DE69508421T2 - SPIRO[HETEROZYCLISCHE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN]-4'-ONE, IHRE HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL - Google Patents
SPIRO[HETEROZYCLISCHE-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN]-4'-ONE, IHRE HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE ARZNEIMITTELInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
- deren Salze, deren Herstellung und die sie enthaltenden Arzneimittel, wobei in Formel (I)
- - R ein Wasserstoffatom oder einen Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Carboxamidorest bedeutet,
- - R&sub1; und R&sub2;, identisch oder verschieden, Wasserstoff- oder Halogenatome oder die Reste Alkyl, Alkoxy, Amino, -N=CH- N(alk)alk', Nitro, Cyano, Phenyl, Imidazolyl, SO&sub3;H, Hydroxy, Polyfluoralkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, -NH-CO-NR&sub5;R&sub6;, -N(alk)-CO-MR&sub5;R&sub6;, -N(alk-Ar)-CO-NR&sub5;R&sub6;, -NH-CS-NR&sub5;R&sub6;, -N(alk)-CS-NR&sub5;R&sub6;, -NH-CO-R&sub5;, -NH-CS-R&sub7;, -NH-C(=NR&sub9;)-NR&sub8;R&sub6;, -N(alk)-C(=NR&sub9;)-NR&sub8;R&sub6;, -CO-NR&sub8;R&sub6;, -NH-SO&sub2;-NR&sub8;R&sub6;, -N(alk)- SO&sub2;-NR&sub8;R&sub6;, -NH-SO&sub2;-CF&sub3;, -NH-SO&sub2;-alk, -NH-SO&sub2;-Ar, -NR&sub8;R&sub1;&sub0;, -S(O)m-alk-Ar, -SO&sub2;-NR&sub8;R&sub6; oder 2-Oxo-1-imidazolidinyl, dessen 3-Stellung gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, oder 2-Oxo-1-perhydropyrimidinyl, dessen 3-Stellung gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, bedeuten,
- - R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, ancäs sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidinring, einen 2- oder 4-Piperidin oder einen 2-Azacycloheptanring bilden, wobei diese Ringe gegebenenfalls an dem Stickstoff substituiert sind durch einen Rest Alkyl, -CHO, -COOR&sub1;&sub1;,-CO-alk-COOR&sub6;, -CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-alk-CONR&sub6;R&sub8;, -CO-COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-O-CH&sub2;- COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-S-CH&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH=CH-COOR&sub6;, -CO-alk, - CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-NH-Ar", -CO-NH-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH&sub2;, -CO-NH- alk, -CO-N(alk)-alk', -CS-NH&sub2;, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar", -CS- NH-Het, -alk-Het, alk-NR&sub6;R&sub8;, -alk-COOR&sub6;, -alk-CO-NR&sub6;R&sub8;, -alk-Ar", -SO&sub2;-alk, -SO&sub2;-Ar oder -CO-cycloalkyl, dessen Cycloalkyl gegebenenfalls in 2-Stellung durch einen Carboxyrest substituiert ist,
- - R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (1-9C in gerader oder verzweigter Kette), -alk-COOR&sub8;, -alk-Het, -alk- NR&sub6;R&sub8;, Phenylalkyl, dessen Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano und -alk-COOR&sub8;, substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, -alk-NH&sub2;, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano und -alk- COOR&sub8;, oder -Het wiedergibt,
- - R&sub6; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht,
- - R&sub7; für einen Alkyl- oder Phenylrest steht,
- - R&sub8; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht,
- - R&sub9; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht,
- - R&sub1;&sub0; für einen Alkylrest, Het oder Alkoxycarbonyl steht,
- - R&sub1;&sub1; für einen Alkyl- oder Phenylalkylrest steht,
- - R&sub1;&sub2; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht,
- - alk einen Alkylrest oder Alkylen bedeutet,
- - alk' einen Alkylrest wiedergibt,
- - m für 0, 1 oder 2 steht,
- - Ar für einen Phenylrest steht,
- - Ar" einen Phenylrest oder Phenyl, substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy, Cyano, -alk-NH&sub2;, COOR&sub6; und -alk-COOR&sub6;, bedeutet, - Het (a) einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder polycyclischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Heteroatomen (O, S, N), der gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste, darstellt.
- Sofern nicht anders angegeben, enthalten in den vorangegangenen sowie in den folgenden Definitionen die Alkyl-, Alkylen- und Alkoxyreste und -teile 1 bis 6 Kohlenstoffatome und liegen in gerader oder verzweigter Kette vor, enthalten die Cycloalkylreste 3 bis 6 Kohlenstoffatome und sind die Halogenatome unter Fluor, Chlor, Brom und Jod ausgewählt.
- Vorzugsweise ist Het ausgewählt unter folgenden Ringen: Pyrrolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; Pyridyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; Imidazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; Oxazolinyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; Thiazolinyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylal kylreste; Pyrazinyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; oder Triazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste. Die bevorzugten Substituenten sind die Methyl-, Phenyl-, Carboxy- und Benzylreste.
- Die Enantiomeren und Diastereomeren der Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, stellen ebenfalls einen Bereich der Erfindung dar ebenso wie die cis- und trans-Isomeren der Verbindungen der Formel (I), die einen Rest -CO-CH=CH-COOR&sub6; aufweisen.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2-Pyrrolidin-, 2-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, köiznen hergestellt werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel
- worin Ra eine Schutzgruppe für die Aminfunktion, wie einen tert.-Butoxycarbonylrest, darstellt, R, R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, mit einem Derivat der Formel
- Hal-(CH&sub2;)p-Hal' (III)
- worin Hal und Hal', identisch oder verschieden, Halogenatome (bevorzugt Chlor und Brom) sind und p für 3, 4 oder 5 steht, und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe von NH.
- Die Kondensation erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids (Natriumhydrid beispielsweise) bei einer Temperatur um 20ºC.
- Die Entfernung der Schutzgruppe von NH erfolgt nach jeder dem Fachmann bekannten Methode, wie von W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", zweite Auflage, 1991, John Wiley & Sons, beschrieben. Insbesondere ienn die Schutzgruppe ein tert.-Butoxycarbonylrest ist, arbeitet man mit Hilfe von Trifluoressigsäure bei einer Temperatur um 20ºC.
- Die Derivate der Formel (II) können erhalten werden durch Schutz der Aminfunktion der entsprechenden Derivate, worin Ra ein Wasserstoffatom darstellt.
- Diese Schutzmaßnahme erfolgt nach jedem bekannten Verfahren für den Schutz einer Aminfunktion, wie beschrieben von W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", zweite Auflage, 1991, John Wiley & Sons. Bedeutet Ra einen tert.-Butoxycarbonylrest, setzt man bevorzugt Di-tert.-butylcarbonat in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur um 20ºC um.
- Die Derivate der Formel (II), worin Ra ein Wasserstoffatom bedeutet, können erhalten werden durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel (II), worin Ra einen Alkylcarbonylrest darstellt, gefolgt bei den Verbindungen, worin R einen Alkoxycarbonylrest darstellt, von einer Veresterung der entsprechenden Säure.
- Diese Hydrolyse wird im allgemeinen mit Hilfe einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, in wäßrigem Milieu bei Siedetemperatur des Reaktionsmilieus durchgeführt. Die Veresterung läuft mit Hilfe eines Alkohols (C1-C6 in gerader oder verzweigter Kette) in saurem Milieu (Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure z. B.) bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus ab.
- Die Derivate der Formel (II), worin Ra einen Alkylcarbonylrest darstellt, können erhalten werden durch Reduktion eines Derivats der Formel
- worin R, R&sub1; und R&sub2; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Säure alk-COOH, gefolgt von der Einwirkung des Säureanhydrids (alkCO)&sub2;O, worin alk für einen Alkylrest steht.
- Die Reduktion läuft im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 50 und 100ºC ab. Als Reduktionsmittel verwendet man bevorzugt Zink. Die Reaktion mit dem Anhydrid wird vorzugsweise bei einer Temperatur um 20ºC durchgeführt.
- Die Derivate der Formel (IV) können erhalten werden durch Umsetzen eines Alkylnitrits mit einem Derivat der Formel
- worin R, R&sub1; und R&sub2; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Diese Reaktion erfolgt bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur um 20ºC. Vorzugsweise setzt man Isoamylnitrit ein.
- Die Derivate der Formel (V), worin R ein Wasserstoffatom ist, können erhalten werden durch Dealkylierung und Entsalzung eines Derivats der Formel
- worin R für ein Wasserstoffatom steht, R&sub1; und R&sub2; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, Rb für einen Alkylrest steht und Hal ein Halogenatom (bevorzugt Brom) darstellt.
- Diese Reaktion erfolgt bevorzugt in Anwesenheit von Imidazol bei einer Temperatur zwischen 100 und 200ºC.
- Die Derivate der Formel (VI) können erhalten werden durch Umsetzung eines Derivats der Formel
- worin Rb die für Formel (VI) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem Halogenoindanon der Formel
- worin R&sub1; and R&sub2; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal für ein Halogenatom steht.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 50 und 150ºC und bevorzugt bei 115ºC.
- Die Derivate der Formel (VII) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von D.D. Davey, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987), beschriebenen Methode.
- Die Derivate der Formel (VIII) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methode, beschrieben von Olivier et al., Bull. Soc. Chim. France, 3092 (1973), und in der DE-A- 26 40 358.
- Die Derivate der Formel (V), worin R für einen Alkoxycarbonylrest mit Ausnahme von tert.-Butoxycarbonyl steht, können erhalten werden durch Cyclisierung eines Derivats der Formel
- worin R&sub1; und R&sub2; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und alk für einen Alkylrest mit Ausnahme von tert.- Butyl steht.
- Diese Cyclisierung erfolgt im allgemeinen in Essigsäure in Gegenwart von Ammoniumacetat bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
- Die Derivate der Formel (IX) können erhalten werden durch Umsetzung von Ethyl-4-alkoxycarbonylimidazol-2-carboxylat mit einem Derivat der Formel (VIII), worin R&sub1; und R&sub2; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal für ein Halogenatom steht.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol), einem Keton (z. B. Aceton), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol), Dimethylformamid, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, gegebenenfalls in Anwesenheit einer organischen Base, wie Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus oder in der Schmelze des Reaktionsmilieus.
- Die Ethyl-4-alkoxycarbonylimidazol-2-carboxylate können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von P.S. Branco et al., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992), beschriebenen Methode.
- Die Derivate der Formel (V), worin R für einen tert.-Butoxycarbonylrest steht, können erhalten werden durch Umsetzung von Isobuten mit einem entsprechenden Derivat der Formel (V), worin R einen Carboxyrest bedeutet.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dioxan, in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
- Die Derivate der Formel (V), worin R einen Carboxyrest bedeutet, können erhalten werden durch Cyclisierung eines Derivats der Formel (IX), worin alk für einen tert.-Butylrest steht.
- Diese Cyclisierung erfolgt im allgemeinen in Essigsäure in Anwesenheit von Ammoniumacetat bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
- Die Derivate der Formel (V), worin R für einen Carboxamidorest steht, können erhalten werden durch Cyclisierung eines Derivats der Formel
- worin R&sub1; und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie für Formel (I) angegeben besitzen.
- Diese Cyclisierung erfolgt im allgemeinen in einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, in wäßriger Lösung bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
- Die Derivate der Formel (X) können erhalten werden durch Umsetzung von Ammoniak mit einem entsprechenden Derivat der Formel (IX).
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, gegebenenfalls in einem Autoklaven, bei einer Temperatur zwischen -30 und 100ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-Pyrrolidinring bilden, können erhalten werden durch Kondensation von N-n-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin mit einem Derivat der Formel
- worin R, R&sub1; und R&sub2; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, gefolgt von einer Debenzylierung des NH.
- Die Kondensation erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen 15 und 70ºC. Die Debenzylierung erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Wasser Stoff in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Essigsäure) in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Kohle, Palladiumhydroxid oder Palladium, unter einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 20 bar bei einer Temperatur zwischen 20 und 50ºC.
- Das N-n-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin kann erhalten werden nach der von Y. Terao et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985), beschriebenen Methode.
- Die Derivate der Formel (XI) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der in den Beispielen beschriebenen Methode.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-Piperidinring bilden, können erhalten werden durch Umsetzung von N,N-Bis-(2-chlorethyl)-p-toluolsulfonamid mit einem Derivat der Formel (V), worin R, R&sub1; und R&sub2; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, gefolgt von einer Hydrolyse der Sulfonamidfunktion.
- Diese Reaktion erfolgt bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids (z. B. Natriumhydrid) bei einer Temperatur um 20ºC. Die Hydrolyse der Sulfonamidfunktion erfolgt vorzugsweise in einer Säure, wie Bromwasserstoffsäure, bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3- Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring, deren Stickstoffatom durch einen Alkyl(1C)rest substituiert ist, bilden, können hergestellt werden durch Umsetzung von Formaldehyd und Ameisensäure mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden.
- Diese Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 20 und 35ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring, dessen Stickstoffatom substituiert ist durch einen Alkyl(2-6C)rest, bilden, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Säure alk-COOH, worin alk für einen 1-5C- Alkylrest steht, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, in Anwesenheit von Natriumborhydrid.
- Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Überschusses an Säure alk-COOH, die als Lösungsmittel dient, bei einer Temperatur um 45ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3- Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring, dessen Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, bilden, worin R&sub6; und R&sub1;&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, können hergestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2- Azacycloheptanring bilden, mit einem Derivat der Formel
- worin Hal ein Halogenatom bedeutet und alk für einen Alkylrest steht, gefolgt von einer Schutzgruppenabspaltung von NH&sub2;.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer organischen Stickstoffbase (Pyridin, Trialkylamin, wie Triethylamin beispielsweise), bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus. Die Schutzgruppenabspaltung erfolgt in einem niedrigen aliphatischen Alkohol (z. B. Ethanol) in Anwesenheit von Hydrazin bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
- Die Derivate der Formel (XII) können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von K. Balenovic et al., J. Org. Chem., 17, 1149 (1952), beschriebenen Methode.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3- Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring, dessen Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest (2-6C)-Alkyl, -COOR&sub1;&sub1;, -alk-Het, -alk-NR&sub6;R&sub8;, -alk-COOR&sub6;, -alk-Ar", -CO-alk, -CO-alk-COOR&sub6;, -CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO- -COOR&sub6;, -CO-cycloalkyl, dessen Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert ist in 2-Stellung durch einen Rest Carboxy, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-N(alk)alk', -SO&sub2;-alk oder -SO&sub2;-Ar, bilden, können hergestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2- Azacycloheptanring bilden, mit einem Halogenid Hal-Rc, worin Hal für ein Halogenatom steht und Rc einen Rest (2-6C)-Alkyl, -COOR&sub1;&sub1;, -alk-Het, -alk-NR&sub6;R&sub8;, -alk-COOR&sub6;, -alk-Ar", -CO-alk, -CO-alk-COOR&sub6;, -CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-COOR&sub6;, -CO-Cyclo alkyl(3-6C), dessen Cycloalkyl gegebenenfalls in 2-Stellung durch einen Rest Carboxy, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-N(alk)alk', -SO&sub2;-alk oder -SO&sub2;-Ar substituiert ist, wobei alk, alk', Het, R&sub6;, R&sub8;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, Ar und Ar" die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet.
- Diese Reaktion läuft im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Alkalimetallcarbonats (Natrium- oder Kaliumcarbonat beispielsweise), eines Trialkylamins (z. B. Triethylamin) oder von Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus ab.
- Die Halogenide Hal-Rc sind im Handel erhältlich oder können nach den folgenden Methoden hergestellt werden:
- - diejenigen, worin Rc einen Rest -alk-NR&sub6;R&sub8; bedeutet, können erhalten werden durch Umsetzung des Amins HNR&sub6;R&sub8;, worin R&sub6; und R&sub8; die für Formel (I)angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Halogenid Hal-alk-Hal, worin Hal ein Halogenatom darstellt und alk für einen Alkylrest steht, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer Stickstoffbase, bei einer Temperatur zwischen -0 und 25ºC,
- - diejenigen, worin Rc einen Rest -alk-COOR&sub6; bedeutet, können erhalten werden durch Umsetzung eines Derivats Halalk-Hal, worin Hal ein Halogenatom bedeutet und alk für einen Alkylrest steht, mit einem Alkalicyanid (Natrium- oder Kaliumcyanid) in einem Wasser-Alkohol-Gemisch bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus, gefolgt von der Umsetzung einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit eines niedrigen aliphatischen Alkohols bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus,
- - diejenigen, worin Rc einen Rest -CO-alk, -CO-alk-COOR&sub6;, -CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-COOR&sub6;, -CO-cycloalkyl, -CO-Ar", -CO- alk-Ar", -CO-Het, -CO-alk-Het bedeutet, können erhalten werden durch Erhitzen einer entsprechenden Säure HO-Rc, worin Rc wie vorstehend definiert ist, und eines Halogenierungsmittels, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, ein Phosphorhalogenid (z. B. PCl&sub5;, POCl&sub3;) in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. 1,2-Dichlorethan), bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus. Die entsprechenden Säuren sind im Handel erhältlich, oder die Säuren HOOC-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2; können erhalten werden durch Umsetzung eines Halogenids alkOOC-alk-Hal, worin Hal für ein Halogenatom steht und alk einen Alkylrest bedeutet, mit einem Amin HNR&sub6;R&sub1;&sub2;, worin R&sub6; und R&sub1;&sub2; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder eines Trialkylamins bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus, gefolgt von einer Hydrolyse in basischem Milieu (Natronlauge-Alkohol) bei einer Temperatur zwischen 0 und 60ºC und eine Ansäuerung mit Hilfe einer Säure (z. B. HCl) bei einer Temperatur zwischen 20 und 60ºC. Die Säuren HOOC-Het, HOOC-alk-Het, HOOC-Ar" und HOOC-alk-Ar" können erhalten werden, ausgehend von dem Heterocyclus und dem entsprechenden gegebenenfalls substituierten Benzol durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, beschrieben von L. Estel et al., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. Narasimhan et al., Synthesis, 957 (1983); A. Turck et al., Synthesis, 881 (1988); A.J. Clarke et al., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974); A.R. Katritzky et al., Org. Perp. Procedure Int., 20(6), 585 (1988); N. Furukawa et al., Tetrahedron Lett., 28(47), 5845 (1987); H.W. Gschwend et al., Organic Reactions, 26, 1 (1979), und V. Snieckus, Chem. Rev., 90, 879 (1990). Vorzugsweise stellt man das entsprechende organometallische Derivat des Heterocyclus oder des gegebenenfalls substituierten Benzols (z. B. Organolithiumverbindung, Organomagnesiumverbindung) her und läßt es mit CO&sub2; oder mit einem Derivat Hal-alk-COOalk, worin Hal für ein Halogenatom steht und alk einen Alkylrest bedeutet, reagieren, gefolgt von einer Hydrolysereaktion, die im allgemeinen in einer Base durchgeführt wird, wie einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Natronlauge, Kalilauge), oder in einem Gemisch Wasserniedriger aliphatischer Alkohol bei einer Temperatur zwischen 20 und 80ºC. Die Derivate Hal-alk-COOalk sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden durch Umsetzung von Hal-alk-Hal, worin Hal für ein Halogenatom steht und alk einen Alkylrest bedeutet, mit einem Alkalicyanid, wie Natrium- oder Kaliumcyanid, in einem Gemisch Wasserniedriger aliphatischer Alkohol bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus, gefolgt von der Umsetzung einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit eines Alkohols bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus. Die Säuren HOOC-alk-COOR&sub6; können erhalten werden aus den entsprechenden Disäuren durch Anwendung oder Anpassung der von D. Rehn et al., J. Chem. Research (s), 119 (1977), beschriebenen Methode,
- - diejenigen, worin Rc einen Rest alk-Het oder -alk-Ar" darstellt, können erhalten werden aus den entsprechenden Alkoholen HO-Rc, worin Rc wie vorstehend definiert ist, durch Anwendung oder Anpassung der von R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, S. 353 (1989), beschriebenen Methoden. Die entsprechenden Alkohole -HOalk-Het und HO-alk-Ar" sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden aus den entsprechenden organometallischen Derivaten durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, beschrieben von L. Estel et al., J. Heterocyclic Chem., 26, 105 (1989); N.S. Narasimhan et al., Synthesis, 957 (1983) und Tetrahydron Lett., 22 (29), 2797 (1981); H.W. Gschwend et al., Organic Reactions, 26, I (1979); V. Snieckus, Chem. Rev., 90, 879 (1990), und F. Marchais et al., J. Heterocyclic Chem., 25, 81 (1988). Vorzugsweise setzt man eine Organolithium- oder Organomagnesiumverbindung des Heterocyclus oder von gegebenenfalls substituiertem Benzol mit Formol, einem Aldehyd, einem Keton, einem Epoxid oder Hal-alk-OP, worin P für eine Schutzgruppe steht, (z. B. Methylether, Tetrahydropyranylether, Benzylether oder Triethylsilylether) um, wonach man die Alkoholfunktion freisetzt durch Anwendung oder Anpassung der von W. Greene et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", z. Auflage, 1991, John Wiley & Sons, beschriebenen Methoden. Die entsprechenden Alkohole HO-alk-Het und HO-alk-Ar" können auch erhalten werden durch Reduktion der Carbonsäuren oder der entsprechenden Ester mit einem Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus. Die Alkohole HO-alk(2-6C)-Het können auch erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der von J.T. Meyer et al., Helv. Chem. Acta, 65, 1868 (1982), beschriebenen Methode, ausgehend von den Derivaten Hal-alk(1-5C)-Het, worin Hal ein Halogenatom bedeutet und alk für einen Alkylrest steht, die ihrerseits erhalten werden durch Umsetzung eines Halogenierungsmittels (Halogenderivat von Phosphor oder Thionylchlorid) mit einem entsprechenden Derivat HO-alk(1- 5C)-Het, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 20 und 40ºC,
- - diejenigen Verbindungen, worin Rc einen Rest -SO&sub2;-alk oder -SO&sub2;-Ar bedeutet, können hergestellt werden durch Halogenierung der entsprechenden Sulfonsäuren mit einem Phosphorhalogenidderivat oder mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 20 und 40ºC,
- - diejenigen Verbindungen, worin Rc einen Rest -COOR&sub1;&sub1; darstellt, können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der in Houben Weyl, Band 8, Seite 102 (1952), beschriebenen Methoden.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, dessen Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CO-alk-CONR&sub6;R&sub8; oder -alk-CO-NR&sub6;R&sub8;, können erhalten werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 5-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring, dessen Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CO-alk- COOR&sub6; oder -alk-COOR&sub6;, bilden, mit einem Amin HNR&sub6;R&sub8;, worin R&sub6; und R&sub8; die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Setzt man eine Säure ein, arbeitet man in Gegenwart eines Kondensationsmittels, das in der Peptidchemie verwendet wird, wie ein Carbodümid (z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid)oder N,N'-Diimidazolcarbonyl, in einem inerten Lösungsmittel, wie ein Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan), ein Amid K (Dimethylformamid) oder ein chloriertes Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform), bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Setzt man einen Ester ein, arbeitet man entweder in organischem Milieu, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer organischen Stickstoffbase(z. B. Trialkylamin, Pyridin, 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]- undec-7-en oder 1,5-Diaza-bicyclo[4.3.0]non-5-en), in einem Lösungsmittel, wie den vorstehend zitierten, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches oder in einem zweiphasigen wäßrig-organischen Milieu in Gegenwart einer Alkali- oder Erdalkalibase (Natronlauge, Kalilauge) oder eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -bicarbonats bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3- Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring, dessen Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CHO, bilden, können hergestellt werden durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, mit CH&sub3;COOCHO.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Ameisensäure, in Anwesenheit von Natriumacetat bei einer Temperatur um 20ºC.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3- Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, dessen Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CO-Het, -CO-alk-COOR&sub6;, -CO-COOR&sub6;, -CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-alk-Het, -CO-alk oder -CO-Cycloalkyl, dessen Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert ist in 2-Stellung durch einen Carboxyrest, kann man auch herstellen, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2- Azacycloheptanring bilden, mit einem Derivat HO-Rd umsetzt, worin Rd einen Rest -CO-Het, -CO-alk-COOR&sub6;, -CO-COOR&sub6;, -CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-alk-Het, -CO-alk, -CO-(3-6C)-cycloalkyl bedeutet, deren Cycloalkyl gegebenenfalls in 2-Stellung durch einen Carboxyrest substituiert ist, wobei Het, alk, R&sub6;, R&sub8;, R&sub1;&sub2;, Het und Ar" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Anwesenheit von Hydroxybenzotriazol oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und einer organischen Base, wie einem Trialkylamin (z. B. Triethylamin), bei einer Temperatur zwischen 0 und 30ºC.
- Die Verbindungen der Formel(I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2-oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, deren Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CO- alk-COOR&sub6;, worin alk 1 bis 3 Kohlenstoffatome in gerader Kette aufweist, -CO-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-CH&sub2;- C(CH&sub3;)&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-O-CH&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-S-CH&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH=CH-COOR&sub6;, -CO-(6C)-cycloalkyl, dessen Cycloalkyl substituiert ist in 2-Stellung durch einen Carboxyrest, -CO-Ar", worin Ar" einen Phenylrest, substituiert in 2-Stellung durch einen Carboxyrest, bedeutet, -CO- Het, worin Het einen 2- oder 4-Pyridylrest, substituiert in 3-Stellung durch einen Carboxyrest, oder 3-Pyridyl, substituiert in 4-Stellung durch einen Carboxyrest, bedeutet und R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, kann man erhalten, indem man ein Anhydrid der Formeln
- und
- worin A einen Alkylrest (1-3C in gerader Kette), -CH&sub2;- C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;-O-CH&sub2;-, -CH&sub2;-S-CH&sub2;, -CH=CH- bedeutet, Re und Rf gemeinsam mit den 2 Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cycloalkyl(6C)-, Phenyl- oder Pyridylrest bedeuten, mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) umsetzt, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2- Azacycloheptanring bilden.
- Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Temperatur um 20ºC oder in Anwesenheit von 4-Dimethylaminopyridin in Dioxan bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
- Die Verbindungen der Formel(I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3- Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, deren Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CO-NH-alk-Ar", -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH-Ar", -CO-NH-alk, -CO-NH&sub2;, -CSNH&sub2;, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar" oder -CS-NH-Het, kann man erhalten, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3- Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, mit einem Derivat der Formel Rg=C=N-Rh umsetzt, worin Rg ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Rh einen Rest Trimethylsilyl, Alkyl, Het, -alk-Ar", -alk-Het oder Ar" wiedergibt, wobei Het, alk und Ar" die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen.
- Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrolyse des zuvor erhaltenen Silylderivats mit Hilfe einer wäßrigen Lösung bei einer Temperatur zwischen 20 und 50ºC.
- Die Derivate O=C=N-Rh sind im Handel erhältlich oder können erhalten werden durch Umsetzung von Phosgen mit dem entsprechenden primären Amin H&sub2;N-Rh durch Anpassung der Methoden, beschrieben von R.L. Shriner et al., Organic Synth., II, 453; G.M. Dyon, Organic Synth., I, 165; R.J. Slocompie et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 1888 (1950), und S. Patai., "The chemistry of cyanates and their thio derivatives", Ed. John Wiley and Sons, Seite 619 (1977). Die entsprechenden primären Amine sind im Handel erhältlich oder diejenigen, worin Rh einen Rest Het oder Ar" bedeutet, können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, beschrieben von B.A. Tertov et al., Khim Geterotsikl. Soedin, II, 1552 (1972), und R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Ed. VCH, Seite 399, denen zufolge man die Organolithium- oder Organomagnesiumverbindung des Heterocyclus oder des gegebenenfalls substituierten Benzols, mit PhN&sub3; in Anwesenheit von Essigsäure, NH&sub2;OCH&sub3;, (PHO)&sub2;PON&sub3; oder N&sub3;CH&sub2;Si(CH&sub3;)&sub3; umsetzt. Die Organolithium- oder Organomagnesiumverbindungen können erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, beschrieben von D.L. Comins et al., J. Org. Chem., 52, 104 (1987); N. Furukana et al., Tetrahedron Lett., 28 (47), 5845 (1987); A.R. Katritzky et al., Org. Prep. Procedure Int., 20 (6), 585 (1988); A.J. Clarke et al., Tetrahedron Lett., 27, 2373 (1974) und A.W. Gschwen et al., Organic Reaction, 26, 1 (1979). Die Amine, worin Rh einen Rest alk-Het, -alk-Ar" bedeutet, sind im Handel erhältlich oder werden erhalten aus den entsprechenden Halogeniden durch Umsetzung von NaN(SiCH&sub3;)&sub3; oder des Phthalimidkaliumsalzes in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Anwesenheit einer organischen Base, wie eines Trialkylamins oder von Pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus, gefolgt von einer Hydrolyse in saurem Milieu (z. B. HCl) bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus. Die Amine, worin Rh einen Rest -alk-Ar" bedeutet, können ebenfalls erhalten werden durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, beschrieben von J.F. King et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 3028 (1992); B.M. Adger et al., Tetrahedron Lett., 25 (45), 5219 (1984); R. Scarpati et al., Gazz. Chim. Ital., 97 (5), 654 (1967).
- Die Derivate S=C=N-Rh können erhalten werden aus den entsprechenden primären Aminen H&sub2;N-Rh durch Umsetzung von Thiophosgen durch Anwendung oder Anpassung der Methoden, beschrieben von R.L, Shriner et al., Org. Synth., II, 453; G.M. Dyson, Organic Synth., I, 165; R.J. Slocompie et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 1888 (1950), und S. Patai, "The chemistry of cyanates and their thio derivatives", Ed. John Wiley and Sons, Seiten 619 und 819 (1977).
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R einen Carboxyrest bedeutet, können ebenfalls erhalten werden durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R einen Alkoxycarbonylrest darstellt.
- Diese Hydrolyse erfolgt bevorzugt in einer Mineralsäure (z. B. Chlorwaserstoffsäure oder Schwefelsäure) in wäßriger Lösung bei einer Temperatur zwischen 20ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus; oder mit Hilfe einer Base (Natronlauge, Kalilauge, Kaliumcarbonat beispielsweise) in wäßriger Lösung oder in wäßrig-organischem Milieu (z. B. Wasser-Tetrahydrofuran, Wasser-Dioxan) bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.
- Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) können erhalten werden durch Racematspaltung, z. B. durch Chromatographie an einer chiralen Säule gemäß W.H. Pirckle et al., asymetric synthesis, Band 1, Academic Press (1983), oder durch Synthese aus den chiralen Vorläufern.
- Die Isomeren und Diastereomeren der Verbindungen der Formel (I) können nach bekannten, üblichen Methoden, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie, getrennt werden.
- Für den Fachmann versteht es sich, daß bei der Durchführung der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren es erforderlich sein kann, Schutzgruppen für die Amino-, Hydroxy- und Carboxyfunktionen einzuführen und Nebenreaktionen zu vermeiden. Diese Gruppen sind diejenigen, die es erlauben, ohne Beeinträchtigung des Rests des Moleküls entfernt zu werden. Als Beispiele für Schutzgruppen für die Aminofunktion kann man die tert.-Butyl- oder Methylcarbamate nennen, die mit Hilfe von Jodtrimethylsilan regeneriert werden können. Als Beispiele für Schutzgruppen der Hydroxyfunktion kann man Triethylsilyl und Benzyl nennen. Als Schutzgruppen der Carboxyfunktionen kann man die Ester (Methoxymethylester, Tetrahydropyranylester, Benzylester beispielsweise), die Oxazole und die 2-Alkyl-1,3-oxazoline nennen. Weitere verwendbare Schutzgruppen werden beschrieben von W. Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, zweite Auflage, 1991, John Wiley & Sons.
- Die Verbindungen der Formel (I) können nach üblichen bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation, Chromatographie oder Extraktion, gereinigt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) mit einem basischen Rest können gegebenenfalls in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure durch Umsetzen einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel, übergeführt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I), die einen Säurerest aufweisen, können gegebenenfalls in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden. Diese Salze können durch Umsetzung einer metallischen Base (z. B. Alkali oder Erdalkali), Ammoniak, mit einem Amin oder einem Aminsalz mit einer Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel erhalten werden. Das gebildete Salz wird nach üblichen Methoden abgetrennt.
- Diese Salze bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
- Als Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze können genannt werden: die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren (wie das Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Methylen-bis-β-oxynaphthoat, Chlorhydrat, -sulfat, -nitrat und -phosphat), die Salze mit Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium), das Ammoniumsalz, die Salze der Stickstoffbasen (Ethanolamin, Trimethylamin, Methylamin, Benzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Cholin, Arginin, Leucin, Lysin, N-Methylglucamin).
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Diese Verbindungen sind Antagonisten für den Rezeptor der α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxanolpropionsäure (AMPA), auch bekannt unter der Bezeichnung Quisqualatrezeptor.
- Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel (I) nichtkonkurrierende Antagonisten des Rezeptors N-Methyl-D-aspartat (NMDA) und vor allem sind sie Liganden für die Modulationsstellen des Glycins des NMDA-Rezeptors.
- Diese Verbindungen sind nützlich für die Behandlung oder Vorbeugung sämtlicher Ischämien (wie der fokalen oder globalen Ischämie) im Anschluß an zerebrale vaskuläre Unfälle, Herzstillstand, arterieller Hypotension, kardialem oder pulmonärem chirurgischem Eingriff oder ernsthafter Hypoglykämie. Sie sind auch nützlich bei der Behandlung von Wirkungen aufgrund einer Anoxie, sei sie perinatal oder eine Folge von Ertrinken oder zerebro-spinalen Verletzungen. Diese Verbindungen können auch verwendet werden zur Behandlung oder Vorbeugung der Ausbildung neurodegenerativer Erkrankungen, der Chorea-Huntington, der Alzheimer-Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der olivopontozerebellaren Atrophie und der Parkinson-Krankheit. Diese Verbindungen können auch eingesetzt werden bei epileptogenen und/oder konvulsiven Erscheinungen für die Behandlung zerebraler oder spinaler Traumatismen, von Traumatismen, die verknüpft sind mit einer Degeneration des Innenohrs [R. Pujol et al., Neuroreport, 3, 299-302 (1992)] oder der Retina [J.L. Monsinger et al., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991)], von Angstzuständen [Kehne et al., Eur. J. Pharmacol., 193,283 (1991)], von Depression [Trullas et al., .Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)], Schizophrenie (Reynolds, Tips, 13, 116 (1992)], des Tourette-Syndroms, von hepatitischen Enzephalopathien, als Analgetika [Dickenson et al., Neurose. Letters, 121, 263 (1991)], antiinflammatorische Mittel [Sluta et al., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)], Antianorexiemittel [Sorrels et al., Brain Res., 572, 265 (1992)], Antimigränemittel, Antiemetika und zur Behandlung von Vergiftungen durch Neurotoxine oder andere agonistische Substanzen des NMDA-Rezeptors sowie bei neurologischen Störungen, die verknüpft sind mit viralen Erkrankungen, wie Aids [Lipton et al., Neuron, 7, 111 (1991)], Tollwut, Masern und Tetanus [Bagetta et al., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)]. Diese Verbindungen sind auch nützlich bei der Vorbeugung von Abstinenzsymptomen im Hinblick auf Drogen und Alkohol und der Verhinderung einer Gewöhnung an und einer Abhängigkeit von Opiaten. Sie können auch eingesetzt werden bei der Behandlung von Defiziten, die verbunden sind mit mitochondrialen Anomalien, wie der mitochondrialen Myopathie, dem Leber-Syndrom, der Wernicke-Enzephalopathie, dem Rett-Syndrom, der Homocysteinämie, der Hyperprolinämie, der Hydroxybuttersäure-Aminoacidurie, der Bleienzephalopathie (chronische Bleiintoxikation) und dem Mangel an Sulfitoxidase.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber dem AMPA-Rezeptor wurde bestimmt, indem man den Antagonismus der spezifischnen Fixierung von [³H]-AMPA an Membranen des zerebralen Cortex der Ratte untersuchte [Honore et al., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)]. Das [³H]-AMPA wird in Gegenwart von 0,2 mg Proteinen bei 4ºC während 30 Minuten in einem Puffer von KH&sub2;PO&sub4; 10mM, KSCH 100 mM, pH 7,5, einer Inkubation unterzogen. Die nichtspezifische Fixierung wird in Gegenwart von 1 mM L-Glutamat bestimmt. Die gebundene Radioaktivität wird durch Filtrieren über Pharmacia-Filtern (Printed Filtermate A) abgetrennt. Die inhibierende Aktivität dieser Produkte ist geringer als oder gleich 100 uM.
- Die Affinität der Verbindungen der Formel (I) für den Glycinsitz, der gebunden ist an den NMDA-Rezeptor, wurde bestimmt, indem man den Antagonismus der spezifischen Fixierung von [³H]-DCKA an Membranen des zerebralen Cortex der Ratte nach der Methode, beschrieben von T. Canton et al., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992), untersucht. Das [³H]-DCKA (20 nM) wird einer Inkubation in Gegenwart von 0,1 mg Proteinen bei 40C während 30 Minuten in einem Puffer HEPES 50 mM, pH 7,5, unterzogen. Die nichtspezifische Fixierung wird in Gegenwart von 1 mM Glycin ermittelt. Die gebundene Radioaktivität wird durch Filtrieren über Whatman GF/B-Filtern abgetrennt. Die inhibierende Aktivität dieser Produkte ist geringer als oder gleich 100 uM.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine geringe Toxizität. Ihr LD&sub5;&sub0;-Wert ist höher als 50 mg/kg bei ip.Verabreichung an die Maus.
- Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Carboxy-, Alkoxycarbonyl oder Carboxamidorest bedeutet, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome sind, R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4- Piperidinring bilden, wobei diese Ringe gegebenenfalls substituiert sind an dem Stickstoffatom durch einen Alkylrest oder einen Rest -CO-alk-COOR&sub6;.
- Von speziellem Interesse sind die folgenden Verbindungen:
- (10'RS)-Spiro(pyrrolidin-3,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
- (10'RS)-Spiro[piperidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
- (10'RS)-Spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
- (10'RS)-1-Methyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
- (+)-1-Methyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2- a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
- (-)-1-Methyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2- a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
- (10'RS)-4-Oxo-4-[4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidin- 2,10'-10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-1-yl]]-buttersäure,
- Spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno- [1,2-e]pyrazin]-4'-on.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
- Zu einer gerührten Suspension von 2,35 g 10-Methylen-5H, 10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on in 150 ml Dimethylformamid gibt man unter einem Argonstrom bei einer Temperatur um 20ºC 2,79 g N-n-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin in Lösung in 25 ml Dimethylformamid und setzt das Rühren bis zur vollständigen Auflösung fort. Man gibt dann 0,1 ml Trifluoressigsäure zu und beläßt 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC, hiernach 1 Stunde bei 60ºC. Anschließend entfernt man das Dimethylformamid am Rotationsverdampfer, und zu dem Verdampfungsrückstand gibt man 150 ml Methylenchlorid. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand (3 g) wird durch Flashchromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (96/4 in Volumen) gereinigt. Man gewinnt 1,5 g (10'RS)-1-Benzyl-spiro[pyrrolidin-3,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines weißen Feststoffs (Rf = 0,43, Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel; Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol (9/1 in Volumen); Analyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub4;O
- Das 10-Methylen-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin- 4-on kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 19,6 g 10-Hydroxymethyl-5H,10H-imidazo[1,2- a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on in 310 ml Methanol und 39 ml Dimethylsulfoxid gibt man unter Rühren und unter Argonatmosphäre 155 ml einer N wäßrigen Natronlaugelösung und setzt das Rühren 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC fort. Das Reaktionsmilieu wird dann mit 194 ml einer N wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung angesäuert und der auftretende Niederschlag filtriert, mit destilliertem Wasser (2 · 50 ml), hiernach mit Aceton (2 · 50 ml) gewaschen und zunächst an Luft und schließlich im Vakuum (2 mmHg, 0,26 kPa) bei 60ºC getrocknet. Man gewinnt so 14 g 10-Methylen- 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on in Form eines gelben Feststoffs (Rf = 0,53, Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel, Elutionsmittel: Chloroform- Methanol (8/2 in Volumen)).
- Das 10-Hydroxymethyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Suspension von 3 g 10-Hydroxymethylen-5H,10H-imidazo[1,2- a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on (Gemisch der Z- und E-Formen) in 240 ml Methanol gibt man unter Rühren innerhalb 10 Minuten anteilweise 1 g Natriumborhydrid und setzt das Rühren 1 Stunde 30 Minuten bei einer Temperatur um 20ºC fort. Man versetzt erneut mit 1 g Natriumborhydrid in Anteilen und hält das Rühren 30 Minuten bei. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat mit 2 · 30 ml Methanol gespült. Unlöslichkeiten werden in 50 ml Wasser und 4 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, erneut filtriert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und an Luft getrocknet. Das Rohprodukt (1 g) wird durch Auflösen in der Wärme in 65 ml Dimethylformamid, Filtration, Zusatz zu dem noch warmen Filtrat von 80 ml Methanol und Kristallisation in einem Eis-Wasser-Bad gereinigt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit 2 · 15 ml Methanol gewaschen und bei 80ºC getrocknet. Man gewinnt so 0,66 g 10-Hydroxymethyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on in Form eines weißen Feststoffs, der oberhalb 260ºC schmilzt (Analyse:
- Das 10-Hydroxymethylen-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 1,4 g 10-(E)-Dimethylaminomethylen-5H,10H-imidazo[1,2- a]indeno]1,2-e]pyrazin-4-on in 35 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure wird 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 25ºC gerührt. Nach Zusatz von 60 ml destilliertem Wasser und Neutralisation mit 120 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wird der erschienene Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, insgesamt mit 2 · 60 ml destilliertem Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,1 g) wird in 120 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und nach Versetzen mit 120 ml destilliertem Wasser wird der er schienene Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit insgesamt 2 · 10 ml destilliertem Wasser und mit insgesamt 2 · 10 ml Aceton gewaschen und hiernach unter vermindertem Druck (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 100ºC getrocknet. Man gewinnt so 1 g 10-Hydroxymethylen-5H,1H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2- e]pyrazin-4-on, 60/40-Gemisch der Z- und E-Formen, das sich ohne zu schmelzen bei 290ºC zersetzt [NMR-Spektrum:(200 MHz; DMSO d6; δ in ppm): man beobachtet ein 60/40-Isomerengemisch von 7,20 bis 7,40 (mt, 2H: -H7 und -H8); 7,56 und 7,64- 8,29 und 8,79 (4s, breit, 2fach 1H: -H des Imidazols); 7,80 bis 8,15 (mt, 2H: -H6 und -H9); 8,21 und 8,24 (2s, 1H insgesamt: =CH-O-); 12,43 (mf, 1H: -NH-)].
- Das 10-(E)-Dimethylaminomethylen-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on kann auf folgende Weise hergestellt werden: 6,3 g tert.-Butoxy-bis-(dimethylamino)-methan werden tropfenweise bei einer Temperatur um 25ºC innerhalb 5 Minuten zu einer Suspension von 5,5 g 5H,10H-Imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on in 100 ml Dimethylformamid zugeben. Nach 30minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wird das Gemisch über 500 ml destilliertes Wasser gegossen und mit insgesamt 5 · 1,5 l Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 250 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 60ºC zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Produkt (4,5 g) wird in 25 ml Methanol suspendiert, filtriert, mit insgesamt 2 · 20 ml Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 20ºC getrocknet. Das erhaltene Produkt (4,5 g) wird in 45 ml siedendem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird nach Abkühlen 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5ºC aufbewahrt. Die Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Dimethylformamid, 10 ml Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 100ºC getrocknet. Man gewinnt so 4 g 10-(E)-Dimethylaminomethylen-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on, Fp.293ºC [NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 3,35 [s, 6H: -N(CH&sub3;)&sub2;]; 7,18 und 7,28 (2t, J = 7,5 Hz, 2H: -H7 und -H8); 7,48 und 7,92 (2d, J = 7,5 Hz, jedes 1H: -H6 und -H9); 7,63 und 8,50 (2s, breit, jedes 1H: -H des Imidazols); 8,09 (s, 1H: =CH-N); 12,30 (mf, 1H: -NH-)].
- Das 5H,10H-Imidazo[1,2-a]indeno]1,2-e]pyrazin-4-on kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 4,8 g 3-Methyl-4- oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno]1,2-e]pyraziniumbromid in 30 g Imidazol wird 24 Stunden auf 160ºC erhitzt, auf 100ºC abgekühlt, dann über ein gerührtes Gemisch von 75 g Eis und 75 g destilliertes Wasser gegossen. Die Unlöslichkeiten werden filtriert, mit insgesamt 2 · 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (10 mmHg; 1,3 kPa) bei 50ºC getrocknet. Das so erhaltene Produkt (4 g) wird in 80 ml Dimethylformamid gelöst, und die mit 20 g Siliciumdioxid versetzte Lösung wird unter vermindertem Druck (15 mm- Hg, 2 kPa) bei 100ºC zur Trockene eingeengt. Das Gemisch wird in eine 240 g Siliciumdioxid enthaltende Säule von 4,2 cm Durchmesser gegeben, anschließend mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (97/3, in Volumen) eluiert, wobei man 60 ml-Fraktionen sammelt. Die Fraktionen 10 bis 70 werden vereinigt, mit 1,5 g Entfärbungskohle versetzt, filtriert und unter vermindertem Druck (15 mmHg, 2 kPa) bei 55ºC zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Produkt (1,7 g) wird in 350 ml siedendem Methanol gelöst, und die mit 0,1 g Entfärbungskohle versetzte Lösung wird in der Wärme filtriert, unter vermindertem Druck (15 mmHg, 2 kPa) bei 40ºC eingeengt, um ihr Volumen auf etwa 30 ml zu bringen, und danach 60 Stunden bei 5ºC aufbewahrt. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, mit insgesamt 2 · 20 ml eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mmHg, 0,13 kPa) bei 60ºC getrocknet. Man gewinnt so 1,1 g 5H,10H-Imidazo[10,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on, das sich ohne zu schmelzen bei 350ºC zersetzt [Rf = 0,77, Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel, Lösungsmittel: Methylenchlorid-Methanol (8/2, in Volumen)].
- Das 3-Methyl-4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyraziniumbromid kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 5 g 1-Methyl-1H-imidazol-2-carboxamid und 12 g 2-Bromindanon zu 85,6 in 100 ml wasserfreiem Dimethyltormamid wird 28 Stunden bei 115ºC gerührt und hiernach auf eine Temperatur von etwa 20ºC abgekühlt. Unlöslichkeiten werden durch Filtrieren abgetrennt, mit insgesamt 2 · 20 ml eisgekühltem Dimethylformamid gewaschen und unter vermindertem Druck (10 mmHg, 1,3 kPa) getrocknet. Man erhält so 4,8 g 3-Methyl- 4-oxo-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyraziniumbromid [NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 4,13 (s, 2H: -CH&sub2; in 10); 4,34 (s, 3H: N&spplus;-CH&sub3;); 7,47 (mt, 2H: -H7 und -H8); 7,68 und 7,96 (2d, J = 7,5 Hz; jedes 1H: -H6 und H9); 8,32 und 8,45 (2d, J = 1 Hz, jedes 1H; H des Imidazols); 13,60 (mf, 1H: NH)].
- Das 1-Methyl-1H-imidazol-2-carboxamid kann gemäß dem von D.D. Davey, J. Org. Chem., 52, 4379 (1987), beschriebenen Verfahren erhalten werden.
- Das N-n-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin kann gemäß der von Y. Terao et al., Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985), beschriebenen Methode hergestellt werden.
- Man hydriert bei einer Temperatur von etwa 60ºC im Autoklaven ein Gemisch von 1 g (10'RS)-1-Benzyl-spiro[pyrrolidin- 3,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4'-on, 50 ml Essigsäure und 0,2 g Palladiumhydroxid-auf-Kohle zu 20% unter einem Druck von 10 bar während 3 Stunden. Nach Entfernen des Katalysators unter inerter Atmosphäre wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingedampft, und der Verdampfungsrückstand wird in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, um einen Niederschlag zu ergeben, den man filtriert, mit destilliertem Wasser wäscht und bei 35ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) trocknet. Man gewinnt 0,25 g (10'RS)-Spiro[pyrrolidin-3,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der oberhalb 260ºC schmilzt (Analyse:
- Zu einer gerührten Suspension von 1,7 g 10-tert.-Butoxycarbonylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on in 15 ml Dimethylsulfoxid gibt man in kleinen Anteilen 0,6 g Natriumhydrid von 8096 und setzt das Rühren 15 Minuten fort. Die erhaltene braune Lösung wird innerhalb 3 Minuten mit 0,63 ml 1-Brom-4-chlorbutan in Lösung in 1,5 ml Dimethylformamid versetzt, und man läßt 2 Stunden 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20ºC rühren. Das Reaktionsmilieu wird über ein Gemisch von 50 g zerstoßenem Eis, 100 ml destilliertem Wasser und 2 ml Essigsäure gegossen. Die erhaltene Suspension wird filtriert und Unlöslichkeiten werden mit destilliertem Wasser (2 · 20 ml), danach mit 20 ml Aceton gewaschen und während einer Nacht an Luft getrocknet. Man erhält 1,37 g (10'RS)-1-tert.-Butoxycarbonyl-spiro[piperidin- 2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4'-on in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der oberhalb 260ºC schmilzt (Rf = 0,86, Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel, Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Ammoniak von 28% (12/3/0,5, in Volumen)). Die Schutzgruppenabspaltung vom NH erfolgt wie folgt: 11 ml Trifluoressigsäure werden unter Rühren anteilweise mit 1,36 g (10'RS)-1-tert.-Butoxycarbo nyl-spiro[piperidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno- [1,2-e]pyrazin]-4'-on versetzt und man führt das Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC während 2 Stunden 30 Minuten fort. Das Reaktionsmilieu wird am Rotationsverdampfer eingedampft, und der Verdampfungsrückstand wird mit 35 ml destilliertem Wasser behandelt, bei pH 7 neutralisiert, indem man Natriumhydrogencarbonat in kleinen Portionen zusetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, und Unlöslichkeiten werden mit destilliertem Wasser (3 · 20 ml) und danach mit 20 ml Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) gewinnt man 0,9 g (10'RS)-Spiro[piperidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4'-on in Form eines blaßrosafarbenen Feststoffs, der bei 268ºC unter Zersetzung schmilzt(Analyse:
- Das 10-tert.-Butoxycarbonylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer gerührten Suspension von 39,2 g 10-Amino-5H,10H- imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on-hydrochlorid in 400 ml Dimethylformamid gibt man unter einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur von etwa 30ºC 22,4 g Di-tert.- butyldicarbonat, anschließend eine Lösung von 25 ml Triethylamin in 35 ml Dimethylformamid und setzt das Rühren 20 Stunden fort. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und Unlöslichkeiten werden mit 50 ml Dimethylformamid, danach mit destilliertem Wasser (3 · 100 ml) und schließlich mit 100 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen an Luft, danach unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 100ºC gewinnt man 30,6 g 10-tert.-Butoxycarbonylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]pyrazin-4-on in Form eines blaßgelben Feststoffs, der oberhalb 260ºC schmilzt [Rf = 0,64, Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel, Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Ammoniak von 28% (12/3/0,5, in Volumen)].
- Das 10-Amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4- on kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 12,9 g 10-Acetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on in 650 ml einer 2 N wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung wird 2 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt, hiernach unter vermindertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 80ºC zur Trockene eingeengt. 4 g (von den insgesamt erhaltenen 14,8 g) werden in 250 ml destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung wird 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Die erschienenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 25 ml destilliertem Wasser und 25 ml Methanol gewaschen und anschließend an Luft bei einer Temperatur von etwa 20ºC getrocknet. Das erhaltene Produkt (3,5 g) wird in Suspension 10 Minuten in 100 ml siedendem Methanol gerührt und nach Abkühlen und Aufbewahren während 1 Stunde bei 5ºC durch Filtrieren isoliert, mit 20 ml eisgekühltem Methanol gewaschen und dann unter vermindertem Druck (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 100ºC getrocknet. Man gewinnt so 2,1 g 10-Amino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2- e]pyrazin-4-on-hydrochlorid, das sich ohne zu schmelzen bei 240ºC zersetzt [NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSOd6; δ in ppm): 5,70 (brs; 1H: CH-N&spplus;-Cl-); 7,48 und 7,58 (2t, J = 7,5 Hz, jedes 1H: -H7 und -H8); 7,72 und 8,76 (2s, jedes 1H: -H des Imidazols); 7,98 und 8,09 (2d, J = 7,5 Hz, jedes 1H: -H6 und -H9); 9,47 (mf, 3H: N&spplus;H&sub3;Cl-); 12,80 (mf, 1H: -NH-)].
- Das 10-Acetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin- 4-on kann wie folgt hergestellt werden: Eine Suspension von 5,25 g 10-(E-Hydroxyimino)-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2- e]pyrazin-4-on und 2,9 g Zinkpulver in 100 ml; Essigsäure wird 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 80 und 90ºC erhitzt. Nach Zusatz von 100 ml Essigsäure wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck (10 mmHg; 2 kPa) bei 65ºC zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Produkt (3,8 g) wird in 100 ml destilliertem Wasser suspendiert, filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser und mit 10 ml Aceton gewaschen und hiernach unter vermindertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 20ºC getrocknet. Das erhaltene Produkt (2 g) wird in 60 ml siedendem Dimethylformamid gelöst, und die mit 0,1 g Entfärbungskohle versetzte Lösung wird in der Wärme filtriert. Das Filtrat wird mit 10 ml siedendem Dimethylformamid gewaschen, wonach das vereinigte Filtrat und Waschwasser 4 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC aufbewahrt werden. Die erschienenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Dimethylformamid, 10 ml destilliertem Wasser, 10 ml Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 100ºC getrocknet. Man gewinnt so 0,43 g 10-Acetamido-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on, das sich ohne zu schmelzen bei 330ºC zersetzt [NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 2,00 (s, 3H: -CO-CH&sub3;); 6,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H: CH-N); 7,35 und 7,48 (2t, J = 7,5 Hz, jedes 1H: -H7 und -H8); 7,48 und 7,85 (2d, J = 7,5 Hz, jedes 1H: -H6 und -H9); 7,58 und 7,65 (2brs), jedes 1H: -H des Imidazols); 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H: -NH-COCH&sub3;); 12,50 (mf, 1H: -NH-)].
- Das 10-(E-Hydroxyimino)-5H,1-H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin-4-on kann wie folgt hergestellt werden: 0,4 g Natriumhydrid zu 80% wird zu einer Suspension von 1,1 g 5H,10H- Imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gegeben. Nach 10minutigem Rühren bei einer Temperatur um 20ºC wird eine Lösung von 0,7 g Isoamylnitrit in 2 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt wird. 10 ml destilliertes Wasser werden langsam zugesetzt, und das Gemisch wird dann über 120 g Wasser und Eis gegossen, mit 1 ml Essigsäure angesäuert und schließlich zentrifugiert. Nach Entfernen der überstehenden Lösung wird der Feststoff in 25 ml destilliertem Wasser suspendiert, filtriert, mit 10 ml Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (15 mmHg; 2 kPa) bei 20ºC getrocknet. Das erhaltene Produkt (1,5 g) wird in 100 ml siedendem Dimethylformamid gelöst, und die mit 0,1 g Entfärbungskohle versetzte Lösung wird in der Wärme filtriert, erneut abgekühlt, über 800 ml destilliertes Wasser gegossen und zentrifugiert. Der Feststoff wird in 20 ml destilliertem Wasser suspendiert, filtriert, mit 20 ml Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck (15 mm Hg; 2 kPa) bei 20ºC getrocknet. Das erhaltene Produkt(0,9 g) wird in 75 ml Dimethylsulfoxid bei 20ºC gelöst, und die mit 0,1 g Entfärbungskohle versetzte Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit insgesamt 20 ml Dimethylsulfoxid gewaschen, wonach das Filtrat und Waschwasser vereinigt, mit 75 ml destilliertem Wasser versetzt und zentrifugiert werden. Der Feststoff wird in 25 ml destilliertem Wasser suspendiert, filtriert, zweimal mit insgesamt 50 ml Aceton gewaschen und hiernach unter vermindertem Druck (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 60ºC getrocknet. Man gewinnt so 0,63 g 10-(E- Hydroxyimino)-5H,10Himidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4- on, das sich ohne zu schmelzen oberhalb 300ºC zersetzt. [NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 7,40 und 7,48 (2t, J = 7 Hz, 2H: -H7 und -H8); 7,60 und 8,00 (2brs, jedes 1H: -H des Imidazols); 7,82 und 8,20 (2d, J = 7 Hz, jedes 1H: -H6 und -H9); 12,70 und 13,00 (2mf, jedes 1H: -NH- und -OH)].
- Man arbeitet wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 0,7 g 10-tert.-Butoxycarbonylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno- [1,2-e]pyrazin-4-on, 20,5 ml Dimethylsulfoxid, 0,24 g 80%igem Natriumhydrid und 0,22 ml 1-Brom-3-chlorpropan. Nach Hydrolyse unterzieht man das Reaktionsgemisch Extraktionen mit Ethylacetat (4 · 200 ml). Die organischen Phasen werden vereinigt; sie enthalten Unlösliches, das man filtriert, mit 10 ml destilliertem Wasser, anschließend mit 10 ml Ethylacetat wäscht und an der Luft trocknet, um 0,29 g Rohprodukt (A) zu ergeben. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit destilliertem Wasser (150 ml) gewaschen und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand (0,41 g) wird mit 5 ml Aceton behandelt, filtriert, mit 2 ml Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, um 0,18 g Rohprodukt (B) zu ergeben. Die Rohprodukte (A) und (B) werden vereinigt und durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Chloroform-Methanol-28%igem Ammoniak (12/2,25/0,38, in Volumen)-Gemisch gereinigt. Man gewinnt 0,43 g (10'RS)-1-tert. -Butoxycarbonyl-spiro[pyrrolidin- 2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines cremefarbenen Feststoffs, Fp. oberhalb 260ºC. Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;
- Zu 6 ml Trifluoressigsäure gibt man unter Rühren und in Anteilen 0,42 g (10'RS)-1-tert.-Butoxycarbonyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]- 4'-on und setzt das Rühren bei einer Temperatur von etwa 20ºC 2 Stunden und 30 Minuten fort. Das Reaktionsmilieu wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Verdampfungsrückstand mit 15 ml destilliertem Wasser behandelt und auf pH 7 neutralisiert, indem man in kleinen Portionen Natriumhydrogencarbonat zuführt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und Unlösliches wird mit destilliertem Wasser (3 · 20 ml), danach mit 20 ml Isopropanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) gewinnt man 0,15 g (10'RS)-Spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der sich bei 260ºC auf dem Maquenneblock zersetzt. (Analyse:
- Man rührt 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 28ºC ein Gemisch von 3 ml einer 37%igen Formaldehydlösung, 1,1 g (10'RS)-Spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]-indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on und 1,5 ml Ameisensäure. Die erhaltene Lösung wird hierauf am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit 60 ml destilliertem Wasser behandelt, filtriert, mit destilliertem Wasser (4 · 5 ml) gewaschen und an Luft getrocknet. Nach dem Trocknen bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa)gewinnt man 0,62 g (10'RS)-1-Methyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H- imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der bei 230ºC unter Zersetzung auf dem Maquenneblock schmilzt [¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6 mit Zusatz einiger Tropfen CD&sub3;, COOD d4, δ in ppm): von 1,70 bis 2,10 und von 2,20 bis 2,70 (2 mts, jedes 2H: CH&sub2;CH&sub2;); 1,82 (s, 3H: NCH&sub3;); von 3,00 bis 3,50 (mt, 2H: NCH&sub2;); von 7,20 bis 7,50 und 7,85 (jeweils mt und d (J = 7,5 Hz), 3H und 1H: aromat. H); 7,60 und 7,90 (2s, jedes 1H: H des Imidazols)].
- Durch Chromatographie von 4 · 0,8 g (+/-)-1-Methyl-spiro- [pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin]-4'-on auf einer chiralen Kolonne vom CHIRACEL OC- Typ (Länge = 250 mm; Durchmesser = 60 mm) unter Verwendung von absolutem Ethanol als Elutionsmittel mit einem Durchsatz von 30 ml/min gewinnt man 1,40 g (+)-1-Methyl-spiro- [pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin-4'-on in Form eines cremefarbenen Feststoffs [αD²&sup0; = +32,4 (Essigsäure; c = 0,5%)] und 1,36 g (-)-1-Methyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno [1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines cremefarbenen Feststoffs [αD²&sup0; = -32,0 (Essigsäure; c = 0,5%)].
- Zu einer gerührten Lösung von 0,7 g (10'RS)-Spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]- 4'-on in 8 ml Essigsäure gibt man 0,6 g Bernsteinsäureanhydrid und rührt weitere 48 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC. Die erhaltene Suspension wird filtriert und Unlösliches wird mit 3 ml Essigsäure, danach mit destilliertem Wasser (3 · 3 ml) und schließlich mit 3 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) gewinnt man 0,28 g (10'RS)-4-Oxo-4-[4'-oxo-4',5'- dihydro-spiro[pyrrolidin-2,10'-10'H-imidazo[1,2-a]indeno- [1,2-e]pyrazin-1-yl]]-buttersäure in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der unter Zersetzung aufdem Maquenneblock bei 300ºC schmilzt [¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, (CD&sub3;)&sub2;So d6 mit Zusatz einiger Tropfen CD&sub3;, COOD d4, bei einer Temperatur von 373 K, δ in ppm): von 1,80 bis 2,70 (mts, 8H: CH&sub2;); 4,15 (mt, 2H: NCH&sub2;); von 7,20 bis 7,60 und 7,85 (mt bzw. d (J = 7,5 Hz), 3H und 1H: aromat. H); 7,55 und 7,59 (25, jedes 1H: H des Imidazols)].
- Zu einer Suspension von 0,89 g 5H,10H-Imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-on in 10 ml Dimethylsulfoxid gibt man unter Stickstoff eine Lösung von 1,18 g N,N-Bis-(2-chlorethyl)-p-toluolsulfonamid in 5 ml Dimethylsulfoxid, wonach man nach und nach unter stärkem Rühren 0,8 g 60%iges Natriumhydrid in etwa 30 Minuten zusetzt. Das Rühren wird weitere 20 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC fortgeführt. Nach Zugabe von Methanol und anschließend Wasser wird das Gemisch über Eis gegossen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Unlösliches wird filtriert, mit absolutem Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mmHg; 0,13 lsPa) bei 50ºC getrocknet, um zu 0,9 g 1-Tosyl-spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'- on zu gelangen, dessen Schmelzpunkt oberhalb 260ºC liegt [¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6 mit Zusatz einiger Tropfen CD&sub3;COOD d4, bei einer Temperatur von 333 K, δ in ppm): 1,42 (brd, J = 14 Hz, 2H: H äquatorial der CH&sub2;-Gruppen des Piperidins); 2,50 (mt, 2H: axiales H der CH&sub2;-Gruppen des Piperidins); 2,52 (s, 3H: ArCH&sub3;); 3,27 (brt, J = 14 Hz, 2H: axiales H der NCH&sub2;-Gruppen des Piperidins); 3,97 (brd, J = 14 Hz, 2H: H äquatorial der NCH&sub2;-Gruppen des Piperidins); von 7,20 bis 8,00 (mt, 10H: aromat.H und H des Imidazols)], dessen NH hierauf wie folgt von der Schutzgruppe befreit wird: Eine Suspension von 0,9 g 1-Tosyl-spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in 20 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure wird 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20ºC und Zusatz von etwa 20 ml destilliertem Wasser wird das Reaktionsmilieu mit konzentrierter, wäßriger Natronlauge neutralisiert. Der Niederschlag wird filtriert, in 1 N Chlorwasserstoffsäure aufgenommen, Unlösliches wird verworfen und das Filtrat mit konzentrierter, wäßriger Natronlauge neutralisiert. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (1 mmHg; 0,13 kPa) bei 50ºC getrocknet. Man gewinnt so 0,1 g Spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin]-4'-on-hydrochlorid in Form eines grünen Pulvers, dessen Schmelzpunkt oberhalb 260ºC liegt [¹H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD&sub3;)&sub2;SO d6 mit Zusatz einiger Tropfen CD&sub3;, COOD d4, δ in ppm): 1,55 (brd, J = 14 Hz, 2H: äquatoriales H der CH&sub2;-Gruppen des Piperidins); 2,92 (dt, J = 14 und 5,5 Hz, 2H: axiales H der CH&sub2;-Gruppen des Piperidins); von 3,50 bis 3,75 (mt, 4H: NCH&sub2; des Piperidins); von 7,30 bis 8,05 (mt, 4H: aromat. H); 7,62 und 8,65 (2s, jedes 1H: H des Imidazols)].
- Man erhitzt 2 Stunden ein Gemisch von 373 mg Spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'- on-hydrobromid, 20 ml Dioxan, 0,14 ml Triethylamin, 110 mg Bernsteinsäureanhydrid und 135 mg 4-Dimethylaminopyridin zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser (4 · 5 ml) und schließlich mit Ethylether gewaschen. Nach Trocknen bei 35ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) gewinnt man 180 mg 4-Oxo-4-[4'-oxo-4',5'-dihydrospiro- [piperidin-4,10'-10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin- 1-yl]]-buttersäure in Form eines gräulichen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt oberhalb 260ºC (Analyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;ON&sub4;O&sub4;
- Zu einem bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerährten Gemisch von 730 mg Spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo- [1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on und 15 ml Dimethylformamid tropft man 0,42 ml Triethylamin. Man kühlt das Reaktionsmilieu auf 5ºC und versetzt tropfenweise mit einer Lösung von 0,21 ml Acetylchlorid in 10 ml Dimethylformamid. Man setzt das Rühren während der Nacht fort, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches wieder auf etwa 20ºC zurückkehren läßt, und versetzt mit 15 ml Wasser. Das Reaktionsmilieu wird 4 Extraktionen mit Methylenchlorid (insgesamt 140 ml) unterzogen, und die organische Phase wird mit destilliertem Wasser (3 · 20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Man gewinnt 100 mg 1-Acetyl-spiro[piperidin- 4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt oberhalb 260ºC [NMR-Spektrum: (250 MHz; DMSO d6; δ in ppm) 1,35 und 1,42 (1H, d, J = 12 Hz, äqu. CH), 2,18 (3H, s, COOCH&sub3;), 2,30 und 2,55 (1H, m, ax. CH), 3,28 und 3,82 (1H, t, J = 12 Hz, ax. NCH), 4,04 und 4,65 (1H, d, J = 12 Hz, NCH äqu.), 7,35 (1H, t, J = 7 Hz, arom. CH), 7,48 (1H, t, J = 7 Hz, arom. CH), 7,62 (1H, s, arom. CH), 7,97 (1H, d, J = 7 Hz, arom. CH), 8,09 (1H, d, J = 7 Hz, arom. CH), 8,15 (1H, s, arom. CH), 12,42 (1H, s, NH)].
- Man arbeitet wie in Beispiel 11, jedoch ausgehend von 746 mg Spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on-hydrobromid, 0,62 ml Triethylamin und 0,29 ml Phenylacetylchlorid. Der Verdampfungsrückstand liegt als braunes Öl vor. Nach Behandlung in Acetonitril ergibt dieses Öl einen Niederschlag, der filtriert, mit Acetonitril gewaschen und bei 40ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) getrocknet wird. Man gewinnt so 390 mg 1-Phenylacetyl-spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines hellgrauen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt oberhalb 260ºC (Analyse C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;
- Man arbeitet wie in Beispiel 11, jedoch ausgehend von 1 g Spiro [piperidin-4,10'-5'H, 10'H-imidazo [1,2-a]indeno [1,2- e]pyrazin]-4'-on-hydrobromid, 40 ml Dimethylformamid, 0,75 ml Triethylamin und 0,44 ml Hydrocinnamoylchlorid. Man gewinnt 170 mg (1-(3-Phenylpropionyl)-spiro[piperidin- 4,10',5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines beigen Feststoffs, der bei 232ºC unter Zersetzung schmilzt [NMR-Spektrum: (200 MHz; DMSO d6 + CD&sub3;CO&sub2;D; δ in ppm): 1,40 (1H, d, J = 14 Hz, CH äqu.), zwischen 2,5 und 3,00 (5H, m, ax. CH und 2 CH&sub2;), 3,30 und 3,75 (1H, t, J = 14 Hz, ax. NCH), 4,10 und 4,70 (1H, d, J = 14 Hz, NCH äqu.), 7,23 (1H, t, J = 7 Hz, arom. CH), zwischen 7,25 und 7,40 (5H, m, H Phenyl), 7,45 (1H, t, J = 7 Hz, arom. CH), 7,61 (1H, s, arom. CH), 7,95 (1H, s, CH arom.), 7,97 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 8,03 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.)].
- Man arbeitet wie in Beispiel 11, jedoch ausgehend von 1,1 g Spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on-hydrobromid, 40 ml Dimethylformamid, 1,25 ml Triethylamin und 600 mg 3-Diethylaminopropionylchloridhydrochlorid. Das Reaktionsmilieu wird am Rotationsverdampfer konzentriert, und der Verdampfungsrückstand wird an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (95/5, in Volumen) und dann allein mit Methanol chromatographiert. Das Methanoleluat (600 mg) wird an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (90/10, in Volumen) gereinigt. Man gewinnt 400 mg 1-(3-Diethylaminopropionyl)-spiro- [piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin]-4'-on in Form eines beigen Schaums [Massenspektrum: (D/C1 reaktives Gas: Ammoniak): M/Z = 420 (MH&spplus;)].
- Das 3-Dimethylaminopropionylchlorid kann wie in dem DE-Patent 25 50 566 beschrieben erhalten werden.
- Zu einer gerührten Lösung von 1 g Spiro[piperidin-4,101-5'H, 10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on-hydrobromid in 25 ml Dimethylformamid gibt man 0,38 ml Triethylamin und setzt das Rühren 30 Minuten vor der tropfenweisen Zugabe von 0,32 ml Methylisocyanat fort. Das Rühren wird während der Nacht bei einer Temperatur um 20ºC fortgesetzt. Das Reaktionsmilieu wird filtriert, und der erhaltene Feststoff wird mit Dimethylformamid, dann mit destilliertem Wasser und schließlich mit Ethylether gewaschen. Nacht Trocknen bei 35ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) gewinnt man 250 mg 1-(Methylcarbamoyl)-spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo [1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines weißen Feststoffs, der oberhalb 260ºC schmilzt (Analyse C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2;
- Zu einem gerührten Gemisch von 1,1 g Spiro[piperidin-4,10'- 5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on-hydrobromid in 60 ml Dimethylformamid gibt man 1 ml Triethylamin und setzt das Rühren 30 Minuten fort. Man versetzt dann mit 0,15 ml Methyljodid und setzt das Rühren während der Nacht bei einer Temperatur um 20ºC fort. Das Reaktionsmilieu wird mit 30 ml Wasser versetzt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Aceton, dann mit einem Gemisch von Aceton und destilliertem Wasser gewaschen und schließlich an Luft getrocknet, um ein beigefarbenes Produkt (470 mg) zu ergeben. Dieses Rohprodukt wird an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (80/20, in Volumen) gereinigt. Man gewinnt 310 mg, die in siedendem Ethylacetat (50 ml) aufgenommen werden. Nach Filtrieren in der Wärme ergibt das Filtrat durch Kristallisation 109 mg 1-Methyl-spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2- a]indeno]1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines schmutzigweißen Feststoffs, der bei 232ºC unter Zersetzung schmilzt [NMR- Spektrum: (300 MHz; DMSO d6 + CD&sub3;CO&sub2;D; ciin ppm): 1,60 (1H, d, J = 14 Hz, CH äqu.), 2,77 (1H, m, CH ax.), 3,01 (3H, s, NCH&sub3;), 3,50 (1H, t, J = 14 Hz, NCH ax.), 3,60 (1H, m, NCH äqu.), 7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,53 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,73 (1H, s, CH arom.), 8,00 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 8,22 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 8,40 (1H, s, CH arom.)].
- Man arbeitet wie in Beispiel 16, jedoch ausgehend von 746 mg Spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on-hydrobromid, 40 ml Dimethylformamid, 0,6 ml Triethylamin und 0,23 ml Benzylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, und der Verdampfungsrückstand wird mit einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid behandelt und hiernach filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit destilliertem Wasser, mit Ethylether, dann erneut mit destilliertem Wasser und Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen bei 35ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kra) gewinnt man 440 mg 1-Benzyl-spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'- on in Form eines hellgrauen Salzes, das oberhalb 260ºC schmilzt (Analyse C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O, 0,5 HBr, HCl
- Man arbeitet wie in Beispiel 16, jedoch ausgehend von 746 mg Spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on-hydrobromid, 40 ml Dimethylformamid, 0,6 ml Triethylamin und 0,26 ml (2-Chlorethyl)-benzol, wobei man die Rührdauer des Reaktionsgemisches durch 6 Stunden am Rückfluß vervollständigt. Das Reaktionsmilieu wird filtriert und die organische Phase am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit einem Gemisch aus Wasser und Methylenchlorid behandelt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit destilliertem Wasser, dann mit Ethylether (3 · 20 ml) gewaschen und durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (95/5, in Volumen) gereinigt. Der erhaltene Feststoff (330 mg) wird in Isopro pylether, dann in Ethylether behandelt. Nach Trocknen bei 40ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) gewinnt man 140 mg 1-Phenylethyl-spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines beigefarbenen Salzes, das oberhalb 260ºC schmilzt (Analyse C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O, HBr, HCl
- Man arbeitet wie in Beispiel 16, jedoch ausgehend von 1 g Spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin]-4'-on-hydrobromid, 30 ml Dimethylformamid, 0,75 ml Triethylamin und 0,4 ml 1-Chlor-3-phenylpropan, wobei man die Rührdauer des Reaktionsmilieus durch 6 Stunden am Rückfluß vervollständigt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Verdampfungsrückstand mit Isopropylether behandelt und filtriert. Der erhaltene braune Feststoff wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid- Methanol-Gemisch (95/5, in Volumen) gereinigt. Nach Behandlung mit Ethylether gewinnt man einen braunen Feststoff (200 mg), den man an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (90/10, in Volumen) chromatographiert. Nach Behandeln in Ethylether, Filtrieren und Trocknen gewinnt man 80 mg 1-(3-Phenylpropyl)-spiro[piperidin-4,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno- [1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der bei 215ºC unter Zersetzung schmilzt [NMR- Spektrum: (400 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 1,35 (2H, d, J = 13 Hz, 2HCH Piperidin), 1,90 (2H, m, CH&sub2;), 2,55 (4H, m, 2HCH und NCH&sub2;), 2,75 (4H, m, NCH&sub2; und 2HCHN), 3,03 (2H, d, J = 10 Hz, 2 HCHN), 7,22 (2H, t, J = 7 Hz, CH Phenyl), 7,33 (4H, m, 1 CH arom. und 3 CH Phenyl), 7,45 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,65 (1H, s, CH arom.), 7,95 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 8,00 (1H, s CH arom.), 8,03 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 12,4 (1H, s, NH)].
- Zu einer gerührten Suspension von 2,56 g (10'RS)-Spiro- [piperidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno]1,2-e]- pyrazin]-4'-on in 40 ml Essigsäure gibt man 2,57 g Bernsteinsäureanhydrid und setzt das Rühren 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20ºC und anschließend 2 Stunden bei einer Temperatur von 80ºC fort. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer konzentriert und der Verdampfungsrückstand mit 100 ml absolutem Ethanol versetzt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, der Feststoff mit Ethanol (2 · 3 ml) gewaschen und bei 60ºC unter vermindertem Druck getrocknet. Ein Teil (0,5 g) des erhaltenen Feststoffs wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methanol- 25%iges Ammoniak-Gemisch (12/6/1, in Volumen) gereinigt. Nach Behandeln in Isopropylether (5 ml), Filtrieren und Trocknen bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) gewinnt man 0,13 g (10'RS)-4-Oxo-4-[4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro- [piperidin-2,10'-10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-1- yl]-buttersäure in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der bei 220ºC unter Zersetzung schmilzt (Analyse C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub4;
- Zu einer gerührten Lösung von 0,89 g (10'RS)-Spiro[piperidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'- on in 1,15 ml Ameisensäure gibt man 2,3 ml 37%igen Formaldehyd und setzt das Rühren 2 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC, dann 45 Minuten bei einer Temperatur zwischen 30 und 40ºC fort. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit 10 ml absolutem Ethanol versetzt und filtriert. Das Filtrat wird am Rotati onsverdampfer eingedampft und der Verdampfungsrückstand mit 10 ml warmem, destilliertem Wasser behandelt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit destilliertem Wasser (3 · 5 ml), dann mit Aceton (2 · 5 ml) gewaschen. Nach Trocknen bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) gewinnt man 0,25 g (10'RS)-1-Methyl-spiro[piperidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der bei 240ºC unter Zersetzung schmilzt (Analyse C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O
- Man arbeitet wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 3,9 g 10-Acetylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]- 4-on, 43 ml Dimethylsulfoxid, 1,7 g 80%igem Natriumhydrid und 1,5 ml 1-Brom-3-chlorpropan. Nach Hydrolyse wird das Reaktionsmilieu Extraktionen mit Ethylacetat (4 · 300 ml) unterzogen und die wäßrige Phase am Rotationsverdampfer eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird mit 30 ml destilliertem Wasser behandelt, filtriert, mit destilliertem Wasser (5 ml) gewaschen und an Luft getrocknet, um einen grünlich- grauen Feststoff (2,3 g) zu ergeben. Ein Teil (1,3 g) die des Produkts wird mit 160 ml destilliertem Wasser versetzt und das Gemisch 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt und anschließend in der Wärme filtriert. Das Filtrat wird in einem Bad aus Eis und Wasser während einer Stunde belassen und der auftretende Niederschlag filtriert, mit destilliertem Wasser (2 · 5 ml) gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) getrocknet. Man erhält 0,52 g (10'RS)- 1-Acetyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines hellgrauen Feststoffs, der bei 270ºC unter Zersetzung schmilzt (Analyse C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;
- Das 10-Acetylamino-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin]-4-on kann gemäß der FR-PS 2 707 643 erhalten werden.
- Zu einer gerührten Suspension von 4,65 g (10'RS)-1-Phthalimidoacetyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2- a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in 10 ml Methanol gibt man 2 ml Hydrazinhydrat und erhitzt das Gemisch 16 Stunden zum Rückfluß. Nach Rückkehr auf eine Temperatur von etwa 20ºC wird die erhaltene Suspension filtriert und der Feststoff mit Methanol (3 · 30 ml) gewaschen. Das methanolische Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Verdampfungsrückstand durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methanol-25%iges Ammoniak-Gemisch (70/30/3, in Volumen) gereinigt. Nach Waschvorgängen mit Ethylacetat (4 · 20 ml), dann mit Isopropylether (4 · 30 ml) gewinnt man 1,7 g (10'RS)-1-Glycyl.-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H- imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines cremegelben Feststoffs, der sich bei 290ºC zersetzt (Analyse C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2;
- Das (10'RS)-1-Phthalimidoacetyl-spiro[pyrrolidin-2,10'- 5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on kann wie folgt erhalten werden: Zu einer gerührten Lösung von 1,1 g Spiro [pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2- e]pyrazin]-4'-on in 45 ml Dimethylformamid gibt man 0,56 ml Triethylamin und anschließend innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 0,89 g N-Phthaloylglycylchlorid in 10 ml Dimethylformamid. Man setzt das Rühren 16 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC fort. Das Reaktionsmilieu wird am Rota tionsverdampfer eingedampft und der Rückstand mit destilliertem Wasser (3 · 40 ml) behandelt, filtriert und an Luft getrocknet. Ein Teil (0,31 g) des erhaltenen Rohprodukts (1,54 g) wird in Ethylacetat (4 · 50 ml), dann in Isopropylether (4 · 40 ml) behandelt und bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) getrocknet. Man gewinnt 0,28 g (10'RS)- 1-Phthalimidoacetyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines hellbraunen Feststoffs, der sich bei 350ºC zersetzt (Analyse C&sub2;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub4;
- Zu einer gerührten Lösung von 1 g (10'RS)-Spiro[pyrrolidin- 2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in 50 ml Dimethylformamid gibt man 0,23 ml Methylisocyanat und setzt das Rühren 2 Stunden bei einer Temperatur um 20ºC fort. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand mit 50 ml Aceton behandelt, filtriert, mit Aceton (3 · 5 ml) gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) getrocknet. Man gewinnt 1,15 g (10'RS)-1-(Methylcarbamoyl)- spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2- e]pyrazin]-4'-on in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der sich bei 270ºC zersetzt (Analyse C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2;
- Man arbeitet wie in Beispiel 24, jedoch ausgehend von 1 g (10'RS)-Spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on, 50 ml Dimethylformamid und 0,44 ml Phenylisocyanat. Man gewinnt 1,1 g (10'RS)-1- (Phenylcarbamoyl)-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines weißen Feststoffs, der sich bei 280ºC zersetzt (Analyse C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2;
- Man arbeitet wie in Beispiel 24, jedoch ausgehend von 1 g (10'RS)-Spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on, 50 ml Dimethylformamid und 0,49 ml Benzylisocyanat. Man erhält 1,3 g (10'RS)-1-(Benzylcarbamoyl)-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2- a]indeno]1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines weißen Feststoffs, der bei 240ºC schmilzt und sich dann zersetzt (Analyse C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;
- Man arbeitet wie in Beispiel 6, jedoch ausgehend von 0,85 g (10'RS)-8'-Fluor-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo- [1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on, 2,13 ml 37%igem Formaldehyd und 1,1 ml Ameisensäure. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (90/10, in Volumen) chromatographiert. Der erhaltene gelbe Feststoff (0,61 g) wird mit 150 ml Methanol versetzt; das Gemisch wird 10 Minuten zum Rückfluß gebracht und in der Wärme filtriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Verdampfungsrückstand mit 30 ml Ethylether behandelt, filtriert und bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) getrocknet. Man gewinnt 0,41 g (10'RS)- 1-Methyl-8'-fluor-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo- [1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines weißen Feststoffs, der bei 310ºC unter Zersetzung schmilzt (Analyse C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;FN&sub4;O
- Das (10'RS)-8'-Fluor-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on kann wie folgt hergestellt werden: Man arbeitet wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 2,37 g 10-tert.-Butoxycarbonylamino-8-fluor- 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4-on, 22,5 ml Dimethylsulfoxid, 0,81 g 80%igem Natriumhydrid und 0,72 ml 1-Brom-3-chlorpropan. Man gewinnt intermediär 2,2 g (10'RS)-1-tert.-Butoxycarbonylamino-8'-fluor-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]- 4'-on in Form eines weißen Feststoffs, der oberhalb 260ºC schmilzt (Rf = 0,57, Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel, Elutionsmittel: Chlorotorm-Methanol-80%iges Ammoniak (12/3/0,5, in Volumen). Die Abspaltung der Schutzgruppe vom NH wurde an 0,88 g (10'RS)-1-tert.-Butoxycarbonylamino-8'-fluor-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4'-on mit Hilfe von 9 ml Trifluoressigsäure ausgeführt. Man erhält 0,45 g (10'RS)- 8'-Fluor-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der sich bei 260ºC zersetzt (Rf = 0,50, Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel, Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-28%iges Ammoniak (12/3/0,5, in Volumen)).
- Das 10-tert.-Butoxycarbonylamino-8-fluor-5H,10H-imidazo- [1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4-on kann wie folgt hergestellt werden: Man arbeitet wie in Beispiel 3, jedoch ausgehend von 0,44 g 10-Amino-8-fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]- indeno[1,2-e]pyrazin]-4-on, 5,5 ml Dimethylformamid, 0,26 ml Triethylamin und 0,5 g Di-tert.-butyldicarbonat. Man gewinnt 0,16 g 10-tert.-Butoxycarbonylamino-8-fluor- 5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4-on in Form eines schmutzigweißen Feststoffs, der oberhalb 260ºC schmilzt (Rf = 0,53, Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Elution mit Chloroform-Methanol-28%igem Ammoniak (12/3/0,5, in Volumen)).
- Das 10-Amino-8-fluor-5H,10H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]- pyrazin]-4-on kann gemäß der FR-PS 2 707 643 hergestellt werden.
- Eine gerührte Lösung von 778 mg (10'RS)-Spiro[pyrrolidin- 2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in 5 ml Essigsäure wird auf eine Temperatur von etwa 45ºC erhitzt und innerhalb einer Stunde mit 510 mg Natriumborhydrid versetzt. Das Rühren wird 16 Stunden bei dieser Temperatur beibehalten. Das Reaktionsgemisch wird darauf in 50 ml destilliertes Wasser gegossen und eine Stunde bei einer Temperatur von etwa 20ºC belassen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser (3 · 30 ml) gewaschen und an Luft getrocknet. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit Ethylacetat gereinigt. Nach Trocknen bei 60ºC unter Vakuum (1 mmHg; 0,13 kPa) gewinnt man 230 mg (10'RS)-1-Ethylspiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2- e]pyrazin]-4'-on in Form eines weißen Feststoffs, der bei 228ºC schmilzt (Analyse C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O
- Man arbeitet wie in Beispiel 28, jedoch ausgehend von 778 mg (10'RS)-Spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2- a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on, 6,5 ml Propionsäure und 510 mg Natriumborhydrid. Das Rohprodukt (740 mg) wird durch Kiristallisation in 25 ml Ethylacetat gereinigt. Man erhält 430 mg (10'RS)-1-Propyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H- imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines blaßgelben Feststoffs, der bei 248ºC schmilzt (Analyse C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O
- Zu einer gerührten Suspension von 1 g (10'RS)-Spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'- on in 50 ml absolutem Ethanol gibt man 0,45 g Kaliumplätzchen. Die erhaltene orangegelbe Lösung wird mit 1 ml Benzylbromid versetzt und über Nacht bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingedampft und der Verdampfungsrückstand in Ethylacetat (3 · 40 ml) behandelt und filtriert. Der Feststoff wird mit Essigsäure behandelt und am Rotationsverdampfer konzentriert. Der erhaltene Schaum wird an einer Siliciumdioxidsäule unter Elution mit einem Gemisch von Ethylacetat und Methanol (90/10, in Volumen) gereinigt. Man gewinnt 73 mg (10'RS)-1-Benzyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H, 10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on in Form eines beigefarbenen Feststoffs [NMR-Spektrum: (300 MHz; DMSO d6; δ in ppm): 2,05 und 2,65 (1H jeweils, m, CH&sub2;), 2,35 (2H, m, CH&sub2;), 3,12 und 3,40 (jeweils 1H, m, NCH&sub2;),3,15 und 3,23 (jeweils 1H, m, NCH&sub2;Ph), 6,95 (2H, t, J = 7 Hz, CH Phenyl), 7,02 (3H, m, CH Phenyl), 7,40 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,47 (1H, t, J = 7 Hz, CH arom.), 7,60 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 7,65 (1H, s, CH arom.), 7,89 (1H, d, J = 7 Hz, CH arom.), 8,10 (1H, s, CH arom.), 12,3 (1H, s, NH)].
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen aus einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz dieser Verbindung in reiner Form oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit irgendeinem weiteren pharmazeutisch verträglichen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert ist. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, parenteral, rektal oder topisch angewandt werden.
- Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Cachets) oder Granulate eingesetzt werden. In diesen Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid, unter einem Stickstoffstrom gemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, z. B. ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, ein Färbemittel, ein Umhüllungsmittel (Dragees) oder einen Lack, umfassen.
- Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch verträgliche Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, z. B. benetzende, süßende, verdickende, geschmackverleihende oder stabilisierende Produkte, enthalten.
- Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder -vehikel kann man Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, z. B. Ethyloleat, oder andere geeigne te organische Lösungsmittel einsetzen. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, isotonisierende, emulgierende, dispergierende und stabilisierende Mittel, aufweisen. Die Sterilisation kann auf unterschiedliche Weise erfolgen, z. B. durch aseptische Filtration, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch hergestellt werden in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.
- Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Exzipienten enthalten, wie Kakaobutter, semi-synthetische Glyceride oder Polyethylenglykole.
- Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können z. B. Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mittel für die Mund- und Rachenbehandlung, Nasentropfen oder Aerosole sein.
- In der Humanmedizin sind die erfindungsgemäßen Produkte insbesondere nützlich für die Behandlung und/oder Vorbeugung bei Zuständen, die eine Verabreichung eines Antagonisten für den AMPA-Rezeptor oder eines Antagonisten für den NMDA-Rezeptor erfordern. Diese Verbindungen sind insbesondere nützlich zur Behandlung oder Vorbeugung bei sämtlichen Ischämien und insbesondere der zerebralen Ischämie, den Folgeerscheingungen aufgrund einer Anoxie, der Entwicklung von neurodegenerativen Erkrankungen, der Chorea Huntington, der Alzheimer-Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerise, der olivopontozerebellaren Atrophie und der Parkinson-Krankheit, im Hinblick auf epileptogene und/oder konvulsive Erscheingungsformen, bei der Behandlung zerebraler und spinaler Traumatismen, von Traumatismen, die verbunden sind mit einer Degeneration des Innenohrs oder der Retina, von Angstzuständen, Depression, Schizophrenie, des Tourette-Syndroms, der hepatitischen Enzephalopathie, als Analgetika, antiinflammatorische Mittel, Antianorexie-, Antimigräne-, antiemetische Mittel und bei der Behandlung von Vergiftungen durch Neurotoxine oder andere im Hinblick auf den NMDA-Rezeptor agonistische Substanzen sowie bei neurologischen Störungen, die verknüpft sind mit viralen Erkrankungen, wie Aids, Tollwut, Masern und Tetanus. Diese Verbindungen sind auch wertvoll bei der Vorbeugung von Symptomen der Abstinenz im Hinblick auf Drogen und Alkohol, der Inhibierung einer Gewöhnung und Abhängigkeit im Hinblick auf Opiate sowie bei der Behandlung von Mangelerscheinungen, die geknüpft sind an mitochondriale Anomalien, wie mitochondriale Myopathie, das Leber-Syndrom, die Wernicke-Enzephalopathie, das Rett- Syndrom, die Homocysteinämie, die Hyperprolinämie, die Hydroxybuttersäure-Aminoazidurie, die Bleienzephalopathie (chronische Bleivergiftung) und der Mangel an Sulfitoxydase.
- Die Dosen hängen von der gewünschten Wirkung, der Behandlungsdauer und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 10 mg und 100 mg/Tag bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen mit Einheitsdosen, die von 5 mg bis 50 mg Wirkstoff reichen.
- Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Verabreichungsform in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und sämtlichen weiteren, für den zu behandelnden Patienten typischen Faktoren bestimmen.
- Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
- Man stellte nach üblicher Technik Gelkapseln mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
- Verbindung der Formel (T) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- kolloidales Siliciumdioxid 1 mg
- Natriumcarboxymethylstärke 10 mg
- Talk 10 mg
- Magnesiumstearat 1 mg.
- Man stellte entsprechend der üblichen Technik Tabletten mit einer Dosis von 50 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
- Verbindung der Formel (T) 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidon 10 mg
- Natriumcarboxymethylstärke 22 mg
- Talk 10 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
- Gemisch von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72/3,5/24,5), ausreichend für eine umhüllte Tablette mit einem Endgewicht von 245 mg.
- Man stellte eine injizierbare Lösung von 10 mg Wirkstoff der folgenden Zusammensetzung her:
- Verbindung der Formel (I) 10 mg
- Benzoesäure 80 mg
- Benzylalkohol 0,06 ml
- Natriumbenzoat 80 mg
- 95%iges Ethanol 0,4 ml
- Natriumhydroxid 24 mg
- Propylenglykol 1,6 ml
- Wasser ausreichend für 4 ml.
Claims (21)
1. Verbindungen der Formel
worin
- R ein Wasserstoffatom oder einen Carboxy-,
Alkoxycarbonyl- oder Carboxamidorest bedeutet,
- R&sub1; und R&sub2;, identisch oder verschieden, Wasserstoff- oder
Halogenatome oder die Reste Alkyl, Alkoxy, Amino, -N=CH-
N(alk)alk', Nitro, Cyano, Phenyl, Imidazolyl, SO&sub3;H, Hydroxy,
Polyfluoralkoxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl, -NH-CO-NR&sub5;R&sub6;,
-N(alk)-CO-NR&sub5;R&sub6;, -N(alk-Ar)-CO-NR&sub5;R&sub6;, -NH-CS-NR&sub5;R&sub6;,
-N(alk)-CS-NR&sub5;R&sub6;, -NH-CO-R&sub5;, -NH-CS-R&sub7;, -NH-C(=NR&sub9;)-NR&sub8;R&sub6;,
-N(alk)-C(=NR&sub9;)-NR&sub8;R&sub6;, -CO-NR&sub8;R&sub6;, -NH-SO&sub2;-NR&sub8;R&sub6;, -N(alk)-
SO&sub2;-NR&sub8;R&sub6;, -NH-SO&sub2;-CF&sub3;, -NH-SO&sub2;-alk, -NH-SO&sub2;-Ar, -NR&sub8;R&sub1;&sub0;,
-S(O)m-alk-Ar, -SO&sub2;-NR&sub8;R&sub6; oder 2-Oxo-1-imidazolidinyl,
dessen 3-Stellung gegebenenfalls durch einen Alkylrest
substituiert ist, oder 2-Oxo-1-perhydropyrimidinyl, dessen
3-Stellung gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist,
bedeuten,
- R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, anchs sie
gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidinring, einen 2- oder
4-Piperidinring, einen 2-Azacycloheptanring bilden, wobei
diese Ringe gegebenenfalls an dem Stickstoff substituiert
sind durch einen Rest Alkyl, -CHO, -COOR&sub1;&sub1;, -CO-alk-COOR&sub6;,
-CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-alk-CONR&sub6;R&sub8;, -CO-COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-O-CH&sub2;-
COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-S-CH&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH=CH-COOR&sub6;, -CO-alk,
-CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-NH-Ar", -CO-NH-alk-Ar", -CO-Het,
-CO-alk-Het, -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH&sub2;, -CO-NH-
alk, -CO-N(alk)-alk', -CS-NH&sub2;, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar", -CS-
NH-Het, -alk-Het, alk-NR&sub6;R&sub8;, -alk-COOR&sub6;, -alk-CO-NR&sub6;R&sub8;,
-alk-Ar", -SO&sub2;-alk, -SO&sub2;-Ar oder -CO-cycloalkyl, dessen
Cycloalkyl gegebenenfalls in 2-Stellung durch einen
Carboxyrest substituiert ist,
- R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (1-9C in
gerader oder verzweigter Kette), -alk-COOR&sub8;, -alk-Het, -alk-
NR&sub6;R&sub8;, Phenylalkyl, dessen Phenylring gegebenenfalls durch
einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy,
-alk-NH&sub2;, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano und -alk-COOR&sub8;,
substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino,
Hydroxy, -alk-NH&sub2;, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Cyano und -alk-
COOR&sub8;, oder -Het wiedergibt,
- R&sub6; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht,
- R&sub7; für einen Alkyl- oder Phenylrest steht,
- R&sub8; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht,
- R&sub9; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht,
- R&sub1;&sub0; für einen Alkylrest, Het oder Alkoxycarbonyl steht,
- R&sub1;&sub1; für einen Alkyl- oder Phenylalkylrest steht,
- R&sub1;&sub2; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest steht,
- alk einen Alkylrest oder Alkylen bedeutet,
- alk' einen Alkylrest wiedergibt,
- m für 0, 1 oder 2 steht,
- Ar für einen Phenylrest steht,
- Ar" einen Phenylrest oder Phenyl, substituiert durch einen
oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter den
Halogenatomen und den Resten Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Hydroxy,
Cyano, -alk-NH&sub2;, COOR&sub6; und -alk-COOR&sub6;, bedeutet,
- Het einen gesättigten oder ungesättigten mono- oder
polycyclischen Heterocyclus mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und
einem oder mehreren Heteroatomen (O, S, N), der
gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Alkyl-,
Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste, darstellt,
wobei, sofern nicht erwähnt, die Alkyl-, Alkylen- und
Alkoxyreste und -teile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und
in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und die
Cycloalkylreste 3 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten,
die Enantiomeren und Diastereomeren der Verbindungen der
Formel (I), bei denen R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder
3-Pyrrolidin-, 2-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, wobei
die cis- und trans-Isomeren der Verbindungen der Formel (I)
einen Rest -CO-CH=CH-COOR&sub6; aufweisen,
und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
Het ausgewählt ist unter folgenden Ringen: Pyrrolyl,
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-,
Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; Pyridyl,
gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-,
Carboxy- oder Phenylalkylreste; Pyrimidinyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-,
Carboxy- oder Phenylalkylreste; Imidazolyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy-
oder Phenylalkylreste; Thiazolyl, gegebenenfalls
substituiert durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder
Phenylalkylreste; Oxazolinyl, gegebenenfalls substituiert
durch einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder
Phenylalkylreste; Thiazolinyl, gegebenenfalls substituiert durch
einen oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder
Phenylalkylreste; Pyrazinyl, gegebenenfalls substituiert durch einen
oder mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste;
Tetrazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste; oder
Triazolyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder
mehrere Alkyl-, Phenyl-, Carboxy- oder Phenylalkylreste, und
deren Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
R ein Wasserstoffatom oder einen Carboxy-, Alkoxycarbonyl-
oder Carboxamidorest bedeutet, R&sub1; und R&sub2; Wasserstoffatome
sind, R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-
Piperidinring bilden, wobei diese Ringe gebenenfalls an dem
Stickstoff durch einen Alkylrest oder einen Rest -CO-alk-
COOR&sub6; substituiert sind, und deren Salze.
4. Die folgenden Verbindungen:
(10'RS)-Spiro[pyrrolidin-3,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
(10'RS)-Spiro[piperidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
(10'RS)-Spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]-
indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
(10'RS)-1-Methyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
(+)-1-Methyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-
a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
(-)-1-Methyl-spiro[pyrrolidin-2,10'-5'H,10'H-imidazo[1,2-
a]indeno[1,2-e]pyrazin]-4'-on,
(10'RS)-4-Oxo-4-[4'-oxo-4',5'-dihydro-spiro[pyrrolidin-
2,10'-10'H-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-1-yl]]-buttersäure,
und deren Salze.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2-Pyrrolidin-,
2-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel
worin Ra eine Schutzgruppe für die Aminfunktion bedeutet, R,
R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Derivat der Formel
Hal-(CH&sub2;)p-Hal' (III)
worin Hal und Hal', identisch oder verschieden,
Halogenatome sind und p für 3, 4 oder 5 steht, umsetzt, hiernach das
NH von der Schutzgruppe befreit, das Produkt isoliert und es
gegebenenfalls in ein Salz überführt.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3-Pyrrolidinring
bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man
N-n-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethyl-benzylamin mit einem Derivat der Formel
worin R, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben, umsetzt, hiernach das NH debenzyliert, das Produkt
isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen 4-Piperidinring bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß man
N,N-Bis-(2-chlorethyl)-p-toluolsulfonamid mit einem Derivat der Formel
worin R, R&sub1; und R&sub2; die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, umsetzt, hiernach die Sulfonamidfunktion
hydrolysiert, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein
Salz überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-,
2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring, dessen
Stickstoffatom durch einen 1C-Alkylrest substituiert ist,
bilden, dadurch gekennzeichnet, daß man Formaldehyd und
Ameisensäure mit einer entsprechenden Verbindung der
Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder
4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, umsetzt, das Produkt
isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-,
2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring, deren
Stickstoffatom durch einen (2-6C)-Alkylrest substituiert ist,
bil
den, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure alk-COOH,
worin alk einen 1-5C-Alkylrest bedeutet, mit einer
entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-
Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring
bilden, in Gegenwart von Natriumborhydrid umsetzt, das
Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-,
2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, deren
Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CO-alk-
NR&sub6;R&sub1;&sub2;, worin R&sub6; und R&sub1;&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende
Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-,
2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, mit
einem Derivat der Formel
worin Hal für ein Halogenatom steht und alk einen Alkylrest
bedeutet, umsetzt, hiernach das NH&sub2; von der Schutzgruppe
befreit, das Produkt isoliert und es gegebenenfalls in ein
Salz überführt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-,
2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden,
deren Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest (2-6C)-
Alkyl, -COOR&sub1;&sub1;, -alk-Het, -alk-NR&sub6;R&sub8;, -alk-COOR&sub6;, -alk-Ar",
-CO-alk, -CO-alk-COOR&sub6;, -CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-COOR&sub6;,
-CO-cycloalkyl, dessen Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert ist in
2-Stellung durch einen Rest Carboxy, -CO-Ar", -CO-alk-Ar",
-CO-Het, -CO-alk-Het, -CO-N(alk)alk', -SO&sub2;-alk oder -SO&sub2;-Ar,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende
Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder
4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, mit einem
Halogenid Hal-Rc umsetzt, worin Hal ein Halogenatom
bedeutet und Rc einen Rest (2-6C)-Alkyl, -COOR&sub1;&sub1;, -alk-Het, -alk-
NR&sub6;R&sub8;, -alk-COOR&sub6;, -alk-Ar", -CO-alk, -CO-alk-COOR&sub6;, -CO-
alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-COOR&sub6;, -CO-(3-6C)-cycloalkyl darstellt, dessen
Cycloalkyl gegebenenfalls in 2-Stellung substituiert ist
durch einen Rest Carboxy, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-Het,
-CO-alk-Het, -CO-N(alk)-alk', -SO&sub2;-alk oder -SO-Ar, wobei
alk, alk', Het, R&sub6;, R&sub8;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, Ar und Ar" die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, das Produkt
isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-,
2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden,
deren Stickstoffatom durch einen Rest -CO-alk-CONR&sub6;R&sub8; oder
-alk-CO-NR&sub6;R&sub8; substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub3;
und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-
Azacycloheptanring bilden, deren Stickstoffatom durch einen
Rest -CO-alk-COOR&sub6; oder -alk-COOR&sub6; substituiert ist, mit
einem Amin HNR&sub6;R&sub8;, worin R&sub6; und R&sub8; die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das Produkt isoliert
und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-,
2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, deren
Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CHO,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Verbindung
der Formel (I), in der R&sub3; und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an
das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder
4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden, mit
CH&sub3;COOCHO umsetzt, das Produkt isoliert und es
gegebenenfalls in ein Salz überführt.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-,
2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptan bilden, deren
Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest -CO-Het,
-CO-alk-COOR&sub6;, -CO-COOR&sub6;, -CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-Ar", -CO-alk-
Ar", -CO-alk-Het, -CO-alk- oder -CO-cycloalkyl, dessen
Cycloalkylrest gegebenenfalls substituiert ist in der
2-Stellung durch einen Carboxyrest, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub3;
und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-
Azacycloheptanring bilden, mit einem Derivat HO-Rd umsetzt,
worin Rd einen Rest -CO-Het, -CO-alk-COOR&sub6;, -CO-COOR&sub6;,
-CO-alk-NR&sub6;R&sub1;&sub2;, -CO-Ar", -CO-alk-Ar", -CO-alk-Het, -CO-alk,
-CO-(3-6C)-cycloalkyl bedeutet, deren Cycloalkyl
gegebenenfalls in 2-Stellung durch einen Carboxyrest substituiert
ist, wobei Het, alk, R&sub6;, R&sub8;, R&sub1;&sub2;, Het und Ar" die in
Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, das Produkt
isoliert und es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoff
atom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-Pyrrolidin-,
2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring bilden,
deren Stickstoffatom substituiert ist durch einen Rest
-COalk-COOR&sub6;, worin alk 1 bis 3 Kohlenstoffatome in gerader
Kette aufweist, -CO-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-CH&sub2;-
C(CH&sub3;)&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH&sub2;-O-CH&sub2;-COOR&sub6;,
-CO-CH&sub2;-S-CH&sub2;-COOR&sub6;, -CO-CH=CH-COOR&sub6;, -CO-(6C)-cycloalkyl,
dessen Cycloalkyl substituiert ist in 2-Stellung durch einen
Carboxyrest, -CO-Ar", worin Ar" einen Phenylrest,
substituiert in 2-Stellung durch einen Carboxyrest, bedeutet, -CO-
Het, worin Het einen 2- oder 4-Pyridylrest, substituiert in
3-Stellung durch einen Carboxyrest, oder 3-Pyridyl,
substituiert in 4-Stellung durch einen Carboxyrest, bedeutet und
R&sub6; ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein Anhydrid der Formeln
worin A einen Alkylrest (1-3C in gerader Kette), -CH&sub2;-
C(CH&sub3;)&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;-C(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;-O-CH&sub2;-,
-CH&sub2;-S-CH&sub2;, -CH=CH- bedeutet, Re und Rf gemeinsam mit den
2 Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen
Cycloalkyl(6C)-, Phenyl- oder Pyridylrest bedeuten, mit einer
entsprechenden Verbindung der Formel (I) umsetzt, worin R&sub3;
und R&sub4; mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen 2- oder 3-Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-
Azacycloheptanring bilden, das Produkt isoliert und es
gegebenenfalls in ein Salz überführt.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; gemeinsam mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-
Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring
bilden, deren Stickstoffatom substituiert ist durch einen
Rest -CO-NH-alk-Ar", -CO-NH-Het, -CO-NH-alk-Het, -CO-NH-Ar",
-CO-NH-alk, -CO-NH&sub2;, -CSNH&sub2;, -CS-NH-alk, -CS-NH-Ar" oder
-CS-NH-Het, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R&sub3; und R&sub4; mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 2- oder 3-
Pyrrolidin-, 2- oder 4-Piperidin- oder 2-Azacycloheptanring
bilden, mit einem Derivat der Formel Rg=C=N-Rh umsetzt,
worin Rg ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und Rh
einen Rest Trimethylsilyl, Alkyl, Het, -alk-Ar", -alk-Het
oder Ar" wiedergibt, wobei Het, alk und Ar" die in Ansp ruch
1 angegebenen Bedeutungen besitzen, das Produkt isoliert und
es gegebenenfalls in ein Salz überführt.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I) gemäß Ansp ruch 1, worin R einen Carboxyrest bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende
Verbindung der Formel (I), worin R einen Alkoxycarbonylrest
darstellt, hydrolysiert, das Produkt isoliert und es
gegebenenfalls in ein Salz überführt.
18. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff zumindest
eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
19. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff zumindest
eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 2
bis 4.
20. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 18 und 19,
verwendbar als Antagonist des AMPA-Rezeptors.
21. Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 18 und 19,
verwendbar als Antagonisten des NMDA-Rezeptors.
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