JPH09500123A - Ampaおよびnmda受容体の拮抗薬として有用なイミダゾ(1,2−a)ピラジン−4−オン誘導体 - Google Patents
Ampaおよびnmda受容体の拮抗薬として有用なイミダゾ(1,2−a)ピラジン−4−オン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式(I)(式中、Rは酸素もしくは硫黄原子またはNHもしくはN−alk基を表し、R1およびR2は同一かまたは異なるものであり、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、−NH−CO−NH−Ar、−N=CH−N(alk)alk′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリルもしくはSO3H基を表す)で示される化合物、それらの製造方法、およびかかる化合物を含有する薬剤が開示される。
Description
【発明の詳細な説明】
AMPAおよびNMDA受容体の拮抗薬として有用なイミダゾ
(1,2−A)ピラジン−4−オン誘導体
本発明は、式:
で示される化合物、それらの塩、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
に関する。
上記式(I)中、
Rは酸素もしくは硫黄原子またはNHもしくはN−alk基を表し、
R1およびR2は同一かまたは異なるものであり、水素もしくはハロゲン原子また
はアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、−NH−CO−NH−Ar、
−N=CH−N(alk)alk′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリル
もしくはSO3H基を表し、
Arはフェニル基を表し、
alkはアルキル基を表し、
alk′はalkと同一かまたは異なるアルキル基を表す。
上記および下記の定義において、別記しない限り、アルキルおよびアルコキシ
基は直鎖または分枝状鎖の1ないし4個の原子を含有し、アシ
ル基および部分は2ないし5個の炭素原子を含有し、そしてハロゲン原子はフッ
素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。
式(I)(式中、R1および/またはR2は−N=CH−N(alk)alk′
基を表す)で示される化合物は異性体形(EとZ)を有する。これらの異性体お
よびそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
式(I)(Rは酸素原子を表す)で示される化合物は、
式:
(式中、R1およびR2は式(I)中と同一の意味を有し、R3はアルキル基を表
し、そしてHalはハロゲン原子を表す)で示される誘導体の脱アルキル化、脱
水および脱塩(desalification)によって製造することができる
。Halは好適には臭素原子である。
この反応は好適にはイミダゾールの存在下で100℃と200℃の間の温度で
加熱することによって行われる。
式(II)で示される誘導体は、1−アルキル−1H−イミダゾール−2−カ
ルボキサミドと
式:
(式中、R1およびR2は式(I)中と同一の意味を有し、そしてHalはハロゲ
ン原子を表す)
で示される誘導体とを反応させることによって得ることができる。Halは好適
には臭素原子である。
この反応は一般的にアセトニトリルのような不活性溶媒中で反応混合物の沸点
温度で行われる。
1−アルキル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドはD.D.Dave
y,J.Org.Chem.,52,4379(1987)に記載の方法の応用
または適用によって得ることができる。
式(III)で示される誘導体は、対応する3−クマラノンを塩素化溶媒(例
えば、メチレンクロリドまたはクロロホルム)のような不活性溶媒中で−15℃
の領域内の温度でハロゲン化剤によりハロゲン化することによって得ることがで
きる。好適には臭素または塩素を使用する。
3−クマラノンは購入するかまたはA.R.Deshpande et al
.,Synth.Commun.,20(6),809(1990)およびG.
Schenk et al.,Tetrahedron Lett.,(19)
,2375(1968)に記載の方法の応用または適用によって得ることができ
る。
式(I)(式中、Rが硫黄を表す)で示される化合物は、
式:
(式中、R1とR2は式(I)中と同一の意味を有す)で示される誘導体の環化に
よって製造することができる。
この環化は一般的に水溶液中の塩酸のような酸によって20℃の領域内の温度
で行われる。
式(IV)で示される誘導体は、アンモニアと
式:
(式中、R1とR2は式(I)中と同一の意味を有す)で示される誘導体とを反応
させることによって得ることができる。
この反応は一般的にアルコールのような不活性溶媒中で20℃と反応混合物の
沸点温度との間の温度で行われる。
式(V)で示される誘導体は、エチルイミダゾール−2−カルボキシレートと
式:
(式中、R1とR2は式(I)中と同一の意味を有し、そしてHalはハロゲン原
子、好適には臭素原子を表す)で示される誘導体とを縮合させることによって得
ることができる。
この反応は一般的にアルコール(例えば、メタノールまたはエタノール)のよ
うな不活性溶媒中で反応混合物の沸点温度で行われる。
エチルイミダゾール−2−カルボキシレートは米国特許第3,600,399
号明細書に記載の方法によって得ることができる。
式(VI)で示される誘導体はZ.I.Miroshnichenko an
d M.A.Al′Perovich J.Gen.Chem.USSR,32
,1218(1962)に記載の方法の応用または適用によって得ることができ
る。
式(I)(RがNH基を表す)で示される化合物は、
式:
[式中、R1とR2は式(I)中と同一の意味を有し、そしてR4は(2−5C)
アシル基を表す]で示される誘導体の加水分解によって得るこ
とができる。
この反応は一般的にアミド(例えば、ジメチルホルムアミド)のような不活性
溶媒、水またはこれらの溶媒の混合物中で5℃ないし反応混合物の沸点温度の範
囲内の温度で行われる。
式(VII)(R4が(2−5C)アシル基を表す)で示される誘導体は、
式:
[式中、R1とR2は式(I)中と同一の意味を有し、そしてR4は(2−5C)
アシル基を表す]で示される誘導体の環化によって得ることができる。
この環化は好適には酢酸のような不活性溶媒中でアンモニウムアセテートの存
在下で反応混合物の沸点温度で行われる。
式(VIII)で示される誘導体は、エチルイミダゾール−2−カルボキシレ
ートと
式:
[式中、R1およびR2は式(I)中と同一の意味を有し、R4は(2−5C)ア
シル基を表し、Halはハロゲン、好適には臭素原子を表す]で示される誘導体
とを120℃の領域内の温度で加熱することによって得ることができる。
式(IX)で示される誘導体はV.S.Velezheva et.al.,
Khim Farm.Zh.,24(12),46(1990)に記載の方法の
応用または適用によって得ることができる。
式(I)(RはN−alk基を表す)で示される化合物は、式(I)(RはN
H基を表す)で示される対応する化合物のアルキル化によって製造することがで
きる。
この反応は好適には、トリエチルアミンのような有機塩基またはアリカリ金属
水酸化物(例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム)またはアルカリ
金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム)のような無機塩基の存在下で、場合によ
りテトラブチルアンモニウムの存在下で、ジメチルスルホキシド、ジメチルフォ
ルムアミドまたはピリジンのような不活性溶媒中、20℃と50℃の間の温度で
アルキルハリドにより行われる。
式(I)で示される化合物は通常の既知の方法によって、例えば結晶化法、ク
ロマトグラフィー法または抽出法によって精製することができる。
式(I)[式中、R1および/またはR2は−N=CH−N(alk)alk′
基を表す]で示される化合物のEおよびZ異性体は通常の既知の方法によって、
例えば結晶化法またはクロマトグラフィー法によって単離することができる。
塩基性残基を含有する式(I)の化合物は場合によりアルコール、ケトン、エ
ーテルまたは塩素化溶媒のような有機溶媒中で無機酸または有機酸とかかる酸の
作用により付加塩に転化することができる。
酸残基を含有する式(I)の化合物は場合によりそれ自体既知である方法によ
って金属塩または窒素塩基との付加塩に転化することができる。これらの塩は溶
媒中で金属塩基(例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属)、アンモニア
、アミンまたはアミンの塩と式(I)の化合物とを反応させることによって得る
ことができる。生成した塩は通常の方法によって分離される。
これらの塩も本発明の一部を形成する。
薬学的に許容される塩の例として、無機または有機酸との付加塩[例えば、ア
セテート、プロピオネート、スクシネート、ベンゾエート、フマレート、マレエ
ート、オキサレート、メタンスルホネート、イセチオネート、セオフィリンアセ
テート、サリチレート、メチレンビス(β−ヒドロキシナフトエート)、塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩];アルカリ金属(ナトリウム、カリウムもし
くはリチウム)またはアルカリ土類金属(カルシウムもしくはマグネシウム)と
の塩;アンモニウム塩;或いはまたは窒素塩基(エタノールアミン、トリメチル
アミン、メチルアミン、ベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン
、コリン、アルギニン、ロイシン、リジンもしくはN−メチルグルカアミン)と
の塩を挙げることができる。
式(I)で示される化合物は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物は、
キスカレート受容体の名称でも知られているα−アミノ−3−ヒドロキシ−5−
メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)
受容体の拮抗薬である。
さらに、式(I)で示される化合物はN−メチル−D−アスパルテート(NM
DA)受容体の非競合的拮抗薬であり、さらに詳しくは、それらはNMDA受容
体のグリシンモジュレータ部位に対するリガンドである。
従って、これらの化合物は、脳血管性障害、心停止、低血圧病、心臓もしくは
肺臓外科手術、または重症の低血糖症が原因であるすべての虚血症(局所性もし
くは全身性虚血症のような)を治療または予防するために有用である。また、そ
れらは周産期または溺水もしくは脳脊髄損傷が原因である無酸素症による症状の
治療に有用である。これらの化合物はまた、神経変質性疾患、ハンチングトン舞
踏病、アルツハイマ病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮およびパーキ
ンソン病の発症を治療および予防するために使用することができる。これらの化
合物はまた、癲癇誘発性および/または痙攣性症候に関して、脳または脊髄損傷
、内耳(R.Pujol et al.,Neuroreport,3,299
−302(1992))または網膜(J.L.Monsinger et al
.,Exp.Nerol.,113,10−17(1991))の変質に関連す
る損傷、不安(Kehne et al.,Eur.J.Pharmacol.
,193,283(1991))、うつ病(Trullas et al.,E
ur.J.Pharmacol.,185,1(1990))、精神分裂病(R
eynolds,TIPS,13,116(1992))、ツレット(Tour
ett)症候群および肝性脳障害を治療するために、鎮痛薬(Dickenso
n et al.,Neurosc.Letters,121,263(1
991))、抗炎症薬(Sluta et al.,Neurosci.Let
ters,149,99−102(1993))、制食欲不振薬(Sorrel
s et al.,Brain Res.,572,265(1992))、鎮
片頭痛薬および制吐薬として使用することができ、並びに神経毒またはNMDA
受容体の他の作用物質による中毒、およびAIDS(Lipton et al
.,Neuron,7,111(1991))、狂犬病、麻疹および破傷風(B
agetta et al.,Br.J.Pharmacol.,101,77
6(1990))のようなウイルス性疾病に伴う神経系疾病を治療するために使
用することができる。これらの化合物はまた薬物およびアルコールの中断症状を
予防し、そしてアヘンへの嗜癖および依存を阻止するために有用である。それら
はまたミトコンドリア性筋障害のようなミトコンドリア異常症、レバー(Leb
er)症候群、ウェルニッケ(Wernicke)脳障害、レット(Rett)
症候群、ホモシスティン血症、高プロリン血症、ヒドロキシブチリックアミノ酸
性尿症、鉛脳障害および亜硫酸酸化酵素欠損症に関連する欠損症の治療に使用す
ることができる。
式(I)で示される化合物のAMPA受容体に関する親和性は、[3H]−A
MPAのラット大脳皮質膜上への特異的結合の拮抗作用を研究することにより決
定された(Honore et al.,Neuroscience Lett
ers,54,27(1985))。[3H]−AMPAを10mM KH2PO4
、100mM KSCN、pH7.5緩衝液中で0.2mgのタンパク質の存
在で4℃で30分間インキュベートする。非特異的結合は1mM L−グルタメ
ートの存在により決定される。結合した放射能はPharmaciaフィルター
(Filt
ermate Aと印刷)上での濾過により分離される。これら生成物の阻害活
性は100μMと同等かまたはそれ未満である。
式(I)で示される化合物のNMDA受容体に結合したグリシン部位に対する
親和性は、T.Canton et al.,J.Pharm.Pharmac
ol.,44,812(1922)に記載の方法でによって[3H]−DCKA
のラット大脳皮質膜上への特異的結合の拮抗作用を研究することにより決定され
た。[3H]−DCKA(20nM)を50mM、pH7.5、HEPES緩衝
液中で0.1mgのタンパク質の存在で4℃で30分間インキュベートする。非
特異的結合は1mMグリシンの存在で決定される。結合した放射能はWhatm
anGF/Bフィルター上での濾過により分離される。これら生成物の阻害活性
は100μMと同等かまたはそれ未満である。
式(I)で示される化合物の毒性は低い。それらのマウスでのLD50は腹腔経
路で50mg/kgを超える。
式(I)(式中、R1およびR2は水素原子を表し、Rは酸素もしくは硫黄原子
またはNHもしくはN−alk基を表す)で示される化合物はとくに有利である
。
実施例1
30gの溶融イミダゾール中の6gの5a−ヒドロキシ−3−メチル−4−オ
キソ−5a,10a−ジヒドロ−5H−ベンゾフロ[3,2−e]イミダゾ−[
1,2−a]ピラジニウムブロミドの溶液を155℃で4時間加熱し、冷却後2
0℃の領域内の温度で15時間保持し、次いで再度165℃で6時間および17
5℃で2時間加熱する。混合物を100℃の領域内の温度に冷却し、50mlの
蒸留水を徐々に添加した後、
25mlの蒸留水中に注ぎ込み、20℃に冷却し、濾過する。濾液をその容量の
16分の1にまで60℃で減圧下で(15mmHg;2kPa)濃縮し、20℃
に冷却する。固体を濾過により分離し、減圧下で(15mmHg;2kPa)2
0℃で乾燥する。得られた生成物(1.4g)を120mlの沸騰酢酸中に溶解
し、0.1gの脱色炭を添加した溶液を熱い間に濾過し、20℃にまで冷却する
。結晶を濾過により分離し、全量100mlのエタノールで2回および50ml
のエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で(1mmHg;0.13kPa)8
0℃で乾燥する。
このようにして0.8gの5H−ベンゾフロ−[3,2−e]イミダゾ[1,
2−a]ピラジン−4−オンが得られ、これは320℃から昇華する。[N.M
.R.スペクトル:(300MHz,d6−DMSO,δ ppm):7.45
(limit ab,2H,−H7および−H8),7.68および8.27(
2 s,各々 1H,イミダゾール−H),7.78および7.92(2 mt
,各々 1H,−H6および−H9),12.42(未分解ピーク,1H,−NH
−)]。
5a−ヒドロキシ−3−メチル−4−オキソ−5a,10a−ジヒドロ−5H
−ベンゾフロ[3,2−e]イミダゾ−[1,2−a]ピラジニウムブロミドは
次の方法で製造することができる:20mlのアセトニトリル中の6gの2−ボ
ロモ−2H−ベンゾフラン−3−オンの溶液を30mlのアセトニトリル中の1
−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドの沸騰溶液に添加する。混
合物を沸点で8時間撹拌し、20℃に冷却後、結晶を濾過により分離し、50m
lのアセトンと50mlのエチルエーテルとの全量で2回洗浄し、次いで減圧下
で(15m
mHg;2kPa)20℃で乾燥する。このようにして6.7gの5a−ヒドロ
キシ−3−メチル−4−オキソ−5a,10a−ジヒドロ−5H−ベンゾフロ[
3,2−e]イミダゾ[1,2−a]ピラジニウムブロミドが得られる[N.M
.R.スペクトル:(200MHz,d6−DMSO,δ ppm):4.15
(s,3H,N+−CH7),6.74(s,1H,CH),7.08および7
.60(2 d,J=7.5 Hz,各々 1H,−H6および−H9),7.
18および7.45(2 t,J=7.5 Hz,2H,−H7および−H8)
、8.15および8.25(2 d,J=1 Hz,各々 1H,イミダゾール
−H)]。
2−ブロモ−2H−ベンゾフラン−3−オンは次の方法で製造することができ
る:18.4gの臭素を−10℃に維持した460mlのメチレンクロリド中の
31.7gの2H−ベンゾフラン−3−オンの溶液に添加する。30分間撹拌し
た後、18.4gの臭素を再度添加し、混合物を同温で2時間30分撹拌し、1
00mlの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、100mlの塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、45℃で減圧下で(1
5mmHg;2kPa)で乾固まで濃縮する。このようにして46.8gの2−
ブロモ−2H−ベンゾフラン−3−オンが得られ、これは60℃で融解する。
1−メチル−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドはD.D.Davey
,J.Org.Chem.,52,4379(1987)に記載の方法によって
製造することができる。
実施例2
1gの1−(3−オキソ−2,,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェ
ン−2−イル)イミダゾール−2−カルボキサミドを50mlの10N塩酸水溶
液中に溶解し、20℃で10分間撹拌した後、結晶を濾過により分離し、全量1
0mlの蒸留水で2回および5mlのアセトンで洗浄し、次いで100℃で減圧
下で(1mmHg;0.15kPa)乾燥する。このようにして0.61gの5
H−[1]ベンゾチエノ[3,2−e]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−4−
オン塩酸塩(1モルの塩基当たり0.4モルの酸)が得られ、これは約320℃
で融解することなく分解する[N.M.R.スペクトル:(300MHz,d6
−DMSO,δ ppm):7.52および7.58(2 dt,J=7.5お
よび1 Hz,各々 1H,−H7および−H8),7.78および8.35(
2 broad s,各々 1H,−H6および−H9)、12.92(未分解
ピーク, 1H,−NH−)]。
1−(3−オキソ−2,,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)
イミダゾール−2−カルボキサミドは次の方法で製造することができる:130
mlの5Nメタノール性アンモニア溶液中の1.92gのエチル1−(3−オキ
ソ−2,,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)イミダゾール−2
−カルボキシレートの溶液を20℃の領域内の温度で15時間撹拌し、次いで4
0℃で減圧下で(15mmHg;2kPa)乾固まで濃縮する。得られた生成物
(1.66g)を30mlのイソプロピルエーテル中に懸濁させ、濾過し、全量
10mlのイソプロピルエーテルで2回洗浄し、20℃で減圧下で(15mmH
g;2kPa)乾燥する。このようにして1.5gの1−(3−オキソ−2,,
3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)イミダゾール−2−カルボキ
サミドが得られ、これは180℃で融解する。
エチル1−(3−オキソ−2,,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−
イル)イミダゾール−2−カルボキシレートは次の方法で製造することができる
:18gの2−ブロモ−2H−ベンゾ[b]チオフェン−3−オンを500ml
のエタノール中の20.1gのエチルイミダゾール−2−カルボキシレートの溶
液に50℃で添加する。混合物を沸点で10時間加熱し、20℃に冷却し、濾過
し、濾液を50℃で減圧下で(15mmHg;2kPa)乾固にまで濃縮する。
得られた生成物を、9cmの直径のカラム中に含有された2.7kgの中性シリ
カゲル(0.020−0.045mm)上でクロマトグラフィ処理し、溶出はメ
チレンクロリド/エチルアセテート(80/20容積)混合物で加圧して行い、
1lフラクションを収集した。期待の生成物を含有するフラクションを50℃で
減圧下で(15mmHg;2kPa)乾固にまで濃縮し、得られた生成物(3.
4g)を50mlの石油エーテル中に懸濁し、濾過し、10mlの石油エーテル
で洗浄し、空気に露呈して乾燥する。このようにして3.2gのエチル1−(3
−オキソ−2,,3−ジヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)イミダゾー
ル−2−カルボキシレートが得られ、これは174℃で融解する。
2−ブロモ−2H−ベンゾ[b]チオフェン−3−オンはZ.I.Miros
hnichenko and M.A.Al′Perovich,J.Gen.
Chem.USSR,32,1218(1962)に記載の通りに製造すること
ができる。
実施例3
0.45gの5H,10H−イミダゾ[1,2−a]インドロ[3,2−e]
−ピラジン−4−オンを50mlのジメチルスルホキシド中に
溶解し、溶液を20℃まで冷却する。0.010gのテトラブチルアンモニウム
ブロミド、0.8gの水酸化ナトリウムおよび0.3gのエチルヨージドを添加
する。混合物を20℃の領域内の温度で60時間撹拌し、400mlの蒸留水中
に注ぎ入れ、15mlの酢酸で酸性化する。不溶性物質を濾過により分離し、中
性になるまで蒸留水で洗浄し、60℃で減圧下で(5mmHg;0.75kPa
)乾燥する。得られた生成物(0.3g)を2cmの直径のカラム中に含有され
た20gの中性シリカゲル(0.020−0.045mm)上でクロマトグラフ
ィ処理し、溶出はメチレンクロリド/メタノール(90/10容量)混合物で加
圧して行う。最も極性の生成物を含有するフラクションを50℃で減圧下で(1
5mmHg;2kPa)乾固まで濃縮する。得られた生成物(120mg)を全
量20mlのメタノール中で2回懸濁させ、濾過し、60℃で減圧下で(1mm
Hg;0.13kPa)乾燥する。このようにして0.03gの10−エチル−
5H,10H−イミダゾ[1,2−a]インドロ[3,2−e]−ピラジン−4
−オンが得られ、これは315℃で融解する。
実施例4
2gの10−アセチル−5H,10H−イミダゾ[1,2−a]インドロ[3
,2−e]−ピラジン−4−オンを200mlの沸騰ジメチルホルムアミド中に
溶解し、溶液に脱色炭を添加し、熱い間に濾過し、50mlの蒸留水で希釈し、
冷却して、5℃で16時間保持する。結晶を濾過により分離し、全量60mlの
蒸留水で3回および全量60mlのアセトンで3回洗浄し、次いで100℃で減
圧下で(1mmHg)乾燥する。このようにして5H,10H−イミダゾ[1,
2−a]インドロ
[3,2−e]−ピラジン−4−オンが得られ、これは300℃以上で融解する
ことなく分解する[N.M.R.スペクトル:(200MHz,d6−DMSO
,δ ppm):7.20および7.30(2 t,J=7.5 Hz,2H,
−H7および−H8),7.67および8.12(2 broad s,各々
1H,イミダゾール−H),7.58および7.93(2 d,J=7.5 H
z,各々 H,−H6および−H9),12.00ないし12.70(未分解ピ
ーク,2H,−NH)]。
10−アセチル−5H,10H−イミダゾ[1,2−a]インドロ[3,2−
e]−ピラジン−4−オンは次の方法で製造することができる:300mlの酢
酸中の8.4gのエチル1−(1−アセチル−3−オキソ−2−インドリニル)
イミダゾール−2−カルボキシレートと206gの酢酸アンモニウムの溶液を沸
点で1時間加熱し、20℃の領域内の温度に冷却し、50mlの蒸留水で処理す
る。結晶を濾過により分離し、全量100mlの蒸留水で2回および20mlの
アセトンで洗浄し、次いで60℃で減圧下で(5mmHg;0.65Pa)乾燥
する。このようにして5.6gの10−アセチル−5H,10H−イミダゾ[1
,2−a]インドロ[3,2−e]−ピラジン−4−オンが得られ、これは34
0℃で融解する。
エチル1−(1−アセチル−3−オキソ−2−インドリニル)イミダゾール−
2−カルボキシレートは次の方法で製造することができる:10.2gの1−ア
セチル−2−ブロモ−3−インドリノンと11.2gのエチル−イミダゾール−
2−カルボキシレートの融解混合物を120℃で15分間加熱し、20℃に冷却
後、10cmの直径のカラム中に含
有された1kgの中性シリカゲル(0.040−0.063mm)上でクロマト
グラフィ処理し、溶出はメチレンクロリド/エチルアセテート(60/40容量
)混合物で加圧して行い、500mlのフラクションを収集する。フラクション
11ないし16を合併し、50℃で減圧下で(5mmHg;0.65Pa)乾固
まで濃縮する。得られた生成物(9g)を100mlの石油エーテル中に懸濁し
、濾過し、20mlの石油エーテルで洗浄し、60℃で減圧下で(5mmHg;
0.65Pa)乾燥する。このようにして8.6gのエチル1−(1−アセチル
−3−オキソ−2−インドリニル)イミダゾール−2−カルボキシレートが得ら
れ、これは210℃で融解する。
1−アセチル−2−ブロモ−3−インドリノンはV.S.Velezheva
et al.,Khim.Farm.Zh.,24(12),46(1990
)に記載の通りに製造することができる.
本発明による薬剤は、純粋な状態かまたは不活性もしくは生理的学的に活性で
ある他のいずれの薬学的に適合できる生成物との組合せである組成物の形態で、
式(I)で示される化合物またはこの種の化合物の塩よりなる。本発明による薬
剤は経口的、非経口的、経直腸的または局所的に使用することができる。
錠剤、丸剤、散剤(ゼラチンカプセル剤もしくはカシェ剤)または顆粒剤が経
口投与のための固形組成物として使用することができる。これらの組成物中では
、本発明による活性成分は、澱粉、セルロース、ショ糖、ラクトースまたはシリ
カのような1つまたは多数の不活性希釈剤とアルゴンの気流下で混合されている
。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウム
もしくはタルクのような1
つまたは多数の滑沢剤、着色剤、コーティング剤(糖衣錠)または光沢剤(va
rnish)を含んでなることができる。
水、エタノール、グリセロール、植物油およびパラフィン油のような不活性希
釈剤を含有する薬学的に許容される液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリ
キシル剤は経口的投与のための液状組成物として使用することができる。これら
の組成物は希釈剤以外の物質、例えば加湿、甘味、濃厚、香味または安定化物質
を含んでなることができる。
非経口的投与のための無菌組成物は好適には懸濁剤、乳剤または水性もしくは
非水性液剤とすることができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングル
コール、植物油、とくにオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エ
チルまたは他の有機溶媒は溶媒または賦形剤として使用することができる。これ
らの組成物はまた補助剤、とくに加湿、等張化、乳化、分散および安定化剤を含
有することができる。滅菌は数種の方法、例えば無菌濾過により、組成物中に殺
菌剤を混入することにより、照射によりまたは加熱により行うことができる。そ
れらはまた、使用時に無菌水または他のいずれの注射用無菌媒体中に溶解するこ
とができる溶解無菌固形組成物の形態で製造することができる。
経直腸的投与のための組成物は、活性生成物のほかに、カカオ脂、半合成グリ
セリドまたはポリ(エチレングリコール)のような補形剤を含有する坐剤または
直腸カプセル剤である。
局所投与のための組成物は例えばクリーム剤、ローション剤、点眼剤、口腔洗
浄剤、点鼻剤またはエアゾールとすることができる。
ヒトの治療において、本発明による化合物はAMPA受容体の拮抗薬またはN
MDS受容体の拮抗薬の投与を必要とする症状の治療および/
または予防に特に有用である。これらの化合物は特に、すべての虚血症とくに脳
性虚血症、無酸素症による症状、神経変質性疾患、ハンチングトン舞踏病、アル
ツハイマ病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮およびパーキンソン病の
発症を治療または予防するために、癲癇誘発性および/または痙攣性症候に関し
て、脳もしくは脊髄損傷、内耳もしくは網膜の変質に関連する損傷、不安、うつ
病、精神分裂病、ツレット(Tourett)症候群または肝性脳障害を治療す
るために、鎮痛薬、抗炎症薬、制食欲不振薬、鎮片頭痛薬および制吐薬として使
用することができ、そして神経毒またはNMDA受容体の他の作用物質による中
毒、並びにAIDS、狂犬病、麻疹と破傷風のようなウイルス性疾患に伴う神経
系疾病を治療するために有用である。これらの化合物はまた薬物およびアルコー
ルの中断症状を予防し、そしてアヘンへの嗜癖および依存を阻止するため、並び
にミトコンドリア性筋障害のようなミトコンドリア異常症、レバー症候群、ウェ
ルニッケ脳障害、レット症候群、ホモシスティン血症、高プロリン血症、ヒドロ
キシブチリックアミノ酸性尿症、鉛脳障害および亜硫酸酸化酵素欠損症に関連す
る欠損症の治療に有用である。
投与量は所望の効果、治療の期間および使用される投与経路に依存する。それ
らは一般的に成人の経口投与で一日当たり10mgと100mgの間であり、単
位投与量は5mgないし50mgの範囲内である。
一般的に、ドクターは年齢、体重、治療する患者に特異的な他の要因に依存し
て適切な投与量を決定する。
次の実例によって本発明による組成物を説明する:
実施例A
50mgの活性生成物を含有し、次の組成を有するゼラチンカプセル剤を通常
の方法により製造する:
−式(I)の化合物 50mg
−セルロース 18mg
−ラクトース 55mg
−コロイド状シリカ 1mg
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム 10mg
−タルク 10mg
−ステアリン酸マグネシウム 1mg
実施例B
50mgの活性生成物を含有し、次の組成を有する錠剤を通常の方法により製
造する:
−式(I)の化合物 50mg
−ラクトース 104mg
−セルロース 40mg
−ポリビドン 10mg
−カルボキシメチル澱粉ナトリウム 22mg
−タルク 10mg
−ステアリン酸マグネシウム 2mg
−コロイド状シリカ 2mg
−コーティング錠剤1錠に必要な
ヒドロキシメチルセルロース、
グリセロールおよび酸化チタン
(72/3.5/24.5)の混合物 適量
全量 245mg
実施例C
10mgの活性生成物を含有し、次の組成を有する注射用液剤を通常の方法に
より製造する:
−式(I)の化合物 10 mg
−安息香酸 80 mg
−ベンジルアルコール 0.06ml
−安息香酸ナトリウム 80 mg
−95%エタノール 0.4ml
−水酸化ナトリウム 24 mg
−プロピレングリコール 1.6ml
−水 適量
全量4 ml余り
【手続補正書】特許法第184条の8
【提出日】1995年3月29日
【補正内容】
1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−4(5H)オン、テト
ラゾロ[1,5−a]キノキサリン−4(5H)オン、ピラゾロ[1,5−c]
キナゾリン−5(6H)オンおよびイミダゾ[1,2−a]キノキサリン−4(
5H)オン誘導体は、AMPA受容体の拮抗薬としておよびNMDA受容体のグ
リシン部位の拮抗薬として試験された(J.Med.Chem.,35,331
9−3324(1992))。さらに、ベンゾチエノ[2,3−b]ピラジン−2
,3(1H,4H)ジオン誘導体はNMDA受容体のグリシン部位の拮抗薬とし
て国際公開第91/16325号明細書に記載されている。
本発明は式:
で示される化合物、それらの塩、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤
に関する。
式(I)中、
Rは酸素もしくは硫黄原子またはNHもしくはN−alk基を表し、
R1およびR2は同一かまたは異なるものであり、水素もしくはハロゲン原子また
はアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、−NH−CO−NH−Ar、
−N=CH−N(alk)alk′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリル
もしくはSO3H基を表し、
Arはフェニル基を表し、
alkはアルキル基を表し、
alk′はalkと同一かまたは異なるアルキル基を表す。
上記および下記の定義において、別記しない限り、アルキルおよびアルコキシ
基は直鎖または分枝状鎖の1ないし4個の原子を含有し、アシル基および部分は
2ないし5個の炭素原子を含有し、そしてハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素お
よびヨードから選択される。
式(I)(式中、R1および/またはR2は−N=CH−N(alk)alk′
基を表す)で示される化合物は異性体形(EとZ)を有する。これらの異性体お
よびそれらの混合物は本発明の一部を形成する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
A61K 31/495 AAN A61K 31/495 AAN
ABE ABE
ABN 9454−4C ABN
ABS ABS
ABV ABV
ADP ADP
C07D 487/14 9271−4C C07D 487/14
491/147 9271−4C 491/147
495/14 9165−4C 495/14 D
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,MW,SD),AM,AU,
BB,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,FI,G
E,HU,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LK
,LT,LV,MD,MG,MN,MW,NO,NZ,
PL,RO,RU,SD,SI,SK,TJ,TT,U
A,US,UZ,VN
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 I.式 (式中、 Rは酸素もしくは硫黄原子またはNHもしくはN−alk基を表し、 R1およびR2は同一かまたは異なるものであり、水素もしくはハロゲン原子また はアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、−NH−CO−NH−Ar、 −N=CH−N(alk)alk′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリル もしくはSO3H基を表し、 Arはフェニル基を表し、 alkはアルキル基を表し、 alk′はalkと同一かまたは異なるアルキル基を表し、 アルキルおよびアルコキシ基は直鎖もしくは分枝状鎖の1ないし4個の原子を含 有し、そしてアシル部分は2ないし5個の炭素原子を含有すると理解される) で示される化合物、これらの化合物の塩、並びに化合物(式中、R1および/ま たはR2は−N=CH−N(alk)alk′基を表す)の場合は、それらの異 性体(EおよびZ)或いはこれら異性体の混合物。 2.R1およびR2が水素原子を表し、そしてRが酸素もしくは硫黄原子または NHもしくはN−alk基を表す請求項1に記載の式(I)で 示される化合物。 3.式 (式中、R1およびR2は請求項1中と同一の意味を有し、R3はアルキル基を表 し、そしてHalはハロゲン原子を表す)で示される誘導体を脱アルキル化、脱 水および脱塩し、生成物を単離し、そして場合より塩に変換することを特徴とす る、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の製造方法。 4.式 (式中、R1およびR2は請求項1中と同一の意味を有す)で示される誘導体を環 化し、生成物を単離し、そして場合により塩に変換することを特徴とする、請求 項1に記載の式(I)(式中、Rが硫黄原子を表す)で示される化合物の製造方 法。 5.式(I)(式中、RがNH基を表す)で示される対応する化合物をアルキ ル化し、生成物を単離し、そして場合により塩に変換すること を特徴とする、請求項1に記載の式(I)(式中、RがN−alk基を表す)で 示される化合物の製造方法。 6.式 [式中、R1およびR2は式(I)中と同一の意味を有し、そしてR4は(2−5 C)アシル基を表す]で示される誘導体を加水分解し、生成物を単離し、そして 場合により塩に変換することを特徴とする、請求項1に記載の式(I)(式中、 RがNH基を表す)で示される化合物の製造方法。 7.請求項1および請求項2のいずれかに記載され、式(I)で示される少な くとも1種の化合物を活性成分として含有する薬剤。 8.AMPA受容体の拮抗薬として有用である請求項7に記載の薬剤。 9.NMDA受容体の拮抗薬として有用である請求項7に記載の薬剤。
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