DE69732090T2 - Indol-2,3-dione-3-oxim derivate - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate, welche die Wirkung von exzitatorischen Aminosäuren, wie Glutamat, antagonisieren können. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Herstellen der chemischen Verbindungen der Erfindung, auf pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die chemischen Verbindungen umfassen, und auf ein Verfahren zur Behandlung hiermit.
  • Stand der Technik
  • Eine übermäßige Erregung durch Neurotransmitter kann die Degeneration und den Tod von Neuronen verursachen. Es wird angenommen, dass diese Degeneration zum Teil durch die exzitotoxischen Wirkungen der exzitatorischen Aminosäuren (EAA), Glutamat und Aspartat, an dem N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor), dem alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure-Rezeptor (AMPA-Rezeptor) und dem Kainat-Rezeptor vermittelt wird. Diese exzitotoxische Wirkung ist verantwortlich für den Verlust von Neuronen bei cerebrovaskulären Störungen, wie cerebraler Ischämie oder Hirninfarkt, als Folge einer Reihe von Zuständen bzw. Leiden, wie thromboembolischem oder hämorrhagischen Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypoglykämie, Herzstillstand, Status epilepticus, perinataler Asphyxie, Sauerstoffmangel, beispielsweise durch Beinahe-Ertrinken, einer Lungenoperation und einem Hirntrauma, sowie Lathyrismus, der Alzheimer-Krankheit und Chorea Huntington. Verbindungen, die exzitatorische Aminosäurerezeptoren blockieren können, werden deshalb als für die Behandlung der vorstehenden Störungen und Krankheiten sowie der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), der Schizophrenie, der Parkinson-Krankheit, der Epilepsie, der Angst, von Schmerzen und Drogenabhängigkeit brauchbar angesehen.
  • WO 96/08494 offenbart Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate, die als Glutamatantagonisten brauchbar sind, wobei in diesen Derivaten der Substituent in Stellung 3 ein mit einer Acylgruppe substituiertes Oxim sein kann.
  • EP 529636 offenbart Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate, die als Glutamatantagonisten brauchbar sind, wobei in diesen Derivaten der Substituent in Stellung 3 ein unsubstituiertes Oxim sein kann und in diesen Derivaten der Substituent in Stellung 5 keine aromatische oder heterocyclische Gruppe oder Hydroxy-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe sein kann.
  • WO 94/26747 offenbart Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate, die als Glutamatantagonisten brauchbar sind, wobei in diesen Derivaten der Substituent in Stellung 3 keine heterocyclische Gruppe oder Hydroxy-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe sein kann.
  • WO 96/08495 offenbart Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate, die als Glutamatantagonisten brauchbar sind, wobei in diesen Derivaten der Substituent in Stellung 3 keine heterocyclische Gruppe oder Hydroxy-, Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe sein kann.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate bereitzustellen, welche Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren sind und bei der Behandlung von Störungen oder Krankheiten von Säugern, einschließlich Menschen, brauchbar sind, welche auf exzitatorische Aminosäure-Rezeptorantagonisten ansprechen.
  • Entsprechend stellt die Erfindung in ihrem ersten Aspekt die in Anspruch 1 beschriebenen neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Verbindung der Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Träger oder Verdünnungsmittel.
  • In einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer chemischen Verbindung der Erfindung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines Säugers, ein schließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krankheit auf Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäure-Rezeptorantagonisten anspricht.
  • In einem spezifischeren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer chemischen Verbindung der Erfindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer cerebrovaskulären Störung, von Lathyrismus, der Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), der Schizophrenie, der Parkinson-Krankheit, der Epilepsie, der Angst, von Schmerzen oder Drogenabhängigkeit.
  • In einem letzten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer chemischen Verbindung der Erfindung bereit.
  • Ausführliche Offenbarung der Erfindung
  • Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate
  • In ihrem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung neue Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate bereit. Die neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate können durch die allgemeine Formel (I) beschrieben werden:
    Figure 00030001
    worin
    R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    R3 "Het" oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet
    Figure 00040001
    worin
    "Het" einen gesättigten oder ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, wobei dieser Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Oxo, substituiert sein kann; und
    wenigstens einer der Reste R31, R32 und R33 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl bedeutet, und
    wenigstens einer der Reste R31, R32 und R33 unabhängig voneinander (CH2)nR34 bedeutet;
    worin
    R34 Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxycarbonyl, CONR35R36 oder "Het" bedeutet; worin
    R35 und R36 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder (CH2)n-R37 bedeutet; worin
    R37 Hydroxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxycarbonyl bedeutet; oder
    R35 und R36 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres O-Atom enthält; und
    "Het" wie vorstehend definiert ist; und
    n 0, 1 oder 2 ist; und
    die übrigen der Reste R31, R32 oder R33 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl oder -(CH2)nR34 bedeuten; worin R34 wie vorstehend definiert ist; und
    R5 Phenyl bedeutet, welches mit SO2NR51R52 substituiert sein kann; worin
    R51 und R52 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten; oder
    R51 und R52 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom enthält; und
    "A" einen Ring bedeutet, der an den mit "a" und "b" markierten Stellungen mit dem Benzoring kondensiert ist und durch die folgenden zweiwertigen Reste gebildet wird: a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; oder a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; worin
    R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder CH2CH2OH bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform können die neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate durch die allgemeine Formel (II) beschrieben werden:
    Figure 00060001
    worin
    R1, "Het", n, R5 wie vorstehend definiert sind. A bedeutet einen Ring, der mit dem Benzoring kondensiert ist und durch den folgenden Rest gebildet wird:
    a-CH2-NR6-CH2-CH2-b, worin R6 H oder C1-C6-Alkyl bedeutet.
  • In einer weiteren Ausführungsform können die neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate durch die allgemeine Formel (II) beschrieben werden, worin
    "Het" ein Lacton (d.h. ein Tetrahydrofuranylderivat) der allgemeinen Formel (VII) ist:
    Figure 00060002
    worin p 2 ist.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate durch die allgemeine Formel (IV) beschrieben werden:
    Figure 00070001
    worin
    R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    wenigstens einer der Reste R31, R32 und R33 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl bedeutet, und
    wenigstens einer der Reste R31, R32 und R33 unabhängig voneinander (CH2)nR34 bedeutet; worin
    R34 Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxycarbonyl oder CONR35R36 bedeutet; worin
    R35 und R36 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder (CH2)nR37 bedeuten; worin
    R37 Hydroxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxycarbonyl bedeutet; oder
    R35 und R36 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres O-Atom enthält; und
    n 0, 1 oder 2 ist; und
    die übrigen der Reste R31, R32 oder R33 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl oder -(CH2)nR34 bedeuten; worin R34 wie vorstehend definiert ist; oder
    einer der Reste R31, R32 und R33 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet und zwei der Reste R31, R32 und R33 zusammen einen Lactonring der allgemeinen Formel (VI) bilden:
    Figure 00080001
    worin m 2 ist; und
    R5 Phenyl bedeutet, welches mit SO2NR51R52 substituiert sein kann; worin
    R51 und R52 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten; oder
    R51 und R52 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom enthält; und
    "A" einen Ring bedeutet, der an den mit "a" und "b" markierten Stellungen mit dem Benzoring kondensiert ist und durch die unter Formel (I) definierten zweiwertigen Reste gebildet wird, worin
    R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Definition der Substituenten
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet Alkyl eine gerade Kette oder eine verzweigte Kette, die ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält (C1-C6-Alkyl), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl. In einer bevorzugten Ausführung dieser Erfindung bedeutet Alkyl ein C1-C4-Alkyl, vorzugsweise ein C1-C3-Alkyl, am meisten bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet Cycloalkyl ein cyclisches Alkyl, das drei bis sieben Kohlenstoffatome enthält (C3-C7-Cycloalkyl), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet Cycloalkyl-alkyl ein wie vorstehend definiertes Cycloalkyl, welches an ein ebenfalls wie vorstehend definiertes Alkyl gebunden ist, z.B. Cyclopropylmethyl.
  • In dem Zusammenhang dieser Erfindung bedeutet Alkoxy ein Alkyl-O-, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(5-(4-brom-3-methoxy)isoxazolylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(5-(4-brom-3-ethoxy)isoxazolylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N,5-dimethyl-3-oxo)isoxazolylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N-methyl-5-tertbutyl-3-oxo)isoxazolylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5-methyl-3-methoxy)isoxazolylmethyl)oxim; oder
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5-methyl-3-ethoxy)isoxazolylmethyl)oxim;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • In einer anderen spezifischen Ausführungsform ist das neue Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivat der Erfindung
    1-Methyl-8-methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim;
    1-Methyl-8-methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim;
    1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim;
    1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethyl)oxim;
    1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxy-1-methylethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(isopropoxycarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyloxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-hjisochinolin-2,3-dion-3-O-(t-butoxycarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-methylcarbamoylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-phenylcarbamoylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-hydroxyethyl)carbamoylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(morpholinocarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethylcarbamoylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-(N,N-diethylamino)ethyl)carbamoyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(2-hydroxyethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxy-1-methylethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(cyclopropylmethoxycarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(isopropoxycarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(piperidinocarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(piperidinocarbonylmethyl)oxim;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(morpholinocarbonylmethyl)oxim; oder
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-hydroxybuttersäure-2-yl)oxim ist;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  • Sterische Isomere
  • Einige der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung liegen in (+)- und (–)-Formen sowie in racemischen Formen vor.
  • Racemische Formen können durch bekannte Verfahren, z.B. durch Trennung von diastereomeren Salzen davon mit einer optisch aktiven Säure und Freisetzen der optisch aktiven Aminverbindung durch Behandlung mit einer Base in die optischen Antipoden aufgespalten werden. Ein weiteres Verfahren zum Spalten von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf einer Chromatografie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können somit in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder I-Salzen (beispielsweise Tartraten, Mandelaten oder Camphersulfonatsalzen).
  • Die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Bildung von diastereomeren Amiden durch Reaktion der chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer optisch aktiven aktivierten Carbonsäure, wie etwa einer solchen Carbonsäure, die von (+)- oder (–)-Phenylalanin, (+)- oder (–)-Phenylglycin, (+)- oder (–)-Camphansäure abgeleitet ist, oder durch die Bildung von diastereomeren Carbamaten durch Reaktion der chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem optisch aktiven Chlorformiat oder Ähnlichem aufgespalten werden.
  • Zusätzliche Verfahren zum Trennen der optischen Isomere sind im Fachgebiet bekannt. Zu solchen Verfahren gehören diejenigen, die von Jaques J, Collet A & Wilen S in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981) beschrieben sind.
  • Außerdem können die chemischen Verbindungen der Erfindung, bei denen es sich um Oxime handelt, in zwei Formen, nämlich der syn- und der anti-Form je nach der Anordnung der Substituenten um die -C=N- -Doppelbindung herum vorliegen. Eine chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann somit die syn- oder die anti-Form sein oder sie kann eine Mischung hiervon sein.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze
  • Die neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate der Erfindung können in einer beliebigen Form bereitgestellt werden, die sich für die beabsichtigte Verabreichung eignet. Zu geeigneten Formen gehören pharmazeutisch (d.h. physiologisch) annehmbare Salze.
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch annehmbare Additionssalze gehören anorganische oder organische Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Benzolsulfonat, Methansulfonat, Stearat, Succinat, Glutamat, Glycolat, Toluol-p-sulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Salicylat und das Acetat. Solche Salze werden durch im Fachgebiet bekannte Verfahren gebildet.
  • Andere Säuren, wie etwa Oxalsäure, welche selbst nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können bei der Herstellung von Salzen brauchbar sein, die als Zwischenprodukte zum Erhalten einer chemischen Verbindung der Erfindung und ihres pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes brauchbar sind.
  • Zu Metallsalzen von einer chemischen Verbindung der Erfindung gehören Alkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, von einer chemischen Verbindung der Erfindung, die eine Carboxygruppe enthält.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann in solvatisierter (solved) oder nicht-solvatisierter bzw. gelöster (dissolved) Form zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol und dergleichen bereitgestellt werden. Im Allgemeinen werden für die Zwecke dieser Erfindung die solvatisierten Formen als äquivalent zu nicht-solvatisierten Formen angesehen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge der chemischen Verbindung der Erfindung umfassen. Wenngleich eine chemische Verbindung der Erfindung zur Verwendung in einer Therapie in Form der rohen chemischen Verbindung verabreicht werden kann, ist es bevor zugt, den Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, in einer pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Exzipienzien, Trägern und/oder Verdünnungsmitteln darzubieten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche die chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Derivat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfassen. Der bzw. die Träger muss bzw. müssen in dem Sinne "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich sind und ihrem Empfänger nicht schaden.
  • Zu pharmazeutischen Zusammensetzungen gehören solche, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich intramuskuläre, subkutane und intravenöse) Verabreichung geeignet sind oder in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist.
  • Die chemische Verbindung der Erfindung kann somit zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans, Träger oder Verdünnungsmittel in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheiten davon gebracht werden und in einer solchen Form als Feststoffe, wie Tabletten und gefüllte Kapseln, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere oder mit diesen gefüllte Kapseln, allesamt zur oralen Verwendung, in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; oder in Form von sterilen injizierbaren Lösungen für eine parenterale (einschließlich subkutane) Verwendung eingesetzt werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungseinheitsformen davon können herkömmliche Inhaltsstoffe in herkömmlichen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Wirkstoffe umfassen und solche Dosierungseinheitsformen können eine beliebige geeignete wirksame Menge des Wirkstoffs enthalten, die dem beabsichtigten täglichen Dosierungsbereich entspricht, der eingesetzt werden soll. Zusammensetzungen, die zehn (10) Milligramm Wirkstoff oder allgemeiner 0,1 bis einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete repräsentative Dosierungseinheitsformen.
  • Die chemische Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen verabreicht werden. Es ist dem Fachmann klar, dass die folgenden Dosierungsformen als die aktive Komponente entweder eine chemische Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz von einer chemischen Verbindung der Erfindung umfassen können.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus einer chemischen Verbindung der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch annehmbare Träger entweder fest oder flüssig sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Oblatenkapseln, Suppositorien und dispergierbare Körnchen. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, welche auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder als ein Einkapselungsmaterial dienen können.
  • In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, welcher in einer Mischung mit der feinverteilten aktiven Komponente vorliegt.
  • In Tabletten ist die aktive Komponente mit dem Träger, der das nötige Bindungsvermögen aufweist, in geeigneten Anteilen vermischt und in die gewünschte Form und Größe verpresst.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Der Begriff "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger umfassen, die eine Kapsel ergibt, in welcher die aktive Komponente, mit oder ohne Träger, von einem Träger umgeben ist, welcher somit in Verbindung mit ihr steht. In ähnlicher Weise sind Oblatenkapseln und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Oblatenkapseln und Pastillen können als feste Formen verwendet werden, die für eine orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zum Herstellen von Suppositorien wird ein niedrig schmelzendes Wachs, wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen und die aktive Kom ponente wird z.B. durch Rühren dann homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen von geeigneter Größe gegossen, abkühlen und dadurch festwerden gelassen.
  • Für eine vaginale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprays dargeboten werden, die zusätzlich zu dem Wirkstoff solche Träger enthalten, die im Fachgebiet als geeignet bekannt sind.
  • Flüssige Zubereitungen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen. Flüssige Zubereitungen zur parenteralen Injektion können z.B. als Lösungen in wässriger Polyethylenglycollösung formuliert werden.
  • Die chemische Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann somit für eine parenterale Verabreichung formuliert werden (z.B. durch Injektion, z.B. Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) und kann in Dosiseinheitsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, kleinvolumigen Infusionsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können in Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolierung eines sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus einer Lösung erhalten wurde, zur Wiederherstellung mit einem geeigneten Vehikel, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung.
  • Wässrige Lösungen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisiermittel und Verdickungsmittel je nach Wunsch hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die für eine orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der feinverteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummen, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst sind Zubereitungen in fester Form, welcher kurz vor der Verwendung in Zubereitungen in flüssiger Form für eine orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu solchen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu der aktiven Komponente Färbemittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergleichen enthalten.
  • Für eine topische Verabreichung auf die Epidermis kann die chemische Verbindung gemäß der Erfindung als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermales Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Grundlage unter Zugabe von geeigneten Verdickungsmitteln und/oder Geliermitteln formuliert werden. Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und enthalten im Allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel.
  • Zusammensetzungen, die für eine topische Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, die den Wirkstoff in einer aromatisierten Grundlage, gewöhnlich Sucrose und Akaziengummi oder Traganth umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Akaziengummi umfassen; und Mundwässer, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Lösungen oder Suspensionen werden direkt in der Nasenhöhle durch herkömmliche Mittel, z.B. mit einem Tropfer, einer Pipette oder als Spray, angewandt. Die Zusammensetzungen können in Einfach- oder Mehrfach-Dosisform vorliegen. Im letztgenannten Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies dadurch erreicht werden, dass der Patient ein passendes, vorgegebenes Volumen der Lösung oder Suspension verabreicht. Im Fall eines Sprays kann dies z.B. mittels einer Zerstäubersprühdosierpumpe erreicht werden.
  • Eine Verabreichung an den Atmungstrakt kann auch mittels einer Aerosolformulierung erreicht werden, in welcher der Wirkstoff in einer Druckpackung mit einem geeigneten Treibmittel wie einem Fluorchlorkohlenstoff (CFC), z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt wird. Das Aerosol kann zweckmäßigerweise auch einen oberflächenaktiven Stoff wie Leci thin enthalten. Die Dosis des Arzneimittels kann durch die Bereitstellung eines Dosierventils geregelt werden.
  • Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines trockenen Pulvers, z.B. einer Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Pulvergrundlage wie Lactose, Stärke, Stärkederivaten wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon (PVP) bereitgestellt werden. Zweckmäßigerweise bildet der Pulverträger in der Nasenhöhle ein Gel. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform, z.B. in Kapseln oder Hülsen, z.B. aus Gelatine, oder Durchdrückpackungen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann, dargeboten werden.
  • In Zusammensetzungen, die für die Verabreichung an den Atmungstrakt vorgesehen sind, einschließlich intranasaler Zusammensetzungen, weist die Verbindung im Allgemeinen eine kleine Teilchengröße, z.B. in der Größenordnung von 5 Mikrometer oder weniger auf. Eine solche Teilchengröße kann durch im Fachgebiet bekannte Mittel, z.B. durch Mikronisierung erhalten werden.
  • Wenn es gewünscht wird, können Zusammensetzungen eingesetzt werden, die dafür eingerichtet sind, eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs zu ergeben.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsformen vor. In einer solchen Form ist die Zubereitung in Dosiseinheiten unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten. Die Dosierungseinheitsform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, wie etwa abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Die Dosierungseinheitsform kann auch eine Kapsel, Tablette, Oblatentablette oder Pastille selbst sein, oder sie kann die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in abgepackter Form sein.
  • Tabletten oder Kapseln für eine orale Verabreichung und Flüssigkeiten für eine intravenöse Verabreichung und kontinuierliche Infusion sind bevorzugte Zusammensetzungen.
  • Biologische Aktivität
  • Die neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Erfindung besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere sind die neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate der Erfindung Antagonisten von exzitatorischen Aminosäuren und brauchbar bei der Behandlung von Störungen oder Krankheiten von Säugern, einschließlich Menschen, welche auf exzitatorische Aminosäure-Rezeptorantagonisten ansprechen. Die gleiche biologische Aktivität weisen physiologische Metaboliten der neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate der Erfindung auf.
  • Die chemische Verbindung dieser Erfindung ist bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems brauchbar, die mit ihrer biologischen Aktivität zusammenhängen. Insbesondere weisen die neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate der Erfindung starke exzitatorische Aminosäure (EAA) -antagonisierende Eigenschaften an der AMPA ((RS)-alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure)-Bindungsstelle auf.
  • Die chemische Verbindung dieser Erfindung kann dementsprechend einem Individuum, einschließlich eines Menschen, verabreicht werden, der eine Behandlung, Linderung oder Beseitigung einer Störung oder Krankheit benötigt, die mit der biologischen Aktivität der Verbindung in Zusammenhang steht. Dazu gehören insbesondere cerebrale Ischämie, Hirninfarkt, von exzitatorischen Aminosäuren abhängiger Lathyrismus, einschließlich Glutamat- und/oder Aspartat-abhängiger Lathyrismus, die Alzheimer-Krankheit und Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, eine Psychose, die Parkinson-Krankheit, Epilepsie, Angst, Schmerzen (Migräne), Drogenabhängigkeit und Krämpfe.
  • Deshalb bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer chemischen Verbindung der Erfindung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei die Störung oder Krankheit auf Glutaminsäure- und/oder Asparaginsäure-Rezeptorantagonisten anspricht.
  • In einem spezielleren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer chemischen Verbindung der Erfindung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer cerebrovaskulären Störung, des Lathyrismus, der Alzhei mer-Krankheit, der Chorea Huntington, der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), der Schizophrenie, der Parkinson-Krankheit, der Epilepsie, der Angst, von Schmerzen oder Drogenabhängigkeit.
  • Geeignet Dosierungsbereiche sind 0,1 bis 1000 Milligramm täglich, 10 bis 500 Milligramm täglich und insbesondere 30 bis 100 Milligramm täglich, was wie gewöhnlich von der genauen Art der Verabreichung, der Form, in welcher verabreicht wird, der Indikation, gegen welche die Verabreichung gerichtet ist, dem betreffenden Individuum und dem Körpergewicht des betreffenden Individuums und außerdem der Vorliebe und Erfahrung des behandelnden Arztes oder Tierarztes abhängt.
  • Herstellungsverfahren
  • Die neuen Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivate der Erfindung können durch herkömmliche chemischen Syntheseverfahren, z.B. diejenigen, die in den Arbeitsbeispielen beschrieben sind, hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien für die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Verfahren sind bekannt oder können durch herkömmliche Verfahren aus im Handel erhältlichen Chemikalien leicht hergestellt werden.
  • Die Endprodukte der hier beschriebenen Reaktionen können durch herkömmliche Methoden, z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatografie usw., isoliert werden.
  • In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer chemischen Verbindung der Erfindung bereit, welches den Schritt des Umsetzens einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
    Figure 00200001
    worin R1, R5 und "A" die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Reaktanten mit der Formel H2N-O-R3 worin R3 und m die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls gefolgt von dem Umwandeln der so erhaltenen Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Aspekts ist der Reaktant eine Verbindung der Formel
  • Figure 00210001
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
  • Beispiel 1 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00210002
  • Eine Lösung von 4-Acetamido-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol (10 g) und Brom (3,0 g) in Trifluoressigsäure (150 ml) wurde 40 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (300 ml) gelöst und der pH wurde mit gesättigtem Na2CO3 auf neutral eingestellt. Diese Behandlung ergab einen kristallinen Niederschlag des Produkts, welcher durch Filtration gesammelt wurde. Ausbeute 9 g, Schmelzpunkt 145°–148°.
  • Beispiel 2 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00220001
  • Eine Lösung von Kaliumnitrat (1,78 g, 8,56 mmol) wurde langsam zu einer Lösung von 5-Bromisochinolin in 12 ml H2SO4 zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit konz. Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der gelbe Niederschlag wurde mit Ethylacetat extrahiert (3 ×) und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde an Silicagel (40% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel) chromatografiert, wobei 5-Brom-8-nitroisochinolin in 96% Ausbeute erhalten wurde.
  • Beispiel 3 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00220002
  • Ein Gemisch aus 5-Brom-8-nitroisochinolin (0,99 g, 3,91 mmol) und Dimethylsulfat (0,41 ml) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde 24 Stunden auf 80°C erwärmt. Nach dem Entfernen des DMF im Vakuum wurde das Isochinolin-methylammoniumsalz erhalten (ohne weitere Reinigung verwendet).
  • Auf ähnliche Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    2-Ethyl-5-brom-8-nitrochinolinium-ethylsulfat durch Reaktion mit Diethylsulfat.
  • Beispiel 4 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00230001
  • Das Isochinolinsalz (3,9 mmol) wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst und Natriumborhydrid (0,15 g, 3,97 mmol) wurde zugegeben. Nach 24 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser verdünnt und Kaliumcarbonat wurde portionsweise zugegeben, um die Essigsäure zu neutralisieren. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert, mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel (30% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel) chromatografiert, wobei das lichtempfindliche N-Methyl-5-brom-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,47 g, 45% Ausbeute) erhalten wurde.
  • N-Ethyl-5-brom-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde nach der gleichen Arbeitsvorschrift hergestellt. Schmelzpunkt 52–53°C.
  • Beispiel 5 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00240001
  • Ein Gemisch aus 4-Acetamido-7-brom-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol (0,2 g), Phenylboronsäure (137 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium [0] (26 mg), NaHCO3, (315 mg) wurde bei Rückflusstemperatur in einem Gemisch aus Wasser (3,75 ml) und Dimethoxyethan (7,5 ml) 90 min gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc (25 ml) und wässrigem NaOH (2 × 5 ml, 1 N) verteilt. Die organische Phase wurde dann über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei 4-Acetamido-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 160–162°C, erhalten wurde.
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den passenden Bromiden und Boronsäuren hergestellt:
    4-Acetamido-7-phenyl-2-ethyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 67–68°C;
    4-Acetamido-7-(1-naphthyl)-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 260–262°C;
    4-Acetamido-5-nitro-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 270–272°C;
    5-Acetamido-2-methyl-6-nitro-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 214–217°C;
    2-Methyl-5-phenyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 75–78°C (aus der Reaktion zwischen Phenylboronsäure und 5-Brom-2-methyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin);
    2-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 162–163°C;
    2-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 133–134°C;
    2-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 159–160°C;
    5-Acetamido-2-methyl-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 140–143°C.
  • Beispiel 6 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00250001
  • Ein Gemisch aus 4-Acetamido-7-brom-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol (8 mmol), Diethyl(3-pyridyl)boran, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (400 mg), pulverförmigem Kaliumhydroxid (32 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (4 mmol) wurde in THF (50 ml) 48 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt, wonach EtOAc (100 ml) zugegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde dann durch Filterhilfsmittel filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (50 ml) und Diethylether (25 ml) verteilt. Diese Behandlung ergab einen kristallinen Niederschlag des Produkts, welcher durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen wurde, Schmelzpunkt 180–186°C.
  • Beispiel 7 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00250002
  • 4-Acetamido-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol (2,6 g) wurde 48 Stunden in Schwefelsäure (66%, 25 ml) unter Rühren auf 80°C erwärmt, wonach die Lösung auf Eis gegossen und anschließend mit wässrigem NaOH neutralisiert wurde. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Schmelzpunkt 154–155°C.
  • Ähnliche Deacetylierungen ergaben:
    4-Amino-7-(1-naphthyl)-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 145–148°C;
    4-Amino-5-nitro-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol, Schmelzpunkt 170–172°C;
    5-Amino-2-methyl-6-nitro-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 128–130°C;
    4-Amino-7-phenyl-2-ethyl-2H-1,3-dihydro-isoindol-hydrochlorid, Schmelzpunkt 222–225°C; und
    5-Amino-2-methyl-8-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 273–275°C.
  • Beispiel 8 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00260001
  • 8-Amino-2-methyl-5-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlond, Schmelzpunkt 210–221°C, 8-Amino-2-methyl-5-(4-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 141°C, 8-Amino-2-methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, Schmelzpunkt 132–134°C und 8-Amino-2-methyl-5-(4-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 213–215°C wurden alle durch Hydrierung unter Verwendung von Pd/C als Katalysator und Ethanol als Lösungsmittel erhalten.
  • Beispiel 9 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00270001
  • Ein Gemisch aus 4-Amino-7-phenyl-2-methyl-2H-1,3-dihydro-isoindol (2,0 g, 9 mmol), konz. HCl (0,83 ml), 1,5 ml Chloral, 10 g Na2SO4, NH2OH (2,0 g) in Wasser (60 ml) wurde 2 Stunden refluxiert, wonach es gekühlt und mit gesättigtem NaHCO3 neutralisiert wurde. Die wässrige Lösung wurde von dem öligen Rückstand dekantiert, welcher in Methylenchlorid (100 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Methansulfonsäure (3 ml) gelöst und 30 min auf 120°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit gesättigtem Na2CO3 neutralisiert. Das unreine Produkt wurde abfiltriert. Reines 7-Methyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion, Schmelzpunkt 187–190°C, wurde nach einer Säulenreinigung an Silicagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Aceton/Methanol (4:1:1) als Elutionsmittel erhalten.
  • Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    7-Ethyl-5-phenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipynol-2,3-dion, Schmelzpunkt > 250°C (zersetzt sich);
    7-Methyl-5-(1-naphthyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipynol-2,3-dion-3-oxim in niedriger Ausbeute, Schmelzpunkt > 300°C;
    7-Methyl-5-(3-pyridyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oxim. NMR (1H, 500 MHz, 6-D DMSO): 2,5 ppm (3H, S), 3,8 ppm (2H, S), 3,9 ppm (2H, S), 6,5–8,7 ppm (5H aromatisch, 1S, 4 M), 11,0 ppm (1H, S, NH), 13,4 ppm (1H, S, NOH);
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 280–282°C;
    8-Methyl-5-(4-chlorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 225°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-(4-trifluormethylphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 220–225°C;
    8-Methyl-5-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt 220–221°C; und
    7-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[2,3-f]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300°C.
  • Beispiel 10 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00280001
  • 4 g 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion wurde in Portionen zu eiskalter Chlorsulfonsäure (20 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 1/2 Stunde bei Raumtemperatur rühren gelassen, bevor sie auf Eis gekühlt wurde. Überschüssige Chlorsulfonsäure wurde anschließend vorsichtig mit Wasser zerstört. Nach der Zugabe von 40 ml Wasser wurde ein schwerer Niederschlag des Sulfonylchlorids erhalten. Dieser Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wonach er ohne Trocknen in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran (100 ml, 0,5 M) tropfenweise zugegeben. Das am Ende erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der ölige Rückstand wurde zwischen Wasser/Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit 100 ml 0,5 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und der pH auf 9 eingestellt. Dies führte zu einem Niederschlag eines Rohprodukts, welcher durch Säulenchromatografie gereinigt werden konnte.
  • 8-Methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo(3,2-h]isochinolin-2,3-dion, Schmelzpunkt > 300°C wurde analog hergestellt.
  • Beispiel 11 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00290001
  • NaH 60% (110 mg, 2,8 mmol) wurde bei 0°C zu einem Gemisch aus 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1-H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion (1 g, 2,5 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei 0°C gerührt. Methyliodid (175 μl, 2,8 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (20 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Reines 1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion wurde nach einer Reinigung an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Aceton/Methanol (8:1:1) als das Elutionsmittel erhalten. Ausbeute 160 mg, Schmelzpunkt 232–240°C (zersetzt sich).
  • Die folgende Verbindung wurde analog erhalten:
    1-Methyl-8-methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion. Beispiel 12 Vorbereitendes Beispiel
    Figure 00300001
    • 1a) Zu einer Lösung von N-Hydroxyphthalimid (48,9 g, 305,37 mmol) und Ethyl-2-bromacetat (51,0 ml, 459,8 mmol) in trockenem Dimethylformamid (500 ml) wurde Triethylamin (84,6 ml, 610,74 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (450 ml, 0,7 M) gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 72,4 g.
    • 1b) Die Verbindung N-(2-Bromethoxy)phthalimid wurde analog aus 1,2-Dibromethan und N-Hydroxyphthalimid herstellt.
    • 2a) Das unter a) vorstehend erhaltene Produkt (72,0 g, 288,9 mmol) wurde in 6 M HCl (720 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde durch Eindampfen konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Toluol zugegeben und das Gemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat gerührt. Diese Behandlung führte zur Ausfällung des Produkts, welches abfiltriert und getrocknet wurde. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Methanol verrieben. Dies ergab einen Niederschlag des Produkts, welcher abfiltriert und getrocknet wurde. Die Gesamtausbeute beträgt 25,6 g.
    • 2b) Die Verbindung O-(2-Hydroxyethyl)hydroxylamin-hydrochlorid wurde analog aus der unter 1b) vorstehend erhaltenen Verbindung hergestellt.
  • Beispiel 13
    Figure 00310001
  • Eine Suspension von 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion (2,6 g, 8 mmol) in Wasser (75 ml) wurde zum Rückfluss erhitzt. Das Produkt von Beispiel 12 (2a) (1,1 g, 8,7 mmol) wurde zugegeben und das Erhitzen wurde 30 min fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das ausgefällte Produkt abfiltriert.
  • 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim, Ausbeute 3,27 g, Schmelzpunkt 283–285°C (zersetzt sich).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim-hydrochlorid, Schmelzpunkt > 338°C (zersetzt sich);
    1-Methyl-8-methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim-hydrochlorid, Schmelzpunkt 180–194°C (zersetzt sich);
    1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydropynolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim-hydrochlorid, Schmelzpunkt 277–285°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(2-hydroxyethyl)oxim, Schmelzpunkt 163°C (zersetzt sich);
    1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethyl)oxim-methansulfat, Schmelzpunkt 250°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxy-1-methylethyl)oxim-hydrochlorid, Schmelzpunkt 250°C (zersetzt sich; dunkel bei 220°C); und
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxy-1-methylethyl)oxim-hydrochlorid, Schmelzpunkt 250°C (zersetzt sich; dunkel bei 220°C).
  • Beispiel 14
    Figure 00320001
  • 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]-isochinolin-2,3-dion (3,0 g, 7,5 mmol) in trockenem Ethanol (50 ml) wurde zum Rückfluss erhitzt. Die Verbindung von Beispiel 12 (2,4 g, 18,8 mmol) und HCl in Ether (2–3 ml, 0,9 M) wurden zugegeben und der Rückfluss wurde 48 Stunden fortgesetzt. Während dieses Zeitraums wurde weiteres HCl in Ether in Intervallen zugegeben. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt und mit gesättigtem NaHCO3 neutralisiert. Das Gemisch wurde filtriert und reines 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim wurde nach einer Reinigung an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Aceton (4:1:1) als Elutionsmittel erhalten.
  • Die Verbindung 1-Methyl-8-methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim-hydrochlorid, Schmelzpunkt 271–275°C (zersetzt sich) wurde analog hergestellt.
  • Beispiel 15
    Figure 00330001
  • 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim, HCl (1 g, 2,1 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) zum Rückfluss erhitzt. Carbonyldiimidazol (3 × 4 g, 9,5 mmol) wurde in 15 Min.-Intervallen zugegeben. Im Anschluss an die Zugabe von Carbonyldiimidazol wurde der Rückfluss 30 min fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde trockenes Ethanol (1 ml, 16 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser und NaHCO3 gerührt. Das resultierende kristalline Produkt 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim wurde abfiltriert und getrocknet. Schmelzpunkt > 300°C (zersetzt sich).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 294°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(isopropoxycarbonylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 174–176°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyloxim, Schmelzpunkt 159–169°C;
    1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 287–300°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(t-butoxycarbonylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 295°C (176°C zersetzt sich);
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 194–196°C;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-methylcarbamoylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 219–221°C;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-phenylcarbamoylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 208–210°C;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-hydroxyethyl)carbamoylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 136–144°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(morpholinocarbonylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 216–217°C;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethylcarbamoylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 170–172°C;
    8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-(N,N-diethylamino)ethyl)carbamoyl)oxim, Öl;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(cyclopropylmethoxycarbonylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 143–145°C;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(isopropoxycarbonylmethyl)oxim, Schmelzpunkt > 300°C;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 183–185°C;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(piperidinocarbonylmethyl)oxim-methansulfat, Schmelzpunkt 200–211°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(piperidinocarbonylmethyl)oxim-methansulfat, Schmelzpunkt 195–215°C (zersetzt sich); und
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(morpholinocarbonylmethyl)oxim, Schmelzpunkt 222–224°C.
  • Beispiel 16
  • Vorbereitendes Beispiel
  • 3-Methoxy-5-methylisoxazol
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-5-methylisoxazol (13,5 g, 136 mmol) in Ether (100 ml) wurde Diazomethan zugegeben, bis eine beständige gelbe Farbe erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Ether wurde abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie an Silicagel gereinigt, wobei Ether als Elutionsmittel verwendet wurde. Es wurden 9 g des gewünschten Materials erhalten.
  • Beispiel 17
  • Vorbereitendes Beispiel
  • 3-Hydroxy-4,5-dimethylisoxazol
  • Zu einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (12,1 g, 0,17 mol) in Methanol/Wasser (1:5, 60 ml) wurde Natriumhydroxid (7,7 g, 0,19 mol) in 20 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C gekühlt und filtriert. Das kalte (–70°C) Filtrat wurde zu einer kalten (–70°C) Lösung von Ethyl-2-methylacetoacetat (12,5 g, 87 mmol) und Natriumhydroxid (3,6 g, 90 mmol) in Methanol/Wasser (1:5, 60 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h bei –70°C gerührt. Aceton (13 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde in auf 80°C erhitzte 10%ige wässrige Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das am Ende erhaltene Gemisch wurde weitere 30 min bei 75–80°C gehalten. Eine Extraktion mit Ether (6 × 150 ml), Trocknen der vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und anschließende Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels ergab 8,1 g des gewünschten Materials.
  • Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
    3-Hydroxy-4-methyl-5-tertbutylisoxazol.
  • Beispiel 18
  • Vorbereitendes Beispiel
  • N,4,5-Trimethyl-3-isoxazolon
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-4,5-dimethylisoxazol (7 g, 62 mmol) in Ether (50 ml) wurde Diazomethan zugegeben, bis eine beständige gelbe Farbe erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 30 min gerührt. Der Ether wurde abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie an Silicagel gereinigt, wobei Ether als Elutionsmittel verwendet wurde. Es wurden 4 g des gewünschten Materials erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    N,4-Dimethyl-5-tertbutyl-3-isoxazolon; und
    3-Methoxy-4,5-dimethylisoxazolon.
  • Beispiel 19
  • Vorbereitendes Beispiel
  • 3-Methoxy-4-brom-5-brommethyl-isoxazol
  • Zu einer Lösung von 3-Methoxy-5-methylisoxazol (9 g, 79,6 mmol), erhitzt zum Rückfluss, in Tetrachlormethan (120 ml) wurde N-Bromsuccinimid (17,7 g, 99,5 mmol) in 4 Portionen über 2 Stunden zugegeben. Es wurden katalytische Mengen an Benzoylperoxid zur gleichen Zeit wie die erste und die dritte Portion von N-Bromsuccinimid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10°C gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatografie an Silicagel gereinigt, wobei Petroleumether/Ether (3:2) als Elutionsmittel verwendet wurde. Es wurden 10 g des gewünschten Materials erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    4-Brommethyl-N,5-dimethyl-3-isoxazolon;
    4-Brommethyl-N-methyl-5-tertbutyl-3-isoxazolon; und
    4-Brommethyl-3-methoxy-5-methylisoxazol.
  • Beispiel 20
  • Vorbereitendes Beispiel
  • α-Phthalimidooxy-γ-butyrolacton-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von α-Brom-γ-butyrolacton (3,0 ml, 36 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde N-Hydroxyphthalimid (4,6 g, 28 mmol), gefolgt von Triethylamin (7,7 ml, 56 mmol), zugegeben. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei eine Ölpumpe verwendet wurde. Es wurde Chlorwasserstoffsäure (1 M, 28 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Trocknen an der Luft ergab 7,1 g beige Kristalle.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    4-Brom-3-methoxy-5-phthalimidooxymethylisoxazol;
    N,5-Dimethyl-4-phthalimidooxymethyl-3-isoxazolon;
    N-Methyl-4-phthalimidooxymethyl-5-tertbutyl-3-isoxazolon; und
    4-Phthalimidooxymethyl-3-methoxy-5-methylisoxazol.
  • Beispiel 21
  • Vorbereitendes Beispiel
  • α-Aminooxy-γ-butyrolacton-hydrochlorid
  • α-Phthalimidooxy-γ-butyrolacton (1,0 g, 4 mmol) wurde zu Chlorwasserstoffsäure (1 M, 10 ml) am Rückfluss zugegeben. Nach 5 min am Rückfluss während 5 min und das Reakti onsgemisch wurde an einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Es wurde Toluol zugegeben und Restwasser durch azeotrope Destillation entfernt. Es wurden 0,75 g des gewünschten Materials erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    4-Brom-3-methoxy-5-aminooxymethylisoxazol-hydrochlorid;
    N,5-Dimethyl-4-aminooxymethyl-3-isoxazolon-hydrochlorid;
    N-Methyl-4-aminooxymethyl-5-tertbutyl-3-isoxazolon-hydrochlorid; und
    4-Aminooxymethyl-3-methoxy-5-methylisoxazol-hydrochlorid.
  • Beispiel 22
  • Zu einer Lösung von 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion (1,06 g, 2,7 mmol) in Methanol (30 ml), die zum Rückfluss erhitzt war, wurde α-Aminooxy-γ-butyrolacton (0,75 g, 4 mmol), gelöst in warmem Methanol (10 ml), zugegeben. Es fallen gelbe Kristalle aus. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 15 min am Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
  • Es wurden 0,88 g 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim-hydrochlorid erhalten. Schmelzpunkt 245°C (zersetzt sich).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(5-(4-brom-3-ethoxy)isoxazolylmethyl)oxim-hydrochlorid. Schmelzpunkt 265°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N,5-dimethyl-3-xo)isoxazolylmethyl)oxim-hydrochlorid. Schmelzpunkt 260°C (zersetzt sich);
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(N-methyl-5-tertbutyl-3-oxo)isoxazolylmethyl)oxim-hydrochlorid. Schmelzpunkt 260°C (zersetzt sich); und
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-(5-methyl-3-ethoxy)isoxazolylmethyl)oxim-hydrochlorid.
  • Beispiel 23
  • 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim (0,6 g) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden in Wasser (5 ml) und 1 N NaOH (aq) in solchen Mengen gerührt, dass ein pH um 12 herum gewährleistet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum auf ein Volumen von 2 ml reduziert. Die Zugabe von Isopropanol (10–15 ml) ergab einen gelben festen Niederschlag der Titelverbindung.
  • 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-hydroxybuttersäure-2-yl)oxim-natriumsalz, Schmelzpunkt > 200°C (zersetzt sich; dunkel bei 190°C).
  • Beispiel 24
  • Biologische Aktivität
  • In einem in vitro-Aktivitätstest (Rezeptoraffinitätstest) wurden die chemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf ihre Affinität für den AMPA-Rezeptor getestet.
  • L-Glutamat (GLU) ist der hauptsächliche exzitatorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem von Säugern. Elektrophysiologischen Studien und Bindungsstudien zufolge scheint es mindestens drei Subtypen GLU-Rezeptoren zu geben, die versuchsweise als N-Methyl-D-aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptoren), Quisqualat-Rezeptoren und Kainat-Rezeptoren bezeichnet werden. Es ist seit mehreren Jahren bekannt, dass AMPA ein starker und selektiver Agonist an den herkömmlicherweise bezeichneten Quisqualat-Rezeptoren ist. Die Aktivierung von Quisqualat-Rezeptoren durch AMPA ist mit einem Na+-Einstrom und K+- Ausstrom verbunden, welche zu einer Depolarisation führen. 3H-AMPA ist ein selektiver Radioligand zum Markieren der ionotropen Quisqualat-Rezeptoren (AMPA-Rezeptoren).
  • Gewebepräparation
  • Die Präparationen erfolgen bei 0–4°C, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Hirnrinde von männlichen Wistar-Ratten (150–200 g) wird 5–10 s in 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) homogenisiert, wobei ein Ultra-TurraxTM-Homogenisator verwendet wird. Die Suspension wird bei 27000 × g 15 min zentrifugiert und das Pellet wird dreimal mit Puffer gewaschen (bei 27000 × g 10 min zentrifugiert). Das gewaschene Pellet wird in 20 ml Puffer homogenisiert und in einem Wasserbad (mit 37°C) 30 min inkubiert, um endogenes Glutamat zu entfernen, und anschließend 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Das Pellet wird dann in Puffer homogenisiert und bei 27000 × g 10 min zentrifugiert. Das am Ende erhaltene Pellet wird in 30 ml Puffer resuspendiert und das Präparat wird eingefroren und bei –20°C aufbewahrt.
  • Assay
  • Das Membranpräparat wird aufgetaut und bei 2°C 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Das Pellet wird zweimal mit 20 ml 30 mM Tris-HCl, enthaltend 2,5 mM CaCl2, pH 7,4, gewaschen, wobei ein Ultra-TurraxTM-Homogenisator verwendet wird, und 10 min bei 27000 × g zentrifugiert. Das am Ende erhaltene Pellet wird in 30 mM Tris-HCl, enthaltend 2,5 mM CaCl2 und 100 mM KSCN, pH 7,4 (100 ml pro g des ursprünglichen Gewebes) resuspendiert und für Bindungsassays verwendet. Aliquots von 0,5 (0,2) ml werden zu 25 (20) μl Testlösung und 25 (20) μl 3H-AMPA (5 nM, Endkonzentration) zugegeben, vermischt und 30 min bei 2°C inkubiert. Die unspezifische Bindung wird unter Verwendung von L-Glutamat (0,6 mM, Endkonzentration) bestimmt.
  • Nach der Inkubation wird den 550 μl-Proben 5 ml eiskalter Puffer zugesetzt und sie werden direkt auf WhatmanTM GF/C-Glasfaserfilter gegossen, wobei abgesaugt wird, und sofort mit 5 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die 240 μl-Proben werden über Glasfaserfilter filtriert, wobei ein SkatronTM-Zellerntegerät verwendet wird. Die Filter werden mit 3 ml eiskaltem Puffer gewaschen. Die Radioaktivitätsmenge auf den Filtern wird durch herkömmliche Flüssigszintillationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung ist die Gesamtbindung minus der unspezifischen Bindung.
  • Der Testwert ist als die IC50 angegeben (die Konzentration (μM) der Testsubstanz, welche die spezifische Bindung von 3H-AMPA um 50% hemmt).
  • Durch diesen Test wurde herausgefunden, dass:
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim der Erfindung einen IC50-Wert von 0,1 μM aufweist;
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim der Erfindung einen IC50-Wert von 0,15 μM aufweist; und
    8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-hydroxybuttersäure-2-yl)oxim der Erfindung einen IC50-Wert von 0,05 μM aufweist.

Claims (11)

  1. Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivat, das durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben wird:
    Figure 00420001
    worin R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; R3 "Het" oder eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet
    Figure 00420002
    worin "Het" einen gesättigten oder ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, wobei dieser Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Oxo substituiert sein kann; und wenigstens einer der Reste R31, R32 und R33 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl bedeutet, und wenigstens einer der Reste R31, R32 und R33 unabhängig voneinander (CH2)nR34 bedeutet; worin R34 Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxycarbonyl, CONR35R36 oder "Het" bedeutet; worin R35 und R36 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder (CH2)n-R37 bedeuten; worin R31 Hydroxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxycarbonyl bedeutet; oder R35 und R36 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres O-Atom enthält; und "Het" wie vorstehend definiert ist; und n 0, 1 oder 2 ist; und die übrigen der Reste R31, R32 oder R33 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl oder -(CH2)nR34 bedeuten; worin R34 wie vorstehend definiert ist; und R5 Phenyl bedeutet, welches mit SO2NR51R52 substituiert sein kann; worin R51 und R52 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten; oder R51 und R52 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom enthält; und "A" einen Ring aus fünf bis sieben Atomen bedeutet, der an den mit "a" und "b" markierten Stellungen mit dem Benzoring kondensiert ist und durch die folgenden zweiwertigen Reste gebildet wird: a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; oder a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; worin R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder CH2CH2OH bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivat nach Anspruch 1, das durch die allgemeine Formel (II) wiedergegeben wird:
    Figure 00440001
    worin R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; "Het" einen gesättigten oder ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bedeutet, wobei dieser Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Oxo, substituiert sein kann; n 0, 1 oder 2 ist; R5 Phenyl bedeutet, welches mit SO2NR51R52 substituiert sein kann; worin R51 und R52 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten; oder R51 und R52 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine -(CH2)m- Kette bedeuten, worin m 4 ist; und "A" einen Ring bedeutet, der an den mit "a" und "b" markierten Stellungen mit dem Benzoring kondensiert ist und durch die folgenden zweiwertigen Reste gebildet wird: a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; worin R6 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet.
  3. Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivat nach einem der Ansprüche 1–2, worin "Het" ein Lacton der allgemeinen Formel (VII) ist:
    Figure 00460001
    worin p 1, 2, 3 oder 4 ist.
  4. Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivat nach Anspruch 3, welches 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(3-(2-oxo)tetrahydrofuryl)oxim ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivat nach Anspruch 1, das durch die allgemeine Formel (IV) wiedergegeben wird:
    Figure 00460002
    worin R1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet; wenigstens einer der Reste R31, R32 und R33 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder Hydroxy-C1-6-alkyl bedeutet, und wenigstens einer der Reste R31, R32 und R33 unabhängig voneinander (CH2)nR34 bedeutet; worin R34 Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxycarbonyl oder CONR35R36 bedeutet; worin R35 und R36 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl, Phenyl oder (CH2)n-R37 bedeuten; worin R37 Hydroxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkoxycarbonyl bedeutet; oder R35 und R36 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres O-Atom enthält; und n 0, 1 oder 2 ist; und die übrigen der Reste R31, R32 oder R33 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy-C1-6-alkyl oder -(CH2)nR34 bedeuten; worin R34 wie vorstehend definiert ist; oder einer der Reste R31, R32 und R33 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeutet und zwei der Reste R31, R32 und R33 zusammen einen Lactonring der allgemeinen Formel (VI) bilden:
    Figure 00470001
    worin m 1, 2 oder 3 ist; und R5 Phenyl bedeutet, welches mit SO2NR51R52 substituiert sein kann; worin R51 und R52 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl bedeuten; oder R51 und R52 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 4- bis 7-gliedrigen monocyclischen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom enthält; und "A" einen Ring aus fünf bis sieben Atomen bedeutet, der an den mit "a" und "b" markierten Stellungen mit dem Benzoring kondensiert ist und durch die folgenden zweiwertigen Reste gebildet wird: a-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-b; a-NR6-CH2-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-NR6-CH2-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-NR6-CH2-CH2-b; a-CH2-CH2-CH2-NR6-CH2-b; oder a-CH2-CH2-CH2-CH2-NR6-b; worin R6 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder CH2CH2OH bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivat nach Anspruch 5, welches 1-Methyl-8-methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim; 1-Methyl-8-methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim; 1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim; 1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-ethoxycarbonyl-1-methylethyl)oxim; 1-Methyl-8-methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxy-1-methylethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(isopropoxycarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-ethoxycarbonyl-1-methyl)ethyloxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(t-butoxycarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-methylcarbamoylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N-phenylcarbamoylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-hydroxyethyl)carbamoylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(morpholinocarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethylcarbamoylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-di(2-(N,N-diethylamino)ethyl)carbamoyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo(3,2-h]-isochinolin-2,3-dion-3-O-(carboxymethyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(2-hydroxyethyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(1-carboxy-1-methylethyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(ethoxycarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(cyclopropylmethoxycarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(isopropoxycarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(N,N-dimethyl-carbamoylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(piperidinocarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(piperidinocarbonylmethyl)oxim; 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(morpholinocarbonylmethyl)oxim; oder 8-Methyl-5-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-h]isochinolin-2,3-dion-3-O-(4-hydroxybuttersäure-2-yl)oxim ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge des Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivats nach einem der Ansprüche 1–6 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Träger oder Verdünnungsmittel.
  8. Verwendung eines Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivats nach einem der Ansprüche 1–6 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung einer Störung oder Krankheit eines Säugers, einschließlich eines Menschen, wobei diese Störung oder Krankheit auf Glutamin- und/oder Asparaginsäure-Rezeptor-Antagonisten anspricht.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Störung oder Krankheit eine cerebrovaskuläre Störung, Lathyrismus, die Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Schizophrenie, die Parkinson-Krankheit, Epilepsie, Angst, Schmerzen oder Drogenabhängigkeit ist.
  10. Verfahren zum Herstellen eines Indol-2,3-dion-3-oxim-Derivats nach einem der Ansprüche 1–6, wobei das Verfahren den Schritt des Umsetzens einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
    Figure 00510001
    worin R, R und "A" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Reaktanten mit der Formel H2N-O-R3 worin R3 und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls gefolgt von dem Umwandeln der so erhaltenen Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung oder in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren umfasst.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei der Reaktant der Formel H2N-O-R3 durch eine Verbindung der Formel
    Figure 00510002
    ersetzt wird, worin m 1, 2, 3 oder 4 ist.
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