WO1997010246A1 - INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT - Google Patents

INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT Download PDF

Info

Publication number
WO1997010246A1
WO1997010246A1 PCT/FR1996/001404 FR9601404W WO9710246A1 WO 1997010246 A1 WO1997010246 A1 WO 1997010246A1 FR 9601404 W FR9601404 W FR 9601404W WO 9710246 A1 WO9710246 A1 WO 9710246A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alk
radical
formula
het
compounds
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/001404
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Claude Aloup
Dominique Damour
Jean-Claude Hardy
Patrick Jimonet
Serge Mignani
Franco Manfre
Patrick Nemecek
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU69920/96A priority Critical patent/AU6992096A/en
Publication of WO1997010246A1 publication Critical patent/WO1997010246A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to compounds of formula:
  • - R- represents a radical -alk-NH2 or -alk-NH-CO-Rs
  • - R4 represents a radical -NH2, -NH-alk, -N (alk) -alk ', -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar ', -NH- CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH, -NH-CO-alk-COOalk ', -alk-COOH, -alk-COOalk', -NH-CO-NH 2 , -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar 'or -NH-CO-NH-alk-Ar',
  • R3 and R4 form with the carbon atom to which they are attached a 2- or 3-pyrrolidine, 2- or 4-piperidine or 2-azacyclohepta ⁇ e ring, these rings being unsubstituted or substituted on the nitrogen atom by an alkyl radical, -COOalk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk ', -CO-alk-NH2, -CO-alk-NH-alk', -CO-alk-N (alk ') alk ", -CO-alk, -CO-Ar ', -CO-alk-Ar', -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-NH -Ar ', -CO-NH-alk-Ar', -alk-COOH, -alk-COOalk ', -alk-Ar "or
  • alk - alk, alk 'and alk represent alkyl or alkylene radicals
  • - Ar ' represents a phenyl radical optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and alkyl, alkoxy, nitro, amino, hydroxy, -COOH, -COOalk, -alk-NH2 radicals, - alk-COOH and -alk-COOalk '
  • Het represents a saturated or unsaturated mono or polycyclic heterocycle containing 1 to 9 carbon atoms and one or more heteroatoms chosen from O, S, N, the heterocycle being optionally substituted by one or more alkyl, phenyl, phenylalkyl or halogen atoms or a phthalimido radical.
  • alkyl and alkylene radicals and portions contain 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain
  • the cycloalkyl radicals contain 3 to 6 carbon atoms
  • the d atoms 'halogens are selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Het represents a furyl, pyridyl, py ⁇ midinyl, thiazolinyl, pyrazinyl, thiazolyl, t ⁇ azolyl, tetrazolyl, imidazoimyl, morpholinyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, piperazinyl, piperininyl, oxyazinyl ring. substituted by one or more alkyl, phenyl, phenylalkyl or halogen atoms.
  • R- has the same meanings as in formula (I) on an OHC-COORa drift for which Ra represents a hydrogen atom or an alkyl radical.
  • This condensation is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide, in the presence of an alkali metal hydride such as sodium hydride, at a temperature between 20 and 80 ° C.
  • an inert solvent such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride
  • OHC-COORa derivatives are marketed or can be obtained by application or adaptation of the methods described by MT REETZ et al., Tetrahedron Letters, 25, 511 (1984) and AJL COOPER et al., Chem. Rev., 83, 321 (1983).
  • the derivatives of formula (II) can be obtained by dealkylation and dealkification of the derivatives of formula:
  • R- has the same meanings as in formula (I)
  • Rb represents an alkyl radical and Hal represents a halogen atom and, preferably, a bromine atom.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of imidazole, at a temperature between 100 and 200 ° C and in particular at 160 ° C.
  • R- has the same meanings as in formula (I) and Hal represents a halogen atom and, preferably, a bromine atom.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, at a temperature between 50 and 150 ° C and, preferably, at 115 ° C.
  • an inert solvent such as dimethylformamide
  • the derivatives of formula (IV) can be obtained by halogenation of the corresponding indonesones by means of a halogenating agent such as bromine, chlorine, in an inert solvent such as a chlorinated solvent (methylene chloride, chloroform for example), at a temperature of -15 ° C or in acetic acid, at a temperature close to 20 ° C, or a copper halide in dioxane, at a temperature close to 100 ° C or by application or adaptation of the methods described by K. MORI, Agr. Biol. Chem., 27 (1), 22 (1963); J. CHAKRAVARTY, Indian J.
  • a halogenating agent such as bromine, chlorine
  • an inert solvent such as a chlorinated solvent (methylene chloride, chloroform for example)
  • the indanones can be obtained by application or adaptation of the methods described by M. OLIVIER et al., Bull. Soc. Chim. de France, 3092 (1973), R. SEKA et al., Chem. Ber., 75B, 1730 (1942), J.J. HOWBERT et al., Synth. Commun., 20 (20), 3197 (1990), D.F. BIGGS et al., J. Med. Chem., 19 (4), 472 (1976), C.K. INGOLD et al., J. Chem. Soc, 1469 (1923), in US patents 4263319, 4096173, JP 80161237 and EP 314400 and in the examples.
  • the derivatives of formula (II) can also be prepared by cyclization optionally in the presence of ammonium acetate of a derivative of formula:
  • R- has the same meanings as in formula (I) and Rc represents a radical —NH2 or -Oalk in which alk represents an alkyl radical.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as a lower aliphatic alcohol, at a temperature between 20 ° C. and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as a lower aliphatic alcohol
  • This reaction is carried out either by fusion at a temperature between 130 and 180 ° C, or in an inert solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as an alkali metal hydride (sodium hydride by example), at a temperature in the region of 20 ° C, either in an inert solvent such as a chlorinated solvent (chloroform for example) in the presence of an organic nitrogenous base (1,8-diazabicyclo [5,4, 0] undec-7-ene for example), at a temperature in the region of 20 ° C., either within an inert solvent such as a lower aliphatic alcohol (ethanol, propanol for example), an aromatic solvent (toluene for example), a chlorinated solvent (chloroform for example), optionally in the presence of sodium iodide, at the boiling temperature of the reaction medium, either within acetone, in the presence of an alkali metal carbonate, at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction
  • the 2-alkoxycarbonylimidazoles can be obtained by application or adaptation of the method described in US Pat. No. 3,600,399.
  • This reduction is generally carried out using zinc, in the presence of ammonium acetate and 28% ammonia, in a lower aliphatic alcohol such as ethanol, at the boiling temperature of reaction environment.
  • the derivatives of formula (VI) can be prepared by the action of an alkyl nitrite on a derivative of formula (II) corresponding.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, in the presence of an alkali metal hydride such as sodium hydride, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride
  • the isoamyl nitrite is used.
  • Ri has the same meanings as in formula (I) and alk represents an alkyl radical.
  • the hydrolysis is generally carried out using an acid such as hydrochloric acid, in an aqueous medium, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • the derivatives of formula (VII) can be prepared by the action of a reducing agent on a derivative of formula (VI) for which R-
  • This reaction is generally carried out within acetic acid, at a temperature between 50 and 100 ° C.
  • Zinc is preferably used as the reducing agent.
  • R3 represents an alkyl radical, -alk-Ar or -alk-Het and R4 represents a radical -NH2
  • R- represents an alkyl radical
  • R-R3 represents an alkyl radical on a halide R-R3 for which Hal represents a halogen atom and R3 has the same meanings as in formula (I), followed by hydrolysis to release the amino function.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide (soda, po ⁇ cup for example ), optionally in the presence of tetrabuty ⁇ lammonium bromide in dimethyl sulfoxide or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example), at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium .
  • the hydrolysis is generally carried out by means of a mineral acid such as hydrochloric acid, in an aqueous medium, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • R3 represents an alkyl radical, -alk-Ar or -alk-Het and R4 represents a radi ⁇ cal -alk-COOH or -alk-COOalk 'can be prepared by the action of a derivative of formula:
  • R3 has the same meanings as in formula (I) on a halide Hal-alk-COOalk 'for which Hal represents a halogen atom
  • alk and alk' have the same meanings as in formula (I) , optionally followed by hydrolysis of the ester.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide (soda, po ⁇ cup for example ), optionally in the presence of tetrabutyammonium bromide in dimethyl sulfoxide or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example), at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium .
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda, po ⁇ cup for example )
  • tetrabutyammonium bromide in dimethyl sulfoxide
  • an alkali metal hydride sodium hydride for example
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example), in a water-lower aliphatic alcohol mixture (ethanol for example), at a temperature in the region of 20 at 30 ° C.
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example)
  • a water-lower aliphatic alcohol mixture ethanol for example
  • R3 represents an alkyl radical, -alk-Ar or -alk-Het and R4 represents a radi ⁇ cal -NH-alk, -NH-CO -alk, -NH-CO-Ar ', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH or -NH-CO -alk-COOalk 'can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a radical C (R3) R4, R3 represents an alkyl radical, -alk-Ar or -alk-Het and R4 represents a radical -NH2 on a halide Hal-Re for which Hal represents a halogen atom and Re represents an alkyl radical, -CO-alk, -CO-Ar ',
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylsulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide (soda, po ⁇ cup for example ), optionally in the presence of tetrabuty ⁇ lammonium bromide in dimethyl sulfoxide or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example), at a temperature between 20 ° C. and the boiling point of the reaction medium .
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda, po ⁇ cup for example )
  • tetrabuty ⁇ lammonium bromide in dimethyl sulfoxide or in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example)
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example), within a water-alcohol mixture aliphati ⁇ lower than (ethanol for example), at a temperature close to from 20 to 30 ° C.
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example)
  • a water-alcohol mixture aliphati ⁇ lower than ethanol for example
  • R3 represents an alkyl radical, -alk-Ar or -alk-Het and R4 represents a radical -NH-CO-NH 2 , - NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar 'or -NH-CO-NH-alk-Ar'
  • R4 represents a radical -NH2 on a derivative
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dioxane, at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • the hydrolysis of the silylated derivative previously obtained is generally carried out by means of an aqueous solution, at a temperature between 20 and 50 ° C.
  • VCH, page 399 which consists in reacting the organolithian or organomagnesium of the optionally substituted benzene considered on PhN3, in the presence of acid acetic, (PhO) 2PON3, NH2OCH3 or N3CH2Si (CH3) 3- Organolithians or organomagnesium can be obtained by application or adaptation of the methods described by DL COMINS et al., J. Org. Chem., 52, 104 (1987); N. FURUKANA et al., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); A.R. KATRITZKY et al., Org. Prep.
  • R3 represents an alkyl radical, -alk-Ar or -alk-Het and R4 represents a radi ⁇ cal -N (alk) -alk 'can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a radical C (R3) R4, R3 represents an alkyl radical, -alk-Ar or -alk-Het and R4 represents a radical -NH-alk on a halide Hal-alk 'for which Hal represents a halogen atom and alk' represents an alkyl radical.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of an acid acceptor such as an organic nitrogenous base (pyridine or triethylamine for example), at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an acid acceptor such as an organic nitrogenous base (pyridine or triethylamine for example)
  • R3 and R4 represent radical C (R3) R4 in which R3 and R4 form with the carbon atom 3 to which they are attached a 2-pyrrolidine, 2-piperidene or 2-azacycloheptane ring
  • R represents a radical C (R3) R4 in which R3 and R4 form with the carbon atom 3 to which they are attached a 2-pyrrolidine, 2-piperidene or 2-azacycloheptane ring
  • R represents a CH-NH2 radical in which the NH2 is protected by a protective group such as a tert-butoxycarbonyl radical on a Hal- (CH2 derivative) ) p-Hal 'for which Hal and Hal' are identical or different and represent halogen atoms (preferably chlorine or bromine) and p is equal to 3, 4 or 5.
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as dimethyl sulphoxide, in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example), at a temperature in the region of 20 ° C.
  • an alkali metal hydride sodium hydride for example
  • the deprotection is carried out by any method known to those skilled in the art.
  • the protective group is a tert-butoxycarbonyl radical
  • the operation is carried out by means of trifluoroacetic acid, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • R represents a radical C (R3) R4 in which R3 and R4 form with the carbon atom to which they are attached a 3-pyrrol ⁇ d ⁇ ne cycle
  • R3 and R4 form with the carbon atom to which they are attached a 3-pyrrol ⁇ d ⁇ ne cycle
  • R- has the same meanings as in formula (I), followed by a debenzylation of NH.
  • the condensation is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of a catalytic amount of trifluoroacetic acid, at a temperature between 15 and 70 ° C.
  • Debenzylation is generally carried out using hydrogen, in an inert solvent (dimethylformamide, acetic acid for example), in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium on carbon, palladium hydroxide or palladium, under a hydrogen pressure between 1 and 20 bar, at a temperature between 20 and 50 ° C.
  • N-n-butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamine can be obtained by the method described by Y. TERAO et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).
  • Step a is carried out by means of tert-butoxybis (dimethylamino) methane, in an inert solvent such as dimethylformamide, at a temperature 25 ° C.
  • Step b is carried out using a 5N hydrochloric acid solution, at a temperature in the region of 25 ° C.
  • Step c is carried out using sodium borohydride, in methanol, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • Step d is carried out by means of a sodium hydroxide solution N, in an inert solvent such as a lower aliphatic alcohol, dimethylsulfoxide or a mixture of these solvents, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide, in the presence of an alkali metal hydride (sodium hydride for example), at a temperature in the region of 20 ° C.
  • an alkali metal hydride sodium hydride for example
  • the hydrolysis of the sulfonamido function is preferably carried out within an acid such as hydrobromic acid, at the boiling temperature of the reaction medium.
  • the compounds of formula (I) for which R represents a radical C (R3) R4 in which R3 and R4 form with the carbon atom to which they are attached a 2- or 3-pyrrolidine, 2- or 4- ring piperidine or 2-azacycloheptane in which the nitrogen atom is substituted by an alkyl radical (1 C) can be prepared by the action of formaldehyde and formic acid on a corresponding compound of formula (I) for which R represents a radical C (R3> R4 in which R3 and R4 form with the carbon atom to which they are attached a 2- or 3-pyrrolidine, 2- or 4-piperidine or 2-azacycloheptane ring.
  • This reaction is carried out at a temperature between 20 and 35 ° C.
  • the compounds of formula (I) for which R represents a radical C (R3) R4 in which R3 and R4 form with the carbon atom to which they are attached a 2- or 3-pyrrolidine, 2- or 4- ring piperidine or 2-azacycloheptane whose nitrogen atom is substituted by a radical -CO-alk-NH2 can be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R represents a radical C (R3) R4 in which R3 and R4 form with the atom of carbon to which they are attached a 2- or 3-pyrrolidine, 2- or 4-piperidine or 2-azacycloheptane ring on a derivative of formula:
  • Hal represents a halogen atom and alk represents an alkyl radi cal and deprotection of NH2.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of an acid acceptor such as a nitrogenous organic base (pyridine, trialkylamine such as triethylamine for example), at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an acid acceptor such as a nitrogenous organic base (pyridine, trialkylamine such as triethylamine for example)
  • pyridine nitrogenous organic base
  • trialkylamine such as triethylamine for example
  • the deprotection is generally carried out in a lower aliphatic alcohol (ethanol for example), in the presence of hydrazine, at the boiling point of the reaction medium.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of an acid acceptor such as an alkali metal carbonate (sodium or potassium carbonate for example), a trialkylamine (triethylamine for example) or pyridine, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the reaction medium.
  • an acid acceptor such as an alkali metal carbonate (sodium or potassium carbonate for example), a trialkylamine (triethylamine for example) or pyridine
  • a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example), within a lower aliphatic water-alcohol mixture (ethanol for example), at a temperature close to from 20 to 30 ° C.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or dioxane, at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • the hydrolysis of the silylated derivative previously obtained is generally carried out by means of an aqueous solution, at a temperature between 20 and 50 ° C.
  • R represents a radical C (R3) R4 in which R3 and R4 form, with the carbon atom to which they are attached, a 2- or 3-pyrrol ⁇ d ⁇ ne, 2- or 4- ring p ⁇ regards ⁇ d ⁇ ne or 2-azacycloheptane whose nitrogen atom is replaced by a radical -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk ', -CO-Ar', -CO-alk-Ar ', -CO-alk, -CO-Het or -CO-alk-Het can also be prepared by the action of a compound of formula (I) correspondent for which R represents a radical C (R3) R4 in which R3 and R4 form with the carbon atom to which they are attached a 2- or 3-pyrrolidine, 2- or 4-piperidine or 2-azacycloheptane ring on a HOOC-Ri derivative in which Ri represents a radical -alk-COOalk
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of hydroxybenzotriazole or of 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide and of an organic base such as a trialkylamine (triethylamine by example), at a temperature between 0 and 30 ° C.
  • an organic base such as a trialkylamine (triethylamine by example
  • it is hydrolyzed by means of a base such as an alkali metal hydroxide (soda or potash for example), in a water-lower aliphatic alcohol mixture (ethanol for example), at a temperature in the region of 20 at 30 ° C.
  • R represents a radical C (R3) R4 in which R3 and R4 form with the carbon atom to which they are attached a 2- or 3-pyrrolidine, 2- or 4- ring piperidine or 2-azacycloheptane in which the nitrogen atom is substituted by a radical -CO-alk-COOH in which alk represents an alkyl radical (1 to 3 carbon atoms) in a straight chain, -CH2-C (CH3) 2 -CH 2 -, -CH2-CH2-C (CH 3 ) 2 - or -CH 2 -C (CH 3 ) 2- can be prepared by the action of an anhydride of formula:
  • A represents an alkyl radical (1 -3C in a straight chain), -CH2-C (CH 3 ) 2-CH2-, -CH2-CH 2 -C (CH 3 ) 2- or -CH2-C (CH 3 ) 2 - a ⁇ com posed of formula (I) for which R represents a radical C (R3) R4 wherein R3 and R4 together with the carbon atom to which they are attached a 2- or 3-pyrrolidine, 2- or 4-piperidine or 2-azacycloheptane ring.
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as acetic acid, at a temperature in the region of 20 ° C or in the presence of 4-dimethylaminopyridine, in dioxane, at the boiling point of the reaction medium. .
  • an inert solvent such as acetic acid
  • This reaction is preferably carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of an acid acceptor such as an organic nitrogenous base (pyridine or trialkylamine such as triethylamine), at a temperature comprised between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an acid acceptor such as an organic nitrogenous base (pyridine or trialkylamine such as triethylamine
  • the derivatives Hal-CO-alk-NH-alk 'or Hal-CO-alk-N (alk') alk can be obtained by heating the corresponding carboxylic acid and a halogenation reagent such as chloride thionyl, in an inert solvent such as 1, 2-dichloroethane, at a temperature close to 60 ° C.
  • a halogenation reagent such as chloride thionyl
  • the corresponding acids are marketed or can be obtained by the action of the hal-alk-COOalk 'derivatives for which Hal represents a halogen atom, alk and alk 'represent alkyl radicals, on an amine H2N-alk' or HN (alk ') alk ", in an inert solvent such as dimethylformamide, in the presence of a carbonate of alkali metal or a trialkylamine, at a temperature of between 0 ° C.
  • the boiling point of the cationic medium optionally followed by hydrolysis in basic medium, within a medium lange water-aliphatic alcohol lower, at a temperature between 0 and 60 ° C and an acidification using an acid such as hydrochloric acid, at a temperature between 20 and 60 ° C.
  • represents a radical -alk-NH-CO-R5 for which R5 represents a radical -NH-alk, -NH-Ar, '-NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' or -N (alk) alk ' can also be prepared by the action of a corresponding compound of formula (I) for which R-
  • Rj represents a radical -NH-alk, -NH-Ar ', -NH-cycloalkyl, -NH-alk-Ar' or -N (alk) alk ', alk, Ar' and alk 'having the same meanings as in formula (I).
  • This reaction is generally carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, at a temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • an inert solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane
  • Hal-alk-COOalk ' can be obtained by the action of a derivative Hal-alk-Hal in which Hal represents a halogen atom and alk re ⁇ presents an alkyl radical on an alkaline cyanide (sodium cyanide or potassium), in a water-alcohol mixture, at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the reaction medium, followed by the ac ⁇ tion of a strong acid such as acid hydrochloric acid, in the presence of a C1-C6 ali ⁇ phatic alcohol in a straight or branched chain, at a temperature between 0 ° C.
  • a strong acid such as acid hydrochloric acid
  • Hal-CO-alk, Hal-CO-alk-COOalk ', Hal-CO-Ar', Hal-CO-alk-Ar ', Hal-CO-Het and Hal-CO-alk-Het can be obtained by heating a corresponding acid HOOC-Rk in which Rk represents an -alk, -alk-COOalk ', -Ar', -alk-Ar ', -Het or -alk-Het radical and a halogenation reagent such as thionyl chloride, thionyl bromide, a phosphorus halide (PCI5, POCI3 for example), in an inert solvent such as a chlorinated solvent (1, 2-dichloroethane for example), at one time ⁇ temperature between 20 ° C and the boiling temperature of the reaction medium.
  • a halogenation reagent such as thionyl chloride, thionyl bromide, a phosphorus
  • the corresponding acids are sold or the HOOC-Het, HOOC-Ar ', HOOC-alk-Ar' and HOOC-alk-Het acids can be obtained from the heterocycle and the corresponding optionally substituted benzene by application or adaptation of the methods described by L. ESTEL et al., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); NS NARASIMHAN et al., Synthesis, 957 (1983); A. TURCK et al., Synthesis, 881 (1988), AJ CLARKE et al., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974); AR KATRITZKY et al., Org. Perp.
  • the corresponding organometallic derivative of the heterocycle or of the optionally substituted benzene is prepared and reacted either on CO2 or on a Hal-alk-COOalk derivative in which Hal represents a halogen atom, alk and alk 'have an alkyl radical followed by a hydrolysis reaction which is generally carried out by means of a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide , potash for example) in a lower aliphatic water-alcohol mixture, at a temperature between 20 and 80 ° C.
  • a base such as an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide , potash for example) in a lower aliphatic water-alcohol mixture, at a temperature between 20 and 80 ° C.
  • Halides hal-alk-Ar 'and Hal-alk-Het can be obtained from the corresponding alcohols HOH2C-alk-Ar' and HOH2C-alk-Het by application or adaptation of the methods described by RC LAROCK, "Comprehensive Or- ganic Transformations ", ed. VCH, page 353 (1989).
  • the corresponding alcohols are sold or can be obtained from the corresponding organometallic derivatives by application or adaptation of the methods described by L. ESTEL et al., J.
  • the organolithium or organomagnesium of the heterocycle or of benzene optionally substituted is reacted with formalin or Hal-alk-OP where P is a protective group (methylether, tetrahydropyranylether, benzylether or triethylsilylether for example) then the alcohol function is released by application or adaptation of the methods described by W. GRLTNE et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons.
  • the corresponding alcohols can also be obtained by reduction of carboxylic acids or corresponding esters by means of lithium aluminum hydride, in an inert solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether, at the boiling point of the reaction medium.
  • the enantiomers of the compounds of formula (I) can be obtained by resolution of the racemics, for example by chromatography on a chiral column according to W.H. PIRCKLE et al., Asymmetry synthesis, vol. 1, Aca ⁇ demiie Press (1983) or by synthesis from chiral precursors.
  • the isomers and diastereoisomers of the compounds of formula (I) can be separated by the usual known methods, for example by crystallization or chromatography.
  • protecting groups protecting the amino, hydroxy and carboxy functions are those that allow them to be eliminated without affecting the rest of the molecule.
  • protecting groups for the amino function mention may be made of tert-butyl or methyl carbamates with regeneration of the amine by means of iodotri-methylsilane and phthalimido with famine regeneration by means of hy ⁇ drazine.
  • protecting groups for the hydroxy function mention may be made of triethylsilyl and benzyl.
  • esters methoxymethylester, tetrahydropyranylester, benzylester for example, oxazoles and 2-alkyl-1, 3-oxazohnes.
  • Other protecting groups which can be used are described by W. GREENE et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • organic solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acid residue can optionally be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline-earth, for example), ammonia, an amme or a salt of an amme on a compound of formula (I) , in a solvent.
  • the salt formed is separated by the usual methods.
  • salts there may be mentioned the addition salts with mineral or organic acids (such as acetate, propionate, succmate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene- bis- ⁇ - oxynaphthoate, hydrochloride, sulphate, nitrate and phosphate), salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogen bases (ethanolamine, t ⁇ methylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methyl glucamine).
  • mineral or organic acids such as acetate, propionate, succmate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfon
  • the compounds of formula (I) have interesting pharmacological properties. These compounds are antagonists of the ⁇ -am ⁇ no-3-hydroxy-5-methyl-4- ⁇ soxazoleprop ⁇ on ⁇ que acid receptor (AMPA), also known as the quisqualate receptor.
  • AMPA ⁇ -am ⁇ no-3-hydroxy-5-methyl-4- ⁇ soxazoleprop ⁇ on ⁇ que acid receptor
  • the compounds of formula (I) are non-competitive antagonists of the N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA) and, more particularly, this 23
  • ligands for the glycine modulator sites of the NMDA receptor are ligands for the glycine modulator sites of the NMDA receptor.
  • These compounds are therefore useful for treating or preventing all ischemias (such as focal or global ischemia) consecutive to cerebrovascular accidents, cardiac arrest, hypotension, cardiac or pulmonary surgery or severe hypoglycemia. They are also useful in the treatment of effects due to anoxia, whether perinatal or consecutive to drowning or cerebro-spinal lesions. These compounds can also be used to treat or prevent revo ⁇ lution of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease, amyotrophic lateral sclerosis, olivo-pontocerebellar atrophy and PARKINSON disease .
  • These compounds can also be used vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral or spinal traumas, traumas linked to the degeneration of the inner ear (R. PUJOL et al., Neuroreport, 3 , 299-302 (1992) or retina (JL MONSINGER et al., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), anxiety (KEHNE et al., Eur. J. Phar ⁇ macol. , 193, 283 (1991)), depression ⁇ RULLAS et al., Eur. J.
  • the affinity of the compounds of formula (I) vis-à-vis the AMPA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -AMPA on membranes of rat cerebral cortex (HONORE et al. ., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)).
  • the [ 3 H] -AMPA is incubated in the presence of 0.2 mg of protein at 4 ° C for 30 minutes in 10mM KH2PO4 buffer, 100mM KSCN, pH7.5.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 1 mM L-glutamate.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on PHARMACIA filters (Printed Filtermate A).
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the affinity of the compounds of formula (I) for the glycine site linked to the NMDA receptor was determined by studying the antagonism of the specific binding of [3H] -DCKA on membranes of rat cerebral cortex according to the method described. by T. CANTON et al., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992).
  • the [3H] -DCKA (20nM) is incubated in the presence of 0.1 mg of proteins at 4 ° C. for 30 minutes in 50 mM HEPES buffer, pH 7.5.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 1mM glycine.
  • the bound radioactivity is separated by filtration on Whatman GF / B filters.
  • the inhibitory activity of these products is less than or equal to 100 ⁇ M.
  • the compounds of formula (I) have a low toxicity. Their LD50 is greater than 50 mg / kg by the IP route in mice.
  • R represents a CH-NH2 or CH-CH (OH) COOH radical
  • represents a radical -a ⁇ k-NH-CO-Rs
  • R5 represents a radical -NH-alk
  • the residue obtained is taken up in 50 ml of ethanol, filtered through sintered glass, washed with 2x30 ml of ethanol, then 2x30 ml of ethyl ether and dried under vacuum at 60 ° C for 18 hours.
  • the white powder thus obtained is dissolved in 10 ml of acetic acid and 2 ml of 12N hydrochloric acid. After one hour of stirring at a temperature close to 20 ° C., the reaction medium is concentrated, taken up in 50 ml of isopropyl ether and left under stirring for 18 hours. The suspension is filtered, washed with 2x30 ml of ethyl ether and dried under reduced pressure for 4 hours at 60 ° C.
  • 10-hydroxy ⁇ mino-9- (3-methyl negligence ⁇ do) methyl-5H, 10H- ⁇ midazo [1, 2-a] ⁇ ndéno [1, 2-e] pyraz ⁇ n-4-one can be prepared as follows: a solution of 1.6 g of 9- (3-methylure ⁇ do) methyl-5H, 10H- ⁇ m ⁇ dazo [1, 2-a] ⁇ ndéno [1, 2-e] pyraz ⁇ n-4-one in 60 ml of dimethyl sulfoxide, 0.4 g of 80% sodium hydride is added while maintaining the reaction medium at a temperature close to 20 ° C. After 30 minutes of stirring at this temperature, 0.7 ml of isoamyl nitrite is added and stirring is continued for 2 hours.
  • the reaction medium is brought to a pH close to 2 by adding 5.5 ml of 6N hydrochloric acid, then poured into 250 ml of water and the suspension is filtered through sintered glass.
  • the gel thus obtained is washed with 3 ⁇ 30 ml of water and stirred in the presence of 250 ml of acetone for 30 minutes.
  • the suspension obtained is filtered, washed with acetone, then dried under reduced pressure for 3 hours at 60 ° C.
  • 4-n ⁇ trophenyl-N-methylcarbamate can be prepared as described by T. KONAKAHARA et al., Synthesis, 103 (1993).
  • 9-am ⁇ nométhyl-5H, 10H- ⁇ m ⁇ dazo [1,2-a] ⁇ ndéno [1,2-e] pyraz ⁇ n-4-one can be synthesized as follows: a solution of 25.3 g of 9-phthal ⁇ - m ⁇ domethyl-5H, 10H- ⁇ m ⁇ dazo [1, 2-a] ⁇ ndéno [1,2-e] pyraz ⁇ n-4-one, 800 ml of ethanol, 250 ml of distilled water and 28 ml of hydrate hydrazine is brought to reflux for 20 hours.
  • the reaction medium is then brought back to a temperature close to 30 ° C., then the suspension is filtered through glass and washed with 2x250 ml of water and 2x250 ml of ethanol.
  • the solid thus obtained is stirred in 300 ml of 2N hydrochloric acid for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the suspension thus obtained is filtered and the solid rinses with 3x100 ml of water and 3x100 ml of acetone.
  • the product is taken up in 300 ml of dimethylformamide, stirred for 45 minutes at 90 ° C and the suspension is filtered at a temperature in the region of 20 ° C, washed with 2x100 ml of dimethylformamide and 2x100 ml of methyl tert-butyl ether. The solid thus obtained is dried under reduced pressure at 60 ° C for 20 hours.
  • 9-phthal ⁇ m ⁇ domethyl-5H, 10H- ⁇ m ⁇ dazo [1, 2-a] ⁇ ndeno [1, 2-e] pyraz ⁇ n-4-one can be obtained in the following way: a mixture of 33.8 g of 1- (4 -phtal ⁇ m ⁇ - domethyl-1-oxo- ⁇ ndan-2-yl) ⁇ m ⁇ dazole-2-carboxylate, 1, 4 liters of acetic acid and 300 g of ammonium acetate is brought to reflux for 75 minutes. After cooling to a temperature between 10 and 15 ° C, the reaction medium is poured into 1.5 liters of water and stirred for one hour.
  • the ethyl 1 - (4-phthal ⁇ m ⁇ domethyl-1-oxo- ⁇ ndan-2-yl) ⁇ m ⁇ dazole-2-carboxylate can be obtained in the following way: a solution of 9.7 g of ⁇ m ⁇ dazole-2-carboxylate ethyl in 400 ml of acetone is added with 45.8 g of potassium car ⁇ bonate. This suspension is brought to reflux for 15 minutes, then a solution of 25.6 g of 2-bromo-4-phthal ⁇ m ⁇ - domethyl ⁇ ndan-1-one in 350 ml of acetone is added. After 4 hours of stirring at reflux, the reaction medium is brought to a temperature in the region of 20 ° C. and filtered on sintered glass.
  • Ethyl dazole-2-carboxylate can be prepared as described in US Pat. No. 3,600,399.
  • 2-bromo-4-phthal ⁇ m ⁇ domethyl ⁇ ndan-1 -one can be synthesized as follows - a solution of 23.7 g of 4-phthal ⁇ m ⁇ domethyl ⁇ ndan-1-in 160 ml of acetic acid is added with 0.1 ml d hydrobromic acid (47%), then maintained at a temperature below 18 ° C. A solution of 4.2 ml of bromine in 40 ml of acetic acid is then added dropwise and for one hour 15 minutes.
  • 4-phthalim ⁇ domethylindan-1-one can be prepared as follows: 40.6 g of 3- [2- (phthalimidomethyl) acid are added to a solution of 19.1 ml of thionyl chloride and 160 ml of dichloromethane phenyl] propanoic. After adding 10 ml of dimethylformamide, the reaction medium is brought to 35 ° C for 4 hours. Evaporation of the medium leads to an ocher yellow powder. This powder is dissolved in 250 ml of 1, 2-dichloroethane, then is added dropwise at 0 ° C under an argon atmosphere to a solution of 52.4 g of aluminum chloride and 400 ml of 1, 2 -dichloroethane.
  • reaction medium After 18 hours of reaction at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction medium is poured onto 500 g of ice. The solution is then neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate, then the mixture is extracted with 2x300 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed with 2x300 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The solid residue thus obtained is purified by flash chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane-ethyl acetate (97/3 by volume)). 23.7 g of 4-phthalimido-methyl-indan-1 -one are thus obtained, melting at 198 ° C.
  • the 3- [2- (phthalmethyldomen) phenyl] propanoic acid can be prepared in the following manner: a 5 g solution of 61 g of 2- (phthalmidomethyl) cinnamic acid in 500 ml of dimethyllformamide is added of palladium on carbon at 10%, and placed under hydrogen at a pressure in the region of 1.7 bar and at a temperature in the region of 20 ° C overnight. The reaction medium is then filtered through celite and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oil thus obtained is taken up in 300 ml of ethyl ether and the precipitate formed is filtered, washed with 2x300 ml of ethyl ether and dried under reduced pressure at a temperature in the region of 20 ° C. 40.6 g of 3- [2- (phthalmethyldomen) phenyl] propanoic acid are thus obtained in the form of white soda, melting at 185 ° C.
  • Acid 2- (phthalmdomdomethyl) can be obtained in the following manner: 79 g of 1-bromo-2- (phthalmidomethyl) benzene, 180 ml of tributylamme are successively introduced into a flask under a nitrogen atmosphere , 3 g of tri-o-tolylphosphine, 0.56 g of palladium acetate, then 21.4 ml of acrylic acid. The mixture is heated for 2 hours and 30 minutes at 105 ° C. After returning to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is decanted and the upper phase eliminated. The lower phase is taken up in 500 ml of water and 100 ml of aqueous hydrochloric acid (12N).
  • the gray precipitate thus obtained is filtered on sintered glass and washed with 3 ⁇ 500 ml of water.
  • the solid obtained is added with 250 m! of dimethylformamide and 2 g of black ani ⁇ mal.
  • the suspension is heated for 15 minutes to 80 ° C., filtered through celite and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is washed with 2x200 ml of ethyl ether and dried under reduced pressure at 60 ° C for 4 hours.
  • 61 g of 2- (phthalimidomethyl) cinnamic acid are thus obtained in the form of a white solid, melting at 230 ° C.
  • 1 -bromo-2- (phthalimidomethyl) benzene can be obtained in the following way: a solution of 150 g of 2-bromobenzyl bromide in 1.2 liters of dimethylformamide, added with 155.5 g of potassium phthalimidate , is heated for 5 hours at 60 ° C., then left under stirring at a temperature in the region of 20 ° C. for 60 hours. The reaction medium is brought to new level at 60 ° C. for 8 hours and 11.1 g of potassium phthalimidate are added. After 2 hours at 60 ° C, the reaction mixture is brought to a temperature in the region of 20 ° C, filtered through sintered glass and the filtrate is evaporated.
  • the suspension is filtered, then taken up with 160 ml of water and acidified to a pH close to 1 with 18 ml of 4N hydrochloric acid. After 30 minutes of stirring, the precipitate formed is filtered, rinsed with 2x200 ml of water, then with 2x200 ml of methyltertbutylether and dried under reduced pressure at 60 ° C for 20 hours. To 120 mg of the powder thus obtained are added 3 ml of water and 3 ml of 0.1 N aqueous sodium hydroxide and the resulting solution is stirred for 15 minutes, then filtered. The filtrate is concentrated, taken up in acetone and the solid formed is filtered through glass and dried under reduced pressure.
  • reaction medium is filtered on sintered glass and the solid obtained is washed with 2 x 5 ml of water and then rinsed with diisopropyl ether. This solid is taken up in 15 ml of sodium hydroxide (0.1 N) for 24 hours at a temperature in the region of 25 ° C. Then added 7.5 ml of sodium hydroxide (0.1 N) to the reaction medium and stirring is continued for 60 hours. The reaction medium is filtered on sintered glass and the solid thus obtained is rinsed with 2.5 ml of water. The filtrate is acidified with 3 ml of 1N hydrochloric acid and kept stirring for one hour.
  • the precipitate thus formed is filtered on sintered glass, washed with 2 x 5 ml of acetone and finally taken up hot with 10 ml of methanol for 5 minutes. After one hour of cooling, the reaction medium is filtered on sintered glass and the solid obtained is washed with 2.5 ml of methanol, then with 2 x 5 ml of diisopropyl ether. The powder thus obtained is dried under pressure reduced for 4 hours at 60 ° C.
  • the medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) or a salt of such a compound, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other product.
  • pharmaceutically compatible which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sac charose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration it is possible to use solutions, suspensions, emulsions, syrups and pharmaceutically acceptable elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or 'paraffin oil.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting products, sweeteners, thickeners, flavorings or stabilizers.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or the like, can be used. suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonic agents, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by sanitizing filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment and / or prevention of conditions which require the administration of an AMPA receptor antagonist or an NMDA receptor antagonist.
  • These compounds are in particular useful for treating or preventing all ischemias and in particular cerebral ischemia, the effects due to anoxia, the development of neurodegenerative diseases, HUNTINGTON chorea, ALZHEIMER disease, amyo ⁇ trophic lateral sclerosis, olivo-pontocerebellar atrophy and PAR-KINSON disease, vis-à-vis epileptogenic and / or convulsive manifestations, for the treatment of cerebral and spinal trauma, trauma linked to degeneration inner ear or retina, anxiety, depression, schizophrenia, TOURETTE syndrome, hepatic encephalopathy, as analgesics, anti-inflammatories, anti-anorexics, antimigraine, antiemetics and to treat poisoning by neurotoxins or other substances agonists of the NMDA receptor, as well as neurological disorders associated with viral diseases such as AIDS,
  • These compounds are also useful for the prevention of symptoms of abstinence from drugs and alcohol and the inhibition of addiction and dependence on opiates as well as for the treatment of deficits linked to mitochondromal abnormalities such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric-aminoaciduria, saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency .
  • mitochondromal abnormalities such as mitochondrial myopathy, LEBER syndrome, WERNICKE encephalopathy, RETT syndrome, homocysteinemia, hyperprolinemia, hydroxybutiric-aminoaciduria, saturnine encephalopathy (chronic lead poisoning) and sulfite oxidase deficiency .
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 mg and 100 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 mg to 50 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Composés de formule (I), dans laquelle R représente un radical C=CH-R2, C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk, R1 représente un radical -alk-NH2 ou -alk-NH-CO-R5, R2 représente un radical -COOH, -COOalk, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het, R4 représente un radical -NH2, -NH-alk, -N(alk)-alk', -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH, -NH-CO-alk-COOalk', -alk-COOH, -alk-COOalk', -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -NH-CO-NH-alk-Ar', ou bien R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, ces cycles étant non substitués ou substitués, R5 représente un radical -NH2, -NH-alk, -NH-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)-alk', leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.

Description

INDENθri .2-e1PYRA7IN-4-ONES. LEUR PREPARATION ET LES MEDIOAMFNTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule :
Figure imgf000003_0001
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I),
- R représente un radical C=CH-R2, C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk,
- R-| représente un radical -alk-NH2 ou -alk-NH-CO-Rs,
- R2 représente un radical -COOH, -COOalk,
- R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het,
- R4 représente un radical -NH2, -NH-alk, -N(alk)-alk', -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH, -NH-CO-alk-COOalk', -alk-COOH, -alk-COOalk', -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -NH-CO-NH-alk-Ar',
ou bien R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptaπe, ces cycles étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alkyle, -COOalk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-alk-NH2, -CO-alk-NH-alk', -CO-alk-N(alk')alk", -CO-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-NH-Ar', -CO-NH-alk-Ar', -alk-COOH, -alk-COOalk', -alk-Ar" ou -alk-Het, -R5 représente un radical -NH2, -NH-alk, -NH-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)-alk\
- alk, alk' et alk" représentent des radicaux alkyle ou alkylène,
- Ar représente un radical phenyle,
- Ar' représente un radical phenyle éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux al¬ kyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -COOH, -COOalk, -alk-NH2, -alk-COOH et -alk-COOalk'
- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux alkyle, phenyle, phénylalkyle ou atomes d'halogène ou un radical phtalimido.
Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui sui- vent, les radicaux et portions alkyle et alkylène contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone et les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
De préférence Het représente un cycle furyle, pyridyle, pyπmidinyle, thiazoli- nyle, pyrazinyle, thiazolyle, tπazolyle, tétrazolyle, imidazoimyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrrolyle, pyrrolidinyle, azétidinyle, pipérazinyle, pipéπdinyle, thiényle, oxazolyle, oxazolinyle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, phenyle, phénylalkyle ou atomes d'halo¬ gène.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=CH-R2 présentent des formes isomères (E et Z). Ces isomères et leurs mélanges font partie de l'invention.
Les énantiomères et diastereoisomeres des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ύ. CH-CH(OH)-COOalk font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C=CH-R2 peuvent être préparés par déshydratation d'un composé de formule (I) cor¬ respondant pour lequel R représente un radical CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk suivie éventuellement d'une hydrolyse de l'ester.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 100°C ou au sein de l'an¬ hydride acétique, en présence d'une quantité quatalytique de chlorure de zinc, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à un acide sans modifier le reste de la molécule. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-CH(OH)COOH ou CH-CH(OH)COOalk peuvent être prépares par con¬ densation d'un dérive de formule :
Figure imgf000005_0001
dans lequel R-| a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un de- rive OHC-COORa pour lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
Cette condensation s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, a une température comprise entre 20 et 80°C.
Les dérives OHC-COORa sont commercialises ou peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par M.T. REETZ et coll., Tetrahedron Letters, 25, 511 (1984) et A.J.L. COOPER et coll., Chem. Rev., 83, 321 (1983).
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par désalkylation et désalifi- cation des dérivés de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I), Rb re¬ présente un radical alkyle et Hal représente un atome d'halogène et, de pré¬ férence, un atome de brome.
Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence d'imidazole, à une température comprise entre 100 et 200°C et en particulier à 160°C.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action d'un 1 -alkyl 1H-imidazole-2-carboxamide sur une 2-halogénoindanone de formule :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R-) a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal re- présente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de brome.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 50 et 150°C et, de préférence, à 115°C.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par halogénation des in- danones correspondantes au moyen d'un agent d'halogenation tel que le brome, le chlore, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple), à une température de -15°C ou au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 20°C, ou un halo¬ génure de cuivre, au sein du dioxanne, à une température voisine de 100°C ou par application ou adaptation des méthodes décrites par K. MORI, Agr. Biol. Chem., 27 (1), 22 (1963); J. CHAKRAVARTY, Indian J. Chem., 7 (3), 215 (1969), F. G. HOLLIMAIM et coll., J. Chem. Soc, 9 (1960), D. MUKHOPADHYA et coll., J. Indian Chem. Soc, 47 (5), 450 (1970), dans les brevets DE 2640358, EP 346107 et dans les exemples.
Les indanones peuvent être obtenues par application ou adaptation des mé¬ thodes décrites par M. OLIVIER et coll., Bull. Soc. Chim. de France, 3092 (1973), R. SEKA et coll., Chem. Ber., 75B, 1730 (1942), J.J. HOWBERT et coll., Synth. Commun., 20 (20), 3197 (1990), D.F. BIGGS et coll., J. Med. Chem., 19 (4), 472 (1976), C.K. INGOLD et coll., J. Chem. Soc, 1469 (1923), dans les brevets US 4263319, 4096173, JP 80161237 et EP 314400 et dans les exemples.
Les dérivés de formule (II) peuvent également être préparés par cyclisation éventuellement en présence d'acétate d'ammonium d'un dérivé de formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I) et Rc re¬ présente un radical -NH2 ou -Oalk dans lequel alk représente un radical alkyle.
Cette cyclisation s'effectue au moyen d'un acide tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux ou au sein d'un alcool aliphatique m- ferieur tel que l'éthanol ou le méthanol, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (V) pour lesquels Rc représente un radical -NH2 peu¬ vent être obtenus par action d'ammoniac sur un dérivé de formule (V) cor¬ respondant pour lequel Rc représente un radical -Oalk.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 20°C et la lempérature d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (V) pour lesquels Rc représente un radical -Oalk peu¬ vent être obtenus par action d'une 2-halogénoindanone de formule (IV) sur un 2-alcoxycarbonylimidazole.
Cette réaction s'effectue soit par fusion à une température comprise entre 130 et 180°C, soit au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20°C, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme par exemple) en présence d'une base organique azotée (1,8-diazabicyclo[5,4,0] undéc-7-ène par exemple), à une température voisine de 20°C, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (ethanol, propanol par exemple), un solvant aro¬ matique (toluène par exemple), un solvant chloré (chloroforme par exemple), éventuellement en présence d'iodure de sodium, à la température d'ébullition du milieu réactionnel, soit au sein de l'acétone, en présence d'un carbonate de métal alcalin, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les 2-alcoxycarbonylimidazoles peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite dans le brevet US 3600399.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-NH2 peuvent être préparés par réduction d'un dérivé de formule :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réduction s'effectue généralement au moyen de zinc, en présence d'acétate d'ammonium et d'ammoniaque à 28%, au sein d'un alcool aliphati¬ que inférieur tel que l'éthanol, à la température d'ébullition du milieu réaction¬ nel.
Les dérivés de formule (VI) peuvent être préparés par action d'un nitrite d'al¬ kyle sur un dérivé de formule (II) correspondant.
Cette reaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hy¬ drure de sodium, à une température voisine de 20°C. De préférence, on uti¬ lise le nitrite d'isoamyle.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-NH2 peuvent également être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule :
T
Figure imgf000009_0002
dans laquelle Ri a les mêmes significations que dans la formule (I) et alk représente un radical alkyle.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu reac- tionnel. Les dérivés de formule (VII) peuvent être préparés par action d'un agent ré¬ ducteur sur un dérivé de formule (VI) pour lequel R-| a les mêmes significa¬ tions que dans la formule (I) puis d'un traitement avec un anhydride (RdCO)2θ pour lequel Rd représente un radical alkyle (1-5C) .
Cette réaction s'effectue généralement au sein de l'acide acétique, à une température comprise entre 50 et 100°C. Comme agent réducteur on utilise de préférence le zinc.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi- cal -NH2 peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule (VII) dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I) et alk repré¬ sente un radical alkyle sur un halogénure Hal-R3 pour lequel Hal représente un atome d'halogène et R3 a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une hydrolyse pour libérer la fonction amino.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, po¬ tasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tetrabuty¬ lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhy¬ drique, en milieu aqueux, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi¬ cal -alk-COOH ou -alk-COOalk' peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (I) sur un halogénure Hal-alk-COOalk' pour lequel Hal représente un atome d'halo¬ gène, alk et alk' ont les mêmes significations que dans la formule (I), éven- tuellement suivie d'une hydrolyse de l'ester.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, po¬ tasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tétrabuty- lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue par toute méthode connue permettant de passer d'un ester à un acide sans modifier le reste de la molécule. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.
Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion des méthodes décrites dans la demande de brevet WO95/02601.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi¬ cal -NH-alk, -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH ou -NH-CO-alk-COOalk' peuvent être prépares par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un halogénure Hal-Re pour lequel Hal représente un atome d'halogène et Re représente un radical al¬ kyle, -CO-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het, -CO-alk-Het ou -CO-alk-COOalk', alk, alk', Ar' et Het ayant les mêmes significations que dans la formule (I) éventuellement suivie d'une hydrolyse de l'ester.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, po¬ tasse par exemple), éventuellement en présence de bromure de tetrabuty¬ lammonium au sein du diméthylsulfoxyde ou en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphati¬ que inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi- cal -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -NH-CO-NH-alk-Ar' peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical al¬ kyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un dérivé 0=C=N-Rf pour lequel Rf représente un radical triméthylsilyle, alkyle, -Ar' ou -alk-Ar', alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie pour les composés pour lesquels R4 représente un radical -NH-CO-NH2 d'une hydrolyse du dérivé silylé.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hy¬ drolyse du dérivé silylé précédemment obtenu s'effectue généralement au moyen d'une solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50°C.
Les dérivés 0=C=N-Rf sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action de phosgène sur l'aminé primaire correspondante H2N-Rf, par adap¬ tation des méthodes décrites par R.L. SHRINER et coll., Organic Synth., Il, 453; G.M. DYON, Organic Synth., I, 165; R.J. SLOCOMPIE et coll., J. Am. Chem. Soc, 72, 1888 (1950) et S. PATAI, "The chemistry of cyanates and 11
their thio derivatives", Ed. John Wiley and Sons, page 619 (1977). Les ami¬ nés primaires correspondantes sont commercialisées ou celles pour lesquel¬ les Rf représente un radical -alk-Ar' sont obtenues à partir des halogenures correspondants par action de NaN(SiCH3)3 ou du sel de potassium du phta- limide, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une base organique telle qu'une trialkylamine ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réac¬ tionnel suivie d'une hydrolyse en milieu acide (HCI par exemple), à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les aminés pour lesquelles Rf représente un radical -alk-Ar' peuvent également être obtenues par application ou adaptation des métho¬ des décrites par J.F. KING et coll., J. Am. Chem. Soc, 114, 3028 (1992); B.M. ADGER et coll., Tetrahedron Lett., 25 (45), 5219 (1984); R. SCARPATI et coll., Gazz. Chim. Ital., 97 (5), 654 (1967). Les aminés H2N-Ar' peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par B.A. TERTOV et coll., Khim. Geterotsikl. Soedin, II, 1552 (1972) et R.C. LAROCK, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, page 399, qui consiste à faire réagir l'organolithien ou l'organomagnésien du benzène éventuellement substitué considéré sur PhN3, en présence d'acide acétique, de (PhO)2PON3, de NH2OCH3 ou de N3CH2Si(CH3)3- Les organolithiens ou organomagnésiens peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par D.L. COMINS et coll., J. Org. Chem., 52, 104 (1987); N. FURUKANA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Prep. Procédure Int., 20 (6), 585 (1988); A.J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974) et A.W. GSCHWEND et coll., Organic Reaction, 26, 1 (1979).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radi¬ cal -N(alk)-alk' peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH-alk sur un halogénure Hal-alk' pour lequel Hal représente un atome d'halogène et alk' représente un radical alkyle. Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base or¬ ganique azotée (pyridine ou triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbon 3 auquel ils sont atta¬ chés un cycle 2-pyrrolidine, 2-pipéridιne ou 2-azacycloheptane peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-NH2 dont le NH2 est protégé par un groupe protec- teur tel qu'un radical tert-butoxycarbonyle sur un dérivé Hal-(CH2)p-Hal' pour lequel Hal et Hal' sont identiques ou différents et représentent des atomes d'halogène (chlore ou brome de préférence) et p est égal à 3, 4 ou 5.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsul¬ foxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20°C. La déprotection s'effectue par toute méthode connue de l'homme de l'art. En particulier, lorsque le groupe protecteur est un radical tert-butoxycarbonyle, on opère au moyen d'acide trifluoroacétique, à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont atta¬ ches un cycle 3-pyrrolιdιne peuvent être préparés par condensation de N-n- butoxymethyl-N-tπméthylsilylméthyl-benzylamine sur un dérivé de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une debenzylation du NH. La condensation s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une quantité catalytique d'acide trifluo¬ roacétique, à une température comprise entre 15 et 70°C. La débenzylation s'effectue généralement au moyen d'hydrogène, au sein d'un solvant inerte (diméthylformamide, acide acétique par exemple), en présence d'un cataly¬ seur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, l'hydroxyde de palladium ou le palladium, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 20 bar, à une température comprise entre 20 et 50°C.
Le N-n-butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine peut être obtenu par la méthode décrite par Y. TERAO et coll., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).
Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenus selon le shéma réactionnel suivant :
Figure imgf000015_0001
(IX)
Figure imgf000015_0002
Dans ces formules Ri a les mêmes significations que dans la formule (I).
L'étape a s'effectue au moyen de tert-butoxybis(diméthylamino)méthane, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température voi- sine de 25°C. L'étape b s'effectue au moyen d'un solution d'acide chlorhy¬ drique 5N, à une température voisine de 25°C. L'étape c s'effectue au moyen de borohydrure de sodium, au sein du méthanol, à une température voisine de 20°C. L'étape d s'effectue au moyen d'une solution de soude N, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur, le diméthylsulfoxyde ou un mélange de ces solvants, à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3>R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle 4-pipéridine peuvent être préparés par action de N,N-bis(2-chloroé- thyDp-toluènesulfonamide sur un dérivé de formule (II) dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie d'une hydrolyse de la fonction sulfonamido.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20°C. L'hydrolyse de la fonction sulfonamido s'effectue de préférence au sein d'un acide tel que l'acide bromhydrique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta- chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (1 C) peuvent être préparés par action de formaldehyde et d'acide formique sur un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3>R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane.
Cette réaction s'effectue à une température comprise entre 20 et 35°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NH2 peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pi- péridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé de formule :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radi cal alkyle puis déprotection du NH2.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base or¬ ganique azotée (pyridine, trialkylamine comme la triéthylamine par exemple), à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du mi- lieu réactionnel. La déprotection s'effectue généralement au sein d'un alcool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), en présence d'hydrazine, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (X) peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion de la méthode décrite par K. BALENOVIC et coll., J. Org. Chem., 17, 1149 (1952).
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -CO-alk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het ou -CO-alk-Het peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un halogénure Hal-Rg dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rg représente un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -CO-alk, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het 16
ou -CO-alk-Het, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), éventuellement suivie d'un hydrolyse de l'ester.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium ou de potassium par exemple), une trialkylamine (triéthylamine par exemple) ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-al- cool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidιne, 2- ou 4-pιpéπdιne ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-NH-Ar' ou -CO-NH-alk-Ar' peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolιdιne, 2- ou 4-pιpérιdιne ou 2-azacycloheptane sur un dérivé 0=C=N-Rh pour lequel Rh représente un radical alkyle, -Ar', -alk-Ar' ou tπméthylsilyle, alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie, pour le produit silylé obtenu, d'une hydrolyse.
Cette reaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hy¬ drolyse du dérivé silylé précédemment obtenu s'effectue généralement au moyen d'une solution aqueuse, à une température comprise entre 20 et 50°C.
Les composes de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ ches un cycle 2- ou 3-pyrrolιdιne, 2- ou 4-pιpéπdιne ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitue par un radical -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-alk, -CO-Het ou -CO-alk-Het peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé HOOC-Ri dans lequel Ri représente un radical -alk-COOalk', -Ar', -alk-Ar', -Het, -alk-Het ou alkyle, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la formule (I), suivie éventuellement d'une hydrolyse de l'ester.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'hydroxybenzotriazole ou de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et d'une base organique telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), à une température com¬ prise entre 0 et 30°C. De préférence, on hydrolyse au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse par exemple), au sein d'un mélange eau-alcool aliphatique inférieur (ethanol par exemple), à une température voisine de 20 à 30°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOH dans lequel alk représente un radical alkyle (1 à 3 atomes de carbone) en chaîne droite, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- peuvent être préparés par action d'un anhydride de formule :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle A représente un radical alkyle (1 -3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- sur un com¬ posé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, à une température voisine de 20°C ou en présence de 4-diméthylaminopyridine, au sein du dioxane, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont ratta¬ chés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NH-alk' ou -CO-alk-N(alk')alk" peuvent être préparés par action d'un composé de for¬ mule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé Hal-CO-alk-NH-alk" ou Hal-CO-alk-N(alk')alk" dans lequel Hal représente un atome d'halogène, alk, alk' et alk" ont les mêmes significa¬ tions que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base or- ganique azotée (pyridine ou trialkylamine comme la triéthylamine), à une température comprise entre 0°C et la rtempérature d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés Hal-CO-alk-NH-alk' ou Hal-CO-alk-N(alk')alk" peuvent être obtenus par chauffage de l'acide carboxylique correspondant et d'un réactif d'halogenation tel que le chlorure de thionyle, au sein d'un solvant inerte tel que le 1 ,2-dichloroéthane, à une température voisine de 60°C. Les acides correspondants sont commercialisés ou peuvent être obtenus par action des dérivés Hal-alk-COOalk' pour lesquels Hal représente un atome d'halogène, alk et alk' représentent des radicaux alkyle, sur une aminé H2N-alk' ou HN(alk')alk", au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'un carbonate de métal alcalin ou une trialkylamine, à une tempé¬ rature comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu récationnel suivie éventuellement d'une hydrolyse en milieu basique, au sein d'un mé- lange eau-alcool aliphatique inférieur, à une température comprise entre 0 et 60°C et d'une acidification au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre 20 et 60°C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R-| représente un radical -alk-NH-CO-R5 pour lequel R5 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar,' -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk' peuvent également être préparés par action d'un composé de formule (I) correspondant pour lequel R-| repré¬ sente un radical -alk-NH2 sur un dérivé de formule :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Rj représente un radical -NH-alk, -NH-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk', alk, Ar' et alk' ayant les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (XII) peuvent être obtenus par application ou adapta¬ tion des méthodes décrites par J. IZDEBSKI et coll., Synthesis, 423 (1989) et T. KONAKAHARA et coll., Synthesis, 103 (1993).
Les différents halogenures Hal-alk-COOalk', Hal-R3, Hal-Re et Hal-Rg utili- ses dans les procédés décrits précédemment sont commercialisés ou peu¬ vent être obtenus selon les méthodes suivantes :
- les halogenures Hal-alk-COOalk' peuvent être obtenus par action d'un dé¬ rivé Hal-alk-Hal dans lequel Hal représente un atome d'halogène et alk re¬ présente un radical alkyle sur un cyanure alcalin (cyanure de sodium ou de potassium), au sein d'un mélange eau-alcool, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, suivie de l'ac¬ tion d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, en présence d'un alcool ali¬ phatique C1 -C6 en chaîne droite ou ramifiée, à une température comprise entre 0°C et la température d'ébullition du milieu réactionnel, - les halogenures Hal-CO-alk, Hal-CO-alk-COOalk', Hal-CO-Ar', Hal-CO-alk-Ar', Hal-CO-Het et Hal-CO-alk-Het peuvent être obtenus par chauffage d'un acide correspondant HOOC-Rk dans lequel Rk représente un radical -alk, -alk-COOalk', -Ar', -alk-Ar', -Het ou -alk-Het et d'un réactif d'halogenation tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, un halogénure de phosphore (PCI5, POCI3 par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (1 ,2-dichloroéthane par exemple), à une tem¬ pérature comprise entre 20°C et la température d'ébullition du milieu réac¬ tionnel. Les acides correspondants sont commercialisés ou les acides HOOC-Het, HOOC-Ar', HOOC-alk-Ar' et HOOC-alk-Het peuvent être obtenus à partir de l'hétérocycle et du benzène éventuellement substitué correspondant par application ou adaptation des méthodes décrites par L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983); A. TURCK et coll., Synthesis, 881 (1988), A.J. CLARKE et coll., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974); A.R. KATRITZKY et coll., Org. Perp. Procédure Int., 20 (6), 585 (1988); N. FURUKAWA et coll., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); H.W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26, 1 (1979) et V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990). De préférence, on prépare le dérivé organometallique correspondant de l'hêté- rocycle ou du benzène éventuellement substitué (organolithien, organoma- gnésien par exemple) et le fait réagir soit sur du CO2 soit sur un dérivé Hal- alk-COOalk' dans lequel Hal représente un atome d'halogène, alk et alk' re¬ présentent un radical alkyle suivie d'une réaction d'hydrolyse laquelle s'effec¬ tue généralement au moyen d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alca- lin (soude, potasse par exemple) au sein d'un mélange eau-alcool aliphati¬ que inférieur, à une température comprise entre 20 et 80°C
- les halogenures Hal-alk-Ar' et Hal-alk-Het peuvent être obtenus à partir des alcools correspondants HOH2C-alk-Ar' et HOH2C-alk-Het par application ou adaptation des méthodes décrites par R.C. LAROCK, "Comprehensive Or- ganic Transformations", ed. VCH, page 353 (1989). Les alcools correspon¬ dants sont commercialisés ou peuvent être obtenus à partir des dérivés or- ganométalliques correspondants par application ou adaptation des métho¬ des décrites par L. ESTEL et coll., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. NARASIMHAN et coll., Synthesis, 957 (1983) et Tetrahedron Lett., 22 (29), 2797 (1981); H.W. GSCHWEND et coll., Organic Reactions, 26, I 21
(1979), V. SNIECKUS, Chem. Rev., 90, 879 (1990) et F. MARCHAIS et coll., J. Heterocyclic Chem, 25, 81 (1988). De préférence, on fait réagir l'organoli- thien ou l'organomagnésien de l'hétérocycle ou du benzène éventuellement substitué sur le formol ou Hal-alk-OP où P est un groupe protecteur (methylether, tétrahydropyranyléther, benzyléther ou triéthylsilyléther par exemple) puis on libère la fonction alcool par application ou adaptation des méthodes décrites par W. GRLTNE et coll., "Protecting Groups in Organic Synthesis, second édition, 1991 , John Wiley & Sons. Les alcools correspon¬ dants peuvent aussi être obtenus par réduction des acides carboxyliques ou des esters correspondants au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racemiques par exemple par chromatographie sur co¬ lonne chirale selon W.H. PIRCKLE et coll., asymétrie synthesis, vol. 1 , Aca¬ démie Press (1983) ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux.
Les isomères et diastereoisomeres des composés de formule (I) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristal¬ lisation ou chromatographie.
II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des pro¬ cédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'intro¬ duire des groupes protecteurs des fonctions amino, hydroxy et carboxy afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino on peut citer les carbamates de tert-butyle ou de méthyle avec régénération de l'aminé au moyen d'iodotri- méthylsilane et les phtalimido avec régénération de famine au moyen d'hy¬ drazine. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction hydroxy, on peut citer les triéthylsilyle et benzyle. Comme groupes protecteurs des fonctions carboxy, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, tétrahydro- pyranylester, benzylester par exemple, les oxazoles et les 2-alkyl-1 ,3-oxazo- hnes. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par W. GREENE et coll., Protecting Groups in Organic Synthesis, second édition, 1991 , John Wiley & Sons.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou or¬ ganique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un al¬ cool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuelle- ment être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les ba¬ ses azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être ob¬ tenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalmoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amme ou d'un sel d'une amme sur un com¬ posé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les métho- des habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succmate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, mé- thanesulfonate, iséthionate, theophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoter- reux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, tπméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine).
Les composes de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composes sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amιno-3-hydroxy-5-methyl-4-ιsoxazolepropιonιque (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Par ailleurs, les composes de formule (I) sont des antagonistes non compé¬ titifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce 23
sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir révo¬ lution de maladies neurodegénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Phar¬ macol., 193, 283 (1991)), de la dépression σRULLAS et coll., Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991 )), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le si¬ da (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondhales telles que la myopathie mitochondriale, le syn¬ drome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'en- 24
céphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été dé¬ terminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déter¬ minée en présence de L-glutamate 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la mé- thode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.
Sont préférés les composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical CH-NH2 ou CH-CH(OH)COOH, R-| représente un radical -aïk-NH-CO-Rs et R5 représente un radical -NH-alk, leurs énantiomères et diastereoisomeres et leurs sels.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
Un mélange de 1 ,76 g de 10-hydroxyimino-9-(3-méthyluréido)méthyl- 5H,10H-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-4-one, 50 ml d'acide trifluoroacé¬ tique, 30 ml d'acide acétique et 0,2 g de palladium sur charbon à 10% est mis sous atmosphère d'hydrogène à une température de 40°C et à une pression de 1 ,5 bar pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans 50 ml d'éthanol, filtré sur verre fritte, lavé par 2x30 ml d'éthanol, puis 2x30 ml d'éther éthylique et séché sous vide à 60°C pendant 18 heures. La poudre blanche ainsi obtenue est mise en solution dans 10 ml d'acide acétique et 2 ml d'acide chlorhydrique 12N. Après une heure d'agitation à une tempéra¬ ture voisine de 20°C, le milieu réactionnel est concentré, repris par 50 ml d'éther isopropylique et laissé sous agitation pendant 18 heures. La suspen- sion est filtrée, lavée par 2x30 ml d'éther éthylique et séchée sous pression réduite pendant 4 heures à 60°C. On obtient ainsi 0,41 g de dichlorhydrate de (10-RS)-10-amιno-9-(3-méthyluréιdo)méthyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]indé- no[1 ,2-e]pyrazιn-4-one sous forme de poudre blanche fondant au-dessus de 260°C (Analyse C16H18CI2N6O2, 1 ,36 H2O : % cal-culé C : 48,38, H : 4,57, Cl : 17,85, N : 21 ,15, O : 8,05, % trouvé C : 48,4, H : 4,3, Cl : 17,6, N : 20,5).
La 10-hydroxyιmino-9-(3-méthyluréιdo)méthyl-5H,10H-ιmidazo[1 ,2-a]ιndé- no[1 ,2-e]pyrazιn-4-one peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 1 ,6 g de 9-(3-méthyluréιdo)méthyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndé- no[1 ,2-e]pyrazιn-4-one dans 60 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,4 g d'hydrure de sodium à 80% en maintenant le milieu réactionnel à une tem¬ pérature voisine de 20°C. Après 30 minutes d'agitation à cette température, 0,7 ml de nitrite d'isoamyle est ajouté et l'agitation est poursuivie pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est amené à un pH voisin de 2 par ajout de 5,5 ml d'acide chlorhydrique 6N, puis versé sur 250 ml d'eau et la suspension est filtrée sur verre fritte. Le gel ainsi obtenu est lavé par 3x30 ml d'eau et agité en présence de 250 ml d'acétone pendant 30 minutes. La suspension obtenue est filtrée, lavée à l'acétone, puis séchée sous pression réduite pen¬ dant 3 heures à 60°C. On obtient ainsi 2 g de 10-hydroxyιmιno-9-(3-méthylu- reιdo)methyl-5H,10H-imιdazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one (mélange des isomères Z et E) sous forme de solide orange dont le point de fusion est su¬ périeur à 260°C [Rf = 0,23; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes)].
La 9-(3-méthyluréido)méthyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn-4- one peut être synthétisée de la façon suivante : un mélange de 17,1 g de 26
chlorhydrate de 9-amιnométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn- 4-one, 25,2 g de 4-nιtrophényl-N-méthylcarbamate et 16 ml de triéthylamine dans 800 ml de diméthylformamide est agité pendant 60 heures à une tem¬ pérature voisine de 20°C. Le milieu réactionnel est filtré et le solide est lavé par 2x100 ml de diméthylformamide, 2x100 ml d'eau distillée, 2x100 ml de méthyltertbutyléther et séché sous pression réduite à 60°C pendant 20 heu¬ res. On obtient ainsi 16,6 g de 9-(3-méthyluréιdo)méthyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2- a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one sous forme d'un solide gris dont le point de fu¬ sion est supérieur à 260°C. [Rf = 0,37; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes)].
Le 4-nιtrophenyl-N-méthylcarbamate peut être préparé comme décrit par T. KONAKAHARA et coll., Synthesis, 103 (1993).
La 9-amιnométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1,2-a]ιndéno[1,2-e]pyrazιn-4-one peut être synthétisée de la manière suivante : une solution de 25,3 g de 9-phtalι- mιdométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1,2-e]pyrazιn-4-one, 800 ml d'étha¬ nol, 250 ml d'eau distillée et 28 ml d'hydrate d'hydrazine est portée au reflux pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite ramené à une tempéra¬ ture voisine de 30°C, puis la suspension est filtrée sur verre fπtté et lavée par 2x250 ml d'eau et 2x250 ml d'éthanol. Le solide ainsi obtenu est agité dans 300 ml d'acide chlorhydrique 2N pendant 2 heures à une température voisine de 20°C. La suspension ainsi obtenue est filtrée et le solide rince avec 3x100 ml d'eau et 3x100 ml d'acétone. Le produit est repris par 300 ml de diméthylformamide, agite 45 minutes à 90°C et la suspension est filtrée à une température voisine de 20°C, lavée par 2x100 ml de diméthylformamide et 2x100 ml de méthyltertbutyléther. Le solide ainsi obtenu est séché sous pression réduite à 60°C pendant 20 heures. On obtient ainsi 14 g de chlorhy¬ drate de 9-amιnométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndeno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one sous forme d'un solide gris dont le point de fusion est supérieur à 260°C [Rf = 0,23; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : chloroforme- methanol-ammoniaque à 28% (12/3/0,5 en volumes)].
La 9-phtalιmιdomethyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndeno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one peut être obtenue de la façon suivante : un mélange de 33,8 g de 1-(4-phtalιmι- dométhyl-1-oxo-ιndan-2-yl)ιmιdazole-2-carboxylate d'éthyle, 1 ,4 litre d'acide acétique et 300 g d'acétate d'ammonium est porté à reflux pendant 75 minu¬ tes. Apres refroidissement à une température comprise entre 10 et 15°C, le milieu réactionnel est versé sur 1 ,5 litre d'eau et agité pendant une heure. Le précipité ainsi obtenu est filtré sur verre fπtté, rincé par 3x300 ml d'eau, puis séché à l'étuve sous pression réduite à 60°C pendant 18 heures. On obtient ainsi 25,3 g de 9-phtalιmιdométhyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyra- zιn-4-one sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260°C [Rf = 0,23; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant : dichlorométhane- méthanol-ammoniaque à 28% (40/5/0,5 en volumes)].
Le 1 -(4-phtalιmιdométhyl-1-oxo-ιndan-2-yl)ιmιdazole-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la manière suivante : une solution de 9,7 g d'ιmιdazole-2- carboxylate d'éthyle dans 400 ml d'acétone est additionnée de 45,8 g de car¬ bonate de potassium. Cette suspension est portée au reflux pendant 15 minutes, puis est ajoutée une solution de 25,6 g de 2-bromo-4-phtalιmι- domethylιndan-1-one dans 350 ml d'acétone. Après 4 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est ramené à une température voisine de 20°C et filtre sur verre fritte. Le filtrat est évaporé et on obtient 27,8 g d'un solide jaune vert. La purification par chromatographie flash sur colonne de silice (eluant : dichlorométhane-acétate d'éthyle (60-40 en volumes)) de 5 g de ce solide conduit à 2,1 g de 1 -(4-phtalιmιdométhyl-1 -oxo-ιndan-2-yl)ιmιdazole-2- carboxylate d'éthyle sous forme de solide beige fondant à 202°C.
L'ιmιdazole-2-carboxylate d'éthyle peut être prépare comme décrit dans le brevet US 3600399.
La 2-bromo-4-phtalιmιdométhylιndan-1 -one peut être synthétisée de la façon suivante - une solution de 23,7 g de 4-phtalιmιdomethylιndan-1 -one dans 160 ml d'acide acétique est additionnée de 0,1 ml d'acide bromhydrique (47%), puis maintenue à une température inférieure à 18°C. On ajoute alors une solution de 4,2 ml de brome dans 40 ml d'acide acétique goutte a goutte et durant une heure 15 minutes. Apres 20 heures a une température voisine de 22°C, le milieu réactionnel est filtre sur verre fritte et le résidu solide ainsi obtenu est rince par 2x150 ml d'eau, 2x150 ml de méthyltertbutyléther, puis sèche sous pression réduite pendant 4 heures a 60°C. On obtient ainsi 25,6 g de 2-bromo-4-phtalimidométhylindan-1 -one sous forme de solide blanc fondant à 175°C.
La 4-phtalimιdométhylindan-1-one peut être préparée de la façon suivante: à une solution de 19,1 ml de chlorure de thionyle et 160 ml de dichlorométhane sont additionnés 40,6 g d'acide 3-[2-(phtalimidométhyl)phényl]propanoïque. Après avoir ajouté 10 ml de diméthylformamide, le milieu réactionnel est porté à 35°C pendant 4 heures. L'évaporation du milieu conduit à une poudre jaune ocre. Cette poudre est solubilisée dans 250 ml de 1 ,2-dichloroéthane, puis est additionnée goutte à goutte à 0°C sous atmosphère d'argon à une solution de 52,4 g de chlorure d'aluminium et de 400 ml de 1 ,2-dichloroé- thane. Après 18 heures de réaction à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est versé sur 500 g de glace. La solution est ensuite neu¬ tralisée par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, puis le mélange est extrait par 2x300 ml de dichlorométhane. Les phases organi- ques réunies sont lavées par 2x300 ml d'eau, séchées sur sulfate de ma¬ gnésium et évaporées. Le résidu solide ainsi obtenu est purifié par chroma¬ tographie flash sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane-acétate d'éthyle (97/3 en volumes)). On obtient ainsi 23,7 g de 4-phtalimido-méthy- lιndan-1 -one fondant à 198°C.
L'acide 3-[2-(phtalιmιdométhyl)phényl]propanoιque peut être préparé de la manière suivante : une solution de 61 g d'acide 2-(phtalιmιdo-mé- thyl)cιnnamιque dans 500 ml de diméthyllformamide est additionnée de 5 g de palladium sur charbon à 10%, et placée sous hydrogène à une pression voisine de 1 ,7 bar et à une température voisine de 20°C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. L'huile ainsi obtenue est reprise par 300 ml d'éther éthylique et le précipité formé est filtré, lave par 2x300 ml d'éther éthylique et séché sous pression réduite à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 40,6 g d'acide 3-[2-(phtalιmιdométhyl)phényl]propanoιque sous forme de so- hde blanc fondant à 185°C.
L'acide 2-(phtalιmιdométhyl)cιnnamιque peut être obtenu de la manière sui¬ vante : dans un ballon sous atmosphère d'azote sont introduits successive¬ ment 79 g de 1-bromo-2-(phtalιmidométhyl)benzène, 180 ml de tributylamme, 3 g de tri-o-tolylphosphine, 0,56 g d'acétate de palladium, puis 21 ,4 ml d'acide acrylique. Le mélange est chauffé 2 heures et 30 minutes à 105°C. Après retour à une température voisine de 20°C, le milieu réactionnel est dé¬ canté et la phase supérieure éliminée. La phase inférieure est reprise par 500 ml d'eau et 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux (12N). Le précipité gris ainsi obtenu est filtré sur verre fritte et lavé par 3x500 ml d'eau. Le solide obtenu est additionné de 250 m! de diméthylformamide et de 2 g de noir ani¬ mal. La suspension est chauffée 15 minutes à 80°C, filtrée sur célite et le fil¬ trat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est lavé par 2x200 ml d'éther éthylique et séché sous pression réduite à 60°C pendant 4 heures. On obtient ainsi 61 g d'acide 2-(phtalimidométhyl)cinnamique sous forme de solide blanc fondant à 230°C.
Le 1 -bromo-2-(phtalimidométhyl)benzène peut être obtenu de la façon sui¬ vante : une solution de 150 g de bromure de 2-bromobenzyle dans 1 ,2 litre de diméthylformamide, additionnée de 155,5 g de phtalimidate de potassium, est chauffée 5 heures à 60°C, puis laissée sous agitation à une température voisine de 20°C pendant 60 heures. Le milieu réactionnel est porté à nou¬ veau à 60°C pendant 8 heures et on ajoute 11 ,1 g de phtalimidate de potas¬ sium. Après 2 heures à 60°C, le mélange réactionnel est ramené à une tem- pérature voisine de 20°C, filtré sur verre fritte et le filtrat est évaporé. Le rési¬ du est repris par 200 ml d'éther éthylique, filtré et le filtrat est évaporé. Ce nouveau résidu est repris par 200 ml de méthanol. On isole par filtration 128,5 g de 1 -bromo-2-(phtalimidométhyl)benzène sous forme de solide blanc fondant à 172°C.
EXEMPLE 2
A une solution de 4,02 g de 9-(3-méthyluréido)rnéthyl-5H,10H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazin-4-one et de 1 ,8 g d'acide glyoxylique monohydrate dans 140 ml de diméthylsulfoxyde sont additionnés lentement 2,25 g d'hy¬ drure de sodium à 80%. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à une température voisine de 20°C. On ajoute ensuite 15 ml d'acide acétique et le milieu est porté à 80°C pendant une heure. Après refroidissement à une température voisine de 20°C, le milieu est versé sur 1 ,3 litre d'acétone et agité pendant 30 minutes. La suspension est filtrée, puis reprise avec 160 ml d'eau et acidifiée à un pH voisin de 1 avec 18 ml d'acide chlorhydrique 4N. Après 30 minutes d'agitation, le précipité forme est filtre, rincé par 2x200 ml d'eau, puis par 2x200 ml de méthyltertbutyléther et séché sous pression ré¬ duite à 60°C pendant 20 heures. A 120 mg de la poudre ainsi obtenue sont ajoutes 3 ml d'eau et 3 ml de soude aqueuse 0,1 N et la solution résultante est agitée pendant 15 minutes, puis filtrée. Le filtrat est concentré, repris par de l'acétone et le solide forme est filtré sur verre fπtté et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 120 mg du mélange des diastereoisomeres du disel de sodium de 10-(1 -carboxy-1-hydroxyméthyl)-9-(3-méthyluréιdo)méthyl- 5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndeno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one sous forme de poudre ocre dont le point de fusion est supérieur à 260°C (Analyse C-|8H-| 5N5Na2θ5 : % calculé C : 50,59, H : 3,54, N : 16,39, Na : 10,76, O : 18,76, % trouve C : 50,6, H : 3,1 , N : 16,4).
EXEMPLE 3
Une solution de 0,6 g de 10-(1 -carboxy-1-hydroxyméthyl)-9-(3-méthylu- reιdo)methyl-5H,10H-ιmιdazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn-4-one, de 4 ml d'anhydride acétique et 0,2 g de chlorure de zinc est portée au reflux pendant 1 heure et 20 minutes. On refroidit et ajoute 8 ml d'eau au milieu réactionnel qui est maintenu sous agitation pendant 1 heure. Après filtration sur verre fritte, la poudre est πncee par 12 ml d'eau puis par de l'éther diisopropylique. Le solide rouge fonce ainsi obtenu est ensuite repris par 9 ml d'acide chlor¬ hydrique 2N et chauffe à 100°C pendant 12 heures. Apres refroidissement, le milieu réactionnel est filtre sur verre fritte et le solide obtenu est lave par 2 x 5 ml d'eau puis rince par de l'éther diisopropylique. Ce solide est repris par 15 ml de soude (0,1 N) pendant 24 heures a une température voisine de 25°C. On ajoute ensuite 7,5 ml de soude (0,1 N) au milieu réactionnel et l'agitation est maintenue pendant 60 heures. Le milieu réactionnel est filtre sur verre fritte et le solide ainsi obtenu est rince par 2,5 ml d'eau. Le filtrat est acidifie par 3 ml d'acide chlorhydrique 1 N et maintenu sous agitation pendant une heure. Le précipite ainsi forme est filtre sur verre fritte, lave par 2 x 5 ml d'acétone et finalement repris a chaud par 10 ml de méthanol pendant 5 mi¬ nutes. Apres une heure de refroidissement, le milieu réactionnel est filtre sur verre fritte et le solide obtenu est lave par 2,5 ml de méthanol, puis par 2 x 5 ml d'éther diisopropylique. La poudre ainsi obtenue est sechee sous pression réduite pendant 4 heures à 60°C. On obtient ainsi 0,1 g d'acide {9-[(3-méthy- luréido)méthyl]-4-oxo-4,5-dιhydro-imidazo[1 ,2-a]ιndéno[1 ,2-e]pyrazιn-10-ylι- dènejacétique sous forme de poudre orange fondant au-dessus de 260°C (Analyse C18H-15N5O4, 0,89 H2O: % calculé C : 59,17, H : 4,14, N : 19,17, O : 17,52, % trouvé C : 59,1 , H : 3,8, N : 18,8).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de for¬ mule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une com¬ position dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, sac¬ charose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et des élixirs pharma¬ ceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces com¬ positions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propy- lèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, iso- tonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorpo¬ rant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière- ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè¬ rent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodegénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyo¬ trophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PAR- KINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dé- pression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalo- pathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antnnflammatoires, antianorexi- ques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits lies à des anomalies mitochondπales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires al¬ lant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg - Carboxymethylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg - Carboxymethylamidon sodique 22 mg - Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 10 mg - Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylene glycol 1 ,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés de formule
Figure imgf000037_0001
dans laquelle
- R représente un radical C=CH-R2, C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk,
- R-j représente un radical -alk-NH2 ou -alk-NH-CO-Rs,
- R2 représente un radical -COOH, -COOalk,
- R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het,
- R4 représente un radical -NH2, -NH-alk, -N(alk)-alk', -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH, -NH-CO-alk-COOalk', -alk-COOH, -alk-COOalk', -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -NH-CO-NH-alk-Ar',
ou bien R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, ces cycles étant non substitués ou substitués sur l'atome d'azote par un radical alkyle, -COOalk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-alk-NH2, -CO-alk-NH-alk', -CO-alk-N(alk')alk", -CO-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-NH-Ar', -CO-NH-alk-Ar', -alk-COOH, -alk-COOalk', -alk-Ar' ou -alk-Het,
-R5 représente un radical -NH2, -NH-alk, -NH-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)-alk',
- alk, alk' et alk" représentent des radicaux alkyle ou alkylène, - Ar représente un radical phenyle,
- Ar' représente un radical phenyle éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux al¬ kyle, alcoxy, nitro, amino, hydroxy, -COOH, -COOalk, -alk-NH2, -alk-COOH et -alk-COOalk'
- Het représente un hétérocycle mono ou polycyclique saturé ou insaturé contenant 1 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S, N, l'hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plu¬ sieurs radicaux alkyle, phenyle, phénylalkyle ou atomes d'halogène ou un radical phtalimido.
étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alkylène contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les radicaux cycloalkyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone,
les isomères des composés pour lesquels R représente un radical C=CH-R2, les énantiomères et diastereoisomeres des composés pour lesquels R repré¬ sente un radical C(R3)R4, CH-NH2, CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk,
et leurs sels.
2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels Het re- présente un cycle furyle, pyridyle, pyrimidinyle, thiazolinyle, pyrazinyle, thia¬ zolyle, triazolyle, tétrazolyle, imidazolinyle, morpholinyle, imidazolyle, pyrro¬ lyle, pyrrolidinyle, azétidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, thiényle, oxazolyle, oxazolinyle, ces cycles étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, phenyle ou phénylalkyle, leurs isomères, énantiomères et diastereoisomeres et leurs sels.
3 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R repré¬ sente un radical CH-NH2 ou CH-CH(OH)-COOH, R-| représente un radical -aïk-NH-CO-Rs et R5 représente un radical -NH-alk, leurs isomères, énantiomères et diastereoisomeres et leurs sels. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical C=CH-R2 caractérisé en ce que l'on déshydrate un composé de formule (I) correspondant pour lequel R re¬ présente un radical CH-CH(OH)-COOH ou CH-CH(OH)-COOalk et éventuel¬ lement hydrolyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical CH-CH(OH)COOH ou CH-CH(OH)COOalk caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de for¬ mule :
Figure imgf000039_0001
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un dérivé OHC-COORa pour lequel Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical CH-NH2 caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule :
Figure imgf000039_0002
dans laquelle R-) a les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical CH-NH2 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule :
Figure imgf000040_0001
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la revendication 1 et alk représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuelle¬ ment en sel.
8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radi- cal alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule :
Figure imgf000040_0002
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la revendication 1 et alk représente un radical alkyle sur un halogénure Hal-R3 pour lequel Hal représente un atome d'halogène et R3 a les mêmes significations que dans la revendication 1 , puis hydrolyse pour libérer la fonction amino, isole le pro¬ duit et le transforme éventuellement en sel.
9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radi- cal alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -alk-COOH ou -alk-COOalk' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000041_0001
dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la revendication 1 sur un halogénure Hal-alk-COOalk' pour lequel Hal représente un atome d'halo¬ gène, alk et alk' ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et éventuellement hydrolyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuelle¬ ment en sel.
10 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radi¬ cal alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH-alk, -NH-CO-alk, -NH-CO-Ar', -NH-CO-alk-Ar', -NH-CO-Het, -NH-CO-alk-Het, -NH-CO-alk-COOH ou -NH-CO-alk-COOalk' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un halogénure Hal-Re pour lequel Hal repré- sente un atome d'halogène et Re représente un radical alkyle, -CO-alk, -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het, -CO-alk-Het ou -CO-alk-COOalk', alk, alk', Ar', Het ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , et éventuel¬ lement hydrolyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
1 1 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radi¬ cal alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-alk, -NH-CO-NH-Ar' ou -NH-CO-NH-alk-Ar' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH2 sur un dérivé 0=C=N-Rf pour lequel Rf représente un radical triméthylsilyle, alkyle, -Ar' ou -alk-Ar', alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , puis pour les composés pour lesquels R4 représente un radical -NH-CO-NH2 on hydrolyse le dérivé silylé, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radi- cal alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -N(alk)-alk' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspon¬ dant pour lequel R représente un radical C(R3)R4, R3 représente un radical alkyle, -alk-Ar ou -alk-Het et R4 représente un radical -NH-alk sur un halogénure Hal-alk' pour lequel Hal représente un atome d'halogène et alk' représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
13 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendica¬ tion 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle 2-pyrroli- dine, 2-pipéridine ou 2-azacycloheptane caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical CH-NH2 dont le NH2 est protégé par un groupe protecteur sur un dérivé Hal-(CH2)p-Hal' pour lequel Hal et Hal' sont identiques ou différents et repré¬ sentent des atomes d'halogène et p est égal à 3, 4 ou 5, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
14 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendi¬ cation 1 pour lesquels R représente un radical C(R3>R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un cycle 3-pyr- rolidine caractérisé en ce que l'on condense la N-n-butoxyméthyl-N-tπmé- thylsilylméthyl-benzylamme sur un dérivé de formule :
Figure imgf000042_0001
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la revendication 1 , suivie d'une débenzylation du NH, isole le produit et le transforme éventuel¬ lement en sel.
15 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendi¬ cation 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un cycle 4-pιpéridιne caractérisé en ce que l'on fait réagir le N,N-bis(2-chloroéthyl)p- toluènesulfonamide sur un dérivé de formule :
Figure imgf000043_0001
dans laquelle R-| a les mêmes significations que dans la revendication 1 , et hydrolyse la fonction sulfonamido, isole le produit et le transforme éventuel¬ lement en sel.
16 - Procédé de préparation des composes de formule (I) selon la revendi¬ cation 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolιdιne, 2- ou 4-pιpéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (1 C) caractérisé en ce que l'on fait réagir le formaldehyde et l'acide formique sur un composé de formule (I) corres¬ pondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3- pyrrolidine, 2- ou 4-pipérιdιne ou 2-azacycloheptane, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
17 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendi¬ cation 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolιdιne, 2- ou 4-pιpéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitue par un radical -CO-alk-NH2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone au¬ quel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidιne, 2- ou 4-pipéhdιne ou 2-azacycloheptane sur un dérivé de formule :
Figure imgf000044_0001
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alk représente un radi¬ cal alkyle puis déprotège l'ammo, isole le produit et le transforme éventuel¬ lement en sel.
18 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendi- cation 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et
R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolιdιne, 2- ou 4-pιpéπdιne ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -CO-alk, -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het ou -CO-alk-Het caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3>R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolιdιne, 2- ou 4-pipérιdιne ou 2-azacycloheptane sur un halogénure Hal-Rg dans lequel Hal représente un atome d'halogène et Rg représente un radical alkyle (2-6C), -COOalk, -alk-Het, -alk-Ar', -CO-alk, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-Het ou -CO-alk-Het, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 et éventuellement hydro¬ lyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
19 - Procédé de préparation des composes de formule (I) selon la revendi- cation 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et
R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolιdιne, 2- ou 4-pιpérιdιne ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitue par un radical -CO-NH2, -CO-NH-alk, -CO-NH-Ar' ou -CO-NH-alk-Ar' caractérisé en ce que l'on fait reagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé 0=C=N-Rh pour lequel Rh représente un radical alkyle, -Ar', -alk-Ar' ou triméthylsilyle, alk et Ar' ayant les mêmes significations que dans la revendi¬ cation 1 , puis, pour le dérivé silylé, on hydrolyse, isole le produit et le trans¬ forme éventuellement en sel.
20 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendi¬ cation 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOH, -CO-alk-COOalk', -CO-Ar', -CO-alk-Ar', -CO-alk, -CO-Het ou -CO-alk-Het caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone au¬ quel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2- azacycloheptane sur un dérivé HOOC-Ri dans lequel Ri représente un radi¬ cal -alk-COOalk', -Ar1, -alk-Ar', -Het, -alk-Het ou alkyle, alk, alk', Het et Ar' ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 et éventuelle- ment hydrolyse l'ester, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
21 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendi¬ cation 1 pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-COOH dans lequel alk représente un radical alkyle (1 à 3 atomes de carbone) en chaîne droite, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- caractérisé en ce que l'on fait réagir un anhydride de formule :
Figure imgf000046_0001
dans laquelle A représente un radical alkyle (1-3C en chaîne droite), -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2- ou -CH2-C(CH3)2- sur un com¬ posé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
22 - Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane dont l'atome d'azote est substitué par un radical -CO-alk-NH-alk' ou -CO-alk-N(alk')alk" caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel R représente un radical C(R3)R4 dans lequel R3 et R4 forment avec l'atome de carbone au- quel ils sont rattachés un cycle 2- ou 3-pyrrolidine, 2- ou 4-pipéridine ou 2-azacycloheptane sur un dérivé Hal-CO-alk-NH-alk' ou Hal-CO-alk-N(alk')alk" dans lequel Hal représente un atome d'halogène, alk, alk' et alk" ont les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
23 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendi¬ cation 1 pour lesquels R-| représente un radical -alk-NH-CO-Rs pour lequel R5 représente un radical -NH-alk, -NH-Ar,' -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk' caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) correspondant pour lequel Ri représente un radical -alk-NH2 sur un dérivé de formule :
(XII)
Figure imgf000046_0002
dans laquelle Rj représente un radical -NH-alk, -NH-Ar', -NH-cycloalkyle, -NH-alk-Ar' ou -N(alk)alk', alk, Ar' et alk' ayant les mêmes significations que dans la revendication 1 , isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
24 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé.
PCT/FR1996/001404 1995-09-15 1996-09-12 INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT WO1997010246A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU69920/96A AU6992096A (en) 1995-09-15 1996-09-12 Indeno{1,2-e}pyrazin-4-ones, preparation thereof and medicaments containing same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9510827A FR2738821B1 (fr) 1995-09-15 1995-09-15 Indeno[1,2-e]pyrazin-4-ones, leur preparation et les medicaments les contenant
FR95/10827 1995-09-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1997010246A1 true WO1997010246A1 (fr) 1997-03-20

Family

ID=9482582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1996/001404 WO1997010246A1 (fr) 1995-09-15 1996-09-12 INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU6992096A (fr)
FR (1) FR2738821B1 (fr)
WO (1) WO1997010246A1 (fr)
ZA (1) ZA967602B (fr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999047497A2 (fr) * 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Acides carboxyliques et acylsulfonamides, compositions contenant ces composes et methodes de traitement
US6242493B1 (en) 1998-03-13 2001-06-05 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2011076946A2 (fr) 2009-12-24 2011-06-30 Universidad Del País Vasco Procédés et compositions pour le traitement de la maladie d'alzheimer

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002601A1 (fr) * 1993-07-16 1995-01-26 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995002601A1 (fr) * 1993-07-16 1995-01-26 Rhone-Poulenc Rorer S.A. DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999047497A2 (fr) * 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Acides carboxyliques et acylsulfonamides, compositions contenant ces composes et methodes de traitement
WO1999047497A3 (fr) * 1998-03-13 1999-10-28 Merck Frosst Canada Inc Acides carboxyliques et acylsulfonamides, compositions contenant ces composes et methodes de traitement
US6242493B1 (en) 1998-03-13 2001-06-05 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2011076946A2 (fr) 2009-12-24 2011-06-30 Universidad Del País Vasco Procédés et compositions pour le traitement de la maladie d'alzheimer

Also Published As

Publication number Publication date
FR2738821B1 (fr) 1997-11-21
FR2738821A1 (fr) 1997-03-21
AU6992096A (en) 1997-04-01
ZA967602B (en) 1997-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2717805A1 (fr) Dérivés de 5H-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione, leur préparation et les médicaments les contenant .
EP0708774B1 (fr) DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-ONE ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AMPA ET NMDA
EP0708778B1 (fr) Derives d'imidazo [1,2-a]pyrazine-4-one/utiles comme antagonistes des recepteurs ampa et nmda
EP0789699B1 (fr) SPIRO[HETEROCYCLE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE]-4'-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0752991B1 (fr) IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES ANTAGONISTES DES RECEPTEURS AMPA ET NMDA
EP0662971B1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0752992B1 (fr) DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONE ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT
WO1997025329A1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDOLO[3,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0772615B1 (fr) DERIVES D'ACIDE IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1997025328A1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO(1,2-a)INDENO(1,2-e)PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION, LEURS INTERMEDIAIRES ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT______________________________________________________________
WO1997010246A1 (fr) INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONES, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1993021171A1 (fr) Application de derives d'acide 2h-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique a la preparation de medicaments antagonistes des recepteurs nmda/ampa, ainsi que produits nouveaux, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0820455B1 (fr) DERIVES DE 5H, 10H-IMIDAZO [1,2-a] INDENO [1,2-e] PYRAZIN-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
FR2717814A1 (fr) Dérivés de 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyrazine-4-one, leur préparation et les médicaments les contenant.
WO1997025327A1 (fr) DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
WO1997025326A1 (fr) 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONES SUBSTITUEES EN POSITION 2, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
EP0719262A1 (fr) Derives d'acide 3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur preparation et les medicaments les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AU BB BG BR CA CN CU CZ EE GE HU IL IS JP KP KR LK LR LT LV MG MK MN MX NO NZ PL RO SG SI SK TR TT UA US UZ VN AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA