et R1 représente un radical alkyle ou phényle, étant entendu que les radicaux alkyle contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs isomères, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères et leurs sels.dans laquelle
REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: - 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -CO-CH2-PO3H2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule:
dans laquelle Ra représente un radical alcoxy(l -3C)carbonyle sur un méthyl phosphonate de dialkyle puis hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. - 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -CO-NH-tétrazole-5-yle, -CO-NHOH, -CO-NH-NH2 ou -CO-NH-SO2R1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule:
dans laquelle Rc représente un radical carboxy ou un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé H2N-Rb dans lequel Rb représente un radical -tétrazole5-yle, hydroxy, amino, -SO2R1 et R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. - 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente un radical -alk-COOH, -CH2-PO3H2, -CH=CH-COOH ou phényle substitué par un radical carboxy caractérisé en ce que l'on cyclise, soit en présence d'acétate d'ammonium, soit en présence d'ammoniac, soit en présence d'acétate d'ammonim et d'ammoniac, un dérivé de formule:
dans laquelle Rb représente un radical -alk-COOalk', -CH2-PO(Oalk)2, -CH=CH-COOalk ou phényle substitué par un radical alcoxycarbonyle, alk et alk' représentent un radical alkyle, puis hydrolyse, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. - 5 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9600190A FR2743363A1 (fr) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant |
| AU13828/97A AU1382897A (en) | 1996-01-10 | 1997-01-06 | 2-substituted 5h,10h-imidazo{1,2-a}indeno{1,2-e}pyrazine-4-ones, preparation thereof and drugs containing same |
| PCT/FR1997/000017 WO1997025326A1 (fr) | 1996-01-10 | 1997-01-06 | 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 2, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9600190A FR2743363A1 (fr) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2743363A1 true FR2743363A1 (fr) | 1997-07-11 |
Family
ID=9487993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9600190A Pending FR2743363A1 (fr) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU1382897A (fr) |
| FR (1) | FR2743363A1 (fr) |
| WO (1) | WO1997025326A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2338492A1 (fr) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Universidad del Pais Vasco | Procédés et compositions pour le traitement de la maladie d'Alzheimer |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0260467A2 (fr) * | 1986-09-16 | 1988-03-23 | Novo Nordisk A/S | Composés de quinoxaline et leur préparation et usage |
| EP0511152A2 (fr) * | 1991-04-22 | 1992-10-28 | Novo Nordisk A/S | Quinoxalines, leur préparation et utilisation |
| EP0518530A2 (fr) * | 1991-06-05 | 1992-12-16 | Eli Lilly And Company | Amélioration de ou en relation d'antagonistes d'acide aminées de recepteurs excitatoires |
| WO1994007893A1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT |
| WO1994018175A1 (fr) * | 1993-02-02 | 1994-08-18 | Novo Nordisk A/S | Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation |
| WO1994021639A1 (fr) * | 1993-03-19 | 1994-09-29 | Novo Nordisk A/S | DERIVES DE [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-a] QUINOXALINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION |
| WO1994022865A1 (fr) * | 1993-03-31 | 1994-10-13 | Basf Aktiengesellschaft | Derives d'imidazolo-quinoxalinone utilises comme antagonistes d'aminoacides a effet excitatif |
| WO1995021842A1 (fr) * | 1994-02-11 | 1995-08-17 | Novo Nordisk A/S | Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation |
| WO1995026342A1 (fr) * | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | DERIVES DE 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZINE-2,3-DIONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT |
| WO1995026351A1 (fr) * | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2722789B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives d'acide imidazo (1,2-a)indeno(1,2-e) pyrazine-2-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant |
-
1996
- 1996-01-10 FR FR9600190A patent/FR2743363A1/fr active Pending
-
1997
- 1997-01-06 AU AU13828/97A patent/AU1382897A/en not_active Abandoned
- 1997-01-06 WO PCT/FR1997/000017 patent/WO1997025326A1/fr active Application Filing
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0260467A2 (fr) * | 1986-09-16 | 1988-03-23 | Novo Nordisk A/S | Composés de quinoxaline et leur préparation et usage |
| EP0511152A2 (fr) * | 1991-04-22 | 1992-10-28 | Novo Nordisk A/S | Quinoxalines, leur préparation et utilisation |
| EP0518530A2 (fr) * | 1991-06-05 | 1992-12-16 | Eli Lilly And Company | Amélioration de ou en relation d'antagonistes d'acide aminées de recepteurs excitatoires |
| WO1994007893A1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT |
| WO1994018175A1 (fr) * | 1993-02-02 | 1994-08-18 | Novo Nordisk A/S | Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation |
| WO1994021639A1 (fr) * | 1993-03-19 | 1994-09-29 | Novo Nordisk A/S | DERIVES DE [1,2,4] TRIAZOLO [4,3-a] QUINOXALINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION |
| WO1994022865A1 (fr) * | 1993-03-31 | 1994-10-13 | Basf Aktiengesellschaft | Derives d'imidazolo-quinoxalinone utilises comme antagonistes d'aminoacides a effet excitatif |
| WO1995021842A1 (fr) * | 1994-02-11 | 1995-08-17 | Novo Nordisk A/S | Composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation |
| WO1995026342A1 (fr) * | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | DERIVES DE 5H-INDENO[1,2-b]PYRAZINE-2,3-DIONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT |
| WO1995026351A1 (fr) * | 1994-03-28 | 1995-10-05 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1382897A (en) | 1997-08-01 |
| WO1997025326A1 (fr) | 1997-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0708774B1 (fr) | DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-ONE ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AMPA ET NMDA | |
| EP0708778B1 (fr) | Derives d'imidazo [1,2-a]pyrazine-4-one/utiles comme antagonistes des recepteurs ampa et nmda | |
| CA2184754A1 (fr) | Derives de 5h-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0789699B1 (fr) | SPIRO[HETEROCYCLE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE]-4'-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| FR2743365A1 (fr) | Derives de 5h,10h-imidazo(1,2-a)indolo(3,2-e)pyrazine-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0752991B1 (fr) | IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AMPA ET NMDA | |
| EP0752992B1 (fr) | DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONE ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT | |
| WO1995026352A1 (fr) | DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| EP0880522B1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AMPA ET NMDA, LEUR PREPARATION, LEURS INTERMEDIAIRES ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| EP0772615B1 (fr) | DERIVES D'ACIDE IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| WO1993021171A1 (fr) | Application de derives d'acide 2h-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique a la preparation de medicaments antagonistes des recepteurs nmda/ampa, ainsi que produits nouveaux, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2743363A1 (fr) | 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-a-ones substituees en position 2, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0820455B1 (fr) | DERIVES DE 5H, 10H-IMIDAZO [1,2-a] INDENO [1,2-e] PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| FR2743364A1 (fr) | Derives de 5h,10h-imidazo(1,2-a)indeno(1,2-e)pyrazine-4-one, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2722786A1 (fr) | Derives de 4-hydroxy-3-phenyl-indeno(1,2-b)pyridine-2(1h)- one, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2738821A1 (fr) | Indeno[1,2-e]pyrazin-4-ones, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0752993A1 (fr) | DERIVES DE 1,2,4-TRIAZOLO [4.3-a] PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| WO1995007899A1 (fr) | Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant |