NO310722B1 - Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene - Google Patents

Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO310722B1
NO310722B1 NO19982466A NO982466A NO310722B1 NO 310722 B1 NO310722 B1 NO 310722B1 NO 19982466 A NO19982466 A NO 19982466A NO 982466 A NO982466 A NO 982466A NO 310722 B1 NO310722 B1 NO 310722B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
phenyl
dione
isoquinoline
oxime
Prior art date
Application number
NO19982466A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982466D0 (no
NO982466L (no
Inventor
Frank Waetjen
Joergen Drejer
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of NO982466D0 publication Critical patent/NO982466D0/no
Publication of NO982466L publication Critical patent/NO982466L/no
Publication of NO310722B1 publication Critical patent/NO310722B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye indol-2,3-dion-r 3-oksimderivater som er i stand til å antagonisere virkningen av eksitatoriske aminosyrer, slik som glutamat. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av de kjemiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen, farmasøytiske preparater som omfatter de kjemiske forbindelsene, og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av preparatene.
Bakgrunnsteknikk
For mye eksitasjon ved hjelp av neurotransmittere kan forårsake neuroners degenerering og død. Det antas at denne degenereringen delvis formidles av de eksitotoksiske virkningene av de eksitatoriske aminosyrene (EAA), glutamat og aspartat, i N-metyl-D-aspartat(NMDA)-, a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre(AMPA)reseptoren og kainatresep-toren. Denne eksitotoksiske virkning er ansvarlig for tapet av neuroner ved slike cerebrovaskulære sykdommer som cerebral iskemi eller hjerneinfarkt som skriver seg fra en rekke for-hold, slik som tromboembolisk eller hemoragisk slag, cerebral vasospasme, hypoglykemi, hjertestans, status epilepticus, perinatal asfyksi, slik anoksi som fra nesten-drukning, pulmo-nal kirurgi og cerebralt traume samt latyrisme, Alzheimers og Huntingtons sykdommer. Forbindelser som er i stand til å blokkere eksitatoriske aminosyrereseptorer, er derfor ansett som nyttige for behandlingen av de ovenfor nevnte forstyrrelser og sykdommer, samt amyotrof lateral sklerose (ALS), schizofreni, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte og legemiddelavhengighet.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er et formål ved foreliggende oppfinnelse å til-veiebringe nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater som er eksitatoriske aminosyreantagonister og kan anvendes ved behandlingen av forstyrrelser eller sykdommer hos pattedyr, inkludert mennesker, som gir respons på eksitatoriske aminosyrereseptorantagonister.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen i sitt første aspekt de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrevet i krav 1.
I et andre aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens, bærer eller fortynner .
I et tredje aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en forstyrrelse eller sykdom hos et pattedyr, inkludert et menneske, hvor forstyrrelsen eller sykdommen gir respons på glutaminsyre-og/eller asparaginsyrereseptorantagonister.
I et mer spesifikt aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en cerebrovaskulær forstyrrelse, latyrisme, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrof lateral sklerose (ALS), schizofreni, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte eller legemiddelavhengighet.
I et fjerde aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Indol-2,3-dion-3-oksimderivater
I dens første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater. De nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater kan beskrives ved hjelp av den generelle formel (I):
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl; R<3> er "Het" eller en gruppe med den følgende formel
hvor
"Het" er en tetrahydrofuranyl- eller isoksazolylring, hvor ringen eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-alkyl, Cj.g-alkoksy og okso; og minst én av R<31>, R<32> og R<33> er uavhengig av hverandre hydrogen, Cj.g-alkyl eller hydroksy-C^g-alkyl, og
minst én av R<3>1, R32 og R3<3> er uavhengig av hverandre (CH2)nR<34>,
hvor
R<34> er hydroksy, karboksy, C^-alkoksykarbonyl, Ca.g-sykloalkyl-Ci.g-alkoksykarbonyl eller CONR<35>R<36>,
hvor
R<35> og R3<6> er hydrogen, C^-alkyl, hydroksy-Cj.g-alkyl, fenyl eller (CH2)n-R<37>,
hvor
R<37> er Ci.g-alkoksykarbonyl eller di-Cx.6_ alkylamino; eller
R<35> og R<36> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller piperidinylring; og
n er 0, 1, 2 eller 3; og
R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^g-alkyl; eller
R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er
bundet til, en piperidinylring; og
"A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-
de toverdige radikal:
a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b,
hvor
R6 er Ci.g-alkyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en mer foretrukket utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (I) ovenfor,
hvor
"Het" er en laktonring med den generelle formel (VI):
og hvor
m er 2.
I en annen foretrukket utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (II):
hvor
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl;
"Het" er en tetrahydrofuranyl- eller isoksazolylring, hvor ringen eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående
av halogen, C^-alkyl, C1.6-alkoksy og okso;
n er 0, 1, 2 eller 3;
R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR51R<52>,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Ci.g-alkyl; eller
R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en piperidinylring; og "A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal:
a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b,
hvor
R<6> er Ci.<g>-alkyl.
I en mer foretrukket utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (II) ovenfor,
hvor
n er 0, 1 eller 2; og
R<5> er fenyl som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Cx.e-alkyl.
I en enda ytterligere utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (II),
hvor
"Het" er et lakton med den generelle formel (VII):
hvor
p er 2.
I en annen foretrukket utførelsesform kan de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater beskrives ved hjelp av den generelle formel (IV):
hvor
R<1> er hydrogen eller C^-alkyl;
minst én av R<31>, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre hydrogen,
Ci.g-alkyl eller hydroksy-C^g-alkyl; og
minst én av R<3>1, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre (CH2)nR<34>,
hvor
R<34> er hydroksy, karboksy, C^-alkoksykarbonyl, C3_6-sykloalkyl-Ci.g-alkoksykarbonyl eller CONR35R36,
hvor
R<35> og R<36> er hydrogen, C^-alkyl, hydroksy-Ci.g-alkyl, fenyl eller (CH2)n-R<37>,
hvor
R<37> er Ci.g-alkoksykarbonyl eller di-C^-alkylamino; eller
R<35> og R<36> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller piperidinylring; og
n er 0, 1, 2 eller 3; eller
én av R<3>1, R32 og R<33> er hydrogen eller C^-alkyl, og to av R31,
R<32> og R<33> danner til sammen en laktonring med den generelle formel (VI):
hvor
m er 2; og
R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52,
hvor
R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl; eller
R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er
bundet til, en piperidinylring; og
"A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal:
a-CH2-NR6-CH2-CH2-b,
hvor
R<6> er Ci.<g->alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Definisjon av substituenter
I denne oppfinnelses sammenheng betegner alkyl en rett kjede eller en forgrenet kjede som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer (C^-Cg-alkyl), inkludert, men ikke begrenset til metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pen-tyl og heksyl. I en foretrukket utførelsesform av denne oppfinnelsen er alkyl et Cj-C^-alkyl, fortrinnsvis et C1-C3-alkyl, mest foretrukket metyl, etyl, propyl eller isopropyl.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner sykloalkyl et syklisk alkyl som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer (C3-C7-sykloalkyl), inkludert, men ikke begrenset til syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner sykloalkyl-alkyl et sykloalkyl som definert ovenfor, som er bundet til et alkyl, som også definert ovenfor, for eksempel syklopropyl-metyl.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner alkoksy et alkyl-O-, hvor alkyl er som definert ovenfor.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner alkoksykarbonyl et alkyl-0-CO-, hvor alkyl er som definert ovenfor.
I denne oppfinnelses sammenheng betegner sykloalkyl-alkoksykarbonyl et sykloalkyl-alkyl-0-CO-, hvor sykloalkyl-alkyl er som definert ovenfor.
I denne oppfinnelses sammenheng er halogen fluor, klor, brom og jod.
I et mer spesifikt aspekt er de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen: 8-metyl-5-( 4- (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl) -6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-(3- ( 2-okso) tetrahydrof uryl )oksim,
8-metyl-5-( 4 - (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl)- 6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-( 5-(4-brom-3-metoksy) isoksazolylmetyl)oksim,
8-metyl-5- (4- (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl) -6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0- ( 5- (4-brom-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N, 5-dimetyl-3-okso) isoksazolylmetyl )oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0- (4-(N-metyl-5-tert.-butyl-3-okso)isoksazolylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-metoksy)isoksazolylmetyl )oksim eller
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-etoksy)i soksazolylmety1)oksim,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen spesifikk utførelsesform er de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen: l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo-[3, 2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim,
1-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro- 1H-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl )-oksim,
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymety1)oksim,
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)oksim,
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-i sokinolin-2,3-dion-3-0-(i sopropoksykarbonylmety1)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-etoksykarbonyl-l-metyl)etyloksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(t-butoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-
[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-oksim,
8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-metylkarbamoylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7, 8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylkarbamoylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N, N-di(2-hydroksyetyl)karbamoyl-metyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6, 7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(morfolinokarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetylkarbamoylmetyl)-oksim,
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-N,N-dietylamino)etyl)karba-moyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksy-metyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(2-hydroksyetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksy-karbonylmetyl )oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(syklo-propylmetoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(iso-propoksykarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di-metylkarbamoylmetyl )oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-
tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(piperi-dinokarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[ 3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-( piperi-dinokarbonylmetyl)oksim,
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2, 3-dion-3-0-(morfo-linokarbonylmetyl)oksim eller
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoy 1)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-hydroksysmørsyre-2-yl)oksim,
eller et farmasøytisk akseptabelt herav.
Steriske isomerer
Noen av de kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse foreligger i (+)- og (-)-former samt i racemiske former.
Racemiske former kan oppløses i de optiske antipodene ved hjelp av kjente metoder, for eksempel ved separasjon av diastereomersalter derav med en optisk aktiv syre og fri-gjøring av den optisk aktive aminforbindelse ved behandling med en base. En annen metode for oppløsning av racemater i de optiske antipodene er basert på kromatografi på en optisk aktiv matriks. Racemiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i de optiske antipodene, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon av for eksempel d-eller 1-salter (tartrater, mandelater eller kamfersulfonat).
De kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved dannelse av diastereomeramider ved omsetning av de kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med en slik optisk aktiv, aktivert karboksylsyre som den som er avledet fra ( + )- eller (-)-fenylalanin, ( + )-eller (-)-fenylglysin, ( + )- eller (-)-kamfansyre, eller ved dannelsen av diastereomerkarbamater ved omsetning av den kjemiske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med et optisk aktivt klorformiat eller lignende.
Ytterligere fremgangsmåter for oppløsning av de optiske isomerer er kjent innen teknikken. Slike metoder omfatter dem som er beskrevet av Jaques, J., Collet, A. & Wilen, S. i "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Dessuten kan de kjemiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ettersom de er oksimer, foreligge i to former, syn-og ant i form, avhengig av arrangementet av substituentene rundt -C=N-dobbeltbindingen. En kjemisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan således være syn- eller antiformen, eller den kan være en blanding herav.
Farmasøytisk akseptable salter
De nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes i hvilken som helst form som er egnet for den påtenkte administrering. Egnede former omfatter farmasøytisk (det vil si fysiologisk) akseptable salter.
Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter omfatter uorganiske og organiske syreaddisjonssalter, slik som hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet, perkloratet, sulfatet, sitratet, laktatet, tartratet, maleatet, fumaratet, mandelatet, benzoatet, askorbatet, cinnamatet, benzensulfo-natet, metansulfonatet, stearatet, succinatet, glutamatet, glykolatet, toluen-p-sulfonatet, formiatet, malonatet, nafta-len-2-sulfonatet, salisylatet og acetatet. Slike salter dannes ved hjelp av fremgangsmåter som er godt kjent innen teknikken.
Andre syrer, slik som oksalsyre, kan, selv om de ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable, være anvendbare ved
fremstillingen av salter som kan anvendes som mellomprodukter for å oppnå en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
Metallsalter av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter alkalimetallsalter, slik som natriumsaltet, av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen som inneholder en karboksygruppe.
Den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen kan tilveiebringes i løst eller oppløst form sammen med et farma-søytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, slik som vann, etanol og lignende. Generelt anses løste former som ekvivalente med oppløste former for formålene til denne oppfinnelsen.
Farmasøytiske preparater
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen nye farmasøytiske preparater som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen. Selv om en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i terapi kan administreres i form av den urensede kjemiske forbindelse, er det foretrukket å innføre den aktive bestanddel, eventuelt i form av et fysiologisk akseptabelt salt, i et farmasøytisk preparat sammen med én eller flere eksipienser, bærere og/eller fortynnere.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen farmasøytiske preparater som omfatter den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere for den, og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bæreren eller bærerne må være "akseptable" i den betydning at de er forenlige med de øvrige bestanddelene i preparatet og ikke skadelig for mottakeren.
Farmasøytiske preparater er de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukkal og sublingual), vaginal eller parenteral (inkludert intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrering, eller er i en form som er egnet for administrering ved inhalasjon eller insufflasjon.
Den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen kan, sammen med et vanlig adjuvans, bærerstoff eller fortynnings-middel, således plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoseringer derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller slike væsker som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med disse, alle for oral anvendelse, i form av suppositorier for rektal administrering, eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdeforhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde enhver egnet, effektiv mengde av den aktive bestanddel i samsvar med det påtenkte daglige doseringsområdet som skal anvendes. Preparater som inneholder ti (10) milligram aktiv bestanddel eller, mer generelt, 0,1 til hundre (100) milligram pr. tablett, er følgelig egnede representative enhetsdoseringsformer.
Den kjemiske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i mange forskjellige orale og
parenterale doseringsformer. Det vil være åpenbart for fagfolk innen teknikken at de følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive bestanddel enten en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av den
kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra en kjemisk forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan farma-søytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Fastformpreparater omfatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler med pulver til å svelge, suppositorier og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, oppløseliggjøringsmidler, smøremidler, oppslemmingsmidler, bindemidler, preserveringsmidler, tablettdesintegrasjonsmidler eller et innkapslingsmateriale.
I pulvere er bæreren et fint oppmalt, fast stoff som er i en blanding med den fint oppmalte, aktive forbindelse.
I tabletter er den aktive bestanddel blandet med bæreren, som har den nødvendige bindingskapasitet, i egnede mengdeforhold og komprimert i den ønskede form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70 % av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmateriale som bærer, som gir en kapsel hvor den aktive bestanddel, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer som således er i forbindelse med den. Likeledes er kapsler med pulver og sugetabletter inkludert. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler med pulver og sugetabletter kan brukes som faste former egnet for oral administrering.
For fremstilling av suppositorier smeltes først en lavtsmeltende voks, slik som en blanding av fettsyreglyserider og kakaosmør, og den aktive bestanddel dispergeres homogent i blandingen for eksempel ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles så over i støpeformer med passende størrelse, får avkjøles og størkner derved.
Preparater egnet for vaginal administrering kan fremstilles som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayer, som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder slike bærere som er kjent som passende innen teknikken.
Flytende preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, for eksempel vann eller vann-propylen-glykoloppløsninger. For eksempel kan parenterale injeksjons-væskepreparater formuleres som oppløsninger i vandig poly-etylenglykoloppløsning.
Den kjemiske forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan således formuleres for parenteral administrering (for eksempel ved injeksjon, for eksempel bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan presenteres i endoseform i ampuller, forfylte sprøyter, småvoluminfusjons- eller fler-dosebeholdere med et tilsatt preserveringsmiddel. Preparatene kan ha slike former som suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i olje- eller vannbærere, og kan inneholde slike formuleringsmidler som oppslemmings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, erholdt ved hjelp av aseptisk isolering av sterilt, fast stoff eller ved lyofilisering fra oppløsning, for kondisjonering med en egnet bærer, for eksempel sterilt, pyrogenfritt vann, før bruk.
Vandige oppløsninger som er egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliserings- og fortykningsmidler, etter hva som måtte være ønsket.
Vandige suspensjoner som er egnet for oral anvendelse, kan lages ved å dispergere den fint oppmalte, aktive bestanddel i vann med viskøst materiale, slik som naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose eller andre velkjente oppslemmings-
midler.
Også inkludert er fastformpreparater som er ment for omdannelse kort tid før bruk til væskeformpreparater for oral administrering. Slike flytende former omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan i tillegg til den aktive bestanddel inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabiliseringsmidler, bufferstoffer, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, oppløseliggjøringsmidler og lignende.
For topisk administrering til overhuden kan den kjemiske forbindelse ifølge oppfinnelsen formuleres som salver, kremer eller lotions, eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en var
eller oljebase med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannelsesmidler. Lotions kan formuleres med en vann- eller oljebase og vil generelt også inneholde ett eller flere emul-ger ingsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, oppslemmingsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler.
Preparater egnet for topisk administrering i munnen omfatter sugetabletter som omfatter det aktive middel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller som omfatter den aktive bestanddel i en inert base, slik som gelatin og glyserol eller sukrose og akasie; og munn-vann som omfatter den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Oppløsninger eller suspensjoner tilføres nesehulen direkte ved hjelp av vanlige midler, for eksempel med en drypper, pipette eller spray. Preparatene kan tilveiebringes i en- eller flerdoseform. I det sistnevnte tilfellet med en drypper eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et passende, forutbestemt volum av oppløsningen eller suspensjonen. I tilfellet med en spray kan dette oppnås for eksempel ved hjelp av en forstøvningsspraypumpe med ut-måling.
Administrering til åndedrettskanalen kan også oppnås ved hjelp av et aerosolpreparat hvor den aktive bestanddel er tilveiebrakt i en pakning under trykk sammen med et egnet drivmiddel, slik som et klorfluorkarbon (CFC), for eksempel diklordifluormetan, triklorfluormetan eller diklortetrafluor-etan, karbondioksid eller annen egnet gass. Aerosolen kan passende også inneholde et slikt overflateaktivt middel som lecitin. Legemiddeldosen kan reguleres ved tilveiebringelse av en utmålingsventil.
Alternativt kan de aktive bestanddelene tilveiebringes i form av et tørt pulver, for eksempel en pulver-blanding av forbindelsen i en slik egnet pulverbase som laktose, stivelse, stivelsesderivater, slik som hydroksy-propylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon (PVP). Pulver-bæreren vil på passende måte danne en gel i nesehulen. Pulver-preparatet kan presenteres i endoseform, for eksempel i kapsler eller patroner av for eksempel gelatin, eller blister-pakninger hvorfra pulveret kan administreres ved hjelp av en inhalator.
I preparater ment for administrering til åndedrettskanalen, inkludert intranasale preparater, vil forbindelsen generelt ha en liten partikkelstørrelse, for eksempel i størrelsesorden 5 um eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan fås ved hjelp av midler som er kjent innen teknikken, for eksempel ved mikronisering.
Når det er ønsket, kan det anvendes preparater som er tilpasset for å gi langvarig frigjørelse av den aktive bestanddel .
De farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis i endoseformer. I slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel. Endoseformen kan være et emballert preparat hvor pakningen inneholder atskilte mengder preparat, slik som emballerte tabletter, kapsler og pulvere i små medisinglass eller ampuller. Endoseformen kan også i seg selv være en kapsel, tablett, kapsel med pulver eller sugetablett, eller den kan være det passende antall av hvilken som helst av disse i emballert form. Tabletter eller kapsler for oral administrering og væsker for intravenøs administrering og kontinuerlig infusjon er foretrukne preparater.
Biologisk aktivitet og behandlingsmetoder
De nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater og de farma-søytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen har verdifulle terapeutiske egenskaper. Særlig er de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen eksitatoriske aminosyreantagonister og kan anvendes ved behandlingen av forstyrrelser eller sykdommer hos pattedyr, inkludert mennesker, som gir respons på eksitatoriske aminosyrereseptorantagonister. Den samme biologiske aktivitet gjelder for fysiologiske metabolit-ter av de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen.
Den kjemiske forbindelse ifølge denne oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av sentralnervesystemforstyrrelser relatert til deres biologiske aktivitet. Nærmere bestemt opp-viser de nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen sterke antagoniserende egenskaper mot eksitatorisk amino-syre (EAA) i AMPA-((RS)-alfa-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre)bindingssetet.
Den kjemiske forbindelse ifølge denne oppfinnelsen kan følgelig administreres til et individ, inkludert et menneske, som trenger behandling, lindring eller fjerning av en forstyrrelse eller sykdom forbundet med den biologiske aktivitet til forbindelsen. Dette omfatter spesielt cerebral iskemi, hjerneinfarkt, eksitatorisk aminosyreavhengig, inkludert glutamat- og/eller aspartatavhengig, latyrisme, Alzheimers og Huntingtons sykdommer, amyotrof lateralsklerose, psykose, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte (migrene), legemiddelavhengighet og konvulsjoner.
Oppfinnelsen vedrører derfor anvendelsen av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en forstyrrelse eller sykdom hos et pattedyr, inkludert et menneske, hvor forstyrrelsen eller sykdommen gir respons på glutaminsyre- og/eller asparaginsyrereseptorantagonister.
I et mer spesifikt aspekt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en cerebrovaskulær forstyrrelse, latyrisme, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrof lateral sklerose (ALS), schizofreni, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte eller legemiddelavhengighet.
Egnede doseringsområder er 0,1-1000 mg daglig, 10-500 mg daglig og spesielt 30-100 mg daglig, som vanlig avhengig av den nøyaktige administreringsmåte, den form som det administreres i, indikasjonen som administreringen er rettet mot, det involverte individ og kroppsvekten til individet som er involvert, og videre preferansen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær.
Frems tillingsf remganq småter
De nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter for kjemisk syntese, for eksempel de som er beskrevet i arbeidseksemplene. Utgangsmaterialene for fremgangsmåtene som er beskrevet i den foreliggende søknad, er kjente eller kan lett fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter fra kommersielt tilgjengelige kjemikalier.
Sluttproduktene av reaksjonene som her er beskrevet, kan isoleres ved hjelp av vanlige teknikker, for eksempel ved hjelp av ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, kromatografi etc.
I nok et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse ifølge oppfinnelsen som omfatter trinnet med omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R<1>, R<5> og "A" har betydningene angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen
hvor R<3> og m har betydningene angitt ovenfor, eventuelt etterfulgt av omdannelse av den derved erholdte forbindelse til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen eller til et farma-søytisk akseptabelt salt herav ved å anvende vanlige fremgangsmåter .
Eksempler
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert under hen-visning til de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstillinqseksempel
En oppløsning av 4-acetamido-2-metyl-2H-l,3-dihydro-isoindol (10 g) og brom (3,0 g) i trifluoreddiksyre (150 ml) ble omrørt ved 50 °C i 40 timer. Oppløsningen ble inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i vann (300 ml), og pH ble regulert til nøytral med mettet Na2C03. Denne behandlingen ga en krystallinsk utfelling av produktet, som ble samlet opp ved filtrering. Utbytte 9 g, smp. 145-148 °C.
Eksempel 2
Fremstillinqseksempel
En oppløsning av kaliumnitrat (1,78 g, 8,56 mmol) ble sakte tilsatt til en oppløsning av 5-bromisokinolin i 12 ml H2S04. Etter omrøring i 3 timer ble reaksjonsblandingen helt over på is og nøytralisert med konsentrert ammoniumhydroksid. Den gule utfelling ble ekstrahert med etylacetat (3 x), og de kombinerte organiske lag ble vasket med mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Resten ble kromatografert på silikagel (40 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel), hvorved man fikk 5-brom-8-nitroisokinolin i 96 % utbytte.
Eksempel 3
Fremstillinqseksempel
En blanding av 5-brom-8-nitroisokinolin (0,99 g, 3,91 mmol) og dimetylsulfat (0,41 ml) i vannfritt DMF (20 ml) ble varmet opp ved 80 °C i 24 timer. Etter fjerning av DMF under vakuum ble isokinolinmetylammoniumsaltet erholdt (brukt uten ytterligere rensing).
På en lignende måte ble den følgende forbindelse fremstilt: 2-etyl-5-brom-8-nitroisokinoliniumetylsulfat ved omsetning med dietylsulfat.
Eksempel 4
Fremstillinqseksempel
Isokinolinsaltet (3,9 mmol) ble oppløst i eddiksyre (10 ml), og natriumborhydrid (0,15 g, 3,97 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med en blanding av etylacetat og vann, og kaliumkarbonat ble tilsatt porsjonsvis for å nøytralisere eddiksyren. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (2 x), vasket med mettet NaCl, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Resten ble kromatografert på silikagel (30 % etylacetat i heksan som elueringsmiddel), hvorved man fikk det noe følsomme N-metyl-5-brom-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin (0,47 g, 45 % utbytte). N-etyl-5-brom-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble fremstilt ifølge den samme fremgangsmåte. Smp. 52-53 °C.
Eksempel 5
Fremstillinqseksempel
En blanding av 4-acetamido-7-brom-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol (0,2 g), fenylborsyre (137 mg), tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium[0] (26 mg), NaHC03 (315 mg) ble orarørt ved reflukstemperatur i en blanding av vann (3,75 ml) og dimetoksyetan (7,5 ml) i 90 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom EtOAc (25 ml) i vandig NaOH (2x5 ml, 1 N). Den organiske fase ble så tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk 4-acet-amido-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol, smp. 160-162 °C.
På en lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt fra de passende bromider og borsyrer: 4-acetamido-7-fenyl-2-etyl-2H-l,3-dihydroisoindol, smp. 67-68 °C;
4-acetamido-7-(1-naftyl)-2-metyl-2H-l,3-dihydroiso-indol, smp. 260-62 °C;
4-acetamido-5-nitro-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydro-isoindol, smp. 27 0-72 °C;
4-acetamido-2-metyl-6-nitro-8-fenyl-1,2,3,4-tetra-hydroisokinolin, smp. 214-217 °C;
2-metyl-5-fenyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 75-78 °C
(fra omsetning mellom fenylborsyre og 5-brom-2-metyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin);
2-metyl-5-(4-klorfenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, smp. 162-163 °C;
2-metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 133-134 °C;
2-metyl-5-(4-fluorfenyl)-8-nitro-l, 2, 3,4-tetrahydro-isokinolin, smp. 159-160 °C; og
5-acetamido-2-metyl-8-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinolin, smp. 140-143 °C.
Eksempel 6
Fremstillinqseksempel
En blanding av 4-acetamido-7-brom-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol (8 mmol), dietyl-(3-pyridyl)boran, tetrakis-(trifenylfosfin)palladium(O) (400 mg), oppmalt kaliumhydroksid (32 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (4 mmol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i THF (50 ml) i 48 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur, hvoretter EtOAc (100 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble så filtrert gjennom filterhjelp, og filtratet ble inndampet. Resten ble fordelt mellom vann (50 ml) og dietyleter (25 ml). Denne behandlingen ga en krystallinsk utfelling av produktet som ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann og dietyleter, smp. 180-86 °C.
Eksempel 7
Fremstillinqseksempel
4-acetamido-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol
(2,6 g) ble varmet opp med omrøring ved 80 °C i 48 timer i svovelsyre (66 %, 25 ml), hvoretter oppløsningen ble helt over på is og så nøytralisert med vandig NaOH. Det utfelte produkt ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann. Smp. 154-55 °C.
Lignende deacetyleringer ga: 4-amino-7-(1-naftyl)-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol, smp. 145-48 °C;
4- amino-5-nitro-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroiso-indol, smp. 170-72 °C;
5- amino-2-metyl-6-nitro-8-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin, smp. 128-130 °C;
4- amino-7-fenyl-2-etyl-2H-l,3-dihydroisoindolhydro-klorid, smp. 222-225 °C; og
5- amino-2-metyl-8-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 273-275 °C.
Eksempel 8
Fremstillinqseksempel
8-amino-2-metyl-5-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydroklorid, smp. 210-21 °C, 8-amino-2-metyl-5-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 141 °C, 8-amino-2-metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, smp. 132-134 °C, og 8-amino-2-metyl-5-(4-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolinhydroklorid, smp. 213-215 °C, ble alle erholdt ved hydrogenering under anvendelse av Pd/C som katalysator og etanol som oppløsningsmiddel. Eksempel 9 Fremstillinqseksem<p>el
En blanding av 4-amino-7-fenyl-2-metyl-2H-l,3-dihydroisoindol (2,0 g, 9 mmol), kons. HC1 (0,83 ml), 1,5 ml kloral, 10 g Na2S04, NH20H (2,0 g) i vann (60 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, hvoretter den ble avkjølt og nøytralisert med mettet NaHC03. Den vandige oppløsning ble dekantert fra oljeresten, som ble oppløst i metylenklorid (100 ml). Denne oppløsningen ble tørket over Na2S04, og opp-løsningsmidlet ble fjernet ved fordamping. Resten ble oppløst i metansulfonsyre (3 ml), og det ble varmet opp til 120 °C i 30 minutter. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble opp-løsningen fortynnet med vann (20 ml) og nøytralisert med mettet Na2C03. Det urene produkt ble frafiltrert. Rent 7-metyl-5-fenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion, smp. 187-90 °C, ble erholdt etter kolonnerensing på silikagel under anvendelse av metylenklorid, aceton og metanol i forholdet 4:1:1 som elueringsmiddel.
På en lignende måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 7-etyl-5-fenyl-1,6,7,8-tetrahydrobenzo[2,1-b:3,4-c]-dipyrrol-2,3-dion, smp. > 250 °C (dekomponerer);
7-metyl-5-(1-naftyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo-[2,1-b:3,4-c]dipyrrol-2,3-dion-3-oksim i lavt utbytte, smp.
> 300 °C;
7-metyl-5-(3-pyridyl)-1,6,7,8-tetrahydrobenzo-[2,1-b: 3,4-c] dipyrrol-2, 3-dion-3-oksim, NMR (^-H, 500 MHz, 6-D-DMSO): 2,5 ppm (3 H, S), 3,8 ppm (2 H, S), 3,9 ppm (2 H, S), 6,5-8,7 ppm (5 H, aromatisk, IS, 4 M), 11,0 ppm (1 H, S, NH)( 13,4 ppm (1 H, S, NOH);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion, smp. 280-82 °C;
8-metyl-5-(4-klorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion, smp. 225 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion, smp. 220-25 °C;
8-metyl-5-(4-fluorfenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion, smp. 220-21 °C; og
7-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,3-f]-isokinolin-2,3-dion, smp. > 300 °C.
Eksempel 10
Fremstillinqseksempel
4 g 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion ble tilsatt i porsjoner til iskald klorsulfonsyre (20 ml). Oppløsningen fikk omrøres ved romtemperatur i 1/2 time før den ble avkjølt på is. Overskudd av klorsulfonsyre ble så ødelagt forsiktig med vann. Etter tilsetning av 40 ml vann ble det erholdt en tung utfelling av
i sulfonylkloridet. Dette faste stoffet ble frafiltrert og vasket med vann, hvoretter det uten tørking ble oppløst i tetrahydrofuran (100 ml). Til denne oppløsningen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av dimetylamin i tetrahydrofuran (100 ml, 0,5 M). Den endelige blanding ble omrørt ved
i romtemperatur i 3 timer og så inndampet. Oljeresten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble ekstrahert med 100 ml 0,5 N saltsyre. Vannfasen ble fraskilt og pH regulert til 9. Dette forårsaket en utfelling av råprodukt som kunne renses ved hjelp av kolonnekromatografi.
8-metyl-5-(4-piperidinosulfonyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion, smp. > 300 °C, ble fremstilt analogt.
Eksempel 11
Fremstillinqseksempel
NaH 60 % (110 mg, 2,8 mmol) ble tilsatt ved 0 °C til en blanding av 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion (1 g, 2,5 mmol) i dimetylformamid (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 10 minutter. Metyljodid (17 5 ul, 2,8 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (20 ml), og det ble ekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml). Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Rent l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion ble erholdt etter rensing på silikagel under anvendelse av diklormetan/aceton/metanol (8:1:1) som elueringsmiddel. Utbytte 160 mg, smp. 232-240 °C (dekomponerer).
Den følgende forbindelse ble erholdt på analog måte: l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion. Eksempel 12 Fremstillinqseksempel la) Til en oppløsning av N-hydroksyftalimid (48,9 g, 305,37 mmol) og etyl-2-bromacetat (51,0 ml, 459,8 mmol) i tørt dimetylformamid (500 ml) ble det tilsatt trietylamin (84,6 ml, 610,74 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med dimetylformamid. Filtratet ble inndampet, og resten ble omrørt med fortynnet saltsyre (400 ml, 0,7 M). Utfellingen ble frafiltrert og tørket. Utbytte: 72,4 g. lb) Forbindelsen N-(2-brometoksy)ftalimid ble fremstilt på analog måte fra 1,2-dibrometan og N-hydroksyftalimid. 2a) Produktet erholdt under a) ovenfor (72,0 g, 288,9 mmol) ble oppslemmet i 6 M HC1 (720 ml). Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 1,5 time. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur med omrøring. Utfellingen ble frafiltrert, og filtratet ble konsentrert ved inndamping. Til resten ble det tilsatt toluen, og blandingen ble inndampet til tørrhet. Den derved erholdte rest ble så omrørt med en blanding av toluen og etylacetat. Denne behandlingen resulterte i utfelling av produktet, som ble frafiltrert og tørket. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og resten ble triturert med metanol. Dette ga en utfelling av produktet, som ble frafiltrert og tørket. Totalutbytte er 25,6 g. 2b) Forbindelsen 0-(2-hydroksyetyl)hydroksylaminhydroklorid ble fremstilt på analog måte fra forbindelsen erholdt under lb) ovenfor. Eksempel 13
En suspensjon av 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion (2,6 g, 8 mmol) i vann (75 ml) ble varmet opp til refluks. Produktet fra eksempel 12 (2a)) (1,1 g, 8,7 mmol) ble tilsatt, og oppvarming ble fortsatt i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble det utfelte produkt frafiltrert.
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim, utbytte 3,27 g, smp. 283-285 °C (dekomponerer).
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksy-metyl )oksimhydroklorid, smp. > 338 °C (dekomponerer);
l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksimhydroklorid, smp. 180-194 °C (dekomponerer);
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksimhydroklorid, smp. 277-285 °C (dekomponerer) ;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(2-hydroksyetyl)oksim, smp. 163 °C (dekomponerer);
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(l-etoksykarbonyl-l-metyletyl)oksimmetansulfat, smp. 250 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-
tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksimhydroklorid, smp. 250 °C (dekomponerer, mørkt ved 220 °C); og
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksimhydroklorid, smp. 250 °C (dekomponerer, mørkt ved 220 °C).
Eksempel 14
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion (3,0 g,
7,5 mmol) i tørr etanol (50 ml) ble varmet opp til refluks. Forbindelsen fra eksempel 12 (2,4 g, 18,8 mmol) og HC1 i eter (2-3 ml, 0,9 M) ble tilsatt, og refluks ble fortsatt i 48 timer. Ytterligere HC1 i eter ble tilsatt ved jevne mellomrom i løpet av dette tidsrommet. Blandingen ble inndampet, og resten ble omrørt med vann og nøytralisert med mettet NaHC03. Blandingen ble filtrert, og rent 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulf amoyl )fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim ble erholdt etter rensning på silikagel under anvendelse av diklor-metan/metanol/aceton (4:1:1) som elueringsmiddel.
Forbindelsen l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbo-nylmetyl )oksimhydroklorid, smp. 271-275 °C (dekomponerer) ble fremstilt på analog måte.
Eksempel 15
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulf amoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksy-metyl) oksim, HC1 (1 g, 2,1 mmol) ble varmet opp til refluks i tørt tetrahydrofuran (50 ml). Karbonyldiimidazol (3 x 4 g,
9,5 mmol) ble tilsatt ved mellomrom på 15 minutter. Etter til-setningen av karbonyldiimidazol ble refluks fortsatt i 30 minutter. Etter avkjøling ble tørr etanol (1 ml, 16 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordamping. Resten ble omrørt med vann og NaHC03. Det resulterende krystallinske produkt, 8-mety1-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksy-karbonylmetyl) oksim ble frafiltrert og tørket. Smp. > 300 °C (dekomponerer).
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, smp.
294 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 174-17 6 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-etoksykarbonyl-l-metyl)oksim, smp. 159-169 °C;
l-metyl-8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 287-300 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(t-butoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 295 °C (176 °C, dekomponerer);
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo-[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-oksim, smp. 194-196 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-metylkarbamoylmetyl)oksim, smp. 219-221 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylkarbamoylmetyl)oksim, smp. 208-210 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-hydroksyetyl)karbamoyl-metyl)oksim, smp. 136-144 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(morfolinokarbonylmetyl)oksim, smp. 216-217 °C;
8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetylkarbamoylmetyl)-oksim, smp. 170-172 °C;
8-mety1-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-N,N-dietylamino)etyl)karba-moyl)oksim, olje;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(syklo-propylmetoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 143-145 °C;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(iso-propoksykarbonylmetyl)oksim, smp. 300 °C;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di-metylkarbamoy lmetyl ) oksim, smp. 183-185 °C;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(piperi-dinokarbonylmetyl)oksimmetansulfat, smp. 200-211 °C (dekomponerer) ;
8-metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(piperi-
dinokarbonylmetyl)oksimmetansulfonat, smp. 195-215 °C (dekomponerer); og
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(morfo-linokarbonylmetyl)oksim, smp. 222-224 °C.
Eksempel 16
Fremstillinqseksempel
3- metoksy- 5- metylisoksazol
Til en oppløsning av 3-hydroksy-5-metylisoksazol (13,5 g, 136 mmol) i eter (100 ml) ble det tilsatt diazometan inntil en vedvarende gul farge var oppnådd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Eteren ble avdampet og resten renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av eter som elueringsmiddel. 9 g av det ønskede materialet ble erholdt.
Eksempel 17
Fremstillinqseksempel
3- hydroksy- 4, 5- dimetylisoksazol
Til en oppløsning av hydroksylaminhydroklorid
(12,1 g, 0,17 mol) i metanol/vann (1:5, 60 ml) ble det tilsatt natriumhydroksid (7,7 g, 0,19 mol) i 20 ml vann. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -7 0 °C og filtrert. Det kalde
(-70 °C) filtrat ble tilsatt til en kald (-70 °C) oppløsning av etyl-2-metylacetoacetat (12,5 g, 87 mmol) og natriumhydroksid (3,6 g, 90 mmol) i metanol/vann (1:5, 60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -7 0 °C i ytterligere 2 timer. Aceton (13 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen helt over i 10 % vandig saltsyre oppvarmet til 80 °C. Sluttblandingen ble holdt ved 75-80 °C i ytterligere 30 minutter. Ekstraksjon med eter (6 x 150 ml), tørking av de kombinerte ekstrakter over magnesiumsulfat og etterfølgende filtrering og avdamping av oppløsningsmidlet ga 8,1 g av det ønskede materialet.
Den følgende forbindelse ble fremstilt på analog måte:
3-hydroksy-4-metyl-5-tert.-butylisoksazol.
Eksempel 18
Fremstillinqseksempel
N- 4, 5- trimetvl- 3- isoksazolon
Til en oppløsning av 3-hydroksy-4,5-dimetylisoksazol (7 g, 62 mmol) i eter (50 ml) ble det tilsatt diazometan inntil en vedvarende gul farge var oppnådd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Eteren ble avdampet og resten renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av eter som elueringsmiddel. 4 g av det ønskede materialet ble erholdt.
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: N,4-dimetyl-5-tert.-butyl-3-isoksazolon og 3- metoksy-4,5-dimetylisoksazolon.
Eksempel 19
Fremstillinqseksempel
3- metoksy- 4- brom- 5- brommetylisoksazol
Til en oppløsning av 3-metoksy-5-metylisoksazol (9 g, 79,6 mmol) i tetraklormetan (120 ml), varmet opp til refluks, ble det tilsatt N-bromsuccinimid (17,7 g, 99,5 mmol) i fire porsjoner i løpet av 2 timer. Katalytiske mengder av benzoyl-peroksid ble tilsatt samtidig som den første og den tredje porsjonen av N-bromsuccinimid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10 °C og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av petroleter/eter (3:2) som elueringsmiddel.
10 g av det ønskede materialet ble erholdt.
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4- brommetyl-N,5-dimetyl-3-isoksazolon, 4-brommetyl-N-metyl-5-tert.-butyl-3-isoksazolon og 4-brommetyl-3-metoksy-5-metylisoksazol.
Eksempel 20
Fremstillinqseksempel
a - f talimidooksy- y- butyrolaktonhydroklorid
Til en oppløsning av a-brom-y-butyrolakton (3,0 ml, 36 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ble det tilsatt N-hydroksy-naftalimid (4,6 g, 28 mmol), etterfulgt av trietylamin (7,7 ml, 5 6 mmol). Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert og inndampet til tørrhet under anvendelse av en oljepumpe. Saltsyre (1 M, 28 ml) og vann (20 ml) ble tilsatt. Utfellingen ble frafiltrert og vasket med vann. Tørking i luft ga 7,1 g beige krystaller.
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4-brommetyl-3-metoksy-5-ftalimidooksymetylisoksazol, N,5-dimetyl-4-ftalimidooksymetyl-3-isoksazolon,
N-metyl-4-ftalimidooksymetyl-5-tert.-butyl-3-isoksazolon og
4-ftalimidooksymetyl-3-metoksy-5-metylisoksazol.
Eksempel 21
Fremstillinqseksempel
g- aminooksy- y- butyrolaktonhydroklorid
a-ftalimidooksy-y-butyrolakton (1,0 g, 4 mmol) ble
tilsatt til saltsyre (IM, 10 ml) ved refluks. Etter 5 minutter ved refluks ble reaksjonsblandingen avkjølt på et isbad og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet. Toluen ble tilsatt og gjenværende vann fjernet ved azeotrop destillasjon. 0,75 g av det ønskede materialet ble erholdt.
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 4-brom-3-metoksy-5-aminooksymetylisoksazolhydro-klorid,
N,5-dimetyl-4-aminooksymetyl-3-isoksazolonhydro-klorid,
N-metyl-4-aminooksymetyl-5-tert.-butyl-3-isoksazolon-hydroklorid og
4-aminooksymetyl-3-metoksy-5-metylisoksazolhydro-klorid.
Eksempel 22
Til en oppløsning av 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsul-famoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion (1,06 g, 2,7 mmol) i metanol (30 ml), oppvarmet til refluks, ble det tilsatt a-aminooksy-y-butyrolakton (0,75 g, 4 mmol) oppløst i varm metanol (10 ml). Gule krystaller ut-feltes. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved refluks i ytterligere 15 minutter og avkjølt til romtemperatur. Produktet ble frafiltrert og vasket med kald metanol.
0,88 g 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-okso)tetrahydrofuryl)oksimhydroklorid ble erholdt. Smp. 245 °C (dekomponerer).
De følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(5-(4-brom-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksimhydroklorid, smp. 265 °C (dekomponerer);
8-mety1-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N,5-dimetyl-3-okso)isoksazolylmetyl)oksimhydroklorid, smp. 260 °C (dekomponerer);
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N-metyl-5-tert.-butyl-3-okso)isoksazolylmetyl)oksimhydroklorid, smp. 2 60 °C (dekomponerer); og
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksimhydroklorid.
Eksempel 23
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-okso)tetrahydrofuryl)oksim (0,6 g) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer i vann (5 ml) og 1 N NaOH (akv.) i slike mengder at det ble sikret en pH rundt 12. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Vannlaget ble fraskilt og redu-sert under vakuum til et volum på 2 ml. Tilsetning av iso-propanol (10-15 ml) ga en gul, fast utfelling av tittelforbin-delsen.
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-hydroksysmørsyre-2-yl)oksimnatriumsalt, smp. > 200 °C (de-
komponerer, mørkt ved 190 °C).
Eksempel 24
Biologisk aktivitet
I en aktivitetstest in vitro (reseptoraffinitet) er de kjemiske forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blitt testet med hensyn på affinitet for AMPA-reseptoren. L-glutamat (GLU) er den viktigste eksitatoriske neurotransmitter i pattedyrsentralnervesystemet. Fra elektro-fysiologiske og bindingsundersøkelser synes det å være minst tre undertyper av GLU-reseptorer, forsøksvis kalt N-metyl-D-aspartatreseptorer (NMDA), quisqualatreseptorer og kainat-reseptorer. AMPA har i flere år vært kjent for å være en sterk og selektiv agonist i de tradisjonelt kalte quisqualatreseptorer. Aktivering av quisqualatreseptorer ved hjelp av AMPA er forbundet med Na<+->innstrømning og K<+->utstrømning som fører til depolarisering. <3>H-AMPA er en selektiv radioligand for merking av de ionotrope quisqualatreseptorer (AMPA).
Vevspreparerinq
Prepareringer utføres ved 0-4 °C med mindre annet er angitt. Hjernebark fra Wistar-rotter av hannkjønn (150-200 g) homogeniseres i 5-10 sekunder i 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) under anvendelse av en "Ultra-Turrax"-homogenisator. Suspensjonen sentrifugeres ved 27 000 x g i 15 minutter, og pelleten vaskes tre ganger med buffer (sentrifugert ved 27 000 x g i 10 minutter). Den vaskede pellet homogeniseres i 20 ml buffer og inkuberes på et vannbad (37 °C) i 30 minutter for å fjerne endogent glutamat, og så sentrifugeres det i 10 minutter ved 27 000 x g. Pelleten homogeniseres så i buffer og sentrifugeres i 10 minutter ved 27 000 x g. Sluttpelleten oppslemmes i 30 ml buffer, og preparatet nedfryses og lagres ved -20 °C.
Analyse
Membranpreparatet opptines og sentrifugeres ved 2 °C 1 10 minutter ved 27 000 x g. Pelleten vaskes to ganger med
2 0 ml 30 mM Tris-HCl inneholdende 2,5 mM CaCl2, pH 7,4, under anvendelse av en "Ultra-Turrax"-homogenisator, og det sentrifugeres i 10 minutter ved 27 000 x g. Sluttpelleten oppslemmes på nytt i 30 mM Tris-HCl inneholdende 2,5 mM CaCl2 og 100 mM KSCN, pH 7,4 (100 ml pr. g opprinnelig vev) og brukes for bindingsanalyser. Aliquoter å 0,5 (0,2) ml tilsettes til 25 (20) ul testoppløsning og 25 (20) ul <3>H—AMPA (5 nM sluttkonsentrasjon), det blandes og inkuberes i 30 minutter ved 2 °C. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved å anvende L-glutamat (0,6 mM, sluttkonsentrasjon) .
Etter inkubasjon tilsettes prøvene å 550 ul 5 ml iskald buffer og helles direkte over på "Whatman" GF/C-glass-fiberfiltre under sug og vaskes umiddelbart med 5 ml iskald buffer. Prøvene å 240 ul filtreres over glassfiberfilter under anvendelse av en "Skatron"-celleinnhøster. Filtrene vaskes med 3 ml iskald buffer. Mengden av radioaktivitet på filtrene bestemmes ved hjelp av vanlig væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er total binding minus ikke-spesifikk binding.
Testverdien er angitt som IC50 (den konsentrasjonen (uM) av testforbindelsen som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-AMPA med 50 %).
Fra denne testen ble det funnet at: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksy-karbonylmetyl )oksim ifølge oppfinnelsen har en IC50-verdi på 0,1 uM;
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-okso)tetrahydrofuryl)oksim ifølge oppfinnelsen har en IC50-verdi på 0,15 uM; og
8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-hydroksysmørsyre-2-yl)oksim ifølge oppfinnelsen har en IC50-verdi på 0,05 uM.

Claims (12)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har den generelle formel (I): hvor R<1> er hydrogen eller C^-alkyl; R<3> er "Het" eller en gruppe med den følgende formel hvor "Het" er en tetrahydrofuranyl- eller isoksazolylring, hvor ringen eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-alkyl, Cx_6-alkoksy og okso; og minst én av R<3>1, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre hydrogen, C^.g-alkyl eller hydroksy-Cj.g-alkyl, og minst én av R31, R<32> og R<33> er uavhengig av hverandre (CH2)nR<34>, hvor R<34> er hydroksy, karboksy, C^-alkoksykarbonyl, C3.6-sykloalkyl-C1.6-alkoksykarbonyl eller CONR<35>R<36>, hvor R<35> og R<36> er hydrogen, Cx.6-alkyl, hydroksy-Ci.g-alkyl, fenyl eller (CH2)n-R<37>, hvor R<37> er C^-alkoksykarbonyl eller di-C^g. alkylamino; eller R<35> og R<36> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller piperidinylring; og n er 0, 1, 2 eller 3; og R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52, hvor R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Cj.g-alkyl; eller R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en piperidinylring; og "A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal: a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b, hvor R<6> er C^e-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at "Het" er en laktonring med den generelle formel (VI): hvor m er 2.
3. Kjemisk forbindelse ifølge et av kravene 1-2, karakterisert ved at den har den generelle formel (II): hvor R<1> er hydrogen eller C^-alkyl; "Het" er en tetrahydrofuranyl- eller isoksazolylring, hvor ringen eventuelt kan være substituert én eller flere ganger med substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^-alkyl, C^-alkoksy og okso; n er 0, 1, 2 eller 3; R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52, hvor R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^.g-alkyl; eller R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en piperidinylring; og "A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal: a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b, hvor R6 er Ci.<g->alkyl.
4. Kjemisk forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at n er 0, 1 eller 2; og R<5> er fenyl som kan være substituert med S02NR<51>R52, hvor R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl.
5. Kjemisk forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at "Het" er et lakton med den generelle formel (VII): hvor p er 2.
6. Kjemisk forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er: 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(3-(2-okso)tetrahydrofuryl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo 13,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(5-(4-brom-3-metoksy)isoksazolylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(5-(4-brom-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N,5-dimety1-3-okso)i soksazolylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(N-metyl-5-tert.-butyl-3-okso)isoksazolylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-metoksy)isoksazolylmetyl)oksim eller 8-metyl-5-(4-(N,N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6-7-8-9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(4-(5-metyl-3-etoksy)isoksazolylmetyl)oksim, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den generelle formel (IV): hvor R<1> er hydrogen eller C^-alkyl; minst én av R<3>1, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre hydrogen, C^-alkyl eller hydroksy-C^-alkyl; og minst én av R<3>1, R32 og R<33> er uavhengig av hverandre (CH2)nR<34>, hvor R<34> er hydroksy, karboksy, C^-alkoksykarbonyl, C3_5-sykloalkyl-C^-alkoksykarbonyl eller CONR35R36, hvor R<35> og R<36> er hydrogen, Cx_6-alkyl, hydroksy-C^-alkyl, fenyl eller (CH2)n-R<37>, hvor R<37> er <C>^.g-alkoksykarbonyl eller di-C^.g-alkylamino; eller R<35> og R<36> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en morfolinyl- eller piperidinylring; og n er 0, 1, 2 eller 3; eller én av R<3>1, R32 og R3<3> er hydrogen eller C^-alkyl, og to av R<31>, R<32> og R<33> danner til sammen en laktonring med den generelle formel (VI): hvor m er 2; og R<5> er fenyl, som kan være substituert med S02NR<51>R52, hvor R<51> og R<52> uavhengig av hverandre er hydrogen eller C^-alkyl; eller R<51> og R<52> danner sammen med N-atomet som de er bundet til, en piperidinylring; og "A" er en ring kondensert med benzoringen i stillingene merket "a" og "b", og dannet ved hjelp av det følgen-de toverdige radikal: a-CH2-NR<6->CH2-CH2-b, hvor R6 er Ci.<g->alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Kjemisk forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er: 1-metyl-8-metyl-5-fenyl-6,7, 8,9-tetrahydropyrrolo-[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim, l-metyl-8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2, 3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl )-oksim, l-metyl-8-metyl-5 - (4 - (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl) - 6, 7, 8,9-tetrahydropyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2, 3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim, 1-metyl-8-metyl-5-(4-(N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h]isokinolin-2, 3-dion-3-0-(1-etoksykarbonyl-l-metyletyl)oksim, l-metyl-8-metyl-5 - ( 4- (N, N-dimetylsulf amoyl) fenyl) - 6,7,8, 9-tetrahydropyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksymetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydropyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksim, 8-metyl-5-f enyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2, 3-dion-3-0-( isopropoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6, 7, 8, 9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-( 1-etoksykarbonyl-l-metyl )etyloksim, 8-metyl-5-f enyl-6, 7, 8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(t-butoksykarbonylmetyl)oksim, 8 -metyl - 5 - fenyl -6,7,8, 9 - tetrahydro- lH-pyrrolo-[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-dimetylkarbamoylmetyl)-oksim, 8-metyl-5-fenyl-6,7, 8, 9 - tetrahydro-lH-pyrrolo [3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-metylkarbamoylmetyl)oksim, 8-metyl-5-f enyl-6, 7, 8, 9 - tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(N-fenylkarbamoylmetyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-hydroksyetyl)karbamoyl-metyl)oksim, 8-metyl-5-fenyl-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]-isokinolin-2,3-dion-3-0-(morfolinokarbony lmetyl)oksim, 8 -metyl - 5 - fenyl -6,7,8,9- tetrahydro - 1H - pyr rolo [ 3,2 - h ] - isokinolin-2,3-dion-3-0-( etoksykarbonylmetylkarbamoylme tyl )-oksim, 8-metyl-5-f enyl-6,7, 8, 9 - tetrahydro-lH-pyrrolo [3, 2-h] - isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di(2-N,N-dietylamino)etyl)karba-moyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl) - 6, 7, 8, 9 - tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(karboksy-metyl )oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(2-hydroksyetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(1-karboksy-l-metyletyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(etoksy-karbonylmetyl )oksim, 8-metyl-5-(4-(N, N-dimety1sulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(syklo-propylmetoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(iso-propoksykarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h]isokinolin-2,3-dion-3-0-(N,N-di-metylkarbamoylmetyl )oksim, \ j x.csiijr -l. tetrahydro-lH-pyrrolo[3, 2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-(piperi-dinokarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(piperidinosulfonyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-( piperi-dinokarbonylmetyl)oksim, 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulfamoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[3,2-h] isokinolin-2, 3-dion-3-0-(morfo-linokarbonylmetyl)oksim eller 8-metyl-5-(4-(N,N-dimetylsulf amoyl)fenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-lH-pyrrolo[ 3,2-h] isokinolin-2,3-dion-3-0-( 4-hydroksysmørsyre-2-yl)oksim, eller et farmasøytisk akseptabelt herav.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av den kjemiske forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, sammen med en farmasøytisk akseptabel eksipiens, bærer eller fortynner.
10. Anvendelse av en kjemisk forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en forstyrrelse eller sykdom hos et pattedyr, inkludert et menneske, hvor forstyrrelsen eller sykdommen gir respons på glutaminsyre- og/eller asparaginsyrereseptorantagonister.
11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor forstyrrelsen eller sykdommen er en cerebrovaskulær forstyrrelse, latyrisme, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrof lateral sklerose (ALS), schizofreni, parkinsonisme, epilepsi, angst, smerte eller legemiddelavhengighet.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en kjemisk forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel hvor R<1>, R<5> og "A" har betydningene angitt i krav 1, omsettes med en forbindelse med formelen hvor R<3> og m har betydningene angitt i krav 1, eventuelt etterfulgt av omdannelse av den derved erholdte forbindelse til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen eller til et farma-søytisk akseptabelt salt herav ved å anvende vanlige fremgangsmåter .
NO19982466A 1996-10-01 1998-05-29 Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene NO310722B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK106996 1996-10-01
DK127796 1996-11-13
PCT/DK1997/000418 WO1998014447A1 (en) 1996-10-01 1997-10-01 Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982466D0 NO982466D0 (no) 1998-05-29
NO982466L NO982466L (no) 1998-07-31
NO310722B1 true NO310722B1 (no) 2001-08-20

Family

ID=26065167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982466A NO310722B1 (no) 1996-10-01 1998-05-29 Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene

Country Status (29)

Country Link
US (3) USRE38200E1 (no)
EP (1) EP0869958B1 (no)
JP (1) JP3319762B2 (no)
KR (1) KR100492052B1 (no)
CN (1) CN1093859C (no)
AT (1) ATE286052T1 (no)
AU (1) AU716435B2 (no)
BG (1) BG63874B1 (no)
BR (1) BR9706765A (no)
CA (1) CA2238410C (no)
CZ (1) CZ297938B6 (no)
DE (1) DE69732090T2 (no)
DK (1) DK0869958T3 (no)
EE (1) EE9800144A (no)
ES (1) ES2235253T3 (no)
HK (1) HK1017682A1 (no)
HU (1) HU225145B1 (no)
IL (1) IL124563A (no)
IS (1) IS2123B (no)
NO (1) NO310722B1 (no)
NZ (1) NZ330456A (no)
PL (1) PL193041B1 (no)
PT (1) PT869958E (no)
RU (1) RU2190612C2 (no)
SI (1) SI0869958T1 (no)
SK (1) SK282729B6 (no)
TR (1) TR199800956T1 (no)
UA (1) UA54403C2 (no)
WO (1) WO1998014447A1 (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
DE69922936T2 (de) 1998-03-31 2005-12-08 Neurosearch A/S Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
AU4910500A (en) * 1999-05-19 2000-12-12 Neurosearch A/S Inhibitors of proton-gated cation channels and their use in the treatment of ischaemic disorders
PT1255734E (pt) * 2000-01-24 2006-09-29 Neurosearch As Derivados de isatina com actividade neurotrofica
IT1318636B1 (it) * 2000-07-21 2003-08-27 Roberto Pellicciari Derivati dell'acido 2- o 3- tenoico ad attivita' antagonista deirecettori del glutammato.
US20040063742A1 (en) * 2001-02-15 2004-04-01 Dan Peters Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
CA2452610A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Hexahydroazepino (4, 5-g) indoles and indolines as 5-ht receptor ligands
NZ537810A (en) 2002-08-22 2006-10-27 Neurosearch As A method of preparing enantiomers of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101346375B (zh) * 2005-11-23 2013-04-10 阿罗斯药物有限责任公司 调节门离子通道用组合物和方法
US20080021034A1 (en) * 2006-04-10 2008-01-24 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
CA2652109A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
US20100041691A1 (en) * 2006-09-12 2010-02-18 Neurosearch A/S Pharmaceutical compositions comprising combinations of an ampa/kainate antagonistic compound and an inhibitor of a multidrug resistance protein
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
WO2010104324A2 (ko) * 2009-03-10 2010-09-16 한국과학기술연구원 베타-아밀로이드 집적체 및 피브릴에 우수한 결합 친화도를 가지는 할로겐화 이소인돌론 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도
CN102653538A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 爱斯医药科技(南京)有限公司 Spd-502的制备方法
WO2016176449A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazolone and benzothiazolone compounds and their use as ampa receptor modulators
LT3288940T (lt) 2015-04-29 2021-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazolai ir jų panaudojimas kaip ampa receptoriaus moduliatorių
KR20170141768A (ko) 2015-04-29 2017-12-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 이미다조피라진 및 피라졸로피리미딘 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도
WO2016176463A1 (en) * 2015-04-29 2016-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Indolone compounds and their use as ampa receptor modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9204914A (es) * 1991-08-28 1993-07-01 Frank Watjen Nuevos derivados de isatinoxima, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica que los comprende.
US5721230A (en) 1993-05-10 1998-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrroles
NZ267081A (en) * 1993-05-13 1997-11-24 Neurosearch As Hetero-fused indole and quinoxaline compounds and medicaments thereof
DK81593D0 (da) * 1993-07-07 1993-07-07 Neurosearch As Nye isatinoximderivater, deres fremstilling og anvendelse
EE03355B1 (et) * 1994-09-14 2001-02-15 Neurosearch A/S Indool-2,3-dioon-3-oksiimi derivaadid, nende valmistamine ja kasutamine
DE69514533T2 (de) * 1994-09-14 2000-07-06 Neurosearch A/S, Ballerup Kondensierte indole und chinoxalinderivate, ihre herstellung und verwendung als glutamatantagonisten
UA54403C2 (uk) * 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму

Also Published As

Publication number Publication date
DE69732090D1 (de) 2005-02-03
AU716435B2 (en) 2000-02-24
PL193041B1 (pl) 2007-01-31
EP0869958A1 (en) 1998-10-14
CN1093859C (zh) 2002-11-06
PT869958E (pt) 2005-05-31
AU4376897A (en) 1998-04-24
US6693111B1 (en) 2004-02-17
SI0869958T1 (en) 2005-06-30
CA2238410C (en) 2007-06-12
KR100492052B1 (ko) 2005-09-30
RU2190612C2 (ru) 2002-10-10
USRE38200E1 (en) 2003-07-22
EE9800144A (et) 1998-10-15
BG63874B1 (bg) 2003-04-30
CA2238410A1 (en) 1998-04-09
HUP9901630A2 (hu) 1999-08-30
WO1998014447A1 (en) 1998-04-09
IL124563A (en) 2005-05-17
NO982466D0 (no) 1998-05-29
JP2000501432A (ja) 2000-02-08
US6124285A (en) 2000-09-26
NO982466L (no) 1998-07-31
SK67698A3 (en) 1998-11-04
ES2235253T3 (es) 2005-07-01
HU225145B1 (en) 2006-07-28
NZ330456A (en) 1998-11-25
DK0869958T3 (da) 2005-04-18
EP0869958B1 (en) 2004-12-29
CZ297938B6 (cs) 2007-05-02
IS4748A (is) 1998-05-18
BR9706765A (pt) 1999-09-14
TR199800956T1 (xx) 1998-12-21
KR19990071823A (ko) 1999-09-27
UA54403C2 (uk) 2003-03-17
BG102489A (en) 1999-04-30
DE69732090T2 (de) 2005-12-29
CN1207100A (zh) 1999-02-03
HK1017682A1 (en) 1999-11-26
IS2123B (is) 2006-07-14
PL327073A1 (en) 1998-11-23
HUP9901630A3 (en) 2001-11-28
CZ160698A3 (cs) 1998-10-14
ATE286052T1 (de) 2005-01-15
SK282729B6 (sk) 2002-11-06
IL124563A0 (en) 1998-12-06
JP3319762B2 (ja) 2002-09-03
MX9804365A (es) 1998-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310722B1 (no) Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene
JP4776842B2 (ja) 異性体の縮合ピロロカルバゾール類およびイソインドロン類
WO2007005887A2 (en) Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof
JPH11502861A (ja) サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物
JPS63174988A (ja) ヘテロアリール３‐オキソ‐プロバンニトリル誘導体及びその製造方法
JPH08510221A (ja) Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
US20060229311A1 (en) Isatine derivatives with neurotrophic activity
UA57037C2 (uk) Похідні 1н-піридо[3,4-b]індол-4-карбоксаміду та фармацевтична композиція
EP1066037B1 (en) Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists
CA1264748A (en) .beta.-carboline-3-oxadiazolyl derivatives, method of preparing the same and_their use
MXPA98004365A (en) Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
NO811342L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolokinolinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees