DERIVES D'IMIDAZ0.1.2-a1PYRAZINE-4-ONE. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule :
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I) le cycle A est choisi parmi les cycles suivants
1
dans lesquels R représente un radical CH? ou un atome de soufre, d'oxygène ou d'azote substitué par un radical alkyle en chaîne droite ou ramifiée et contenant, de préférence, 1 à 6 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par cyclisation en présence d'acétate d'ammonium d'un dérivé de formule :
dans laquelle le cycle A a les mêmes significations que dans la formule (I) et R-j représente un radical alkyle inférieur (de préférence 1 à 4 C).
Cette cyclisation s'effectue, de préférence, au sein d'un solvant inerte tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un dérivé halogène de formule :
dans laquelle la cycle A a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, sur un imidazole-2-carboxylate d'alkyle.
Cette réaction s'effectue soit par fusion à une température comprise entre 120 et 180°C, soit au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin (hydrure de sodium par exemple), à une température voisine de 20°C ou l'éthanol à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par halogénation des cétones correspondantes au moyen d'un agent d'halogénation tel que le brome, le chlore, au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chlorure de méthylène, chloroforme par exemple), à une température de -15°C ou au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 20°C, ou un halogènure de cuivre, au sein du dioxanne, à une température voisine de 100°C ou par application ou adaptation des méthodes décrites par E.J. COREY, J. Am. Chem. Soc, 75, 2301 (1953), N.A. CREETH et N.F. THORPE, J.C.S. 93, 1508 (1908), J.N. SRIVASTAVA, J. Indian Chem. Soc, 67(3), 210 (1990) et R. LESSER et coll., Chem. Ber., 56, 1642 (1923).
Les cétones peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par I.G. HINTON et F.G. MANN, J. Chem. Soc, part I, 599 (1959), C. NORMANT-CHEFNAY, Bull. Soc. Chim. Fr., 1351 (1971).
L'imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être obtenu selon la méthode décrite dans le brevet US 3600399.
Les composés de formule (I) peuvent également être préparés par cyclisation d'un dérivé de formule :
dans laquelle le cycle A a les mêmes significations que dans la formule (I).
La cyclisation s'effectue généralement au moyen d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol ou éthanol par exemple) à la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par action d'ammoniac sur un dérivé de formule (II).
Cette réaction s'effectue, de préférence, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol ou éthanol par exemple), à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Ces sels font également partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-β-oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate.
Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA.
Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévère. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évo¬ lution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121 , 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101 , 776 (1990)). Ces
composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 10mM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4°C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 μM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP chez la souris.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
1 ,35 g de 1-[2-oxocyclopentyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle sont dissous dans 120 ml d'une solution 2,5 N de méthanol ammoniacal et la solution est conservée pendant 20 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 35°C. Le produit est mis en suspension dans 20 ml d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé 2 fois par 20 ml au total d'oxyde d'isopropyle puis séché à l'air. Le produit (1 ,1 g) est mis en suspension dans 10 ml d'acétate d'éthyle, filtré, lavé avec 5 ml d'acétate d'éthyle puis séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. 0,5 g de produit ainsi obtenu (sur 1 g au total) est dissous dans 7,5 ml de méthanol et la solution, additionnée de 0,8 ml d'acide chlorhydrique concentré, est conservée pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puis concentrée sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit (0,5 g), additionné de 0,3 g préparé dans les mêmes conditions, est dissous dans 102 ml d'isopropanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie, additionnée de 102 ml d'oxyde d'isopropyle et conservée pendant 1 heure à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec 5 ml d'oxyde d'isopropyle et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 80°C. On obtient ainsi 0,3 g de chlorhydrate de 5H,6H-7,8-dihydro-cyclopent[e]imidazo[1 ,2-a]pyrazine-4-one (2 moles d'acide pour 3 moles de base) (Spectre de R.M.N.: [200 MHz; (CD3)2SO d6; δ en ppm) : 2,20 (mt, 2H : -CH2- central); 2,76 et 2,92 (t, J=7 Hz, 2H chacun : =C-CH2-); 7,79 et 7,98 (2d, J=1 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 11 ,90 (mf, 1 H : -CONH-)).
Le 1-[2-oxocyclopentyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : une solution de 2,8 g d'imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 30 ml de dimêthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à une suspension de 0,6 g d'hydrure de sodium à 80% dans 10 ml de dimêthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'azote à une température voisine de 25°C. Après 15 minutes d'agitation, une solution de 5,6 g de 2-bromocyclopentanone à 78% dans 10 ml de dimêthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte en 10 minutes. Le mélange est agité pendant une heure à la même température, additionné
lentement de 20 ml d'eau distillée, versé sur 500 ml d'eau distillée et extrait 4 fois avec 400 ml au total de dichlorométhane. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 100 ml d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. Le produit obtenu (4,9 g) est chromatographie sur 245 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 5,5 cm de diamètre en éluant sous pression par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et en recueillant des fractions de 70 ml. Les fractions 47 à 105 sont concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 50°C. On obtient ainsi 1 ,34 g de 1-[2-oxocyclopentyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune.
La 2-bromocyclopentanone peut être préparée comme décrit par E.J. COREY, J. Am. Chem. Soc, 75, 2301 (1953).
L'imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé comme décrit dans le brevet US 3600399.
EXEMPLE 2
A une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol (100 ml), on ajoute lentement sous agitation une solution de 1 ,3 g de 1-[1-(2- oxoindanyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de méthanol. On maintient l'agitation pendant une nuit à une température voisine de 20°C et concentre le mélange réactionnel à l'évaporateur rotatif. Le produit obtenu (1 ,34 g) est dissous dans 40 ml de méthanol bouillant puis on ajoute lentement 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et maintient à l'ébullition pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi dans un bain glacé et laissé ainsi sous agitation pendant 90 minutes pour cristallisation. Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec 2 fois 10 ml de méthanol et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient 39 mg de 5H,6H-imidazo[1 ,2-a]indéno[2,1- e]pyrazine-4-one sous forme de solide gris clair fondant au-dessus de 260°C (Spectre de R.M.N.: 300MHz; DMSO d6; δ en ppm : 3,91 (s, 2H : -CH2- en 6); 7,32 et 7,45 (2t, J=7,5 Hz, 1 H chacun : -H en 8 et -H en 9); 7,60 et 8,03
(2d, J=7,5 Hz, 1 H chacun : -H en 7 et -H en 10); 8,09 et 8,73 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 12,90 (mf, 1 H: -CONH-)).
Le 1-[1-(2-oxoindanyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à reflux pendant 4 heures 2,8 g d'imidazole- 2-carboxylate d'éthyle, 60 ml d'éthanol et 2,1 g de 1-bromo-2-indanone. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à l'évaporateur rotatif et purifié par chromatographie sur colonne de silice (400 g) avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes). On obtient ainsi 1 ,3 g de 1-[1-(2-oxoindanyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle sous forme de meringue brune utilisée telle quelle à l'étape suivante (Spectre de RMN : 300 MHz, CDCI3; δ en ppm : 1 ,40 (t, J=7,5 Hz, 3H: -CH3); 3,77 (s, 2H: -CH2-); 4,35 (q, J=7,5 Hz, 2H : -COOCH?-); 6,91 (s large, 1 H : CH-); 7,10 et de 7,20 à 7,50 (respectivement d (J=7,5 Hz) et mt, respectivement 1 H et 3H : -H aromatiques); 7,25 et 7,42 (2s larges, 1 H chacun : -H de l'imidazole)).
La 1-bromo-2-indanone peut être préparée comme décrit par N.A. CREETH et N.F. THORPE, J.Chem.Soc 93, 1508 (1908).
EXEMPLE 3
0,3 g de 1-[2-(1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxamide est dissous dans 45 ml de méthanol bouillant et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée. Le filtre est lavé avec 10 ml de méthanol bouillant puis le filtrat et le lavage sont réunis, additionnés de 6 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N, maintenus à l'ébullition pendant 1 heure et conservés pendant 15 heures à 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec 1 ml de méthanol glacé et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 80°C. On obtient ainsi 0,16 g de 5H-10,11-dihydro- benzo[f]imidazo[1 ,2-a]quinoxaline-4-one se décomposant sans fondre au- dessus de 260°C (Spectre de R.M.N.: (300 MHz; DMSO d6; δ en ppm) : 3,03 (m, 4H : -CH2-CH2-); de 7,25 à 7,40 et 7,88 (respectivement m et dd (J=7,5 et 2 Hz), 3H et 1 H : IH aromatiques); 7,62 et 8,05 (2d, J=1 ,5 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 11 ,56 (s large, 1 H : -NH-)).
La 1-[2-(1 -oxo-1, 2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxamide peut être préparée de la façon suivante : 0,6 g de 1-[2-(1-oxo-1 ,2,3,4-
tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle est dissous dans 40 ml d'une solution 3 N de méthanol ammoniacal et la solution est conservée pendant 20 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 35°C. Le produit obtenu est mis en suspension dans 10 ml d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé 2 fois par 4 ml au total d'oxyde d'isopropyle puis séché sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,42 g de 1-[2-(1 -oxo-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxamide sous forme d'un solide fondant à 250°C.
Le 1-[2-(1 -oxo-1 , 2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante : une solution de 2,8 g d'imidazole-2- carboxylate d'éthyle dans 30 ml de dimêthylformamide anhydre est additionnée goutte à goutte en 10 minutes à une température voisine de 20°C à une suspension de 0,6 g d'hydrure de sodium à 80% dans 10 ml de dimêthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'azote. Après 10 minutes d'agitation, une solution de 5,4 g de 2-bromo-3,4-dihydro-2H- naphtalène-1-one dans 18 ml de dimêthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à la même température. Le mélange est agité pendant 1 heure 30 minutes puis, après addition lente de 20 ml d'eau, versé sur 600 ml d'eau distillée et extrait 4 fois par 800 ml au total de chloroforme. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 200 ml d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. Le produit obtenu (3,26 g) est chromatographie sur 200 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 4,6 cm de diamètre en éluant sous pression avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et en recueillant des fractions de 70 ml. Les fractions 15 à 35 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 0,6 g de 1-[2-(1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydronaphtyl)]imidazole-2- carboxylate d'éthyle fondant à 98°C.
La 2-bromo-3,4-dihydro-2H-naphtalène-1-one peut être préparée comme décrit par J.N. SRIVASTAVA, J. Indian Chem. Soc, 67(3), 210 (1990).
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EXEMPLE 4
Un mélange de 5,9 g d'imidazole-2-carboxylate d'éthyle et de 6 g de 3-bromo-isothiochromanne-4-one est chauffé pendant 10 minutes à 130°C, refroidi à 20°C et dissous dans 80 ml de dichlorométhane. La solution est lavée avec 40 ml d'eau distillée et, après décantation, la phase aqueuse est extraite 3 fois avec 120 ml au total de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 40 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 2 fois avec 80 ml au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 35°C. Le produit obtenu (6,5 g) est chromatographie sur 400 g de gel de silice neutre (0,020-0,045 mm) contenus dans une colonne de 5,6 cm de diamètre en éluant sous pression avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 ml. Les fractions 33 à 70 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa) à 40°C. 0,94 g de produit ainsi obtenu (sur le 1 ,02 g obtenu au total) est dissous dans 30 ml d'acide acétique et la solution, additionnée de 27 g d'acétate d'ammonium, est chauffée à l'ébullition pendant 20 minutes. Le mélange est refroidi à une température voisine de 20°C et, après addition de 20 ml d'eau distillée, le solide apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois avec 20 ml au total d'eau distillée et séché à l'air. Le produit (0,7 g) est dissous dans 35 ml de dimêthylformamide bouillante et la solution, additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie et conservée pendant 16 heures à une température voisine de 5°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés avec de la dimêthylformamide glacée et séchés sous pression réduite (1 mm Hg; 0,13 kPa) à 100°C. On obtient ainsi 0,26 g de 5H.10H- [2]benzothiopyranno[4,3-e]imidazo[1 ,2-a]pyrazine-4-one se décomposant sans fondre au-dessus de 260°C (Spectre de R.M.N.: (300 MHz; DMSO d6; δ en ppm) : 4,23 (s, 2H : -CH2-S-); de 7,38 à 7,45 et 7,77 (2m, respectivement 3H et 1 H : aromatiques); 7,59 et 7,88 (2d, J=1 ,5 Hz, 1 H chacun : -H de l'imidazole); 11 ,85 (s large, 1 H : -NH-)).
La 3-bromo-isothiochromanne-4-one peut être préparée selon la méthode décrite par R. LESSER et coll., Chem. Ber., 56, 1642 (1923).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de
compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulière- ment utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requiè¬ rent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyo- trophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PAR- KINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux et spinaux, des traumatismes liés à le dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, de l'anxiété, de la dé- pression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURETTE, de l'encéphalopathie hépatique, en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention des symptômes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés ainsi que pour le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, l'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg - Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg - Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 10 mg - Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 ml
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1,6 ml
- Eau q.s.p. 4 ml