JPH09510730A - イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン誘導体、それらの製造及びそれを含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ａが環１、２及び３から選ばれ、ここでＲはＣＨ₂基、あるいはアルキル基により置換された硫黄、酸素又は窒素原子である式（Ｉ）の化合物、それらの塩類、それらの製造、ならびにそれらを含む薬剤。式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的性質を有し、キスカレートレセプターとしても既知のアルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプター拮抗薬である。さらに式（Ｉ）の化合物は非−競合的Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプター拮抗薬、特にＮＭＤＡレセプターグリシン調節部位リガンドである。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン誘導体、それらの製造及びそれを含 む薬剤 本発明は式： の化合物及びそれらの塩類、それらの製造、ならびにそれらを含む医薬品（ｍｅ ｄｉｃａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）に関する。 式（Ｉ）において環系Ａは以下の環系： ［式中、ＲはＣＨ₂基、あるいは硫黄又は酸素原子、好ましくは炭素数が１〜６ の非分枝−もしくは分枝鎖状アルキル基で置換された又は窒素原子を示す］ から選ばれる。 式（Ｉ）の化合物は式： ［式中、環系Ａは式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｒ₁は低級アルキル基（好 ましくは炭素数が１〜４）を示す］ の誘導体の、酢酸アンモニウムの存在下における環化により製造することができ る。 この環化は酢酸などの不活性溶媒中で、反応媒体の沸点において行うのが好ま しい。 式（１１）の誘導体は式： ［式中、環系Ａは式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を示 す］ のハロゲン化誘導体の、２−イミダゾールカルボン酸アルキルへの作用により得 ることができる。 この反応は１２０〜１８０℃の温度における溶融により、あるいは不活性溶媒 中で、例えばアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）などの塩基の存 在下に、２０℃近辺の温度においてジメチルホルムアミド中で、又は反応媒体の 沸点においてエタノール中で行われる。 式（ＩＩＩ）の誘導体は、不活性溶媒中で、例えば−１５℃の温度における塩 素化溶媒（例えばメチレンクロリド、クロロホルム）中で、又は２０℃近辺の温 度における酢酸中で臭素又は塩素などのハロゲン化剤を用いて、あるいは１００ ℃近辺の温度におけるジオキサン中でハロゲン化銅を用いて、対応するケトン類 をハロゲン化することにより、あるいはＥ．Ｊ．ＣＯＲＥＹ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．，７５，２３０１（１９５３），Ｎ．Ａ．ＣＲＥＥＴＨ ａｎｄ Ｎ．Ｆ．ＴＨＯＲ ＰＥ，Ｊ．Ｃ．Ｓ．９３，１５０８（１９０８），Ｊ．Ｎ．ＳＲＩＶＡＳＴＡＶ Ａ，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６７（３），２１０（１９９０） 及びＲ．ＬＥＳＳＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，５６，１６４２（ １９２３）により記載の方法を適用するか、又は適合させることにより得ること ができる。 ケトン類はＩ．Ｇ．ＨＩＮＴＯＮ ａｎｄ Ｆ．Ｇ．ＭＡＮＮ，Ｊ．Ｃｈｅｍ ．Ｓｏｃ．，ｐａｒｔ I，５９９（１９５９）及びＣ．ＮＯＲＭＡＮＴ−ＣＨ ＥＦＮＡＹ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１３５１（１９７１）によ り記載の方法を適用するか、又は適合させることにより得ることができる。 ２−イミダゾールカルボン酸エチルは米国特許第３，６００，３９９号に記載 の方法に従って得ることができる。 式（Ｉ）の化合物は式： ［式中、環系Ａは式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する］ の誘導体の環化によっても製造することができる。 環化は一般に塩酸又は酢酸などの酸を用い、アルコール（例えばメタノール又 はエタノール）などの不活性溶媒中で、反応媒体の沸点において行われる。 式（ＩＶ）の誘導体は式（ＩＩ）の誘導体へのアンモニアの作用により得るこ とができる。 反応はアルコール（例えばメタノール又はエタノール）などの不活性 溶媒中で、２０℃近辺の温度において行うのが好ましい。 式（Ｉ）の化合物は通常の既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフ ィー又は抽出により精製することができる。 式（Ｉ）の化合物は場合により無機又は有機酸との付加塩類に、アルコール、 ケトン、エーテル又は塩素化溶媒などの有機溶媒中におけるそのような酸の作用 により転化することができる。 これらの塩類も本発明の一部を構成する。 製薬学的に許容され得る塩類の例として、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸 塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩 、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス（β−ヒ ドロキシナフトエート）、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩を挙げることが できる。 式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を有する。これらの化合物はキスカレ ート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）レセプターの名前によっても既知のα−アミノ −３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ ）レセプターの拮抗薬である。 さらに、式（Ｉ）の化合物はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レ セプターの非−競合的拮抗薬であり、さらに特定的にそれらはＮＭＤＡレセプタ ーのグリシン−調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）部位のためのリガンドである。 従って、これらの化合物は、発作、心停止、低血圧症、心臓又は肺手術、ある いは重症の低血糖症に続くすべての虚血（例えば病巣的（ｆｏｃａｌ）又は全体 的（ｇｌｏｂａｌ）虚血）の処置又は予防に有用である。それらは周産期的、あ るいはおぼれた後の、又は脳脊髄外傷に続く 無酸素症の故の影響の処置においても有用である。これらの化合物は神経変性疾 患、ハンティングトン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋 小脳萎縮及びパーキンソン病の進行の処置又は予防のためにも用いることができ る。これらの化合物はてんかん誘発性及び／又は痙攣性発現のために、脳又は脊 髄外傷、内耳（Ｒ．ＰＵＪＯＬ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ ｒｅｐｏｒｔ，３ ，２９９−３０２（１９９２）又は網膜（Ｊ．Ｌ．ＭＯＮＳＩＮＧＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１１３，１０−１７（１９９１））の変性に 伴う外傷、不安（ＫＥＨＮＥ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．，１９３，２８３（１９９１））、うつ病（ＴＲＵＬＬＡＳ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８５，１（１９９０））、精神分裂病（ ＲＥＹＮＯＬＤＳ，ＴＩＰＳ，１３，１１６（１９９２））、ツレット症候群及 び肝性脳障害の処置のために、鎮痛薬（ＤＩＣＫＥＮＳＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｎ ｅｕｒｏｓｃ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２１，２６３（１９９１））、抗−炎症薬（ ＳＬＵＴＡ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４９，９９ −１０２（１９９３））、抗食欲不振薬（ＳＯＲＲＥＬＳ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ ａｉｎ Ｒｅｓ．，５７２，２６５（１９９２））、抗偏頭痛薬及び制吐薬とし て、ならびに神経毒又はＮＭＤＡレセプター作用薬である他の物質による中毒、 及びＡＩＤＳ（ＬＩＰＴＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，７，１１１（１９ ９１））、狂犬病、麻疹及び破傷風（ＢＡＧＥＴＴＡ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０１，７７６（１９９０））などのウィルス疾患に 伴う神経疾患の処置のために用いることもできる。これらの化合物は薬物及びア ルコール禁断の、ならびにアヘン剤嗜癖及 び依存の抑制の症状の予防にも有用である。それらはミトコンドリア異常に伴う 欠陥、例えばミトコンドリア性ミオパシー、レーバー症候群、ヴェルニッケ脳障 害、レット症候群、ホモシスチン血症、高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸／アミ ン酸尿症、鉛脳障害（慢性鉛中毒）及び亜硫酸オキシダーゼ欠乏症の処置にも用 いることができる。 式（Ｉ）の化合物のＡＭＰＡレセプターに関する親和性を、ラット大脳皮質の 膜への［³Ｈ］ＡＭＰＡの特異的結合の拮抗作用を研究することにより決定した （ＨＯＮＯＲＥ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ｌｅｔｔｅｒｓ， ５４，２７（１９８５））。［³Ｈ］ＡＭＰＡを０．２ｍｇのタンパク質の存在 下で４℃において３０分間、１０ｍＭのＫＨ₂ＰＯ₄、１００ｍＭのＫＳＣＮ緩衝 液、ｐＨ７．５中でインキュベートする。１ｍＭのＬ−グルタメートの存在下で 非−特異的結合を決定する。結合放射性をＰｈａｒｍａｃｉａフィルター（Ｐｒ ｉｎｔｅｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ａ）上の濾過により分離する。これらの生 成物の阻害活性は１００μＭ以下である。 式（Ｉ）の化合物の、ＮＭＤＡレセプターに結合したグリシン部位に関する親 和性を、Ｔ．ＣＡＮＴＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ．，４４，８１２（１９９２））により記載の方法に従い、ラット大脳皮質の 膜への［³Ｈ］ＤＣＫＡの特異的結合の拮抗作用の研究により決定した。［³Ｈ］ ＤＣＫＡ（２０ｎＭ）を０．１ｍｇのタンパク質の存在下で、４℃において３０ 分間、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５中でインキュベートする。１ｍ Ｍのグリシンの存在下で非−特異的結合を決定する。結合放射性をＷｈａｔｍａ ｎ ＧＦ／Ｂフィルター上の濾過により分離する。これらの生成物の阻害活性 は１００μＭ以下である。 式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのＬＤ₅₀はマウスにおいてＩＰ 経路を介し、５０ｍｇ／ｋｇより高い。 以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例１ １．３５ｇの１−（２−オキソシクロペンチル）−２−イミダゾールカルボン 酸エチルを１２０ｍｌのアンモニア性メタノールの２．５Ｎ溶液に溶解し、溶液 を２０℃近辺の温度において２０時間保存し、次いで減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ ｋＰａ）に、３５℃において濃縮乾固する。生成物を２０ｍｌのイソプロピルエ ーテルに懸濁させ、濾過し、合計２０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄し 、次いで空気中で乾燥する。生成物（１．１ｇ）を１０ｍｌの酢酸エチルに懸濁 させ、濾過し、５ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ ｋＰａ）に、４０℃において乾燥する。それにより得られる０．５ｇの生成物（ 合計１ｇから）を７．５ｍｌのメタノールに溶解し、溶液を０．８ｍｌの濃塩酸 で処理し、２０℃近辺の温度で１時間保存し、次いで減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ ｋＰａ）に、４０℃の温度で濃縮する。生成物（０．５ｇ）を同じ条件下で製造 した０．３ｇと一緒に１０２ｍｌの煮沸イソプロパノールに溶解し、溶液を脱色 用チャーコール（ｄｅｃｏｌｏｒｉｚｉｎｇ ｃｈａｒｃｏａｌ）で処理し、熱 時に濾過し、冷却し、１０２ｍｌのイソプロピルエーテルで処理し、５℃近辺の 温度において１時間保存する。出現した結晶を濾過により分離し、５ｍｌのイソ プロピルエーテルで洗浄し、減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）に、８０℃ で乾燥する。それにより０．３ｇの５Ｈ，６Ｈ−７，８−ジヒドロシクロペン タ［ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−４−オン塩酸塩（３モルの塩基に対 して２モルの酸）が得られる（ＮＭＲスペクトル：（２００ＭＨｚ；（ＣＤ₃）₂ ＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍにおけるδ）：２．２０（ｍｔ，２Ｈ：中心−ＣＨ ₂−）；２ ．７６及び２．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，それぞれ２Ｈ：＝Ｃ−ＣＨ ₂−）；７． ７９及び７．９８（２ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）； １１．９０（未分解成分（ｕｎｒｅｓ． ｃｏｍｐ．），−ＣＯＮＨ−））。 １−（２−オキソシクロペンチル）−２−イミダゾールカルボン酸エチルは以 下の方法で製造することができる：３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の２ ．８ｇの２−イミダゾールカルボン酸エチルの溶液を窒素雰囲気下に、２５℃近 辺の温度に保たれた１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の０．６ｇの８０％ 水素化ナトリウムの懸濁液に、１５分かけて滴下する。１５分の撹拌の後、１０ ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の５．６ｇの７８％２−ブロモシクロペンタ ノンの溶液を１０分かけて滴下する。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、２０ｍ ｌの蒸留水をゆっくり加え、得られる混合物を５００ｍｌの蒸留水中に注ぎ、生 成物を合計４００ｍｌのジクロロメタンを用いて４回抽出する。有機抽出物を合 わせ、１００ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下（ １５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）に、５０℃において濃縮乾固する。得られる生成物（ ４．９ｇ）を、直径が５．５ｃｍのカラムに含まれる２４５ｇの中性シリカゲル （０．０２０−０．０４５ｍｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ ン及び酢酸エチル（体積により７０：３０）の混合物を用いて加圧下で溶離し、 ７０−ｍｌの画分を集める。画分４７〜１０５を減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰ ａ）に、 ５０℃において濃縮乾固する。それにより１．３４ｇの１−（２−オキソシクロ ペンチル）−２−イミダゾールカルボン酸エチルが黄色油の形態で得られる。 ２−ブロモシクロペンタノンはＥ．Ｊ．ＣＯＲＥＹ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．，７５，２３０１（１９５３）により記載の通りにして製造することがで きる。 ２−イミダゾールカルボン酸エチルは米国特許第３，６００，３９９号に記載 の通りにして製造することができる。実施例２ ５０ｍｌのメタノール中の１．３ｇの１−［１−（２−オキソインダニル）］ −２−イミダゾールカルボン酸エチルの溶液をメタノール（１００ｍｌ）中のア ンモニアの飽和溶液に撹拌しながらゆっくり加える。２０℃近辺の温度で終夜撹 拌を続け、反応混合物を回転蒸発器において濃縮する。得られる生成物（１．３ ４ｇ）を４０ｍｌの煮沸メタノールに溶解し、次いで１５ｍｌの濃塩酸をゆっく り加え、反応混合物を５分間、煮沸させて保つ。次いでそれを氷浴において冷却 し、これらの条件下で９０分間撹拌して放置し、結晶化を起こさせる。生成され る結晶を濾過し、１０ｍｌのメタノールで２回洗浄し、減圧下（１ｍｍＨｇ；０ ．１３ｋＰａ）に、２０℃近辺の温度において乾燥する。それにより３９ｍｇの ５Ｈ，６Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［２，１−ｅ］ピラジン−４−オ ンが２６０℃より高温で融解する明灰色の固体の形態で得られる（ＮＭＲスペク トル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍにおけるδ）：３．９１（ｓ， ２Ｈ：６位における−ＣＨ₂−）；７．３２及び７．４５（２ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ ｚ，それぞれ１Ｈ：８位におけ る−Ｈ及び９位における−Ｈ）；７．６０及び８．０３（２ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，それぞれ１Ｈ：７位における−Ｈ及び１０位における−Ｈ）；８．０９及び８ ．７３（２ｓブロード，それぞれ１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；１２．９０（未 分解成分，１Ｈ；−ＣＯＮＨ−））。 １−［１−（２−オキソインダニル）］−２−イミダゾールカルボン酸エチル は以下の方法で製造することができる：２．８ｇの２−イミダゾールカルボン酸 エチル、６０ｍｌのエタノール及び２．１ｇの１−ブロモ−２−インダノンを４ 時間加熱還流する。次いで反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、シリカ（４００ｇ ）のカラム上でジクロロメタン及び酢酸エチル（体積により７０：３０）の混合 物を用いたクロマトグラフィーにより精製する。それにより１．３ｇの１−［１ −（２−オキソインダニル）］−２−イミダゾールカルボン酸エチルが褐色の泡 の形態で得られ、それをそれ以上の処理をせずに次の段階で用いる（ＮＭＲスペ クトル：（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃；ｐｐｍにおけるδ）：１．４０（ｔ，Ｊ ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ：−ＣＨ₃）；３．７７（ｓ，２Ｈ：−ＣＨ₂−）；４．３５ （ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：−ＣＯＯＣＨ₂−）；６．９１（ｓブロード，１ Ｈ：ＣＨ−）；７．１０及び７．２０〜７．５０（それぞれｄ（Ｊ＝７．５Ｈｚ ）及びｍｔ，それぞれ１Ｈ及び３Ｈ：芳香族−Ｈ）：７．２５及び７．４２（２ ｓブロード，それぞれ１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）。 １−ブロモ−２−インダノンはＮ．Ａ．ＣＲＥＥＴＨ ａｎｄ Ｎ．Ｆ．ＴＨ ＯＲＰＥ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３，０５１８（１９０８）により記載の通 りにして製造することができる。実施例３ ０．３ｇの１−［２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル ）］−２−イミダゾールカルボキシアミドを４５ｍｌの煮沸メタノールに溶解し 、溶液を脱色用チャーコールで処理し、濾過する。フィルターを１０ｍｌの煮沸 メタノールで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせ、６ｍｌの１２Ｎ塩酸水溶液で処理 し、１時間煮沸を保ち、５℃において１５時間保存する。出現した結晶を濾過に より分離し、１ｍｌの氷−冷メタノールで洗浄し、減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１ ３ｋＰａ）に、８０℃において乾燥する。それにより０．１６ｇの５Ｈ−１０， １１−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４−オンが 得られ、その生成物は２６０℃以上で融解せずに分解する（ＮＭＲスペクトル： （３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍにおけるδ）：３．０３（ｍ，４Ｈ： −ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−）；７．２５〜７．４０及び７．８８（それぞれｍ及びｄｄ（ Ｊ＝７．５及び２Ｈｚ），３Ｈ及び１Ｈ：芳香族Ｈ）；７．６２及び８．０５（ ２ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；１１．５６（ｓ ブロード，１Ｈ：−ｎＨ−））。 １−［２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）］−２− イミダゾールカルボキシアミドは以下の方法で製造することができる：０．６ｇ の１−［２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）］−２− イミダゾールカルボン酸エチルを４０ｍｌのアンモニア性メタノールの３Ｎ溶液 に溶解し、溶液を２０℃近辺の温度に２０時間保存し、次いで減圧下（１５ｍｍ Ｈｇ；２ｋＰａ）に、３５℃において濃縮乾固する。得られる生成物を１０ｍｌ のイソプロピルエーテルに懸濁させ、濾過し、合計４ｍｌのイソプロピルエーテ ルで２回洗浄し、次いで減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）に、２０℃近辺の温 度 で乾燥する。それにより０．４２ｇの１−［２−（１−オキソ−１，２，３，４ −テトラヒドロナフチル）］−２−イミタゾールカルボキシアミドが融点が２５ ０℃の固体の形態で得られる。 １−［２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）］−２− イミダゾールカルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：３０ｍｌ の無水ジメチルホルムアミド中の２．８ｇの２−イミダゾールカルボン酸エチル の溶液を窒素雰囲気下に保たれた１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の０． ６ｇの８０％水素化ナトリウムの懸濁液に２０℃近辺の温度で１０分かけて滴下 する。１０分間の撹拌の後、１８ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の５．４ｇ の２−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの溶液を同じ温 度で１５分かけて滴下する。混合物を１時間３０分撹拌し、次いで２０ｍｌの水 をゆっくり加えた後、６００ｍｌの蒸留水中に注ぎ、合計８００ｍｌのクロロホ ルムで４回抽出する。有機抽出物を合わせ、２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）に、４０℃の温 度で濃縮乾固する。得られる生成物（３．２６ｇ）を直径が４．６ｃｍのカラム に含まれる２００ｇの中性シリカゲル（０．０２０〜０．０４５ｍｍ）上でクロ マトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（体積により７０：３０） の混合物を用いて加圧下で溶離し、７０−ｍｌの画分を集める。画分１５〜３５ をプールし、減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）に、４０℃において濃縮乾固す る。それにより０．６ｇの１−［２−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ ドロナフチル）］−２−イミダゾールカルボン酸エチル、融点９８℃、が得られ る。 ２−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンはＪ．Ｎ．ＳＲ ＩＶＡＳＴＡＶＡ，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６７（３），２１ ０（１９９０）により記載の通りにして製造することができる。実施例４ ５．９ｇの２−イミダゾールカルボン酸エチル及び６ｇの３−ブロモ−４−イ ソチオクロマノンの混合物を１３０℃に１０分間加熱し、２０℃に冷却し、８０ ｍｌのジクロロメタンに溶解する。溶液を４０ｍｌの蒸留水で洗浄し、沈降が起 こった後に水相を分離し、合計１２０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有 機相を合わせ、４０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び合計８０ｍｌの蒸留 水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ ｋＰａ）に、３５℃において濃縮乾固する。得られる生成物（６．５ｇ）を直径 が５．６ｃｍのカラムに含まれる４００ｇの中性シリカゲル（０．０２０〜０． ０４５ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／酢酸エチル（体 積により８０：２０）の混合物を用いて加圧下で溶離し、６０−ｍｌの画分を集 める。画分３３〜７０をプールし、減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）に、４０ ℃において濃縮乾固する。それにより得られる０．９４ｇの生成物（得られる合 計１．０２ｇから）を３０ｍｌの酢酸に溶解し、溶液を２７ｇの酢酸アンモニウ ムで処理し、２０分間加熱して煮沸する。混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、 ２０ｍｌの蒸留水を加えた後に出現する固体を濾過により分離し、合計２０ｍｌ の蒸留水で２回洗浄し、空気中で乾燥する。生成物（０．７ｇ）を３５ｍｌの煮 沸ジメチルホルムアミドに溶解し、溶液を脱色用チャーコールで処理し、 熱時に濾過し、冷却し、５℃近辺の温度で１６時間保存する。出現した結晶を濾 過により分離し、氷−冷ジメチルホルムアミドで洗浄し、減圧下（１ｍｍＨｇ； ０．１３ｋＰａ）に、１００℃において乾燥する。それにより０．２６ｇの５Ｈ ，１０Ｈ−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラ ジン−４−オンが得られ、その生成物は２６０℃以上で融解せずに分解する（Ｎ ＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍにおけるδ）：４． ２３（ｓ，２Ｈ：−ＣＨ ₂−Ｓ−）；７．３８〜７．４５及び７．７７（２ｍ， それぞれ３Ｈ及び１Ｈ：芳香族Ｈ）；７．５９及び７．８８（２ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，それぞれ１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；１１．８５（ｓブロード，１Ｈ： −ＮＨ−））。 ３−ブロモ−４−イソチオクロマノンはＲ．ＬＥＳＳＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｃ ｈｅｍ．Ｂｅｒ．，５６，１６４２（１９２３）に記載の方法に従って製造する ことができる。 本発明の医薬品は式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩を純粋な状態で 、あるいは組成物の形態で含み、組成物においてはそれが不活性又は生理学的活 性であることができる他の製薬学的に適合性の生成物と組み合わされている。本 発明の医薬品は経口的、非経口的、直腸内又は局所的に用いることができる。 経口的投与のための固体組成物として錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル、 ウェハーカプセル）又は顆粒を用いることができる。これらの組成物の場合、本 発明の活性成分は１種又はそれ以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース、 スクロース、ラクトース又はシリカと、アルゴン流下で混合される。これらの組 成物は希釈剤以外の物質、例えば１ 種又はそれ以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、着色剤 、コーティング（糖剤）、あるいはニス剤も含むことができる。 経口的投与のための液体組成物として、不活性希釈剤、例えば水、エタノール 、グリセロール、植物油又は液体パラフィンを含む製薬学的に許容され得る溶液 、懸濁液、乳液、シロップ及びエリキサーを用いることができる。これらの組成 物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定化生成 物も含むことができる。 非経口的投与のための無菌組成物は好ましくは溶液、水性もしくは非−水性の 懸濁液又は乳液であることができる。溶媒又はビヒクルとして水、プロピレング リコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エス テル類、例えばオレイン酸エチル、あるいは他の適した有機溶媒を用いることが できる。これらの組成物は添加剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安 定化剤も含むことができる。それらは使用時に無菌水又は他の無菌の注射用媒体 中に溶解することができる無菌固体組成物の形態で製造することもできる。 直腸内投与のための組成物は座薬またはレクタルカプセルであり、それらは活 性生成物の他にココアバター、半−合成グリセリドまたはポリエチレングリコー ル類などの賦形剤を含む。 局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼剤、洗口剤 、点鼻剤またはエアゾールであることができる。 ヒトの治療の場合、本発明の化合物はＡＭＰＡレセプター拮抗薬またはＮＭＤ Ａレセプター拮抗薬の投与を必要とする状態の処置及び／または予防に特に有用 である。これらの化合物は特に、すべての虚血及び特に大脳虚血、無酸素症の故 の影響、神経変性疾患、ハンティングトン病、 アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮及びパーキンソン 病の進行の処置または予防のために、てんかん誘発性及び／又は痙攣性発現のた めに、脳又は脊髄外傷、内耳又は網膜の変性に伴う外傷、不安、うつ病、精神分 裂病、ツレット症候群及び肝性脳障害の処置のために、鎮痛薬、抗−炎症薬、抗 食欲不振薬、抗偏頭痛薬及び制吐薬として、ならびに神経毒又はＮＭＤＡレセプ ター作用薬である他の物質による中毒、及びＡＩＤＳ、狂犬病、麻疹及び破傷風 などのウィルス疾患に伴う神経疾患の処置のために有用である。これらの化合物 は薬物及びアルコール禁断の、ならびにアヘン剤嗜癖及び依存の抑制の症状の予 防、ならびにミトコンドリア異常に伴う欠陥、例えばミトコンドリア性ミオパシ ー、レーバー症候群、ヴェルニッケ脳障害、レット症候群、ホモシスチン血症、 高プロリン血症、ヒドロキシ酪酸／アミン酸尿症、鉛脳障害（慢性鉛中毒）及び 亜硫酸オキシダーゼ欠乏症の処置にも有用である。 投薬量は求められている効果、処置の持続期間及び用いられる投与経路に依存 し；それは一般に成人の場合に経口的経路を介して毎日１０〜１００ｍｇであり 、単投薬量は５ｍｇ〜５０ｍｇの活性物質の範囲である。 一般に医師が年令及び体重、ならびに処置される患者に特異的な他のすべての 因子に従って適した投薬量を決定する。 下記の実施例はいくつかの本発明の組成物を例示するものである。実施例Ａ ５０ｍｇの投薬量の活性生成物を含み、以下の組成を有する硬質ゼラチンカプ セルを通常の方法に従って製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ −カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・１０ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ ５０ｍｇの投薬量の活性生成物を含み、以下の組成を有する錠剤を通常の方法 に従って製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・・ ５０ｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４０ｍｇ −ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −カルボキシメチル澱粉ナトリウム・・・・・・・・ ２２ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール及び 酸化チタン（７２：３．５：２４．５）の混合物・２４５ｍｇの重量の１つ の完成フィルム−コーティング錠に十分な量実施例Ｃ １０ｍｇの活性生成物を含み、以下の組成を有する注射用溶液を製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・ ０．０６ｍｌ −安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −エタノール、９５％・・・・・・・・・・・・・ ０．４ｍｌ −水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・２４ｍｇ −プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・ １．６ｍｌ −水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｍｌとする量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ ＡＡＭ 9454−4Ｃ ＡＡＭ ＡＡＮ 9454−4Ｃ ＡＡＮ ＡＢＥ 9454−4Ｃ ＡＢＥ ＡＢＮ 9454−4Ｃ ＡＢＮ ＡＤＱ 9454−4Ｃ ＡＤＱ ＡＤＹ 9454−4Ｃ ＡＤＹ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ 491/147 9271−4Ｃ 491/147 495/14 9053−4Ｃ 495/14 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バロ， ミシエル フランス・エフ−91230モンジエロン・リ ユマルセル−シエフエール11 (72)発明者 ダムール， ドミニク フランス・エフ−94310オルリー・リユポ ールバイヤン クーテユリエ65ビス (72)発明者 ジユヌボワーボレラ， アリエル フランス・エフ−94320テイエ・アベニユ ーオシユ28 (72)発明者 ジモネ， パトリク フランス・エフ−78450ビルプルー・アベ ニユードノルマンデイ13 (72)発明者 ミニヤニ， セルジユ フランス・エフ−92290シヤトネ−マラブ リ・アベニユードロビンソン14 (72)発明者 リベイユ， イブ フランス・エフ−91360ビルモアソン−シ ユール−オルジユ・プラスデアルエツト７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、環系Ａは以下の環系： から選ばれ、ここでＲはＣＨ₂基、あるいは硫黄又は酸素原子又は炭素数が１〜 ６の非分枝−もしくは分枝鎖状アルキル基で置換された窒素原子を示す］ の化合物、あるいはこれらの化合物の塩類。 ２．式： ［式中、環系Ａは請求の範囲第１項の場合と同じ意味を有し、Ｒ₁は低級アルキ ル基を示す］ のエステルを酢酸アンモニウムの存在下で環化し、その生成物を単離し、場合に より塩に転化することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物 の製造法。 ３．式： ［式中、環系Ａは請求の範囲第１項の場合と同じ意味を有する］ の誘導体を環化し、その生成物を単離し、場合により塩に転化することを特徴と する請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ４．活性成分として少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化 合物又はそのような化合物の塩を含むことを特徴とする医薬品。