JPH09500123A

JPH09500123A - Ａｍｐａおよびｎｍｄａ受容体の拮抗薬として有用なイミダゾ（１，２−ａ）ピラジン−４−オン誘導体

Info

Publication number: JPH09500123A
Application number: JP7504375A
Authority: JP
Inventors: アルー，ジヤン−クロード; ミニヤニ，セルジユ
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1994-07-11
Publication date: 1997-01-07
Also published as: AU7265194A; GR3022498T3; FR2707645B1; ZA945157B; ES2098158T3; FR2707645A1; EP0708778B1; DE69401716D1; WO1995002602A1; EP0708778A1; ATE148704T1; DE69401716T2; DK0708778T3; US5672705A; IL110328A0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒは酸素もしくは硫黄原子またはＮＨもしくはＮ−ａｌｋ基を表し、Ｒ₁およびＲ₂は同一かまたは異なるものであり、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリルもしくはＳＯ₃Ｈ基を表す）で示される化合物、それらの製造方法、およびかかる化合物を含有する薬剤が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ受容体の拮抗薬として有用なイミダゾ（１，２−Ａ）ピラジン−４−オン誘導体本発明は、式：で示される化合物、それらの塩、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤に関する。上記式（Ｉ）中、Ｒは酸素もしくは硫黄原子またはＮＨもしくはＮ−ａｌｋ基を表し、Ｒ₁およびＲ₂は同一かまたは異なるものであり、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリルもしくはＳＯ₃Ｈ基を表し、Ａｒはフェニル基を表し、ａｌｋはアルキル基を表し、ａｌｋ′はａｌｋと同一かまたは異なるアルキル基を表す。上記および下記の定義において、別記しない限り、アルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝状鎖の１ないし４個の原子を含有し、アシル基および部分は２ないし５個の炭素原子を含有し、そしてハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。式（Ｉ）（式中、Ｒ₁および／またはＲ₂は−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ′ 基を表す）で示される化合物は異性体形（ＥとＺ）を有する。これらの異性体およびそれらの混合物は本発明の一部を形成する。式（Ｉ）（Ｒは酸素原子を表す）で示される化合物は、式：（式中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）中と同一の意味を有し、Ｒ₃はアルキル基を表し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）で示される誘導体の脱アルキル化、脱水および脱塩（ｄｅｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）によって製造することができる。Ｈａｌは好適には臭素原子である。この反応は好適にはイミダゾールの存在下で１００℃と２００℃の間の温度で加熱することによって行われる。式（ＩＩ）で示される誘導体は、１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドと式：（式中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）中と同一の意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）で示される誘導体とを反応させることによって得ることができる。Ｈａｌは好適には臭素原子である。この反応は一般的にアセトニトリルのような不活性溶媒中で反応混合物の沸点温度で行われる。１−アルキル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドはＤ．Ｄ．Ｄａｖｅｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４３７９（１９８７）に記載の方法の応用または適用によって得ることができる。式（ＩＩＩ）で示される誘導体は、対応する３−クマラノンを塩素化溶媒（例えば、メチレンクロリドまたはクロロホルム）のような不活性溶媒中で−１５℃ の領域内の温度でハロゲン化剤によりハロゲン化することによって得ることができる。好適には臭素または塩素を使用する。３−クマラノンは購入するかまたはＡ．Ｒ．Ｄｅｓｈｐａｎｄｅｅｔａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０（６），８０９（１９９０）およびＧ．Ｓｃｈｅｎｋｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，（１９），２３７５（１９６８）に記載の方法の応用または適用によって得ることができる。式（Ｉ）（式中、Ｒが硫黄を表す）で示される化合物は、式：（式中、Ｒ₁とＲ₂は式（Ｉ）中と同一の意味を有す）で示される誘導体の環化によって製造することができる。この環化は一般的に水溶液中の塩酸のような酸によって２０℃の領域内の温度で行われる。式（ＩＶ）で示される誘導体は、アンモニアと式：（式中、Ｒ₁とＲ₂は式（Ｉ）中と同一の意味を有す）で示される誘導体とを反応させることによって得ることができる。この反応は一般的にアルコールのような不活性溶媒中で２０℃と反応混合物の沸点温度との間の温度で行われる。式（Ｖ）で示される誘導体は、エチルイミダゾール−２−カルボキシレートと式：（式中、Ｒ₁とＲ₂は式（Ｉ）中と同一の意味を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子、好適には臭素原子を表す）で示される誘導体とを縮合させることによって得ることができる。この反応は一般的にアルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）のような不活性溶媒中で反応混合物の沸点温度で行われる。エチルイミダゾール−２−カルボキシレートは米国特許第３，６００，３９９号明細書に記載の方法によって得ることができる。式（ＶＩ）で示される誘導体はＺ．Ｉ．ＭｉｒｏｓｈｎｉｃｈｅｎｋｏａｎｄＭ．Ａ．Ａｌ′ＰｅｒｏｖｉｃｈＪ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，３２，１２１８（１９６２）に記載の方法の応用または適用によって得ることができる。式（Ｉ）（ＲがＮＨ基を表す）で示される化合物は、式：［式中、Ｒ₁とＲ₂は式（Ｉ）中と同一の意味を有し、そしてＲ₄は（２−５Ｃ）アシル基を表す］で示される誘導体の加水分解によって得ることができる。この反応は一般的にアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）のような不活性溶媒、水またはこれらの溶媒の混合物中で５℃ないし反応混合物の沸点温度の範囲内の温度で行われる。式（ＶＩＩ）（Ｒ₄が（２−５Ｃ）アシル基を表す）で示される誘導体は、式：［式中、Ｒ₁とＲ₂は式（Ｉ）中と同一の意味を有し、そしてＲ₄は（２−５Ｃ）アシル基を表す］で示される誘導体の環化によって得ることができる。この環化は好適には酢酸のような不活性溶媒中でアンモニウムアセテートの存在下で反応混合物の沸点温度で行われる。式（ＶＩＩＩ）で示される誘導体は、エチルイミダゾール−２−カルボキシレートと式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）中と同一の意味を有し、Ｒ₄は（２−５Ｃ）アシル基を表し、Ｈａｌはハロゲン、好適には臭素原子を表す］で示される誘導体とを１２０℃の領域内の温度で加熱することによって得ることができる。式（ＩＸ）で示される誘導体はＶ．Ｓ．Ｖｅｌｅｚｈｅｖａｅｔ．ａｌ．，ＫｈｉｍＦａｒｍ．Ｚｈ．，２４（１２），４６（１９９０）に記載の方法の応用または適用によって得ることができる。式（Ｉ）（ＲはＮ−ａｌｋ基を表す）で示される化合物は、式（Ｉ）（ＲはＮＨ基を表す）で示される対応する化合物のアルキル化によって製造することができる。この反応は好適には、トリエチルアミンのような有機塩基またはアリカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム）またはアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム）のような無機塩基の存在下で、場合によりテトラブチルアンモニウムの存在下で、ジメチルスルホキシド、ジメチルフォルムアミドまたはピリジンのような不活性溶媒中、２０℃と５０℃の間の温度でアルキルハリドにより行われる。式（Ｉ）で示される化合物は通常の既知の方法によって、例えば結晶化法、クロマトグラフィー法または抽出法によって精製することができる。式（Ｉ）［式中、Ｒ₁および／またはＲ₂は−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ′ 基を表す］で示される化合物のＥおよびＺ異性体は通常の既知の方法によって、例えば結晶化法またはクロマトグラフィー法によって単離することができる。塩基性残基を含有する式（Ｉ）の化合物は場合によりアルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化溶媒のような有機溶媒中で無機酸または有機酸とかかる酸の作用により付加塩に転化することができる。酸残基を含有する式（Ｉ）の化合物は場合によりそれ自体既知である方法によって金属塩または窒素塩基との付加塩に転化することができる。これらの塩は溶媒中で金属塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属）、アンモニア、アミンまたはアミンの塩と式（Ｉ）の化合物とを反応させることによって得ることができる。生成した塩は通常の方法によって分離される。これらの塩も本発明の一部を形成する。薬学的に許容される塩の例として、無機または有機酸との付加塩［例えば、アセテート、プロピオネート、スクシネート、ベンゾエート、フマレート、マレエート、オキサレート、メタンスルホネート、イセチオネート、セオフィリンアセテート、サリチレート、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトエート）、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩］；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（カルシウムもしくはマグネシウム）との塩；アンモニウム塩；或いはまたは窒素塩基（エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロイシン、リジンもしくはＮ−メチルグルカアミン）との塩を挙げることができる。式（Ｉ）で示される化合物は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物は、キスカレート受容体の名称でも知られているα−アミノ−３−ヒドロキシ−５− メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体の拮抗薬である。さらに、式（Ｉ）で示される化合物はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の非競合的拮抗薬であり、さらに詳しくは、それらはＮＭＤＡ受容体のグリシンモジュレータ部位に対するリガンドである。従って、これらの化合物は、脳血管性障害、心停止、低血圧病、心臓もしくは肺臓外科手術、または重症の低血糖症が原因であるすべての虚血症（局所性もしくは全身性虚血症のような）を治療または予防するために有用である。また、それらは周産期または溺水もしくは脳脊髄損傷が原因である無酸素症による症状の治療に有用である。これらの化合物はまた、神経変質性疾患、ハンチングトン舞踏病、アルツハイマ病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮およびパーキンソン病の発症を治療および予防するために使用することができる。これらの化合物はまた、癲癇誘発性および／または痙攣性症候に関して、脳または脊髄損傷、内耳（Ｒ．Ｐｕｊｏｌｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，３，２９９ −３０２（１９９２））または網膜（Ｊ．Ｌ．Ｍｏｎｓｉｎｇｅｒｅｔａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｒｏｌ．，１１３，１０−１７（１９９１））の変質に関連する損傷、不安（Ｋｅｈｎｅｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９３，２８３（１９９１））、うつ病（Ｔｒｕｌｌａｓｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８５，１（１９９０））、精神分裂病（Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，ＴＩＰＳ，１３，１１６（１９９２））、ツレット（Ｔｏｕｒｅｔｔ）症候群および肝性脳障害を治療するために、鎮痛薬（Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２１，２６３（１９９１））、抗炎症薬（Ｓｌｕｔａｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４９，９９−１０２（１９９３））、制食欲不振薬（Ｓｏｒｒｅｌｓｅｔａｌ．，ＢｒａｉｎＲｅｓ．，５７２，２６５（１９９２））、鎮片頭痛薬および制吐薬として使用することができ、並びに神経毒またはＮＭＤＡ受容体の他の作用物質による中毒、およびＡＩＤＳ（Ｌｉｐｔｏｎｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，７，１１１（１９９１））、狂犬病、麻疹および破傷風（Ｂａｇｅｔｔａｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０１，７７６（１９９０））のようなウイルス性疾病に伴う神経系疾病を治療するために使用することができる。これらの化合物はまた薬物およびアルコールの中断症状を予防し、そしてアヘンへの嗜癖および依存を阻止するために有用である。それらはまたミトコンドリア性筋障害のようなミトコンドリア異常症、レバー（Ｌｅｂｅｒ）症候群、ウェルニッケ（Ｗｅｒｎｉｃｋｅ）脳障害、レット（Ｒｅｔｔ）症候群、ホモシスティン血症、高プロリン血症、ヒドロキシブチリックアミノ酸性尿症、鉛脳障害および亜硫酸酸化酵素欠損症に関連する欠損症の治療に使用することができる。式（Ｉ）で示される化合物のＡＭＰＡ受容体に関する親和性は、［³Ｈ］−ＡＭＰＡのラット大脳皮質膜上への特異的結合の拮抗作用を研究することにより決定された（Ｈｏｎｏｒｅｅｔａｌ．，ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ，５４，２７（１９８５））。［³Ｈ］−ＡＭＰＡを１０ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄ 、１００ｍＭＫＳＣＮ、ｐＨ７．５緩衝液中で０．２ｍｇのタンパク質の存在で４℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合は１ｍＭＬ−グルタメートの存在により決定される。結合した放射能はＰｈａｒｍａｃｉａフィルター（ＦｉｌｔｅｒｍａｔｅＡと印刷）上での濾過により分離される。これら生成物の阻害活性は１００μＭと同等かまたはそれ未満である。式（Ｉ）で示される化合物のＮＭＤＡ受容体に結合したグリシン部位に対する親和性は、Ｔ．Ｃａｎｔｏｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４，８１２（１９２２）に記載の方法でによって［³Ｈ］−ＤＣＫＡのラット大脳皮質膜上への特異的結合の拮抗作用を研究することにより決定された。［³Ｈ］−ＤＣＫＡ（２０ｎＭ）を５０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＨＥＰＥＳ緩衝液中で０．１ｍｇのタンパク質の存在で４℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合は１ｍＭグリシンの存在で決定される。結合した放射能はＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルター上での濾過により分離される。これら生成物の阻害活性は１００μＭと同等かまたはそれ未満である。式（Ｉ）で示される化合物の毒性は低い。それらのマウスでのＬＤ₅₀は腹腔経路で５０ｍｇ／ｋｇを超える。式（Ｉ）（式中、Ｒ₁およびＲ₂は水素原子を表し、Ｒは酸素もしくは硫黄原子またはＮＨもしくはＮ−ａｌｋ基を表す）で示される化合物はとくに有利である。実施例１３０ｇの溶融イミダゾール中の６ｇの５ａ−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−５ａ，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］イミダゾ−［１，２−ａ］ピラジニウムブロミドの溶液を１５５℃で４時間加熱し、冷却後２０℃の領域内の温度で１５時間保持し、次いで再度１６５℃で６時間および１７５℃で２時間加熱する。混合物を１００℃の領域内の温度に冷却し、５０ｍｌの蒸留水を徐々に添加した後、２５ｍｌの蒸留水中に注ぎ込み、２０℃に冷却し、濾過する。濾液をその容量の１６分の１にまで６０℃で減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）濃縮し、２０℃ に冷却する。固体を濾過により分離し、減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）２０℃で乾燥する。得られた生成物（１．４ｇ）を１２０ｍｌの沸騰酢酸中に溶解し、０．１ｇの脱色炭を添加した溶液を熱い間に濾過し、２０℃にまで冷却する。結晶を濾過により分離し、全量１００ｍｌのエタノールで２回および５０ｍｌのエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）８０℃で乾燥する。このようにして０．８ｇの５Ｈ−ベンゾフロ−［３，２−ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−４−オンが得られ、これは３２０℃から昇華する。［Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：７．４５（ｌｉｍｉｔａｂ，２Ｈ，−Ｈ７および−Ｈ８），７．６８および８．２７（２ｓ，各々１Ｈ，イミダゾール−Ｈ），７．７８および７．９２（２ｍｔ，各々１Ｈ，−Ｈ６および−Ｈ９），１２．４２（未分解ピーク，１Ｈ，−ＮＨ −）］。５ａ−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−５ａ，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ −ベンゾフロ［３，２−ｅ］イミダゾ−［１，２−ａ］ピラジニウムブロミドは次の方法で製造することができる：２０ｍｌのアセトニトリル中の６ｇの２−ボロモ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オンの溶液を３０ｍｌのアセトニトリル中の１ −メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの沸騰溶液に添加する。混合物を沸点で８時間撹拌し、２０℃に冷却後、結晶を濾過により分離し、５０ｍｌのアセトンと５０ｍｌのエチルエーテルとの全量で２回洗浄し、次いで減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）２０℃で乾燥する。このようにして６．７ｇの５ａ−ヒドロキシ−３−メチル−４−オキソ−５ａ，１０ａ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニウムブロミドが得られる［Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：４．１５（ｓ，３Ｈ，Ｎ⁺−ＣＨ７），６．７４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．０８および７．６０（２ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，各々１Ｈ，−Ｈ６および−Ｈ９），７．１８および７．４５（２ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，−Ｈ７および−Ｈ８）、８．１５および８．２５（２ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，各々１Ｈ，イミダゾール −Ｈ）］。２−ブロモ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オンは次の方法で製造することができる：１８．４ｇの臭素を−１０℃に維持した４６０ｍｌのメチレンクロリド中の３１．７ｇの２Ｈ−ベンゾフラン−３−オンの溶液に添加する。３０分間撹拌した後、１８．４ｇの臭素を再度添加し、混合物を同温で２時間３０分撹拌し、１００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、１００ｍｌの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、４５℃で減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で乾固まで濃縮する。このようにして４６．８ｇの２− ブロモ−２Ｈ−ベンゾフラン−３−オンが得られ、これは６０℃で融解する。１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドはＤ．Ｄ．Ｄａｖｅｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４３７９（１９８７）に記載の方法によって製造することができる。実施例２１ｇの１−（３−オキソ−２，，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾール−２−カルボキサミドを５０ｍｌの１０Ｎ塩酸水溶液中に溶解し、２０℃で１０分間撹拌した後、結晶を濾過により分離し、全量１０ｍｌの蒸留水で２回および５ｍｌのアセトンで洗浄し、次いで１００℃で減圧下で（１ｍｍＨｇ；０．１５ｋＰａ）乾燥する。このようにして０．６１ｇの５Ｈ−［１］ベンゾチエノ［３，２−ｅ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−４− オン塩酸塩（１モルの塩基当たり０．４モルの酸）が得られ、これは約３２０℃ で融解することなく分解する［Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（３００ＭＨｚ，ｄ₆ −ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：７．５２および７．５８（２ｄｔ，Ｊ＝７．５および１Ｈｚ，各々１Ｈ，−Ｈ７および−Ｈ８），７．７８および８．３５（２ｂｒｏａｄｓ，各々１Ｈ，−Ｈ６および−Ｈ９）、１２．９２（未分解ピーク，１Ｈ，−ＮＨ−）］。１−（３−オキソ−２，，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾール−２−カルボキサミドは次の方法で製造することができる：１３０ｍｌの５Ｎメタノール性アンモニア溶液中の１．９２ｇのエチル１−（３−オキソ−２，，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾール−２ −カルボキシレートの溶液を２０℃の領域内の温度で１５時間撹拌し、次いで４０℃で減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）乾固まで濃縮する。得られた生成物（１．６６ｇ）を３０ｍｌのイソプロピルエーテル中に懸濁させ、濾過し、全量１０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄し、２０℃で減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）乾燥する。このようにして１．５ｇの１−（３−オキソ−２，，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾール−２−カルボキサミドが得られ、これは１８０℃で融解する。エチル１−（３−オキソ−２，，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２− イル）イミダゾール−２−カルボキシレートは次の方法で製造することができる：１８ｇの２−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンを５００ｍｌのエタノール中の２０．１ｇのエチルイミダゾール−２−カルボキシレートの溶液に５０℃で添加する。混合物を沸点で１０時間加熱し、２０℃に冷却し、濾過し、濾液を５０℃で減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）乾固にまで濃縮する。得られた生成物を、９ｃｍの直径のカラム中に含有された２．７ｋｇの中性シリカゲル（０．０２０−０．０４５ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理し、溶出はメチレンクロリド／エチルアセテート（８０／２０容積）混合物で加圧して行い、１ｌフラクションを収集した。期待の生成物を含有するフラクションを５０℃で減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）乾固にまで濃縮し、得られた生成物（３．４ｇ）を５０ｍｌの石油エーテル中に懸濁し、濾過し、１０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、空気に露呈して乾燥する。このようにして３．２ｇのエチル１−（３ −オキソ−２，，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾール−２−カルボキシレートが得られ、これは１７４℃で融解する。２−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オンはＺ．Ｉ．ＭｉｒｏｓｈｎｉｃｈｅｎｋｏａｎｄＭ．Ａ．Ａｌ′Ｐｅｒｏｖｉｃｈ，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，３２，１２１８（１９６２）に記載の通りに製造することができる。実施例３０．４５ｇの５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドロ［３，２−ｅ］ −ピラジン−４−オンを５０ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶解し、溶液を２０℃まで冷却する。０．０１０ｇのテトラブチルアンモニウムブロミド、０．８ｇの水酸化ナトリウムおよび０．３ｇのエチルヨージドを添加する。混合物を２０℃の領域内の温度で６０時間撹拌し、４００ｍｌの蒸留水中に注ぎ入れ、１５ｍｌの酢酸で酸性化する。不溶性物質を濾過により分離し、中性になるまで蒸留水で洗浄し、６０℃で減圧下で（５ｍｍＨｇ；０．７５ｋＰａ）乾燥する。得られた生成物（０．３ｇ）を２ｃｍの直径のカラム中に含有された２０ｇの中性シリカゲル（０．０２０−０．０４５ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理し、溶出はメチレンクロリド／メタノール（９０／１０容量）混合物で加圧して行う。最も極性の生成物を含有するフラクションを５０℃で減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）乾固まで濃縮する。得られた生成物（１２０ｍｇ）を全量２０ｍｌのメタノール中で２回懸濁させ、濾過し、６０℃で減圧下で（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）乾燥する。このようにして０．０３ｇの１０−エチル− ５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドロ［３，２−ｅ］−ピラジン−４ −オンが得られ、これは３１５℃で融解する。実施例４２ｇの１０−アセチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドロ［３，２−ｅ］−ピラジン−４−オンを２００ｍｌの沸騰ジメチルホルムアミド中に溶解し、溶液に脱色炭を添加し、熱い間に濾過し、５０ｍｌの蒸留水で希釈し、冷却して、５℃で１６時間保持する。結晶を濾過により分離し、全量６０ｍｌの蒸留水で３回および全量６０ｍｌのアセトンで３回洗浄し、次いで１００℃で減圧下で（１ｍｍＨｇ）乾燥する。このようにして５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドロ［３，２−ｅ］−ピラジン−４−オンが得られ、これは３００℃以上で融解することなく分解する［Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル：（２００ＭＨｚ，ｄ₆−ＤＭＳＯ，δ ｐｐｍ）：７．２０および７．３０（２ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ， −Ｈ７および−Ｈ８），７．６７および８．１２（２ｂｒｏａｄｓ，各々１Ｈ，イミダゾール−Ｈ），７．５８および７．９３（２ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，各々Ｈ，−Ｈ６および−Ｈ９），１２．００ないし１２．７０（未分解ピーク，２Ｈ，−ＮＨ）］。１０−アセチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドロ［３，２− ｅ］−ピラジン−４−オンは次の方法で製造することができる：３００ｍｌの酢酸中の８．４ｇのエチル１−（１−アセチル−３−オキソ−２−インドリニル）イミダゾール−２−カルボキシレートと２０６ｇの酢酸アンモニウムの溶液を沸点で１時間加熱し、２０℃の領域内の温度に冷却し、５０ｍｌの蒸留水で処理する。結晶を濾過により分離し、全量１００ｍｌの蒸留水で２回および２０ｍｌのアセトンで洗浄し、次いで６０℃で減圧下で（５ｍｍＨｇ；０．６５Ｐａ）乾燥する。このようにして５．６ｇの１０−アセチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インドロ［３，２−ｅ］−ピラジン−４−オンが得られ、これは３４０℃で融解する。エチル１−（１−アセチル−３−オキソ−２−インドリニル）イミダゾール− ２−カルボキシレートは次の方法で製造することができる：１０．２ｇの１−アセチル−２−ブロモ−３−インドリノンと１１．２ｇのエチル−イミダゾール− ２−カルボキシレートの融解混合物を１２０℃で１５分間加熱し、２０℃に冷却後、１０ｃｍの直径のカラム中に含有された１ｋｇの中性シリカゲル（０．０４０−０．０６３ｍｍ）上でクロマトグラフィ処理し、溶出はメチレンクロリド／エチルアセテート（６０／４０容量）混合物で加圧して行い、５００ｍｌのフラクションを収集する。フラクション１１ないし１６を合併し、５０℃で減圧下で（５ｍｍＨｇ；０．６５Ｐａ）乾固まで濃縮する。得られた生成物（９ｇ）を１００ｍｌの石油エーテル中に懸濁し、濾過し、２０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、６０℃で減圧下で（５ｍｍＨｇ；０．６５Ｐａ）乾燥する。このようにして８．６ｇのエチル１−（１−アセチル −３−オキソ−２−インドリニル）イミダゾール−２−カルボキシレートが得られ、これは２１０℃で融解する。１−アセチル−２−ブロモ−３−インドリノンはＶ．Ｓ．Ｖｅｌｅｚｈｅｖａｅｔａｌ．，Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，２４（１２），４６（１９９０）に記載の通りに製造することができる．本発明による薬剤は、純粋な状態かまたは不活性もしくは生理的学的に活性である他のいずれの薬学的に適合できる生成物との組合せである組成物の形態で、式（Ｉ）で示される化合物またはこの種の化合物の塩よりなる。本発明による薬剤は経口的、非経口的、経直腸的または局所的に使用することができる。錠剤、丸剤、散剤（ゼラチンカプセル剤もしくはカシェ剤）または顆粒剤が経口投与のための固形組成物として使用することができる。これらの組成物中では、本発明による活性成分は、澱粉、セルロース、ショ糖、ラクトースまたはシリカのような１つまたは多数の不活性希釈剤とアルゴンの気流下で混合されている。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような１つまたは多数の滑沢剤、着色剤、コーティング剤（糖衣錠）または光沢剤（ｖａｒｎｉｓｈ）を含んでなることができる。水、エタノール、グリセロール、植物油およびパラフィン油のような不活性希釈剤を含有する薬学的に許容される液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤は経口的投与のための液状組成物として使用することができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば加湿、甘味、濃厚、香味または安定化物質を含んでなることができる。非経口的投与のための無菌組成物は好適には懸濁剤、乳剤または水性もしくは非水性液剤とすることができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングルコール、植物油、とくにオリーブ油、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルまたは他の有機溶媒は溶媒または賦形剤として使用することができる。これらの組成物はまた補助剤、とくに加湿、等張化、乳化、分散および安定化剤を含有することができる。滅菌は数種の方法、例えば無菌濾過により、組成物中に殺菌剤を混入することにより、照射によりまたは加熱により行うことができる。それらはまた、使用時に無菌水または他のいずれの注射用無菌媒体中に溶解することができる溶解無菌固形組成物の形態で製造することができる。経直腸的投与のための組成物は、活性生成物のほかに、カカオ脂、半合成グリセリドまたはポリ（エチレングリコール）のような補形剤を含有する坐剤または直腸カプセル剤である。局所投与のための組成物は例えばクリーム剤、ローション剤、点眼剤、口腔洗浄剤、点鼻剤またはエアゾールとすることができる。ヒトの治療において、本発明による化合物はＡＭＰＡ受容体の拮抗薬またはＮＭＤＳ受容体の拮抗薬の投与を必要とする症状の治療および／または予防に特に有用である。これらの化合物は特に、すべての虚血症とくに脳性虚血症、無酸素症による症状、神経変質性疾患、ハンチングトン舞踏病、アルツハイマ病、筋萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮およびパーキンソン病の発症を治療または予防するために、癲癇誘発性および／または痙攣性症候に関して、脳もしくは脊髄損傷、内耳もしくは網膜の変質に関連する損傷、不安、うつ病、精神分裂病、ツレット（Ｔｏｕｒｅｔｔ）症候群または肝性脳障害を治療するために、鎮痛薬、抗炎症薬、制食欲不振薬、鎮片頭痛薬および制吐薬として使用することができ、そして神経毒またはＮＭＤＡ受容体の他の作用物質による中毒、並びにＡＩＤＳ、狂犬病、麻疹と破傷風のようなウイルス性疾患に伴う神経系疾病を治療するために有用である。これらの化合物はまた薬物およびアルコールの中断症状を予防し、そしてアヘンへの嗜癖および依存を阻止するため、並びにミトコンドリア性筋障害のようなミトコンドリア異常症、レバー症候群、ウェルニッケ脳障害、レット症候群、ホモシスティン血症、高プロリン血症、ヒドロキシブチリックアミノ酸性尿症、鉛脳障害および亜硫酸酸化酵素欠損症に関連する欠損症の治療に有用である。投与量は所望の効果、治療の期間および使用される投与経路に依存する。それらは一般的に成人の経口投与で一日当たり１０ｍｇと１００ｍｇの間であり、単位投与量は５ｍｇないし５０ｍｇの範囲内である。一般的に、ドクターは年齢、体重、治療する患者に特異的な他の要因に依存して適切な投与量を決定する。次の実例によって本発明による組成物を説明する：実施例Ａ５０ｍｇの活性生成物を含有し、次の組成を有するゼラチンカプセル剤を通常の方法により製造する： −式（Ｉ）の化合物５０ｍｇ −セルロース１８ｍｇ −ラクトース５５ｍｇ −コロイド状シリカ１ｍｇ −カルボキシメチル澱粉ナトリウム１０ｍｇ −タルク１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ実施例Ｂ５０ｍｇの活性生成物を含有し、次の組成を有する錠剤を通常の方法により製造する： −式（Ｉ）の化合物５０ｍｇ −ラクトース１０４ｍｇ −セルロース４０ｍｇ −ポリビドン１０ｍｇ −カルボキシメチル澱粉ナトリウム２２ｍｇ −タルク１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ −コロイド状シリカ２ｍｇ −コーティング錠剤１錠に必要なヒドロキシメチルセルロース、グリセロールおよび酸化チタン（７２／３．５／２４．５）の混合物適量全量２４５ｍｇ実施例Ｃ１０ｍｇの活性生成物を含有し、次の組成を有する注射用液剤を通常の方法により製造する： −式（Ｉ）の化合物１０ｍｇ −安息香酸８０ｍｇ −ベンジルアルコール０．０６ｍｌ −安息香酸ナトリウム８０ｍｇ −９５％エタノール０．４ｍｌ −水酸化ナトリウム２４ｍｇ −プロピレングリコール１．６ｍｌ −水適量全量４ｍｌ余り

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年３月２９日【補正内容】１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）オン、テトラゾロ［１，５−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）オン、ピラゾロ［１，５−ｃ］キナゾリン−５（６Ｈ）オンおよびイミダゾ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）オン誘導体は、ＡＭＰＡ受容体の拮抗薬としておよびＮＭＤＡ受容体のグリシン部位の拮抗薬として試験された（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，３５，３３１９−３３２４(１９９２)）。さらに、ベンゾチエノ［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）ジオン誘導体はＮＭＤＡ受容体のグリシン部位の拮抗薬として国際公開第９１／１６３２５号明細書に記載されている。本発明は式：で示される化合物、それらの塩、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤に関する。式（Ｉ）中、Ｒは酸素もしくは硫黄原子またはＮＨもしくはＮ−ａｌｋ基を表し、Ｒ₁およびＲ₂は同一かまたは異なるものであり、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリルもしくはＳＯ₃Ｈ基を表し、Ａｒはフェニル基を表し、ａｌｋはアルキル基を表し、ａｌｋ′はａｌｋと同一かまたは異なるアルキル基を表す。上記および下記の定義において、別記しない限り、アルキルおよびアルコキシ基は直鎖または分枝状鎖の１ないし４個の原子を含有し、アシル基および部分は２ないし５個の炭素原子を含有し、そしてハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨードから選択される。式（Ｉ）（式中、Ｒ₁および／またはＲ₂は−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ′ 基を表す）で示される化合物は異性体形（ＥとＺ）を有する。これらの異性体およびそれらの混合物は本発明の一部を形成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮＡ６１Ｋ 31/495 ＡＡＮＡＢＥＡＢＥＡＢＮ 9454−4ＣＡＢＮＡＢＳＡＢＳＡＢＶＡＢＶＡＤＰＡＤＰＣ０７Ｄ 487/14 9271−4ＣＣ０７Ｄ 487/14 491/147 9271−4Ｃ 491/147 495/14 9165−4Ｃ 495/14 Ｄ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】Ｉ．式（式中、Ｒは酸素もしくは硫黄原子またはＮＨもしくはＮ−ａｌｋ基を表し、Ｒ₁およびＲ₂は同一かまたは異なるものであり、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ′、ニトロ、シアノ、フェニル、イミダゾリルもしくはＳＯ₃Ｈ基を表し、Ａｒはフェニル基を表し、ａｌｋはアルキル基を表し、ａｌｋ′はａｌｋと同一かまたは異なるアルキル基を表し、アルキルおよびアルコキシ基は直鎖もしくは分枝状鎖の１ないし４個の原子を含有し、そしてアシル部分は２ないし５個の炭素原子を含有すると理解される）で示される化合物、これらの化合物の塩、並びに化合物（式中、Ｒ₁および／またはＲ₂は−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ａｌｋ）ａｌｋ′基を表す）の場合は、それらの異性体（ＥおよびＺ）或いはこれら異性体の混合物。２．Ｒ₁およびＲ₂が水素原子を表し、そしてＲが酸素もしくは硫黄原子またはＮＨもしくはＮ−ａｌｋ基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物。３．式（式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１中と同一の意味を有し、Ｒ₃はアルキル基を表し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表す）で示される誘導体を脱アルキル化、脱水および脱塩し、生成物を単離し、そして場合より塩に変換することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。４．式（式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求項１中と同一の意味を有す）で示される誘導体を環化し、生成物を単離し、そして場合により塩に変換することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、Ｒが硫黄原子を表す）で示される化合物の製造方法。５．式（Ｉ）（式中、ＲがＮＨ基を表す）で示される対応する化合物をアルキル化し、生成物を単離し、そして場合により塩に変換することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、ＲがＮ−ａｌｋ基を表す）で示される化合物の製造方法。６．式［式中、Ｒ₁およびＲ₂は式（Ｉ）中と同一の意味を有し、そしてＲ₄は（２−５Ｃ）アシル基を表す］で示される誘導体を加水分解し、生成物を単離し、そして場合により塩に変換することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）（式中、ＲがＮＨ基を表す）で示される化合物の製造方法。７．請求項１および請求項２のいずれかに記載され、式（Ｉ）で示される少なくとも１種の化合物を活性成分として含有する薬剤。８．ＡＭＰＡ受容体の拮抗薬として有用である請求項７に記載の薬剤。９．ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬として有用である請求項７に記載の薬剤。