NO310722B1 - Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene - Google Patents
Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO310722B1 NO310722B1 NO19982466A NO982466A NO310722B1 NO 310722 B1 NO310722 B1 NO 310722B1 NO 19982466 A NO19982466 A NO 19982466A NO 982466 A NO982466 A NO 982466A NO 310722 B1 NO310722 B1 NO 310722B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- dione
- isoquinoline
- oxime
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- LNMAXZZQNSPQSR-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxyamino)indol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(NO)=C21 LNMAXZZQNSPQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- -1 hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 88
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001393 Lathyrism Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010011562 aspartic acid receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- CULMOUFRGOPXFX-UHFFFAOYSA-N 1,8-dimethyl-5-phenyl-7,9-dihydro-6h-pyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C=12CCN(C)CC2=C2N(C)C(=O)C(=O)C2=CC=1C1=CC=CC=C1 CULMOUFRGOPXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOLVUUNBVWINPE-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-phenyl-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC=CC=1C=C2C1=CC=CC=C1 WOLVUUNBVWINPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 abstract description 11
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 abstract description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZPOCBGZMCCBFD-UHFFFAOYSA-N 4-(1,8-dimethyl-2,3-dioxo-7,9-dihydro-6h-pyrrolo[3,2-h]isoquinolin-5-yl)-n,n-dimethylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1C(C=1CCN(C)CC=11)=CC2=C1N(C)C(=O)C2=O QZPOCBGZMCCBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHMODWYHKAVNNL-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-phenyl-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC(=O)C(=O)C=1C=C2C1=CC=CC=C1 YHMODWYHKAVNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCCGZCQYXYLDIH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound COC=1C=C(C)ON=1 CCCGZCQYXYLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIJKSVJGPLKILI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC=1ONC(=O)C=1C KIJKSVJGPLKILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXRCGGKIRYSZQP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CN(C)CCC2=C1Br DXRCGGKIRYSZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGOLOXWHJEZNZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-nitroisoquinoline Chemical compound C1=NC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=C(Br)C2=C1 ULGOLOXWHJEZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123511 Excitatory amino acid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- GKFUMDRWFRXOPA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(8-methyl-2,3-dioxo-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinolin-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C1C(C=1CCN(C)CC=11)=CC2=C1NC(=O)C2=O GKFUMDRWFRXOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N (-)-camphanic acid Chemical compound C1C[C@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N (1s,4r)-1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPAQGGXYOVRZJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,5-dimethyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound O1N(C)C(=O)C(CON2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1C FPAQGGXYOVRZJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJMJIVRASJHJQW-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxy-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound COC1=NOC(C)=C1CON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XJMJIVRASJHJQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLWIWZHHRVWGM-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-tert-butyl-2-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)methoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1N(C)OC(C(C)(C)C)=C1CON1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LPLWIWZHHRVWGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWCUGUUDHJVIH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(N(O)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KTWCUGUUDHJVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJNXWIAEVICOOM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C(N)=CC=C2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YJNXWIAEVICOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWMGFCSFNKRTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC2=C1C(N)=CC=C2C1=CC=CC=C1 NBWMGFCSFNKRTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPPTJNIXIMSLN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-8-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-amine Chemical compound C=12CN(C)CCC2=C(N)C([N+]([O-])=O)=CC=1C1=CC=CC=C1 DNPPTJNIXIMSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWPAQZEAMNWNU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-nitro-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 FZWPAQZEAMNWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDKLTPAILFOHD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-nitro-5-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C1=CC=CC=C1 HLDKLTPAILFOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPPHVURXPIYCX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-amine Chemical compound C=12CN(C)CCC2=C(N)C=CC=1C1=CC=CC=C1 VWPPHVURXPIYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQGTOBLWCFKHL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-oxazol-3-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=1C=CON=1 VIQGTOBLWCFKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEVVXNTYAHHVLU-UHFFFAOYSA-N 3-aminooxyoxolan-2-one Chemical compound NOC1CCOC1=O SEVVXNTYAHHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSCRLKUIFPZTAO-UHFFFAOYSA-N 4-(aminooxymethyl)-2,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1ON(C)C(=O)C=1CON ZSCRLKUIFPZTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWHQBULXIOEEOH-UHFFFAOYSA-N 4-(aminooxymethyl)-5-tert-butyl-2-methyl-1,2-oxazol-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1OC(C(C)(C)C)=C(CON)C1=O FWHQBULXIOEEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTZGDNVDKKJPPT-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-2,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC=1ON(C)C(=O)C=1CBr YTZGDNVDKKJPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKHUPOUISILRLV-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-methoxy-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound COC1=NOC(C)=C1CBr NKHUPOUISILRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRPYJTNCQOOMFK-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-tert-butyl-2-methyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CN1OC(C(C)(C)C)=C(CBr)C1=O LRPYJTNCQOOMFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJXZGRUGPUARG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-(bromomethyl)-3-methoxy-1,2-oxazole Chemical compound COC1=NOC(CBr)=C1Br ZIJXZGRUGPUARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKUQGOWBRYJOMY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CCC2=C1C(N)=CC=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 NKUQGOWBRYJOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKBFXFDVVOHLK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 OLKBFXFDVVOHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMLVZKOCLISOS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-8-methyl-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC(=O)C(=O)C=1C=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 SUMLVZKOCLISOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZJDGUYUVFECEN-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C(N)=CC=C2C1=CC=C(F)C=C1 FZJDGUYUVFECEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQWKCAYOMQGTBJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C([N+]([O-])=O)=CC=C2C1=CC=C(F)C=C1 IQWKCAYOMQGTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAIZYAGLFAKQHM-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-8-methyl-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC(=O)C(=O)C=1C=C2C1=CC=C(F)C=C1 AAIZYAGLFAKQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWDSJTUIVKTIP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethyl-8-nitro-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2CN(CC)CCC2=C1Br XYWDSJTUIVKTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromoisoquinoline Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=C1 CYJZJGYYTFQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSMWTKGYFSSWCN-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2,4-dimethyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(C)(C)C)ON(C)C1=O RSMWTKGYFSSWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMXMBGVRZMTBSW-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-4-methyl-1,2-oxazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(C)(C)C)ONC1=O LMXMBGVRZMTBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTAKGSFDBCJKB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-phenyl-1,6,8,9-tetrahydropyrrolo[2,3-f]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C=12CN(C)CCC2=C2NC(=O)C(=O)C2=CC=1C1=CC=CC=C1 CRTAKGSFDBCJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGMUQHHONMSTCP-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,6,7,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isoquinoline-2,3-dione Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C=1NC(=O)C(=O)C=1C=C2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RGMUQHHONMSTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006079 Near drowning Diseases 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N hymexazol Chemical compound CC1=CC(O)=NO1 KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- KVKXBLUOKXIYKQ-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;methanamine Chemical compound NC.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 KVKXBLUOKXIYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- YVQDEUNPBOECFC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-8-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-yl)acetamide Chemical compound C=12CN(C)CCC2=C(NC(C)=O)C=CC=1C1=CC=CC=C1 YVQDEUNPBOECFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LGMZGKAIJVVKFZ-UHFFFAOYSA-N o-[(3-methoxy-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=NOC(C)=C1CON LGMZGKAIJVVKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPUDPQAEFXFPCT-UHFFFAOYSA-N o-[(4-bromo-3-methoxy-1,2-oxazol-5-yl)methyl]hydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=NOC(CON)=C1Br BPUDPQAEFXFPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye indol-2,3-dion-r 3-oksimderivater som er i stand til å antagonisere virkningen av eksitatoriske aminosyrer, slik som glutamat. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av de kjemiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen, farmasøytiske preparater som omfatter de kjemiske forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene.
Bakgrunnsteknikk
For mye eksitasjon ved hjelp av neurotransmittere kan forårsake neuroners degenerering og død. Det antas at denne degenereringen delvis formidles av de eksitotoksiske virkningene av de eksitatoriske aminosyrene (EAA), glutamat og aspartat, i N-metyl-D-aspartat(NMDA)-, a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre(AMPA)reseptoren og kainatresep-toren. Denne eksitotoksiske virkning er ansvarlig for tapet av neuroner ved slike cerebrovaskulære sykdommer som cerebral iskemi eller hjerneinfarkt som skriver seg fra en rekke for-hold, slik som tromboembolisk eller hemoragisk slag, cerebral vasospasme, hypoglykemi, hjertestans, status epilepticus, perinatal asfyksi, slik anoksi som fra nesten-drukning, pulmo-nal kirurgi og cerebralt traume samt latyrisme, Alzheimers og Huntingtons sykdommer. Forbindelser som er i stand til å blokkere eksitatoriske aminosyrereseptorer, er derfor ansett som nyttige for behandlingen av de ovenfor nevnte forstyrrelser og sykdommer, samt amyotrof lateral sklerose (ALS), schizofreni, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte og legemiddelavhengighet.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater som er eksitatoriske aminosyreantagonister og kan anvendes ved behandlingen av forstyrrelser eller sykdommer hos pattedyr, inkludert mennesker, som gir respons på eksitatoriske aminosyrereseptorantagonister.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen i sitt første aspekt de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrevet i krav 1.
I et andre aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens, bærer eller fortynner .
I et tredje aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en forstyrrelse eller sykdom hos et pattedyr, inkludert et menneske, hvor forstyrrelsen eller sykdommen gir respons på glutaminsyre-og/eller asparaginsyrereseptorantagonister.
I et mer spesifikt aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en cerebrovaskulær forstyrrelse, latyrisme, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrof lateral sklerose (ALS), schizofreni, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte eller legemiddelavhengighet.
I et fjerde aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Indol-2,3-dion-3-oksimderivater
I dens første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater. De nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater kan beskrives ved hjelp av den generelle formel (I):
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl; R<3> er "Het" eller en gruppe med den følgende formel
hvor
"Het" er en tetrahydrofuranyl- eller isoksazolylring, hvor ringen eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-alkyl, Cj.g-alkoksy og okso; og minst én av R<31>, R<32> og R<33> er uavhengig av hverandre hydrogen, Cj.g-alkyl eller hydroksy-C^g-alkyl, og
minst én av R<3>1, R32 og R3<3> er uavhengig av hverandre (CH2)nR<34>,
hvor
R<34> er hydroksy, karboksy, C^-alkoksykarbonyl, Ca.g-sykloalkyl-Ci.g-alkoksykarbonyl eller CONR<35>R<36>,
hvor
R<35> og R3<6> er hydrogen, C^-alkyl, hydroksy-Cj.g-alkyl, fenyl eller (CH2)n-R<37>,
hvor
R<37> er Ci.g-alkoksykarbonyl eller di-Cx.6_ alkylamino; eller
R<35> og R<36> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller piperidinylring; og
n er 0, 1, 2 eller 3; og
R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^g-alkyl; eller
R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er
bundet til, en piperidinylring; og
"A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-
de toverdige radikal:
a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b,
hvor
R6 er Ci.g-alkyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en mer foretrukket utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (I) ovenfor,
hvor
"Het" er en laktonring med den generelle formel (VI):
og hvor
m er 2.
I en annen foretrukket utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (II):
hvor
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl;
"Het" er en tetrahydrofuranyl- eller isoksazolylring, hvor ringen eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående
av halogen, C^-alkyl, C1.6-alkoksy og okso;
n er 0, 1, 2 eller 3;
R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR51R<52>,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci.g-alkyl; eller
R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en piperidinylring; og "A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal:
a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b,
hvor
R<6> er Ci.<g>-alkyl.
I en mer foretrukket utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (II) ovenfor,
hvor
n er 0, 1 eller 2; og
R<5> er fenyl som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Cx.e-alkyl.
I en enda ytterligere utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (II),
hvor
"Het" er et lakton med den generelle formel (VII):
hvor
p er 2.
I en annen foretrukket utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (IV):
hvor
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl;
minst én av R<31>, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre hydrogen,
Ci.g-alkyl eller hydroksy-C^g-alkyl; og
minst én av R<3>1, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre (CH2)nR<34>,
hvor
R<34> er hydroksy, karboksy, C^-alkoksykarbonyl, C3_6-sykloalkyl-Ci.g-alkoksykarbonyl eller CONR35R36,
hvor
R<35> og R<36> er hydrogen, C^-alkyl, hydroksy-Ci.g-alkyl, fenyl eller (CH2)n-R<37>,
hvor
R<37> er Ci.g-alkoksykarbonyl eller di-C^-alkylamino; eller
R<35> og R<36> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller piperidinylring; og
n er 0, 1, 2 eller 3; eller
én av R<3>1, R32 og R<33> er hydrogen eller C^-alkyl, og to av R31,
R<32> og R<33> danner til sammen en laktonring med den generelle formel (VI):
hvor
m er 2; og
R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl; eller
R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er
bundet til, en piperidinylring; og
"A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b,
hvor
R<6> er Ci.<g->alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Definisjon av substituenter
I denne oppfinnelses sammenheng betegner alkyl en rett kjede eller en forgrenet kjede som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer (C^-Cg-alkyl), inkludert, men ikke begrenset til metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pen-tyl og heksyl. I en foretrukket utførelsesform av denne oppfinnelsen er alkyl et Cj-C^-alkyl, fortrinnsvis et C1-C3-alkyl, mest foretrukket metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner sykloalkyl et syklisk alkyl som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer (C3-C7-sykloalkyl), inkludert, men ikke begrenset til syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner sykloalkyl-alkyl et sykloalkyl som definert ovenfor, som er bundet til et alkyl, som også definert ovenfor, for eksempel syklopropyl-metyl.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner alkoksy et alkyl-O-, hvor alkyl er som definert ovenfor.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner alkoksykarbonyl et alkyl-0-CO-, hvor alkyl er som definert ovenfor.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner sykloalkyl-alkoksykarbonyl et sykloalkyl-alkyl-0-CO-, hvor sykloalkyl-alkyl er som definert ovenfor.
I denne oppfinnelses sammenheng er halogen fluor, klor, brom og jod.
I et mer spesifikt aspekt er de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen: 8-metyl-5-( 4- (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl) -6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-(3- ( 2-okso) tetrahydrof uryl )oksim,
8-metyl-5-( 4 - (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl)- 6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-( 5-(4-brom-3-metoksy) isoksazolylmetyl)oksim,
8-metyl-5- (4- (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl) -6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0- ( 5- (4-brom-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N, 5-dimetyl-3-okso) isoksazolylmetyl )oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0- (4-(N-metyl-5-tert.-butyl-3-okso)isoksazolylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-metoksy)isoksazolylmetyl )oksim eller
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-etoksy)i soksazolylmety1)oksim,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen spesifikk utførelsesform er de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen: l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo-[3, 2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim,
1-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro- 1H-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl )-oksim,
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymety1)oksim,
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)oksim,
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-i sokinolin-2,3-dion-3-0-(i sopropoksykarbonylmety1)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-etoksykarbonyl-l-metyl)etyloksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(t-butoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-
[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-oksim,
8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-metylkarbamoylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7, 8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylkarbamoylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N, N-di(2-hydroksyetyl)karbamoyl-metyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(morfolinokarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetylkarbamoylmetyl)-oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-N,N-dietylamino)etyl)karba-moyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksy-metyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(2-hydroksyetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksy-karbonylmetyl )oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(syklo-propylmetoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(iso-propoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di-metylkarbamoylmetyl )oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-
tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(piperi-dinokarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[ 3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-( piperi-dinokarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2, 3-dion-3-0-(morfo-linokarbonylmetyl)oksim eller
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoy 1)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-hydroksysmørsyre-2-yl)oksim,
eller et farmasøytisk akseptabelt herav.
Steriske isomerer
Noen av de kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger i (+)- og (-)-former samt i racemiske former.
Racemiske former kan oppløses i de optiske antipodene ved hjelp av kjente metoder, for eksempel ved separasjon av diastereomersalter derav med en optisk aktiv syre og fri-gjøring av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen metode for oppløsning av racemater i de optiske antipodene er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Racemiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i de optiske antipodene, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon av for eksempel d-eller 1-salter (tartrater, mandelater eller kamfersulfonat).
De kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved dannelse av diastereomeramider ved omsetning av de kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med en slik optisk aktiv, aktivert karboksylsyre som den som er avledet fra ( + )- eller (-)-fenylalanin, ( + )-eller (-)-fenylglysin, ( + )- eller (-)-kamfansyre, eller ved dannelsen av diastereomerkarbamater ved omsetning av den kjemiske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med et optisk aktivt klorformiat eller lignende.
Ytterligere fremgangsmåter for oppløsning av de optiske isomerer er kjent innen teknikken. Slike metoder omfatter dem som er beskrevet av Jaques, J., Collet, A. & Wilen, S. i "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Dessuten kan de kjemiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ettersom de er oksimer, foreligge i to former, syn-og ant i form, avhengig av arrangementet av substituentene rundt -C=N-dobbeltbindingen. En kjemisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan således være syn- eller antiformen, eller den kan være en blanding herav.
Farmasøytisk akseptable salter
De nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes i hvilken som helst form som er egnet for den påtenkte administrering. Egnede former omfatter farmasøytisk (det vil si fysiologisk) akseptable salter.
Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet, perkloratet, sulfatet, sitratet, laktatet, tartratet, maleatet, fumaratet, mandelatet, benzoatet, askorbatet, cinnamatet, benzensulfo-natet, metansulfonatet, stearatet, succinatet, glutamatet, glykolatet, toluen-p-sulfonatet, formiatet, malonatet, nafta-len-2-sulfonatet, salisylatet og acetatet. Slike salter dannes ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent innen teknikken.
Andre syrer, slik som oksalsyre, kan, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, være anvendbare ved
fremstillingen av salter som kan anvendes som mellomprodukter for å oppnå en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
Metallsalter av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter alkalimetallsalter, slik som natriumsaltet, av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen som inneholder en karboksygruppe.
Den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes i løst eller oppløst form sammen med et farma-søytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses løste former som ekvivalente med oppløste former for formålene til denne oppfinnelsen.
Farmasøytiske preparater
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen nye farmasøytiske preparater som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen. Selv om en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i terapi kan administreres i form av den urensede kjemiske forbindelse, er det foretrukket å innføre den aktive bestanddel, eventuelt i form av et fysiologisk akseptabelt salt, i et farmasøytisk preparat sammen med én eller flere eksipienser, bærere og/eller fortynnere.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske preparater som omfatter den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere for den, og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bæreren eller bærerne må være "akseptable" i den betydning at de er forenlige med de øvrige bestanddelene i preparatet og ikke skadelig for mottakeren.
Farmasøytiske preparater er de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal eller parenteral (inkludert intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrering, eller er i en form som er egnet for administrering ved inhalasjon eller insufflasjon.
Den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen kan, sammen med et vanlig adjuvans, bærerstoff eller fortynnings-middel, således plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseringer derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller slike væsker som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med disse, alle for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde enhver egnet, effektiv mengde av den aktive bestanddel i samsvar med det påtenkte daglige doseringsområdet som skal anvendes. Preparater som inneholder ti (10) milligram aktiv bestanddel eller, mer generelt, 0,1 til hundre (100) milligram pr. tablett, er følgelig egnede representative enhetsdoseringsformer.
Den kjemiske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i mange forskjellige orale og
parenterale doseringsformer. Det vil være åpenbart for fagfolk innen teknikken at de følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive bestanddel enten en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den
kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra en kjemisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan farma-søytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformpreparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler med pulver til å svelge, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløseliggjøringsmidler, smøremidler, oppslemmingsmidler, bindemidler, preserveringsmidler, tablettdesintegrasjonsmidler eller et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et fint oppmalt, fast stoff som er i en blanding med den fint oppmalte, aktive forbindelse.
I tabletter er den aktive bestanddel blandet med bæreren, som har den nødvendige bindingskapasitet, i egnede mengdeforhold og komprimert i den ønskede form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70 % av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som bærer, som gir en kapsel hvor den aktive bestanddel, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer som således er i forbindelse med den. Likeledes er kapsler med pulver og sugetabletter inkludert. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler med pulver og sugetabletter kan brukes som faste former egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider og kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent i blandingen for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles så over i støpeformer med passende størrelse, får avkjøles og størkner derved.
Preparater egnet for vaginal administrering kan fremstilles som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayer, som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder slike bærere som er kjent som passende innen teknikken.
Flytende preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, for eksempel vann eller vann-propylen-glykoloppløsninger. For eksempel kan parenterale injeksjons-væskepreparater formuleres som oppløsninger i vandig poly-etylenglykoloppløsning.
Den kjemiske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan således formuleres for parenteral administrering (for eksempel ved injeksjon, for eksempel bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan presenteres i endoseform i ampuller, forfylte sprøyter, småvoluminfusjons- eller fler-dosebeholdere med et tilsatt preserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vannbærere, og kan inneholde slike formuleringsmidler som oppslemmings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, erholdt ved hjelp av aseptisk isolering av sterilt, fast stoff eller ved lyofilisering fra oppløsning, for kondisjonering med en egnet bærer, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
Vandige oppløsninger som er egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliserings- og fortykningsmidler, etter hva som måtte være ønsket.
Vandige suspensjoner som er egnet for oral anvendelse, kan lages ved å dispergere den fint oppmalte, aktive bestanddel i vann med viskøst materiale, slik som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller andre velkjente oppslemmings-
midler.
Også inkludert er fastformpreparater som er ment for omdannelse kort tid før bruk til væskeformpreparater for oral administrering. Slike flytende former omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, bufferstoffer, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløseliggjøringsmidler og lignende.
For topisk administrering til overhuden kan den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen formuleres som salver, kremer eller lotions, eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en var
eller oljebase med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannelsesmidler. Lotions kan formuleres med en vann- eller oljebase og vil generelt også inneholde ett eller flere emul-ger ingsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, oppslemmingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler.
Preparater egnet for topisk administrering i munnen omfatter sugetabletter som omfatter det aktive middel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert base, slik som gelatin og glyserol eller sukrose og akasie; og munn-vann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Oppløsninger eller suspensjoner tilføres nesehulen direkte ved hjelp av vanlige midler, for eksempel med en drypper, pipette eller spray. Preparatene kan tilveiebringes i en- eller flerdoseform. I det sistnevnte tilfellet med en drypper eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et passende, forutbestemt volum av oppløsningen eller suspensjonen. I tilfellet med en spray kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en forstøvningsspraypumpe med ut-måling.
Administrering til åndedrettskanalen kan også oppnås ved hjelp av et aerosolpreparat hvor den aktive bestanddel er tilveiebrakt i en pakning under trykk sammen med et egnet drivmiddel, slik som et klorfluorkarbon (CFC), for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluor-etan, karbondioksid eller annen egnet gass. Aerosolen kan passende også inneholde et slikt overflateaktivt middel som lecitin. Legemiddeldosen kan reguleres ved tilveiebringelse av en utmålingsventil.
Alternativt kan de aktive bestanddelene tilveiebringes i form av et tørt pulver, for eksempel en pulver-blanding av forbindelsen i en slik egnet pulverbase som laktose, stivelse, stivelsesderivater, slik som hydroksy-propylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon (PVP). Pulver-bæreren vil på passende måte danne en gel i nesehulen. Pulver-preparatet kan presenteres i endoseform, for eksempel i kapsler eller patroner av for eksempel gelatin, eller blister-pakninger hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.
I preparater ment for administrering til åndedrettskanalen, inkludert intranasale preparater, vil forbindelsen generelt ha en liten partikkelstørrelse, for eksempel i størrelsesorden 5 um eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan fås ved hjelp av midler som er kjent innen teknikken, for eksempel ved mikronisering.
Når det er ønsket, kan det anvendes preparater som er tilpasset for å gi langvarig frigjørelse av den aktive bestanddel .
De farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis i endoseformer. I slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel. Endoseformen kan være et emballert preparat hvor pakningen inneholder atskilte mengder preparat, slik som emballerte tabletter, kapsler og pulvere i små medisinglass eller ampuller. Endoseformen kan også i seg selv være en kapsel, tablett, kapsel med pulver eller sugetablett, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i emballert form.
Tabletter eller kapsler for oral administrering og væsker for intravenøs administrering og kontinuerlig infusjon er foretrukne preparater.
Biologisk aktivitet og behandlingsmetoder
De nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater og de farma-søytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen har verdifulle terapeutiske egenskaper. Særlig er de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen eksitatoriske aminosyreantagonister og kan anvendes ved behandlingen av forstyrrelser eller sykdommer hos pattedyr, inkludert mennesker, som gir respons på eksitatoriske aminosyrereseptorantagonister. Den samme biologiske aktivitet gjelder for fysiologiske metabolit-ter av de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen.
Den kjemiske forbindelse ifølge denne oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av sentralnervesystemforstyrrelser relatert til deres biologiske aktivitet. Nærmere bestemt opp-viser de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen sterke antagoniserende egenskaper mot eksitatorisk amino-syre (EAA) i AMPA-((RS)-alfa-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre)bindingssetet.
Den kjemiske forbindelse ifølge denne oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, inkludert et menneske, som trenger behandling, lindring eller fjerning av en forstyrrelse eller sykdom forbundet med den biologiske aktivitet til forbindelsen. Dette omfatter spesielt cerebral iskemi, hjerneinfarkt, eksitatorisk aminosyreavhengig, inkludert glutamat- og/eller aspartatavhengig, latyrisme, Alzheimers og Huntingtons sykdommer, amyotrof lateralsklerose, psykose, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte (migrene), legemiddelavhengighet og konvulsjoner.
Oppfinnelsen vedrører derfor anvendelsen av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en forstyrrelse eller sykdom hos et pattedyr, inkludert et menneske, hvor forstyrrelsen eller sykdommen gir respons på glutaminsyre- og/eller asparaginsyrereseptorantagonister.
I et mer spesifikt aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en cerebrovaskulær forstyrrelse, latyrisme, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrof lateral sklerose (ALS), schizofreni, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte eller legemiddelavhengighet.
Egnede doseringsområder er 0,1-1000 mg daglig, 10-500 mg daglig og spesielt 30-100 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige administreringsmåte, den form som det administreres i, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til individet som er involvert, og videre preferansen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær.
Frems tillingsf remganq småter
De nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter for kjemisk syntese, for eksempel de som er beskrevet i arbeidseksemplene. Utgangsmaterialene for fremgangsmåtene som er beskrevet i den foreliggende søknad, er kjente eller kan lett fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter fra kommersielt tilgjengelige kjemikalier.
Sluttproduktene av reaksjonene som her er beskrevet, kan isoleres ved hjelp av vanlige teknikker, for eksempel ved hjelp av ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, kromatografi etc.
I nok et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen som omfatter trinnet med omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R<1>, R<5> og "A" har betydningene angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen
hvor R<3> og m har betydningene angitt ovenfor, eventuelt etterfulgt av omdannelse av den derved erholdte forbindelse til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen eller til et farma-søytisk akseptabelt salt herav ved å anvende vanlige fremgangsmåter .
Eksempler
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert under hen-visning til de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstillinqseksempel
En oppløsning av 4-acetamido-2-metyl-2H-l,3-dihydro-isoindol (10 g) og brom (3,0 g) i trifluoreddiksyre (150 ml) ble omrørt ved 50 °C i 40 timer. Oppløsningen ble inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i vann (300 ml), og pH ble regulert til nøytral med mettet Na2C03. Denne behandlingen ga en krystallinsk utfelling av produktet, som ble samlet opp ved filtrering. Utbytte 9 g, smp. 145-148 °C.
Eksempel 2
Fremstillinqseksempel
En oppløsning av kaliumnitrat (1,78 g, 8,56 mmol) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 5-bromisokinolin i 12 ml H2S04. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen helt over på is og nøytralisert med konsentrert ammoniumhydroksid. Den gule utfelling ble ekstrahert med etylacetat (3 x), og de kombinerte organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel (40 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel), hvorved man fikk 5-brom-8-nitroisokinolin i 96 % utbytte.
Eksempel 3
Fremstillinqseksempel
En blanding av 5-brom-8-nitroisokinolin (0,99 g, 3,91 mmol) og dimetylsulfat (0,41 ml) i vannfritt DMF (20 ml) ble varmet opp ved 80 °C i 24 timer. Etter fjerning av DMF under vakuum ble isokinolinmetylammoniumsaltet erholdt (brukt uten ytterligere rensing).
På en lignende måte ble den følgende forbindelse fremstilt: 2-etyl-5-brom-8-nitroisokinoliniumetylsulfat ved omsetning med dietylsulfat.
Eksempel 4
Fremstillinqseksempel
Isokinolinsaltet (3,9 mmol) ble oppløst i eddiksyre (10 ml), og natriumborhydrid (0,15 g, 3,97 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med en blanding av etylacetat og vann, og kaliumkarbonat ble tilsatt porsjonsvis for å nøytralisere eddiksyren. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (2 x), vasket med mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel (30 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel), hvorved man fikk det noe følsomme N-metyl-5-brom-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (0,47 g, 45 % utbytte). N-etyl-5-brom-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble fremstilt ifølge den samme fremgangsmåte. Smp. 52-53 °C.
Eksempel 5
Fremstillinqseksempel
En blanding av 4-acetamido-7-brom-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol (0,2 g), fenylborsyre (137 mg), tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium[0] (26 mg), NaHC03 (315 mg) ble orarørt ved reflukstemperatur i en blanding av vann (3,75 ml) og dimetoksyetan (7,5 ml) i 90 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom EtOAc (25 ml) i vandig NaOH (2x5 ml, 1 N). Den organiske fase ble så tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk 4-acet-amido-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol, smp. 160-162 °C.
På en lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt fra de passende bromider og borsyrer: 4-acetamido-7-fenyl-2-etyl-2H-l,3-dihydroisoindol, smp. 67-68 °C;
4-acetamido-7-(1-naftyl)-2-metyl-2H-l,3-dihydroiso-indol, smp. 260-62 °C;
4-acetamido-5-nitro-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydro-isoindol, smp. 27 0-72 °C;
4-acetamido-2-metyl-6-nitro-8-fenyl-1,2,3,4-tetra-hydroisokinolin, smp. 214-217 °C;
2-metyl-5-fenyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 75-78 °C
(fra omsetning mellom fenylborsyre og 5-brom-2-metyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin);
2-metyl-5-(4-klorfenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, smp. 162-163 °C;
2-metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 133-134 °C;
2-metyl-5-(4-fluorfenyl)-8-nitro-l, 2, 3,4-tetrahydro-isokinolin, smp. 159-160 °C; og
5-acetamido-2-metyl-8-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinolin, smp. 140-143 °C.
Eksempel 6
Fremstillinqseksempel
En blanding av 4-acetamido-7-brom-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol (8 mmol), dietyl-(3-pyridyl)boran, tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (400 mg), oppmalt kaliumhydroksid (32 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (4 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i THF (50 ml) i 48 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur, hvoretter EtOAc (100 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble så filtrert gjennom filterhjelp, og filtratet ble inndampet. Resten ble fordelt mellom vann (50 ml) og dietyleter (25 ml). Denne behandlingen ga en krystallinsk utfelling av produktet som ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann og dietyleter, smp. 180-86 °C.
Eksempel 7
Fremstillinqseksempel
4-acetamido-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol
(2,6 g) ble varmet opp med omrøring ved 80 °C i 48 timer i svovelsyre (66 %, 25 ml), hvoretter oppløsningen ble helt over på is og så nøytralisert med vandig NaOH. Det utfelte produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Smp. 154-55 °C.
Lignende deacetyleringer ga: 4-amino-7-(1-naftyl)-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol, smp. 145-48 °C;
4- amino-5-nitro-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroiso-indol, smp. 170-72 °C;
5- amino-2-metyl-6-nitro-8-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, smp. 128-130 °C;
4- amino-7-fenyl-2-etyl-2H-l,3-dihydroisoindolhydro-klorid, smp. 222-225 °C; og
5- amino-2-metyl-8-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 273-275 °C.
Eksempel 8
Fremstillinqseksempel
8-amino-2-metyl-5-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid, smp. 210-21 °C, 8-amino-2-metyl-5-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 141 °C, 8-amino-2-metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 132-134 °C, og 8-amino-2-metyl-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolinhydroklorid, smp. 213-215 °C, ble alle erholdt ved hydrogenering under anvendelse av Pd/C som katalysator og etanol som oppløsningsmiddel. Eksempel 9 Fremstillinqseksem<p>el
En blanding av 4-amino-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol (2,0 g, 9 mmol), kons. HC1 (0,83 ml), 1,5 ml kloral, 10 g Na2S04, NH20H (2,0 g) i vann (60 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvoretter den ble avkjølt og nøytralisert med mettet NaHC03. Den vandige oppløsning ble dekantert fra oljeresten, som ble oppløst i metylenklorid (100 ml). Denne oppløsningen ble tørket over Na2S04, og opp-løsningsmidlet ble fjernet ved fordamping. Resten ble oppløst i metansulfonsyre (3 ml), og det ble varmet opp til 120 °C i 30 minutter. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble opp-løsningen fortynnet med vann (20 ml) og nøytralisert med mettet Na2C03. Det urene produkt ble frafiltrert. Rent 7-metyl-5-fenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion, smp. 187-90 °C, ble erholdt etter kolonnerensing på silikagel under anvendelse av metylenklorid, aceton og metanol i forholdet 4:1:1 som elueringsmiddel.
På en lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 7-etyl-5-fenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]-dipyrrol-2,3-dion, smp. > 250 °C (dekomponerer);
7-metyl-5-(1-naftyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo-[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oksim i lavt utbytte, smp.
> 300 °C;
7-metyl-5-(3-pyridyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo-[2,1-b: 3,4-c] dipyrrol-2, 3-dion-3-oksim, NMR (^-H, 500 MHz, 6-D-DMSO): 2,5 ppm (3 H, S), 3,8 ppm (2 H, S), 3,9 ppm (2 H, S), 6,5-8,7 ppm (5 H, aromatisk, IS, 4 M), 11,0 ppm (1 H, S, NH)( 13,4 ppm (1 H, S, NOH);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion, smp. 280-82 °C;
8-metyl-5-(4-klorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion, smp. 225 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion, smp. 220-25 °C;
8-metyl-5-(4-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion, smp. 220-21 °C; og
7-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]-isokinolin-2,3-dion, smp. > 300 °C.
Eksempel 10
Fremstillinqseksempel
4 g 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion ble tilsatt i porsjoner til iskald klorsulfonsyre (20 ml). Oppløsningen fikk omrøres ved romtemperatur i 1/2 time før den ble avkjølt på is. Overskudd av klorsulfonsyre ble så ødelagt forsiktig med vann. Etter tilsetning av 40 ml vann ble det erholdt en tung utfelling av
i sulfonylkloridet. Dette faste stoffet ble frafiltrert og vasket med vann, hvoretter det uten tørking ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml). Til denne oppløsningen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av dimetylamin i tetrahydrofuran (100 ml, 0,5 M). Den endelige blanding ble omrørt ved
i romtemperatur i 3 timer og så inndampet. Oljeresten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble ekstrahert med 100 ml 0,5 N saltsyre. Vannfasen ble fraskilt og pH regulert til 9. Dette forårsaket en utfelling av råprodukt som kunne renses ved hjelp av kolonnekromatografi.
8-metyl-5-(4-piperidinosulfonyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion, smp. > 300 °C, ble fremstilt analogt.
Eksempel 11
Fremstillinqseksempel
NaH 60 % (110 mg, 2,8 mmol) ble tilsatt ved 0 °C til en blanding av 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion (1 g, 2,5 mmol) i dimetylformamid (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter. Metyljodid (17 5 ul, 2,8 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (20 ml), og det ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Rent l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion ble erholdt etter rensing på silikagel under anvendelse av diklormetan/aceton/metanol (8:1:1) som elueringsmiddel. Utbytte 160 mg, smp. 232-240 °C (dekomponerer).
Den følgende forbindelse ble erholdt på analog måte: l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion. Eksempel 12 Fremstillinqseksempel
la) Til en oppløsning av N-hydroksyftalimid (48,9 g, 305,37 mmol) og etyl-2-bromacetat (51,0 ml, 459,8 mmol) i tørt dimetylformamid (500 ml) ble det tilsatt trietylamin (84,6 ml, 610,74 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med dimetylformamid. Filtratet ble inndampet, og resten ble omrørt med fortynnet saltsyre (400 ml, 0,7 M). Utfellingen ble frafiltrert og tørket. Utbytte: 72,4 g.
lb) Forbindelsen N-(2-brometoksy)ftalimid ble fremstilt på analog måte fra 1,2-dibrometan og N-hydroksyftalimid.
2a) Produktet erholdt under a) ovenfor (72,0 g, 288,9 mmol) ble oppslemmet i 6 M HC1 (720 ml). Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 1,5 time. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur med omrøring. Utfellingen ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert ved inndamping. Til resten ble det tilsatt toluen, og blandingen ble inndampet til tørrhet. Den derved erholdte rest ble så omrørt med en blanding av toluen og etylacetat. Denne behandlingen resulterte i utfelling av produktet, som ble frafiltrert og tørket. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og resten ble triturert med metanol. Dette ga en utfelling av produktet, som ble frafiltrert og tørket. Totalutbytte er 25,6 g.
2b) Forbindelsen 0-(2-hydroksyetyl)hydroksylaminhydroklorid ble fremstilt på analog måte fra forbindelsen erholdt under lb) ovenfor. Eksempel 13
En suspensjon av 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion (2,6 g, 8 mmol) i vann (75 ml) ble varmet opp til refluks. Produktet fra eksempel 12 (2a)) (1,1 g, 8,7 mmol) ble tilsatt, og oppvarming ble fortsatt i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble det utfelte produkt frafiltrert.
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim, utbytte 3,27 g, smp. 283-285 °C (dekomponerer).
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksy-metyl )oksimhydroklorid, smp. > 338 °C (dekomponerer);
l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksimhydroklorid, smp. 180-194 °C (dekomponerer);
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksimhydroklorid, smp. 277-285 °C (dekomponerer) ;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(2-hydroksyetyl)oksim, smp. 163 °C (dekomponerer);
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(l-etoksykarbonyl-l-metyletyl)oksimmetansulfat, smp. 250 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-
tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksimhydroklorid, smp. 250 °C (dekomponerer, mørkt ved 220 °C); og
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksimhydroklorid, smp. 250 °C (dekomponerer, mørkt ved 220 °C).
Eksempel 14
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion (3,0 g,
7,5 mmol) i tørr etanol (50 ml) ble varmet opp til refluks. Forbindelsen fra eksempel 12 (2,4 g, 18,8 mmol) og HC1 i eter (2-3 ml, 0,9 M) ble tilsatt, og refluks ble fortsatt i 48 timer. Ytterligere HC1 i eter ble tilsatt ved jevne mellomrom i løpet av dette tidsrommet. Blandingen ble inndampet, og resten ble omrørt med vann og nøytralisert med mettet NaHC03. Blandingen ble filtrert, og rent 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulf amoyl )fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim ble erholdt etter rensning på silikagel under anvendelse av diklor-metan/metanol/aceton (4:1:1) som elueringsmiddel.
Forbindelsen l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbo-nylmetyl )oksimhydroklorid, smp. 271-275 °C (dekomponerer) ble fremstilt på analog måte.
Eksempel 15
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulf amoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksy-metyl) oksim, HC1 (1 g, 2,1 mmol) ble varmet opp til refluks i tørt tetrahydrofuran (50 ml). Karbonyldiimidazol (3 x 4 g,
9,5 mmol) ble tilsatt ved mellomrom på 15 minutter. Etter til-setningen av karbonyldiimidazol ble refluks fortsatt i 30 minutter. Etter avkjøling ble tørr etanol (1 ml, 16 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping. Resten ble omrørt med vann og NaHC03. Det resulterende krystallinske produkt, 8-mety1-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksy-karbonylmetyl) oksim ble frafiltrert og tørket. Smp. > 300 °C (dekomponerer).
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, smp.
294 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 174-17 6 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-etoksykarbonyl-l-metyl)oksim, smp. 159-169 °C;
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 287-300 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(t-butoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 295 °C (176 °C, dekomponerer);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-oksim, smp. 194-196 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-metylkarbamoylmetyl)oksim, smp. 219-221 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylkarbamoylmetyl)oksim, smp. 208-210 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-hydroksyetyl)karbamoyl-metyl)oksim, smp. 136-144 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(morfolinokarbonylmetyl)oksim, smp. 216-217 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetylkarbamoylmetyl)-oksim, smp. 170-172 °C;
8-mety1-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-N,N-dietylamino)etyl)karba-moyl)oksim, olje;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(syklo-propylmetoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 143-145 °C;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(iso-propoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 300 °C;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di-metylkarbamoy lmetyl ) oksim, smp. 183-185 °C;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(piperi-dinokarbonylmetyl)oksimmetansulfat, smp. 200-211 °C (dekomponerer) ;
8-metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(piperi-
dinokarbonylmetyl)oksimmetansulfonat, smp. 195-215 °C (dekomponerer); og
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(morfo-linokarbonylmetyl)oksim, smp. 222-224 °C.
Eksempel 16
Fremstillinqseksempel
3- metoksy- 5- metylisoksazol
Til en oppløsning av 3-hydroksy-5-metylisoksazol (13,5 g, 136 mmol) i eter (100 ml) ble det tilsatt diazometan inntil en vedvarende gul farge var oppnådd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Eteren ble avdampet og resten renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av eter som elueringsmiddel. 9 g av det ønskede materialet ble erholdt.
Eksempel 17
Fremstillinqseksempel
3- hydroksy- 4, 5- dimetylisoksazol
Til en oppløsning av hydroksylaminhydroklorid
(12,1 g, 0,17 mol) i metanol/vann (1:5, 60 ml) ble det tilsatt natriumhydroksid (7,7 g, 0,19 mol) i 20 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -7 0 °C og filtrert. Det kalde
(-70 °C) filtrat ble tilsatt til en kald (-70 °C) oppløsning av etyl-2-metylacetoacetat (12,5 g, 87 mmol) og natriumhydroksid (3,6 g, 90 mmol) i metanol/vann (1:5, 60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -7 0 °C i ytterligere 2 timer. Aceton (13 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen helt over i 10 % vandig saltsyre oppvarmet til 80 °C. Sluttblandingen ble holdt ved 75-80 °C i ytterligere 30 minutter. Ekstraksjon med eter (6 x 150 ml), tørking av de kombinerte ekstrakter over magnesiumsulfat og etterfølgende filtrering og avdamping av oppløsningsmidlet ga 8,1 g av det ønskede materialet.
Den følgende forbindelse ble fremstilt på analog måte:
3-hydroksy-4-metyl-5-tert.-butylisoksazol.
Eksempel 18
Fremstillinqseksempel
N- 4, 5- trimetvl- 3- isoksazolon
Til en oppløsning av 3-hydroksy-4,5-dimetylisoksazol (7 g, 62 mmol) i eter (50 ml) ble det tilsatt diazometan inntil en vedvarende gul farge var oppnådd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Eteren ble avdampet og resten renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av eter som elueringsmiddel. 4 g av det ønskede materialet ble erholdt.
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: N,4-dimetyl-5-tert.-butyl-3-isoksazolon og 3- metoksy-4,5-dimetylisoksazolon.
Eksempel 19
Fremstillinqseksempel
3- metoksy- 4- brom- 5- brommetylisoksazol
Til en oppløsning av 3-metoksy-5-metylisoksazol (9 g, 79,6 mmol) i tetraklormetan (120 ml), varmet opp til refluks, ble det tilsatt N-bromsuccinimid (17,7 g, 99,5 mmol) i fire porsjoner i løpet av 2 timer. Katalytiske mengder av benzoyl-peroksid ble tilsatt samtidig som den første og den tredje porsjonen av N-bromsuccinimid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10 °C og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av petroleter/eter (3:2) som elueringsmiddel.
10 g av det ønskede materialet ble erholdt.
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4- brommetyl-N,5-dimetyl-3-isoksazolon, 4-brommetyl-N-metyl-5-tert.-butyl-3-isoksazolon og 4-brommetyl-3-metoksy-5-metylisoksazol.
Eksempel 20
Fremstillinqseksempel
a - f talimidooksy- y- butyrolaktonhydroklorid
Til en oppløsning av a-brom-y-butyrolakton (3,0 ml, 36 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt N-hydroksy-naftalimid (4,6 g, 28 mmol), etterfulgt av trietylamin (7,7 ml, 5 6 mmol). Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet til tørrhet under anvendelse av en oljepumpe. Saltsyre (1 M, 28 ml) og vann (20 ml) ble tilsatt. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann. Tørking i luft ga 7,1 g beige krystaller.
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4-brommetyl-3-metoksy-5-ftalimidooksymetylisoksazol, N,5-dimetyl-4-ftalimidooksymetyl-3-isoksazolon,
N-metyl-4-ftalimidooksymetyl-5-tert.-butyl-3-isoksazolon og
4-ftalimidooksymetyl-3-metoksy-5-metylisoksazol.
Eksempel 21
Fremstillinqseksempel
g- aminooksy- y- butyrolaktonhydroklorid
a-ftalimidooksy-y-butyrolakton (1,0 g, 4 mmol) ble
tilsatt til saltsyre (IM, 10 ml) ved refluks. Etter 5 minutter ved refluks ble reaksjonsblandingen avkjølt på et isbad og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Toluen ble tilsatt og gjenværende vann fjernet ved azeotrop destillasjon. 0,75 g av det ønskede materialet ble erholdt.
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4-brom-3-metoksy-5-aminooksymetylisoksazolhydro-klorid,
N,5-dimetyl-4-aminooksymetyl-3-isoksazolonhydro-klorid,
N-metyl-4-aminooksymetyl-5-tert.-butyl-3-isoksazolon-hydroklorid og
4-aminooksymetyl-3-metoksy-5-metylisoksazolhydro-klorid.
Eksempel 22
Til en oppløsning av 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsul-famoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion (1,06 g, 2,7 mmol) i metanol (30 ml), oppvarmet til refluks, ble det tilsatt a-aminooksy-y-butyrolakton (0,75 g, 4 mmol) oppløst i varm metanol (10 ml). Gule krystaller ut-feltes. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i ytterligere 15 minutter og avkjølt til romtemperatur. Produktet ble frafiltrert og vasket med kald metanol.
0,88 g 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-okso)tetrahydrofuryl)oksimhydroklorid ble erholdt. Smp. 245 °C (dekomponerer).
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(5-(4-brom-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksimhydroklorid, smp. 265 °C (dekomponerer);
8-mety1-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N,5-dimetyl-3-okso)isoksazolylmetyl)oksimhydroklorid, smp. 260 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N-metyl-5-tert.-butyl-3-okso)isoksazolylmetyl)oksimhydroklorid, smp. 2 60 °C (dekomponerer); og
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksimhydroklorid.
Eksempel 23
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-okso)tetrahydrofuryl)oksim (0,6 g) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer i vann (5 ml) og 1 N NaOH (akv.) i slike mengder at det ble sikret en pH rundt 12. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Vannlaget ble fraskilt og redu-sert under vakuum til et volum på 2 ml. Tilsetning av iso-propanol (10-15 ml) ga en gul, fast utfelling av tittelforbin-delsen.
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-hydroksysmørsyre-2-yl)oksimnatriumsalt, smp. > 200 °C (de-
komponerer, mørkt ved 190 °C).
Eksempel 24
Biologisk aktivitet
I en aktivitetstest in vitro (reseptoraffinitet) er de kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blitt testet med hensyn på affinitet for AMPA-reseptoren. L-glutamat (GLU) er den viktigste eksitatoriske neurotransmitter i pattedyrsentralnervesystemet. Fra elektro-fysiologiske og bindingsundersøkelser synes det å være minst tre undertyper av GLU-reseptorer, forsøksvis kalt N-metyl-D-aspartatreseptorer (NMDA), quisqualatreseptorer og kainat-reseptorer. AMPA har i flere år vært kjent for å være en sterk og selektiv agonist i de tradisjonelt kalte quisqualatreseptorer. Aktivering av quisqualatreseptorer ved hjelp av AMPA er forbundet med Na<+->innstrømning og K<+->utstrømning som fører til depolarisering. <3>H-AMPA er en selektiv radioligand for merking av de ionotrope quisqualatreseptorer (AMPA).
Vevspreparerinq
Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Hjernebark fra Wistar-rotter av hannkjønn (150-200 g) homogeniseres i 5-10 sekunder i 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) under anvendelse av en "Ultra-Turrax"-homogenisator. Suspensjonen sentrifugeres ved 27 000 x g i 15 minutter, og pelleten vaskes tre ganger med buffer (sentrifugert ved 27 000 x g i 10 minutter). Den vaskede pellet homogeniseres i 20 ml buffer og inkuberes på et vannbad (37 °C) i 30 minutter for å fjerne endogent glutamat, og så sentrifugeres det i 10 minutter ved 27 000 x g. Pelleten homogeniseres så i buffer og sentrifugeres i 10 minutter ved 27 000 x g. Sluttpelleten oppslemmes i 30 ml buffer, og preparatet nedfryses og lagres ved -20 °C.
Analyse
Membranpreparatet opptines og sentrifugeres ved 2 °C 1 10 minutter ved 27 000 x g. Pelleten vaskes to ganger med
2 0 ml 30 mM Tris-HCl inneholdende 2,5 mM CaCl2, pH 7,4, under anvendelse av en "Ultra-Turrax"-homogenisator, og det sentrifugeres i 10 minutter ved 27 000 x g. Sluttpelleten oppslemmes på nytt i 30 mM Tris-HCl inneholdende 2,5 mM CaCl2 og 100 mM KSCN, pH 7,4 (100 ml pr. g opprinnelig vev) og brukes for bindingsanalyser. Aliquoter å 0,5 (0,2) ml tilsettes til 25 (20) ul testoppløsning og 25 (20) ul <3>H—AMPA (5 nM sluttkonsentrasjon), det blandes og inkuberes i 30 minutter ved 2 °C. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende L-glutamat (0,6 mM, sluttkonsentrasjon) .
Etter inkubasjon tilsettes prøvene å 550 ul 5 ml iskald buffer og helles direkte over på "Whatman" GF/C-glass-fiberfiltre under sug og vaskes umiddelbart med 5 ml iskald buffer. Prøvene å 240 ul filtreres over glassfiberfilter under anvendelse av en "Skatron"-celleinnhøster. Filtrene vaskes med 3 ml iskald buffer. Mengden av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding.
Testverdien er angitt som IC50 (den konsentrasjonen (uM) av testforbindelsen som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-AMPA med 50 %).
Fra denne testen ble det funnet at: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksy-karbonylmetyl )oksim ifølge oppfinnelsen har en IC50-verdi på 0,1 uM;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-okso)tetrahydrofuryl)oksim ifølge oppfinnelsen har en IC50-verdi på 0,15 uM; og
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-hydroksysmørsyre-2-yl)oksim ifølge oppfinnelsen har en IC50-verdi på 0,05 uM.
Claims (12)
1. Kjemisk forbindelse,
karakterisert ved at den har den generelle formel (I):
hvor
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl;
R<3> er "Het" eller en gruppe med den følgende formel
hvor
"Het" er en tetrahydrofuranyl- eller isoksazolylring, hvor ringen eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-alkyl, Cx_6-alkoksy og okso; og minst én av R<3>1, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre hydrogen, C^.g-alkyl eller hydroksy-Cj.g-alkyl, og minst én av R31, R<32> og R<33> er uavhengig av hverandre (CH2)nR<34>,
hvor
R<34> er hydroksy, karboksy, C^-alkoksykarbonyl, C3.6-sykloalkyl-C1.6-alkoksykarbonyl eller CONR<35>R<36>,
hvor
R<35> og R<36> er hydrogen, Cx.6-alkyl, hydroksy-Ci.g-alkyl, fenyl eller (CH2)n-R<37>,
hvor
R<37> er C^-alkoksykarbonyl eller di-C^g. alkylamino; eller
R<35> og R<36> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller piperidinylring; og
n er 0, 1, 2 eller 3; og
R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Cj.g-alkyl; eller
R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en piperidinylring; og "A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene
merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal: a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b,
hvor
R<6> er C^e-alkyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at "Het" er en laktonring med den generelle formel (VI):
hvor
m er 2.
3. Kjemisk forbindelse ifølge et av kravene 1-2, karakterisert ved at den har den generelle formel (II):
hvor
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl;
"Het" er en tetrahydrofuranyl- eller isoksazolylring, hvor
ringen eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-alkyl, C^-alkoksy og okso;
n er 0, 1, 2 eller 3;
R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^.g-alkyl; eller
R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en piperidinylring; og "A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene
merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal: a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b,
hvor
R6 er Ci.<g->alkyl.
4. Kjemisk forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at
n er 0, 1 eller 2; og
R<5> er fenyl som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl.
5. Kjemisk forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,
karakterisert ved at "Het" er et lakton med den generelle formel (VII): hvor p er 2.
6. Kjemisk forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-okso)tetrahydrofuryl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo 13,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(5-(4-brom-3-metoksy)isoksazolylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(5-(4-brom-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N,5-dimety1-3-okso)i soksazolylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N-metyl-5-tert.-butyl-3-okso)isoksazolylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-metoksy)isoksazolylmetyl)oksim eller 8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksim,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den generelle formel (IV):
hvor
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl;
minst én av R<3>1, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre hydrogen,
C^-alkyl eller hydroksy-C^-alkyl; og minst én av R<3>1, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre (CH2)nR<34>,
hvor
R<34> er hydroksy, karboksy, C^-alkoksykarbonyl, C3_5-sykloalkyl-C^-alkoksykarbonyl eller CONR35R36,
hvor
R<35> og R<36> er hydrogen, Cx_6-alkyl, hydroksy-C^-alkyl, fenyl eller (CH2)n-R<37>,
hvor
R<37> er <C>^.g-alkoksykarbonyl eller di-C^.g-alkylamino; eller
R<35> og R<36> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller piperidinylring; og
n er 0, 1, 2 eller 3; eller
én av R<3>1, R32 og R3<3> er hydrogen eller C^-alkyl, og to av R<31>,
R<32> og R<33> danner til sammen en laktonring med den generelle formel (VI):
hvor
m er 2; og
R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl; eller
R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en piperidinylring; og "A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene
merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal: a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b,
hvor
R6 er Ci.<g->alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er: 1-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7, 8,9-tetrahydropyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim, l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2, 3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl )-oksim, l-metyl-8-metyl-5 - (4 - (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl) - 6, 7, 8,9-tetrahydropyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2, 3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim, 1-metyl-8-metyl-5-(4-(N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h]isokinolin-2, 3-dion-3-0-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)oksim, l-metyl-8-metyl-5 - ( 4- (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl) - 6,7,8, 9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksim, 8-metyl-5-f enyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2, 3-dion-3-0-( isopropoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-( 1-etoksykarbonyl-l-metyl )etyloksim, 8-metyl-5-f enyl-6, 7, 8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(t-butoksykarbonylmetyl)oksim, 8 -metyl - 5 - fenyl -6,7,8, 9 - tetrahydro- lH-pyrrolo-[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-oksim, 8-metyl-5-fenyl-6,7, 8, 9 - tetrahydro-lH-pyrrolo [3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-metylkarbamoylmetyl)oksim, 8-metyl-5-f enyl-6, 7, 8, 9 - tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylkarbamoylmetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-hydroksyetyl)karbamoyl-metyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(morfolinokarbony lmetyl)oksim, 8 -metyl - 5 - fenyl -6,7,8,9- tetrahydro - 1H - pyr rolo [ 3,2 - h ] - isokinolin-2,3-dion-3-0-( etoksykarbonylmetylkarbamoylme tyl )-oksim, 8-metyl-5-f enyl-6,7, 8, 9 - tetrahydro-lH-pyrrolo [3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-N,N-dietylamino)etyl)karba-moyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl) - 6, 7, 8, 9 - tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksy-metyl )oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(2-hydroksyetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksy-karbonylmetyl )oksim, 8-metyl-5-(4-(N, N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(syklo-propylmetoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(iso-propoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di-metylkarbamoylmetyl )oksim,
\ j x.csiijr -l.
tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-(piperi-dinokarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-( piperi-dinokarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] isokinolin-2, 3-dion-3-0-(morfo-linokarbonylmetyl)oksim eller
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulf amoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[ 3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-( 4-hydroksysmørsyre-2-yl)oksim,
eller et farmasøytisk akseptabelt herav.
9. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den kjemiske forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens, bærer eller fortynner.
10. Anvendelse av en kjemisk forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en forstyrrelse eller sykdom hos et pattedyr, inkludert et menneske, hvor forstyrrelsen eller sykdommen gir respons på glutaminsyre- og/eller asparaginsyrereseptorantagonister.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor forstyrrelsen eller sykdommen er en cerebrovaskulær forstyrrelse, latyrisme, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrof lateral sklerose (ALS), schizofreni, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte eller legemiddelavhengighet.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
hvor R<1>, R<5> og "A" har betydningene angitt i krav 1, omsettes med en forbindelse med formelen
hvor R<3> og m har betydningene angitt i krav 1, eventuelt etterfulgt av omdannelse av den derved erholdte forbindelse til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen eller til et farma-søytisk akseptabelt salt herav ved å anvende vanlige fremgangsmåter .
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK106996 | 1996-10-01 | ||
DK127796 | 1996-11-13 | ||
PCT/DK1997/000418 WO1998014447A1 (en) | 1996-10-01 | 1997-10-01 | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO982466D0 NO982466D0 (no) | 1998-05-29 |
NO982466L NO982466L (no) | 1998-07-31 |
NO310722B1 true NO310722B1 (no) | 2001-08-20 |
Family
ID=26065167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19982466A NO310722B1 (no) | 1996-10-01 | 1998-05-29 | Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | USRE38200E1 (no) |
EP (1) | EP0869958B1 (no) |
JP (1) | JP3319762B2 (no) |
KR (1) | KR100492052B1 (no) |
CN (1) | CN1093859C (no) |
AT (1) | ATE286052T1 (no) |
AU (1) | AU716435B2 (no) |
BG (1) | BG63874B1 (no) |
BR (1) | BR9706765A (no) |
CA (1) | CA2238410C (no) |
CZ (1) | CZ297938B6 (no) |
DE (1) | DE69732090T2 (no) |
DK (1) | DK0869958T3 (no) |
EE (1) | EE9800144A (no) |
ES (1) | ES2235253T3 (no) |
HK (1) | HK1017682A1 (no) |
HU (1) | HU225145B1 (no) |
IL (1) | IL124563A (no) |
IS (1) | IS2123B (no) |
NO (1) | NO310722B1 (no) |
NZ (1) | NZ330456A (no) |
PL (1) | PL193041B1 (no) |
PT (1) | PT869958E (no) |
RU (1) | RU2190612C2 (no) |
SI (1) | SI0869958T1 (no) |
SK (1) | SK282729B6 (no) |
TR (1) | TR199800956T1 (no) |
UA (1) | UA54403C2 (no) |
WO (1) | WO1998014447A1 (no) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA54403C2 (uk) * | 1996-10-01 | 2003-03-17 | Н'Юросерч А/С | Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму |
DE69922936T2 (de) | 1998-03-31 | 2005-12-08 | Neurosearch A/S | Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten |
AU4910500A (en) * | 1999-05-19 | 2000-12-12 | Neurosearch A/S | Inhibitors of proton-gated cation channels and their use in the treatment of ischaemic disorders |
PT1255734E (pt) * | 2000-01-24 | 2006-09-29 | Neurosearch As | Derivados de isatina com actividade neurotrofica |
IT1318636B1 (it) * | 2000-07-21 | 2003-08-27 | Roberto Pellicciari | Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato. |
US20040063742A1 (en) * | 2001-02-15 | 2004-04-01 | Dan Peters | Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity |
CA2452610A1 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Hexahydroazepino (4, 5-g) indoles and indolines as 5-ht receptor ligands |
NZ537810A (en) | 2002-08-22 | 2006-10-27 | Neurosearch As | A method of preparing enantiomers of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives |
GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101346375B (zh) * | 2005-11-23 | 2013-04-10 | 阿罗斯药物有限责任公司 | 调节门离子通道用组合物和方法 |
US20080021034A1 (en) * | 2006-04-10 | 2008-01-24 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
CA2652109A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-18 | Painceptor Pharma Corporation | Compositions and methods for modulating gated ion channels |
US20100041691A1 (en) * | 2006-09-12 | 2010-02-18 | Neurosearch A/S | Pharmaceutical compositions comprising combinations of an ampa/kainate antagonistic compound and an inhibitor of a multidrug resistance protein |
US20080108622A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-08 | Eisenach James C | Combination therapy for the treatment of pain |
US20080108603A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-05-08 | Eisenach James C | Combination therapy for the treatment of pain |
WO2010104324A2 (ko) * | 2009-03-10 | 2010-09-16 | 한국과학기술연구원 | 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도 |
CN102653538A (zh) * | 2011-03-04 | 2012-09-05 | 爱斯医药科技(南京)有限公司 | Spd-502的制备方法 |
WO2016176449A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as ampa receptor modulators |
LT3288940T (lt) | 2015-04-29 | 2021-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azabenzimidazolai ir jų panaudojimas kaip ampa receptoriaus moduliatorių |
KR20170141768A (ko) | 2015-04-29 | 2017-12-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 이미다조피라진 및 피라졸로피리미딘 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도 |
WO2016176463A1 (en) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9204914A (es) * | 1991-08-28 | 1993-07-01 | Frank Watjen | Nuevos derivados de isatinoxima, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica que los comprende. |
US5721230A (en) | 1993-05-10 | 1998-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyrroles |
NZ267081A (en) * | 1993-05-13 | 1997-11-24 | Neurosearch As | Hetero-fused indole and quinoxaline compounds and medicaments thereof |
DK81593D0 (da) * | 1993-07-07 | 1993-07-07 | Neurosearch As | Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse |
EE03355B1 (et) * | 1994-09-14 | 2001-02-15 | Neurosearch A/S | Indool-2,3-dioon-3-oksiimi derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine |
DE69514533T2 (de) * | 1994-09-14 | 2000-07-06 | Neurosearch A/S, Ballerup | Kondensierte indole und chinoxalinderivate, ihre herstellung und verwendung als glutamatantagonisten |
UA54403C2 (uk) * | 1996-10-01 | 2003-03-17 | Н'Юросерч А/С | Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму |
-
1997
- 1997-01-10 UA UA98052752A patent/UA54403C2/uk unknown
- 1997-10-01 EE EE9800144A patent/EE9800144A/xx unknown
- 1997-10-01 JP JP51615898A patent/JP3319762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 PL PL327073A patent/PL193041B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 ES ES97941880T patent/ES2235253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 DE DE69732090T patent/DE69732090T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 WO PCT/DK1997/000418 patent/WO1998014447A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-01 DK DK97941880T patent/DK0869958T3/da active
- 1997-10-01 AT AT97941880T patent/ATE286052T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 CZ CZ0160698A patent/CZ297938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 IL IL12456397A patent/IL124563A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 RU RU98112237/04A patent/RU2190612C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 EP EP97941880A patent/EP0869958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 BR BR9706765-2A patent/BR9706765A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-01 SK SK676-98A patent/SK282729B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 HU HU9901630A patent/HU225145B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 NZ NZ330456A patent/NZ330456A/en unknown
- 1997-10-01 PT PT97941880T patent/PT869958E/pt unknown
- 1997-10-01 KR KR10-1998-0704103A patent/KR100492052B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 US US09/956,892 patent/USRE38200E1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 CN CN97191602A patent/CN1093859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 SI SI9730698T patent/SI0869958T1/xx unknown
- 1997-10-01 CA CA002238410A patent/CA2238410C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 AU AU43768/97A patent/AU716435B2/en not_active Ceased
- 1997-10-01 US US09/077,554 patent/US6124285A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 TR TR1998/00956T patent/TR199800956T1/xx unknown
-
1998
- 1998-05-18 IS IS4748A patent/IS2123B/xx unknown
- 1998-05-26 BG BG102489A patent/BG63874B1/bg unknown
- 1998-05-29 NO NO19982466A patent/NO310722B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-30 HK HK99102769A patent/HK1017682A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-31 US US09/584,117 patent/US6693111B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO310722B1 (no) | Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene | |
JP4776842B2 (ja) | 異性体の縮合ピロロカルバゾール類およびイソインドロン類 | |
WO2007005887A2 (en) | Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof | |
JPH11502861A (ja) | サブスタンスpアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
JPS63174988A (ja) | ヘテロアリール3‐オキソ‐プロバンニトリル誘導体及びその製造方法 | |
JPH08510221A (ja) | Ampa拮抗薬およびそれを用いての治療方法 | |
US20060229311A1 (en) | Isatine derivatives with neurotrophic activity | |
UA57037C2 (uk) | Похідні 1н-піридо[3,4-b]індол-4-карбоксаміду та фармацевтична композиція | |
EP1066037B1 (en) | Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists | |
CA1264748A (en) | .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use | |
MXPA98004365A (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
NO811342L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolokinolinderivater |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |