NO811342L

NO811342L - Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolokinolinderivater

Info

Publication number: NO811342L
Application number: NO811342A
Authority: NO
Inventors: Howard Sigmund Shapiro
Original assignee: Ici America Inc
Priority date: 1981-04-21
Filing date: 1981-04-21
Publication date: 1982-10-22

Description

De.fleste av de her beskrevne forbindelser er nye.

Noen få av forbindelsene er imidlertid beskrevet i litteraturen, men ikke som antipsykotiske eller analgetiske midler (se Roy et al., J. Chem. Soc. C. 1969, 1886-1891).

I henhold til oppfinnelsen fremstilles. heksahydro-pyrrolo[3,4-c]kinoliner med formelen:

hvor R 2 er hydrogen', C^-G^ normal alkyl, C^-Cg cykloalkyl, C^-Cg hydroksyalkyl, C^- C^ hydroksycykloalky1, fenyl, benzyl

R er hydrogen, C^-C-^ alkyl eller fenyl;

R^ er hydrogen, C^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, acetyl, benzyl eller CH2CF3,

eller når R^ og R,- er alkyl, kan de være bundet sammen for å danne en 5-, 6- eller 7-léddet ring; og

R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen,

x y

halogen, trifluormetyl, C^-Cg alkyl, C^-Cg cykloalkyl, C1~C3 alkoksy, ci_C3aJ-kyltio, hydroksy eller cyano, eller når R x og R y er alkoksy på nabo-karbo.natomer,. kan de være bundet

sammen for å danne en 5-leddet metylendioksy- eller en 6-leddet etyiendioksyring,

med de forbehold at

i) når R^er hydrogen og R^ er metyl, R^er hydrogen og R yer hydrogen eller metyl i 8-stilling, er R9 ikke metyl eller fenyl; og

ii) når R^og R<- er bundet sammen for å danne en 5-leddet ring og R og R er hydrogen, er R0.ikke fenyl,

og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen,

kan eksistere i forskjellige konfigurasjoner, og ifølge oppfinnelsen kan man fremstille de enkelte stereoisomerer (innbefattet optiske isomerer) bg blandinger derav. Det skal for-. stås at metoder for oppspaltning av racemater- for å fremstille de tilsvarende optiske isomerer er velkjente.

En foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) har (3-konfigurasjon når det gjelder hydrogenatomene i stillingene 9b, 3a og 4 som vist i formel (II). En ytterligere foretrukket gruppe har (3-konfigurasjonen og har også den følgende formel (II):

hvorJJ^/ og har de ovenfor angitte betydninger, og Rg er hydrogen, halogen, C-^-Cg alkyl, C^-C^alkoksy, hydroksy eller cyano, og syreaddisjonssaltene derav.

En særlig foretrukket undergruppe av forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen, omfatter forbindelser med formel (II) eller syreaddisjonssalter derav hvor R2er hydrogen

eller C^-Cg normal alkyl, R^ er hydrogen eller C^-C^ alkyl,

R,, er cjL~C4normal eller forgrenet alkyl, og Rg er C.-C- normal eller forgrenet alkyl, C^-Cg forgrenet alkyl, C^~C3alkoksy, halogen (særlig fluor, klor eller brom) eller hydroksy.

Kinolinene fremstilles fortrinnsvis som salter av sitronsyre, eftersom disse synes å være de som er lettest å

håndtere og er mest stabile. Imidlertid kan man også fremstille andre farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter, f.eks. hydrokloridene, hydrobromidene, fosfatene, sulfatene, acetatene og maleatene.

En særlig foretrukket forbindelse er en som har 3-konfigurasjonen vist ved formel (II), hvor R2, R^og Rg hver er metyl, og R^er etyl..

R2~substituentene i den ovenstående definisjon av formel (I) kan mer spesielt velges fra gruppen av hydrogen;

C^-Cg normal alkyl, fortrinnsvis C-^-C^normal alkyl, spesielt foretrukket metyl eller etyl; C^- C^ cykloalkyl, fortrinnsvis C^-C^ cykloalkyl, f.eks. cyklopropyl.og cyklopropyl-mety1;

C^-Cg hydroksyalkyl, hvor alkyldelen særlig er C^-Cg normal alkyl eller C^- C^ forgrenet alkyl, fortrinnsvis C^-C^ normal-og C-j-C^j forgrenet alkyl, f.eks. metyl, etyl og isopropyl; C^-Cg hydroksy-cykloalkyl hvor cykloalkyIdelen fortrinnsvis . er C^-C^ cykloalkyl,.f.eks. cyklopropyl og cyklopropyImety1;

fenyl; benzyl;.

R. er valgt fra gruppen av hydrogen; C-^-C^. alkyl.,

særlig metyl og etyl; eller fenyl.

R,- er valgt fra gruppen av hydrogen; C^-Cg alkyl,

særlig C^-Cg normal alkyl og C^-Cg forgrenet alkyl, fortrinnsvis C^-C^j normal og C^-C^ forgrenet alkyl, f. eks. metyl, etyl, isopropyl, -CH2CH.(CH3) 2 og -CH2C(CH3)3; C3~Cg cykloalkyl-, fortrinnsvis C-^-C^ cykloalkyl, f.eks. cyklopropyl og cyklo-propy Imety 1 ; acetyl; benzyl; og -CH2CF3.

Når R^og R<- er alkyl, kan de være bundet sammen for å danne en.5-, 6- eller 7-leddet ring inneholdende nitrogenet i 5-stilling i pyrrolo[3,4-c]kinolin.

R og R , som kan være like eller forskjellige, er valgt

x y

fra hydrogen; halogen, særlig fluor, klor eller brom; trifluormetyl; C^-Cg alkyl, særlig c^~cg normal alkyl og C-^- C^ forgrenet alkyl, fortrinnsvis C^-^ normal og C-^-C^forgrenet alkyl, f.eks. metyl, etyl, isopropyl og tert.butyl; C-^-Cg cykloalkyl, fortrinnsvis C^- C^ cykloalkyl, f.eks. cyklopropyl og cyklopropyl-metyl; C^-C3alkoksy, særlig metoksy; C^-C3alkyltio; hydroksy; og cyano.

Når Rx eller R yer hydrogen og den annen ikke har denne betydning, kan substituenten som er forskjellig fra hydrogen,-være i 6-, 7-, 8- eller 9-stilling i pyrrolo[3,4-c]kinolin-derivatet.

Når Rx og R yer alkoksy, kan de være bundet sammen for

å danne en 5-leddet metylendioksy- eller 6-leddet etylendioksy-ring når de befinner seg på nabostilte karbonatomer i den aromatiske ring. F.eks. kan R^og R^bety -O-CP^-O- eller -O-CP^-Cr^-O- hvor oksygenatomene er bundet til stillingene 6 og 7, 7 og 8 eller 8 og 9 i pyrrolo[3,4-c]kinolin-derivåtet. De kan imidlertid være alkoksy på nabostilte karbonatomer uten å være bundet sammen til en ring.

Særlig foretrukne forbindelser er de følgende tre forbindelser: hver av R4°9Rg betyr et metylradikal og R^ betyr et etyl-radikal; hver av R2°9Rg betyr et metylradikal og hver av R^og R^betyr et etylradikal; og hver av R2og Rg betyr et metylradikal, og R^og R^er alkyl og er bundet sammen for å danne en 6-leddet ring.

Forbindelsene kan fremstilles på flere.måter. Blant litteratursteder som illustrerer syntetiske metoder for fremstilling av nyttige mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel (I) eller forbindelsene selv, er f.eks. W. Pftizinger, J. f ur Prakt. Chemie, 5j5, 283 (1897);

E. Campaigne og J.H. Hutchinson, J. of Heterocyclic Chem. 1_, 655 (1970) og Roy et al som ér nevnt ovenfor. De følgende preparative metoder skal illustrere oppfinnelsen

I metode (I) ovenfor er R og R som definert for

x Y

formel (I). R^Qer metyl, etyl eller fenyl, R2er som definert for formel (I) og R' er C^-C^alkyl, for å oppnå C2~ C6 a^ y^- i 5-stilling; hydrogen for å oppnå metyl i 5-stilling; eller CF^for å oppnå.-CH2CF3i 5-stilling.

Blant de reagenser som anvendes ved metode I, vil det

forstås at forskjellige utskiftninger kan foretas. F.eks., kan etylesteren R^^ COCH2C02E.t erstattes med R10COCH2C02CH3. KOH kan erstattes med NaOH, eddiksyreanhydrid (Ac20) kan erstattes med et annet dehydratiseringsmiddel så som dicyklo-heksylkarbodiimid, forbindelsen NaBH^kan erstattes med KBH^, forbindelsen BH^•tetrahydrofuran (THF) kompleks kan erstattes med litiumaluminiumhydrid, og sitronsyfen kan erstattes med en hvilken som helst annen syre som danner farmasøytisk godtagbare salter.

Forbindelser med formel (VI) kan dessuten fremstilles som angitt av Ried og Weideman i Chem. Ber., 104, 3341-3349

(1971).

Ved Metode II kan forbindelsene med formel (X) fremstilles ved Metode I frem til formel (VIII) med de angitte definisjoner av R. n og R', eller ved kombinasjoner av Metode I med Metodene III, IV, V og VI. R2i Metode II er som definert for formel (I), og X er en utskiftbar'gruppe så som brom eller klor. Dimetylformamidet med natriumkarbonat kan erstattes med toluen og trietylamin.

Ved Metode III ovenfor betegner formel (VHIb) forbindelser med formel (Villa) med den unntagelse at R^Qer under molekylets plan som vist og er derfor av a-konfigurasjon. Som det vil sees av det ovenstående er Metode III først og fremst en modifikasjon av Metode I hvor det ønskes å forandre R2-substituenten. Forbindelser med formel (XII) kan således fremstilles ved omsetning av forbindelsene med formel (V) med NH3i Metode I..

Ved en modifikasjon av Metode I kan- mellomproduktet med formel (VI) fremstilles som vist i Metode IV:

I Metode IV er C^-C^alkyl eller fenyl. Reaksjonen som fører til formel (XV) utføres under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Omsetningen av (XV) til (XVI) utføres på dampbad i ca. 1,5 timer. R2X ovenfor er som definert i Metode II.

R og R er som definert for formel (I). Formel (XXVI) har x y

den samme struktur som formel (.VI) , bortsett fra atRj^erstatter R^Q.

Ved Metode V er R oq ^ R y som definert for formel (I),

med den unntagelse at begge ikke kan være i orto-stilling til nitrogenatomet i formel (XVII) hvis begge er forskjellig fra hydrogen. R2i formel (XVIII) er som definert for formel (I). Reaksjonen som fører til forbindelsen med formel (XIX) kan ut-føres ved ca.-lO°C under nitrogen eller ved romtemperatur.

R.^2og Rj^er metyl eller etyl.. R.^Kan være forskjellig fra metyl eller etyl, f.eks. H, C^-C^alkyl eller benzyl, men en blanding kan oppstå og en sådan krever separering av produktene, f.eks. ved kromatograf i. I formlene (XIX) og (XX). er R^ hydrogen hvis R-^ var metyl og er metyl hvis R^2var etyl. Omsetningen med BH^•tetrahydrofuran-komplekset som fører til forbindelsen med formel (XX) kan også utføres ved hjelp av litium-aluminiumhydrid.

Ved metode VI kan forbindelsene med formel (XXVI) fremstilles ved Metode I, III eller IV. Forbindelsen med formel (XXVI) hydrogeneres med PtC^ i etanol eller et lignende nøytralt oppløsningsmiddel. Omsetningen av forbindelsen med formel (XXI) til forbindelsen med formel (XXII) skjer i toluen med trietylamin eller kan utføres med toluen og 10% NaOH.

Den påfølgende BH ^ • TH F reaksjonen kan erstattes, med litium-aluminiuinhydrid for å danne forbindelsen med formel (XXIII) . Alternativt kan en forbindelse med formel (XXI) omsettes med et alkylhalogenid, så som CH^Br, for å gi alkyl i 5-stilling. Addisjonen av syreklorid til forbindelsen med formel (XXIV) for å gi forbindelsen med formel (XXV) kan foretas i toluen med 10% NaOH i vann eller med en toluen-trietylamin-blanding.

Ved de ovenfor beskrevne metoder kan det foretas modifika-sjoner for å komme frem til de ønskede forbindelser. Hvis den fremstilte forbindelse med formel (I) f.eks. har et bromatom på den aromatiske ring og cyano ønskes, kan en omdannelse foretas med et reagens så som CuCN slik som eksemplifisert senere.

Som vist i Metode I og IV er utgangsmaterialene isatiner med formelen

hvor R x f.eks. er CH3 0 og R y er H, slik som i 5-mety Jl-isatin:

Disse isatiner er kommersielt tilgjengelige, eller de kan fremstilles ved a følge metoden angitt i Org. Syn. Coll. vol. I, side 329:

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, hvor R2, R^, R5, Rx og R^har de ovenfor angitte betydninger, og farmasøytisk godtagbare syreaddisj<p>nssalter derav, ved

(a) reduksjon av en forbindelse med formelen:

for å danne den tilsvarende forbindelse med formel I;

(b) omsetning av en forbindelse med formel I, hvor

minst én av R og R betyr et metoksyradikal, med bromhydrogen-x y

syre;

. (c) debenzylering av en forbindelse med formelen:

ved katalytisk hydrogenolyse; (d) omsetning av en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen R^ X hvor R2har den ovenfor angitte betydning bortsett fra hydrogen, og X betyr en utskift-bar gruppe, f.eks. brom eller klor;

(e) omsetning av en forbindelse med formelen:

med et eddiksyrehalogenid, f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid; eller

(f) oppspaltning av et racemat med formel I, hvor

1*2 r / ; Rx og R har de ovenfor angitte betydninger.

Illustrerende forbindelser er vist i den følgende tabell I hvor R2/R^ , R^, Rx og -R har de angitte betydninger i den angitte formel, St betyr stillingen for R^ og R^-substituenten eller substituentene når de er forskjellig fra hydrogen, og den angitte fremstillingsmetode refererer til de tidligere beskrevne metoder:

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere. Hvis ikke annet er angitt, er alle temperaturer i °C, og NMR-data er i deier pr. million i forhold til tetrametylsilan som en indre standard:

Eksempel 1 (Metode I)

2, 6- dimetylkinolin- 3, 4- dikarboksylsyre ( i)

Til en 2 liter trehalset kolbe utstyrt med magnetrører, termometer, tilbakeløpskjøler, N,,-innløpsrør og dryppetrakt ble tilført 73 g (0,45 mol) 5-metylisatin, 300 g KOH og 1100 ml H20 under en N2~atmosfære. Den mørke oppløsning ble holdt ved 55° mens 164 g (1,26 mol) aceteddikester ble tilsatt dråpevis over en periode på 3 timer. Når tilsetningen var fullstendig, ble den indre temperatur hevet til 85° og holdt der i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 dager.

Surgjøring av reaksjonsblandingen ved dråpevis tilsetning av 400 ml konsentrert HC1 over en periode på 2,25 timer mens den indre temperatur ble holdt ved ca. 20°C, gir et lysebrunt, fast stoff som oppsamles ved filtrering, vaskes med H,,0 og

tørres i vakuum; utbytte 99,8 g (90% av det teoretiske).

2, 6- dimetylkinolin- 3, 4- dikarboksylsyre- anhydrid ( ii)

En 2 liter rundbunnet kolbe utstyrt med magnetrører, tilbakeløpskjøler og tørrerør ble tilført 70 g (0,285 mol) av (i) og 1 liter eddiksyreanhydrid av reagenskvalitet.

Den lysebrune suspensjon ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 23 timer.

Ac20 ble fjernet i vakuum under anvendelse av en rotasjonsinndamper, og det resulterende; mørke, faste stoff ble utgnidd

med 500 ml eter. Det faste stoff ble oppsamlet på et filter og tørret; utbytte 5'8g (89,4%).

Eterfiltratet ble konsentrert på en rotasjonsinndamper for å gi ytterligere 5,4 g (8,3%) produkt, totalt utbytte 63,4 g (97,7%) .

v^q 1825, 1775 cm"<1.>

1, 3- diokso- 2, 4, 8- trimetyl- 2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( iii)

En 2 liter rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetrører,

tilbakeløpskjøler og tørrerør ble tilført 59 g (0,26 mol)

av (ii), 1 liter tørr pyridin og avkjølt med isbad. Til den kjølige blanding ble satt et lite overskudd av tørt metylamin av reagenskvalitet (9,3 g nødvendig). Den mørke blanding ble oppvarmet til romtemperatur og derefter tilbakeløps-behandlet i 20 timer med effektiv omrøring. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og pyridinet ble fjernet i vakuum på en rotasjonsinndamper. Det således erholdte, mørke, faste stoff ble utgnidd med toluen og inndampes i vakuum for å fjerne de

siste spor av pyridin. Toluenbehandlingeh ble fulgt av utgnidning med eter, og det faste stoff ble filtrert; utbytte 56 g. Konsentrering av eterfiltratet ga ytterligere 4 g, totalt utbytte 60 g (96%) .

1755, 1690 cm"<1>

1, 3- diokso- 5- etyl- 3aa, 4a, 5, 9ba- tetrahydro- 2, 4, 8- trimetyl-2- H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( iva) og

1, 3- diokso- 5- ety 1- 3aa , 43, 5, 9ba- tetrahydro- 2 , 4 , 8- trimetyl- 2- H-p yrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( ivb)

I en 1 liter 3-halset kolbe som var utstyrt med et termometer, tilbakeløpskjøler og magnetrører og hvor ble ført gjennom, ble innført 15 g (0,0624 mol) av (iii) og 550 ml iseddik (is-HOAc). Den brune oppløsning ble avkjølt til 15°C, og 23,7 g (0,624 mol) NaBH^av reagenskvalitet ble tilsatt porsjonsvis over en periode på 1,5 timer mens den indre temperatur ble holdt mellom 15 og 20°. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og derefter tilbakeløpsbehandlet il time.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt, overført til et

2 liter begerglass, fortynnet med 1 liter kold H20 og regulert

til pH 10-12. med ca. 500 ml 50% NaOH. Suspensjonen ble ekstrahert med 3 x 250 ml porsjoner eter og 3 x 250 ml porsjoner etylacétat (EtOAc). De organiske ekstrakter ble samlet, tørret (Na2S04) og inndampet til tørrhet i vakuum for å gi 14,8 g av en rødbrun olje som delvis stivnet ved henstand ved romtemperatur.

Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi på

300 g silikagel under anvendelse av eter/heksan og gradient-eluering. Epimeren (iva) som ble eluert først (10% eter),

ble isolert som brungule nåler; utbytte, 7,1 g (42%)

NMR (CDC13) 0,81 [d, J = 6,5 Hz, 4-CH.j]; KBr C=0 1760, 1675 cm"<1.>

En blanding av (iva) og (ivbj ble derefter eluert;

utbytte, 1,25 g (7, 35%) .

Epimer (ivb), 1 g (5,8%), eluert med 20% eter ble isolert som et lyserødt, fast stoff; NMR (CDC13) 0,96-1,24 [m, 4-CH3, 5-etyl-CH3]; KBr C=0 1775, 1690 cm"<1.>

5- etyl- l, 3, 3aa, 4g, 5, 9ba- heksahydro- 2, 4, 8- trimetyl- 2H- pyrrolo-[ 3, 4- c] kinolin ( va) ( forbindelse 3 i tabell I)

Til en 500 ml 3-halset kolbe utstyrt med termometer, tilbakeløpskjøler, N2~innløpsrør og magnetrører ble satt en oppløsning av 7 g (0,0257 mol) av (iva) i 50 ml vannfritt THF av reagenskvalitet. Apparaturen ble tilført N2

og avkjølt til 0° ved hjelp av et isbad mens 270 ml av en 0,94M oppløsning av BH^THF i THF ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer under N2.

Ca..100 ml THF ble avdestillert ved atmosfærisk trykk,

og reaksjonsblandingen ble avkjølt med et isbad. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 100 ml kald H20 fulgt av 120 ml 6M HC1 i løpet av 10 minutter. Det gjenværende THF ble avdestillert ved atmosfærisk trykk. Den vandige fasen.ble gjort alkalisk (pH 10-12) med 20% NaOH, og den hvite blandingen ble ekstrahert med 5 x 150 ml porsjoner eter. Ekstraktene ble samlet, tørret (Na2S0^) og inndampet i vakuum for å gi 6,3. g av råmaterialet som en gul olje. Kolbe-til-kolbe destillasjon av råoljen ga 5,8 g (93%) av en farveløs olje, kokepunkt (k.p.) 110-115°/0,1 mm Hg.

NMR (CDC13) 0,99-1,19 [m, 4-CH3, 5-CH2CH3J, 2,20 [s, 8-CH3],

. 2, 29' [s, 2-CH3] ; M/e+, 244.

citrat av ( va)

En oppløsning av 5,7 g (6,0209 mol) av (va) i 100 ml vannfri eter av reagenskvalitet ble behandlet porsjonsvis med 4,03 g (0,021 mol) sitronsyre i 800 ml eter under kraftig omrøring. Det utfelte citratsalt ble filtrert, vasket med eter og tørret i vakuum ved 50°C, utbytte 9,2 g (95%), smeltepunkt (sm.p.) 129-131°C (spaltn.)

Analyse for c^gH24N2"<C>6<H>8°7

Beregnet: C 60,53, H 7,39, N 6,42

Funnet: C 60,67, H 7,33, N 6,19

5- ety1- 1, 3, 3aa, 4a, 5, 9ba- heksahydro- 2, 4, 8- trimety1- 2H-pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( vb)

(ivb) ble overført til (vb) i 84% utbytte ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for (va).

citrat av ( vb)

Citratsaltet av (vb) ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av citratsaltet av (va), sm.p. 152-153°.

Analyse for C16H24N2*C6H8°7

Beregnet: C 60,53, H 7,59, N 6,42.

Funnet: C 60,75, H 7,33, N 6,16.

Eksempel 2

3- cyano- 2, 6- dimetyl- kinolin- 4- karboksylsyre ( vi)

En varm oppløsning av 5-metylisatin (25 g, 0,155 mol) i 400 ml H20 inneholdende 6,2 g (0,155 mol) NaOH ble behandlet med 12,7 g (0,155 mol) 3-amino-krotononitril i 3 omtrent like porsjoner. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer og derefter omrørt ved omgivelsestemperatur natten over.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt og surgjort til pH 3 med 25 ml 12% HC1. Bunnfallet ble filtrert, vasket med H20 og tørret i vakuum; utbytte 16,4 g (47%) .

• KBr _1 KBr tvr\^ —1

vCN 2200 cm , vC00H 1690 cm .

1, 3- diokso- 4, 8- dimetyl- 2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( vi i)

En blanding av 16,4 g (0,07 mol) av (vi) og 175 g polyfosforsyre ble oppvarmet på dampbad med periodisk mekanisk omrøring i 1,5 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble hellet på 1 liter is/vann under omrøring. Efter henstand natten over ble blandingen klaret ved filtrering gjennom Celite, og filtratet ble regulert til pH 4 med NaOH pellets. Det resulterende faste stoff ble filtrert, vasket med H20

og tørret i vakuumovn ved 50°C.

KBr ->,-s~ — 1 KBr —1

v.7„ 300 cm , v,,- 1760, 1720 cm

Nn C—U

Fremstilling av forbindelse ( iii) fra forbindelse ( vil)

Til en omrørt suspensjon av 6,6 g (0,029 mol) av (vii) og 4,0 g (0,029 mol) kaliumkarbonat i 75 ml vannfritt dimetylformamid (DMF) ble satt i en porsjon 20,6 g (0,145 mol) CH^I. Reaksjonsblandingen ble beskyttet fra atmosfærisk fuktighet og omrørt i 24-28 timer.

Det faste stoff ble ■ filtrert, vasket med H20 og tørret i en vakuumovn ved 50°C. Utbytte, 5,1 g, sm.p. 159-162 C.

v^q- 1775, 1690 cm"<1>.

Dette spektrum var identisk med spekteret for (iii) fremstilt ved Metode I i eksempel 1.

Eksempel 3

6- brom- 2- metylkinolin- 3, 4- dikarboksylsyre ( viii)

En 1 liters 3-halset kolbe utstyrt med magnetrører, tilbakeløpskjøler, termometer og dryppetrakt ble tilført 50 g (0,221 mol) 5-bromisatin, 150 g KOH og 540 ml H20. Den mørke oppløsningen ble holdt ved 60° mens 80,8. g (0,621 mol) aceteddikester ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer. Da tilsetningen var fullført ble den indre temperatur hevet til 90°C og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 1 time. Opp-løsningen ble avkjølt og omrørt ved romtemperatur i 2 dager.

Reaksjonsblandingen ble hellet i 1 liter knust is og surgj.ort over en periode på 1 time med 200 ml konsentrert HC1. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med 1 liter H20,

og det faste stoff ble frafiltrert, vasket med H20 og tørret, utbytte.66,04 g (96,0%).

6- brom- 2- metylkinolin- 3, 4- dikarboksylsyreanhydrid ( ix)

En 1 liters rundbunnet kolbe med magnetrører, tilbakeløps-kjøler og •tørrerør ble tilført 16 g (0,0516 .mol) av (viii)

og 250 ml Ac20 av reagenskvalitet. Blandingen ble omrørt p.g tilbakeløpsbehandlet i 18 timer.

Overskudd av Ac20 ble avdampet i vakuum på en rotasjonsinndamper, og det gjenværende materiale ble utgnidd med eter, filtrert og tørret i vakuum for å gi 14,7 g av råproduktet.

1, 3- diokso- 2, 4- dime byI- 8- brom- 2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin (x)

Til 350 ml tørr pyridin ble satt 14,7 g av anhydridet (ix)

i en 3-halset kolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler, tørrerør, magnetrører og et termometer. Kolben ble avkjølt med et is/t^O-bad og tørr CH-^NH,, av reagenskvalitet ble ført inn i blandingen. Kolben fikk derefter oppvarmes til romtemperatur og ble tilbakeløpsbehandlet i 20 timer.

Pyridinet ble avdampet i vakuum. Den erholdte mørke

sirup ble utgnidd med eter, og.det faste stoff frafiltrert

for å gi 15,2 g av produktet.

8- brom- 2, 4- dimetyl- l, 3- diokso- 5- etyl- 3aa, 4a, 5, 9ba- tetrahydro-2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinoli n ( xi)

En 1 liters 3-halset kolbe utstyrt, med magnetrører, tilbakeløpskjøler og N2T-rør og termometer ble tilført 22,1 g (0,0724 mol) av (x) i 750 ml is-HOAc. Kolben ble avkjølt ved hjelp av et is/vann-bad og og N2ble ført gjennom. NaBH^

(28 g, 0,724 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time mens kraftig omrøring, en indre temperatur på 15-20° og en konstant N2~gass-strøm. ble opprettholdt. Den tykke, rød-brune massen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og tilbakeløpsbehandlet under N2i 2 timer. HOAc, 250 ml ble avdestillert, kolben ble avkjølt i et is/vann-bad, og

blandingen ble nøytralisert med 200 ml 50% NaOH. Den tykke blandingen ble ekstrahert med EtOAc. EtOAc-ekstrakten ble vasket med H20, tørret (Na2S0^) og inndampet til tørrhet for å gi (xia) og (xib) .

Det ble oppnådd 20 g av en rødbrun sirup som ble renset

over silikagel ved gradient-eluering med eter/heksan (7 til 30%) for å gi 11 g av (xia) som et beige, fast stoff.

8- brom- 2, 4- dimety1- 5- ety1- 1, 3, 3aa, 4 a, 9ba- heksahydro- 2H-pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xiia) ( forbindelse 8 i tabell I)

En 1 liters 3-halset kolbe utstyrt som ovenfor og hvor N2 ble ført gjennom, ble tilført 11 g (0,0305.mol) av (xia)

og 240 ml tørt THF. En 360 ml oppløsning av 0,9M BH^•THF

(0,325 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter under kraftig omrøring. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 60 timer under N2, avkjølt på et is/vann-bad og reaksjonen stanset med 125 ml H20 og 75 ml 6M HC1. THF ble avdestillert ved

atmosfærisk trykk. Den gjenværende vandige fasen ble gjort alkalisk med 50% NaOH (isavkjøling) og ekstrahert med eter.

De samlede eterekstrakter ble vasket med H20, tørret (Na2S04)

og inndampet i vakuum for å gi 12,4 g rå olje. Kolbe-til-kolbe destillasjon av oljen ga 8,51 g (85%) av en gul olje.

8- cyand- 2, 4- dimety1- 5- ety1- 1, 3, 3aa, 4a, 5, 9ba- heksahydro- 2H-pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin. ( xiiia) ( forbindelse II i tabell I)

En blanding av 3,09 g av (xiia) (0,01 mol) 1,95 g (0,021 mol) CuCN og 50 ml tørr N-metyl-2-pyrrolidon av reagenskvalitet ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring under N2i 8 timer. Kolben ble avkjølt, blandingen filtrert og filtratet ble hellet i 400 ml. 5M NaCN/H20. Den vandige fasen ble ekstrahert flere . ganger med EtOAc og ekstraktene ble samlet og tørret (MgSO^). Inndampning og kolbe til kolbe destillasjon ga 1,53 g (60%) av en olje (k.p. 160-165°, 0,1 torr). Omdannelse av oljen til dens citratsalt i eter ga et lysegult pulver, sm.p. 93-96 (spaltn.).

Analyse for C^5<H>21<N3>'C6<H>8°7

Beregnet: C 59,05, H 6,53, N 9,39

Funnet: C 59,38, H 6,43, N 9,42.

E ksempel 4

6- metoksy- 2- metylkinoiin- 3, 4- dikarboksylsyre ( xiv)

En oppløsning, av 59,4 g (0,335 mol) 5-metoksyisatin og

225 g KOH i 800 ml H20 ble dråpevis behandlet med 121,4 g (0,932 mol), aceteddikester ved 55° over en periode på 2 timer. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet 45 minutter og omrørt

ved romtemperatur i 2 dager. Surgjøring med 300 ml konsentrert HC1 mens temperaturen ble holdt_ ved omgivelsesbetingelser,

ga et gulbrunt, fast stoff som ble filtrert, vasket med H20 og tørret; utbytte 60,8 g (69,4%) .

2, 4- dimetyl- l, 3- diokso- 8- metoksy- 2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xv)

En oppløsning av 60,8 g (0,233 mol) av (xiv) i 1 liter Ac20 av reagenskvalitet ble tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Destillasjon av overskudd av Ac.,0, utgnidning av residuet med eter og filtrering ga 59,2 g av anhydridet.

En blanding av 40 g (0,164 mol) av anhydridet og 75.0 ml tørr xylen ble avkjølt, og CH^Nl-^ ble boblet inn i den omrørte suspensjonen i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble derefter langsomt oppvarmet til tilbakeløpstemperatur (1 time), og. tilbakeløpsbehandling ble fortsatt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den var varm, og filtratet ble inndampet til tørrhet for å gi 21 g av produktet (xv) .

2, 4- dimetyl- l., 3- diokso- 5- etyl- 8- metoksy- 3aa, 4 a, 5, 9ba- tetrahydro-2H- pyrrolo [ 3, 4- c] kinolin ( xvia)

Til 9 g (0,035 mol) pyrrolo [3,4-c]kinolin . (xv) i 250 ml is-HOAc og 24 ml tørt THF under N,,, med isavkjølin.g og effektiv omrøring, ble porsjonsvis satt 13,25 g (0,35 mol) NaBH^med en slik hastighet at den indre temperatur på 10-15 C ble opprettholdt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer, tilbakeløpsbehandlet i 1 time og endelig gjort

alkalisk med 50% NaOH mens temperaturen ble holdt ved 20°C.

Den resulterende blanding ble ekstrahert med flere porsjoner eter, og ekstraktene ble samlet, tørret (Na2S0^) og inndampet 1 vakuum for å gi 8,3 g av produktet efter utgnidning med heksan.

2, 4- dimetyl- 5- etyl- 8- metoksy- l, 3, 3aa, 4g, 5, 9bg- heksahydro-2H- pyrrolo [ 3 , 4- c] kinolin ( xviia) ( forbindelse 4 i tabell I)

Til en oppløsning av 8,3 g (0,0288 mol) av diokso-mellomproduktet (xvia) i 200 ml tørt THF under N2 ble satt 305 ml (0,29 mol) av en 0,94M oppløsning av BH^•THF i THF med effe.ktiv ■ omrøring og ytre isavkjøling. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet under N2i 20 timer, avkjølt og reaksjonen ble stanset ved dråpevis tilsetning av 175 ml H20 og 125 ml 6M HCl. Overskudd av THF ble avdestillert ved atmosfærisk trykk, det vandige residuum ble regulert til pH 9 med 15% NaOH

og suspensjonen ble ekstrahert med eter. Eterfasen ble

tørret (Na2S0^), inndampet i vakuum og den rå oljen renset ved kolbe til kolbe destillasjon ved 125-130 og 0,1 torr.

2 , 4- dimetyl- 5- etyl- l, 3 , 3act, 4g , 5 , 9bg- heksahydro- 8- hydroksy-2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xviiia) ( forbindelse 7 i tabell I)

En oppløsning av 2,14 g (0,0082 mol) av 8-metoksy-forbindelsen (xviia) i 40 ml 48% HBr ble tilbakeløpsbehandlet under N2i 24 timer. Den avkjølte oppløsning ble gjort basisk til pH 9 med kons. NH^OH, og den uklare blandingen ble ekstrahert flere ganger med EtOAc (9 x 100 ml). De samlede ekstraktene ble tørret (Na2S04) og redusert til tørrhet for å gi 1,57 g av en gulbrun sirup. Omdannelse til citrat-saltet med 1,2 g sitronsyre i THF/eter/metanol (MeOH) (1:4:0;05) gir 1,75 g av produktet, sm.p. 65-70° (spaltn.).

Analyse for C15H22N2° ' C6H8°7 * 1// 2 H2°

Beregnet: C 56,36, H 6,98, N 6,26

Funnet:. C 56,65, H 7,20, N 6,10

Eksempel 5 (Metode II)

4, 8- dimetyl- 5- etyl- l, 3, 3aa, 4a, 5, 9ba- heksahydro- 2H- pyrrolo-[ 3, 4- c] kinolin ( xix) ( forbindelse 20 i tabell I)

En blanding av 6 g (0,0187 mol) av (xx) med formel (Villa) hvor R2benzyl, RiQ= metyl, R1■= metyl, Rx = H og Ry = metyl i 8-stilling fremstilt ved Metode (I), 1,5 g 10% Pd/C og 180 ml absolutt etanol ble rystet i en atmosfære av H„ ved et opprinnelig trykk på 3,5 kg/cm 2 ved 40° i 17 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert, til tørrhet i vakuum på en rotasjonsinndamper. Den resulterende gule olje ble Kugelrohr-destillert ved 105-115° og 0,2 torr, utbytte 3,85 g.

y-( 4, 8- dimetyl- 5- etyl- l, 3, 3aa, 4a, 5, 9ba- heksahydro- 2H- pyrrolo-[ 3, 4- c] kinolin- 2- yl)- p- fluorbutyrofenon ( xxi) ( forbindelse 29

i tabell I)

En blanding av 1,5 g (6,5 mmol) av (xix), 1,34 g (6,7 mmol)

y-klor-p-fluorbutyrofenon, 0,66 g (6,5 mmol) trietylamin og 75 ml tørr toluen ble tilbakéløpsbehandlet i 47 timer under N'2.

Toluenet ble klaret ved filtrering.og inndampet i

vakuum på én rotasjonsinndamper. Den gjenværende brune olje ble oppløst i eter og ekstrahert med 10% HC1. Den vandige

ekstrakt ble gjort alkalisk med vandig NaOH og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørret (Na^SO^) og redusert til tørrhet på en rotasjonsinndamper i vakuum, utbytte 2,1 g av en brun olje.

Den brune oljen ble filtrert gjennom en kolonne av nøytralt aluminiumoksyd i 1:1 eter/heksan for å gi 1,05 g rent materiale. Omdannelse til citrat-saltet som beskrevet ovenfor ga 1,3 g produkt, sm.p. 65-70°.

Eksempel 6 (metode III)

4, 8- dimetyl- l, 3- diokso- 2-( 2- morfolinoetyl)-2H-py rrolo[ 3, 4- c]-kinolin ( xxii)

En blanding av 5 g (0,022 mol) 1,3-diokso-4,8-dimetyl-2H-pyrrolo[3,4-c]kinolin (vii) (også kjent som 2,6-dimetylkinolin- 3 , 4-dikarboksimid) , 4,65 g (0,025 mol) N-(2-kloretyl)-morfolin, 6,9 g (0,05 mol) K2C03 og 50 ml tørt DMF ble omrørt og oppvarmet ved 50 i 18 timer. Den mørke blandingen ble hellet i r^O under omrøring og det faste stoff filtrert,

utbytte 6 g efter tørring i vakuum.

4,8-dime tyl- l, 3- diokso- 5- éty1- 2-( 2- morfolinoetyl)- 3aa, 4a, 5, 9ba-tetrahydro- 2H- pyrrolo [ 3,. 4- c] kinolin ( xxiii)

Til en avkjølt oppløsning av 6 g (0,0177 mol) av pyrrolo-[3,4-c]kinolinet (xxii) i 140 ml is-HOAc under N2ble satt 6,7 g (0,177 mol) NaBH^ med en slik hastighet at den indre temperatur ikke steg over 20°. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur og derefter tilbakeløps-behandlet 1,5 timer under N2- Overskudd av HOAc ble fjernet i vakuum på en rotasjonsinndamper, og den resultérende sirup ble behandlet med is-vann og 30% NaOH-oppløsning inntil den var sterkt basisk.

Den vandige blandingen ble ekstrahert med CH2C12.

CH2Cl2-ekstraktene ble vasket med H20, tørret (Na2S04) og inndampet i vakuum for å gi 4,3 g av en mørk gummi.

Den mørke gummien ble kromatografert på silikagel

(Woelm, aktivitetsgrad III) under eluering med 30% eter/heksan og etylacetat, utbytte 2,6 g av en rødbrun sirup.

4,8-dimety1-5-et yl- l, 3, 3aa, 4a, 5, 9ba- hek sahydro-2-(2-mor folino-etyl) -2H-pyrrolo [ 3 , 4- c] kinolin '( xxiv) ( forbindels e 26 i tab ell I)

En kald oppløsning av 40 ml 0,94M BH^THF, under N2ble

satt dråpevis til en kald, omrørt oppløsning av 2,6 g av pyrrolo-[3,4-c]kinolinet (xxiii) ovenfor i 40 ml tørt THF. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet under N2i 4 timer. Overskudd av BH^ble eliminert ved tilsetning av 20 ml kaldt H20 og 50 ml 6M HC1 til den avkjølte oppløsningen under N2-Overskudd av THF ble avdestillert under atmosfærisk trykk.

Den vandige moderluten ble gjort sterkt alkalisk med 50% NaOH- oppløsning og ekstrahert med eter. Etérekstraktene ble vasket med H2O, tørret (Na2S04) og redusert til tørrhet i vakuum på

en rotasjonsinndamper for å gi 1,85 g av en sirup.

Den rå sirupen ble omdannet til citratsaltet (1,03 g sitronsyre) i eter som beskrevet ovenfor.

Det rå citratsaltet ble krystallisert fra absolutt etanol/ eter; utbytte 2,2 g, sm.p. 6 5° (spaltn.).

Eksempel 7 (Metode V)

2, 9- dimety1- 1, 3- diokso- 3aa, 3ba, 6a, IQba- tetrahydro- pyrrolo-[ 1, 2- a]- 2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xxv)

En oppløsning av 7,65 g (0,0316 mol) benzoylperoksyd i

150 ml tørr. CHCl^ ble satt dråpevis (3 timer) til en omrørt oppløsning av 11,35 g (0,0704 mol) N-(p-tolyl)-pyrrolidin og 3,17 g (0,0285 mol) N-metylmaléimid under N2og avkjølt til -10°.

Efter lagring ved -10°C i 15 timer ble 125 ml av en

25% NaOH-oppløsning tilsatt i løpet av 20 minutter, og blandingen ble omrørt 1/2 time ved 0°. Ytterligere 100 ml H20 ble tilsatt og CHCl3-fasen ble fraskilt. Den vandige moderluten ble ekstrahert med CHCl^og de samlede CHCl^-ekstraktene ble tilbakevasket med H20 og tørret (Na-jSO^) . Fjernelse av CHCl^

i vakuum på en rotasjonsinndamper ga 14 g råolje.

Råoljen ble kromatografert på silikagel (Woelm, aktivitetsgrad III, distribuert av ICN Pharmaceuticals, Cleveland, Ohio) under eluering med 25% eter/heksaner.

Det erholdte ønskede materiale (1,5 g) var forurenset med en liten mengde 2-benzoyloksy-N-(p-tolyl)pyrrolidin.

Vanlige nomenklaturregler tilsier at produktene fra eksempel 7 og 8 betegnes 2,9-dimety1-derivater istedenfor 2,8-dimety1-derivater, på grunn av tilstedeværelsen av en ytterligere kondensert ring i systemet idet R^og R^ er bundet sammen. 9-stillingen i dette systemet tilsvarer 8-stillingen i formelen i tabell I.

Eksempel 8

2, 9- dimetyl- l, 3, 3aa, 3ba, 6a, lOba- heksahydro- pyrrolo[ 1, 2- a]-2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xxvi)

En kald oppløsning av 57 ml 0,94M BH^ • THF i THF ble

i løpet av 10 minutter under.N2satt til en kald oppløsning av 1,46 g (0,0054 mol) av imidet (xxv) fremstilt ifølge eksempel 7 i 75 ml tørt THF. Oppløsningen ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet under N2i 24 timer. Overskudd av BH^ble eliminert ved dråpevis tilsetning av 25 ml H20 og 50 ml 6M HC1. THF ble avdestillert ved atmosfærisk trykk, og den gjenværende vandige fasen ble gjort sterkt alkalisk med 15 ml 50% NaOH-oppløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med eter. Etérekstraktene ble tørret (Na-jSO^) og redusert til tørrhet i vakuum på en rotasjonsinndamper og ga 1,5 g av en brun olje. Kolbe til kolbe destillasjon av oljen (k.p. 107-111° ved 0,3 mm) ga 0,86 g av en rosa-farvet olje. Overføring til citratsaltet ga 1,48 g fast stoff, sm.p. 104-108°.

Eksempel 9

4 , 8- dimetyl- l., 3- diokso- 5- etyl- 3aa, 4a , 5 , 9ba- tetrahy dro- 2H-pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xxvii)

Natriumborhydrid (19,6 g) ble satt porsjonsvis under N2

til en omrørt oppløsning av 11,75 g 2,6-dimetylkinolin-3,4-dikarboksimid i 400 ml is-HOAc. Den indre temperaturen ble holdt ved eller under 20°. Den mørke blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 4 timer og derefter ble overskudd av HOAc avdestillert i vakuum. Den gjenværende sirup ble behandlet med 80 ml kaldt H20 og gjort alkalisk med 30% NaOH-oppløsning. Det ble dannet et tykt bunnfall som ble ekstrahert i 175 ml CI12C12. CH2Cl2-fasen ble fraskilt, vasket med H20 og tørret (Na2S04). Fjernelse av CH2C1'2i vakuum på en rotas jonsinndamper ga en

mørk gummi som ble kromatografert på silikagel (Woelm,

akt.grad III) ved gradient-eluering med 1-25% EtOAc/heksan, utbytte 5 g.

4, 8- dimetyl- l, 3- diokso- 5- etyl- 3aa, 4a, 5, 9ba- tetrahydro- 2-( N- metylpyrrolidin- 2- yletyl)- 2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xxviii)

En oppløsning av 3,64 g (19,8 mmol) 2-(2-kloretyl)-1-metylpyrrolidin-hydroklorid i 10 ml DMF ble satt til en omrørt blanding av 5 g (19,8 mmol) av forbindelsen med formel (Vila) hvor R2 = H, R4= -CH3, R' = -CH3> Rx = ~CH3 i C-8

og.R = H, 4,24 g (40. mmol) Na-CO- og 50 ml tørr DM F.

yz o

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i

20 timer og derefter ved 90° i 2 timer.

Uorganiske salter ble frafiltrert, og filtratet ble redusert til tørrhet i vakuum på en rotasjonsinndamper for å gi 8 g av en rød gummi. Gummien ble kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd (Woelm, akt.grad III) ved gradient-eluering med EtOAc/heksan for å gi det ønskede' materiale som en sirup.

4 , 8- dimetyl- 5- etyl- l, 3 , 3act, 4a , 5 , 9ba- heksahydro- 2- ( N- me byl-pyrrolidin- 2- yletyl)- 2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xxix)

( forbindelse. 28 i tabell I)

En kald oppløsning av 75 ml 0,94M BH3-THF ble satt dråpevis til en kald oppløsning av pyrrolo[3,4-c]kinolinet (xxviii) ovenfor i 50 ml tørt THF under N,,. Oppløsningen ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet under i 18 timer. Standard syre/H20 opparbeidelse som beskrevet for tilsvarende forbindelser ga 0,8 g av en gylden sirup som ble overført til dicitratet fra en EtOAc-oppløsning av sirupen og 0,8 g sitronsyre. Et krem-farvet, fast stoff ble oppnådd, sm.p. 140° •

(spaltn.).

Eksempel 10 (Metode VI)

1, 3-di okso- 3aa , 4a , 5 , 9ba- tetrahydro^- 2 , 4 , 8- tr imety 1- 2H-pyrrolo-[ 3, 4- c] kinolin ( xxx)

En blanding av 13,7 g (0,057 mol) av (iii), 1,04 g

(7,6 vekt%) Pt02og 250 ml MeOH av reagenskvalitet ble tilført til en nikkelbelagt flaske på et Parr rysteapparat. Reaktoren ble tilført H2og rystet inntil H2-opptagelsen opp-hørte. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en celite-pute. Puten ble vasket med 400 ml aceton som ble blandet med MeOH-filtratet. Det samlede filtrat ble inndampet

N

til tørrhet for å gi et fersken-farvet, fast stoff, sm.p.•147-148°.

5- benzoyl- l, 3- diokso- 3aa, 4a, 5, 9ba- tetrahydro- 2, 4, 8- trimety1-2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xxxi)

Benzoylklorid (1,14 g, 0,008 mol) i 25 ml tørr toluen

ble i en porsjon satt til en blanding av 1,8 g (0,0074 mol) av (xxx), 0,82 g (0,008 mol) trietylamin og 25 ml tørr toluen.

Den resulterende blanding ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet

i 5 timer, og efter avkjøling ble den fortynnet med 200 ml EtOAc og overført til en separasjonstrakt. Det organiske lag

ble vasket med 100 ml mettet NaHCO^-oppløsning og U^ O og derefter tørret (NaSO^). Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum på en rotasjonsinndamper ga et gulbrunt, halvfast stoff. Utgnidning med eter ga et krem-farvet, fast stoff, sm.p. 204-205°.

5-be nzy1- 1, 3, 3aa, 4a, 5, 9ba- heksahydro- 2, 4, 8- trimetyl- 2H-pyrrolof3, 4- c] kinolin ( xxx. ii) ( forbindelse 39 i tabell I)

En oppløsning av BH^ *THF (55 ml av en 0,98M oppløsning)

ble under N2satt til en omrørt oppløsning av 1,8 g

. (0,0052 mol) av (xxxi) i 50 ml tørt THF. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer under N2, avkjølt og reaksjon stanse med 30 ml H20 og 60 ml 6M HC1. THF ble avdestillert ved atmosfærisk trykk, og det gjenværende vandige lag ble gjort alkalisk med 25 ml 50% vandig NaOH og derefter ekstrahert med eter. Eterekstrakten ble tørret (Na2S0^) og inndampet til tørrhet på en rotasjonsinndamper, og den erholdte olje ble kolbe til kolbe destillert; k.p. 140-145° ved 0,25 mm Hg. Omdannelse til citratsaltet i eter ga et hvitt, fast stoff,

sm.p. 88-90°.

Eksempel 11

1, 3, 3aa, 4a, 5, 9ba- heksahydro- 2, 4, 8- trimetyl-2H-pyrrol o[ 3,4-c]-k inolin ( xxxiii) ( forbindelse 40 i tabell I)

Til en oppløsning av (xxx) (7,33 g, 0,03 mol) i 300 ml

tørt THF ble satt gradvis 9,1 g (0,225 mol) litiumaluminiumhydrid under N2, og blandingen ble omrørt og tilbakeløps-behandlet natten over.

Reaksjonskolben ble derefter avkjølt i ét isbad, og reaksjonen ble stanset ved tilsetning av mettet, vandig Na2S0^-oppløsning. Uorganiske salter ble frafiltrert, og filtratet bragt til tørrhet på en rotasjonsinndamper for å

gi en viskøs brun olje. Kolbe til kolbe destillasjon ga et rent produkt, k.p. 100-110° ved 0,35 mm Hg.

Eksempel 12

5-acet yl- l, 3, 3aa, 4a, 5, 9ba- heksahydro- 2, 4, 8- trimetyl- 2H- pyrrolo-[ 3, 4- c] kinolin ( xxxiv) ( forbindelse 43 i tabell I)

En oppløsning av 1,5 g acetylklorid i 20 ml toluen ble satt dråpevis til en raskt omrørt blanding av 2,6 g (0,012 mol) av (xxxiii), 100 ml toluen og 50 ml 10% vandig NaOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet ved 4 5° under N2 natten over.

Toluenlaget ble fraskilt, blandet med toluenvaskevæske

fra det vandige laget, tilbakevasket med H20 og tørret (Na-jSO^). Toluenoppløsningen ble inndampet i vakuum, og den resulterende olje ble kolbe til kolbe destillert,

k.p. 110-120° ved 0,15 mm Hg. Oljen ble overført til citrat-saltet i eter, sm.p. 75-80°.

Eksempel 13

En oppløsning av 5,4 g av forbindelsen (va) i 100 ml tørr. eter ble kraftig omrørt og dråpevis behandlet med en oppløsning av 8,91. g di-p-toluoyl-l-vinsyre i 200 ml tørr eter. Omrøring ble fortsatt i 2 1/2 timer. Det hvite, faste stoff ble filtrert, vasket med eter og tørret.

Saltet ble oppløst i 2:1 eter/MeOH (300 ml) og fikk stå ved omgivelsestemperatur. Hvite krystaller ble frafiltrert og vasket med eter, utbytte 4,22 g. Filtratet ble avkjølt i et kjøleskap. Ytterligere 0,65.g krystaller ble oppsamlet, totalt utbytte, 4,87 g , [a]D+45° (H20) C, 0,1.

Tartratsaltet ble oppløst i H20 og gjort sterkt alkalisk med 10% NaOH-oppløsning. Den frie basen ble ekstrahert i eter, vasket med H20, tørret (Na2S04), og eter ble fjernet i vakuum på en rotas jonsinndamper, utbytte 2,15 g av en farveløs olje, [a].D-86 , 63° (EtOH) C, 0,105.

Oljen ble omdannet til et citratsalt på samme måte som beskrevet ovenfor i eksempel 1, utbytte 2,8 g,

[a]D-38,75° (H20), C, 0,1.

MeOH/eter-filtratet ovenfor ble redusert til tørrhet.

Det resulterende salt ble utgnidd med EtOAc, eter og tørret, utbytte, 6,6 g, [a]D + 85°, c, 0,1.

Saltet ble overført til den. frie base som beskrevet ovenfor for å gi 2,65 g av en olje, [a]D+43,65° (EtOH),

C; 0,12.

Omdannelse til citrat-saltet som beskrevet ovenfor ga

3,25 g fast stoff, [ot]D+ 16,25° (H20) , c, 0,1.

Eksempel 14

2- etyl- 6- métylkinolin- 3, 4- dikarboksylsyre (xxxv)

En omrørt oppløsning av 0,4 5 mol 5-metylisatin, 300 g KOH og 1,1 liter r^O ble oppvarmet til 55° og 1,26 mol etyl-propionylacetat ble dråpevis tilsatt i løpet av 3 timer.

Den indre temperatur ble hevet til og holdt ved 85° i

45 minutter efter at tilsetningen var fullført. Reaksjonsblandingen ble derefter omrørt ved omgivelsestemperatur i

2 dager.

Surgjøring av reaksjonsblandingen, som ble holdt ved 20°, ved dråpevis tilsetning av 400 ml konsentrert HC1, ga et gulbrunt, fast stoff som ble oppsamlet, vasket med vann og tørret.

2- etyl-6-mety l- kinolin- 3, 4- dikarboksyls yre- anhydrid ( xxxvi)

En blanding av 0,285 mol av (xxxv) og 1 liter Ac20 ble omrørt og tilbakeløpsbehandlet i 23 timer.

Ac20 ble fjernet i vakuum under anvendelse av en rotasjonsinndamper, og det mørke, faste stoff som ble oppnådd, ble utgnidd med 500 ml eter og filtrert. Konsentrering av filtratet ga en liten mengde ytterligere produkt.

1, 3- diokso- 2, 8- dimetyl- 4- etyi- 2H- pyrrolo[3, 4- c] kinolin

( xxxviii)

Til en avkjølt blanding av 0,26 mol av (xxxvi) og 1 liter tørt pyridin ble satt et lite overskudd av tørt metylamin av reagenskvalitet. Den mørke blandingen ble oppvarmet til romtemperatur under omrøring og tilbakeløpsbehandlet i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og pyridinet fjernet i vakuum på en rotasjonsinndamper. Det resulterende, mørke, faste stoff ble utgnidd med toluen og inndampet i vakuum. Utgnidning med eter ga produktet som ble anvendt videre uten ytterligere rensning.

4, 5- dietyl- 2, 8- dimetyl- l, 3- diokso- 3aa, 4a, 5, 9ba- tetrahydro-2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xxxix)

Til en avkjølt, omrørt oppløsning av 0,0624 mol av (xxxiii) og 550 ml is-HOAc under N2ble porsjonsvis satt 0,624 mol NaBH^ mens den indre temperaturen ble holdt mellom 15 og 20 . Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, fulgt av 1 times tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med 1 liter H20 og gjort alkalisk (pH 11-12) med 50% NaOH. Den resulterende blanding ble ekstrahert med EtOAc. De organiske faser ble samlet,

tørret (Na-jSO^) og inndampet til tørrhet i vakuum for å gi en rødbrun olje.

Den rene epimer ble erholdt ved gradient-eluering med eter/heksan over en kolonne av silikagel.

4 , 5- dietyl- 2 , 8- dimetyl- l, 3 , 3aa , 4a , 5 , 9ba- heks. ahydro- 2H- pyrrolo-[ 3, 4- c] kinolin ( xl) ( forbindelse 15 i tabell I)

Til en avkjølt, omrørt oppløsning av 0,025 mol av (xxxix)

i 50 ml. vannfritt THF av reagens-kvalitet ble under N2satt 270 ml av en 0,94 molar oppløsning av BH^/THF over en periode på 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet under N2i 18 timer. Ca. 100 ml THF ble avdestillert ved atmosfærisk trykk, og reaksjonen i den gjenværende oppløsning ble stanset med 100 ml H20 og 120 ml 6M HC1. Det gjenværende THF ble avdestillert ved atmosfærisk trykk, og den resulterende vandige fasen ble gjort sterkt alkalisk med 20% NaOH. Den melkeaktige suspensjonen ble ekstrahert med flere porsjoner eter. Ekstraktene ble samlet, tørret -(Na^O^) og inndampet i vakuum for å gi en rå, gul olje. Kolbe til kolbe destillasjon ga en farveløs olje. Omdannelse til citratsaltet i eter ga et hvitt, fast stoff, sm.p. 99-101°.

Eks empel 15

2, 10- dimety1- 1, 3- diokso- 3aa, 3ba, 7a, llbg- tetrahydro- piperidino-[ 1, 2- a]- 2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xli)

En oppløsning av 0,0316 mol benzoyIperoksyd i 150 ml tørt CHCl^ble i løpet av 3 timer satt dråpevis til en omrørt opp-løsning av 0,07 mol N-(p-tolyl)piperidin og .0,028 mol N-metyl-maleimid under N2 og avkjølt til -10°.

Efter henstand ved -10° i 15 timer ble 125 ml 25% vandig NaOH-oppløsning tilsatt i løpet av 20 minutter, og blandingen ble omrørt i en halv time ved 0°. Ytterligere 100 mlH^O ble tilsatt, og CHCl^-fasen separert. Den vandige moderluten ble ekstrahert med CHCl^, og de samlede CHCl^-ekstraktene ble vasket med H20 og tørret (Na-jSO^) . Inndampning av CHCl^ga en mørk, rå olje som ble renset på en silikagelkolonne ved eluering med 25% eter/heksan.

2, 10- dimety1- 1, 3, 3aa, 3ba, 6a, llba- heksahydro- piperidino[ 1,2-a]-2H- pyrrolo[ 3, 4- c] kinolin ( xlii) ( forbindelse 46 i tabell I)

En kald oppløsning av 57 ml av en 0,94M BH^/THF oppløsning ble i løpet, av 10 minutter under N2satt til en kald oppløsning av 0,0054 mol av (xli) i 75.ml tørt THF. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet og omrørt.i 24 timer under N2. Overskudd av BH^ ble elimiert ved dråpevis tilsetning av 25 ml H20 og 50 ml 6M. HC1. THF ble•avdestillert ved atmosfærisk trykk, og den gjenværende vandige oppløsning ble gjort sterkt alkalisk med 15 ml av en 50% NaOH-oppløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med eter. Etérekstraktene ble tørret (Na-jSO^) og redusert til tørrhet i vakuum for å gi en brun olje. Kolbe til. kolbe destillasjon ga en olje som ble omdannet til citrat-saltet, sm.p. 156-160°.

Som angitt i eksempel 7 tilsier korrekt nomenklatur

at produktet ifølge dette eksempel betegnes 2,lo-dimety1-derivatet og ikke 2,8-forbindelsen, idet sistnevnte nummereringssystem følger av den generelle formel angitt i tabell I.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er

blitt funnet å ha antipsykotiske egenskaper, som det vil fremgå fra fordelaktige sammenligninger med visse kjente antipsykotiske midler, særlig, tioridazin og clozapin i standard eksperimentelle farmakologiske og biokjemiske undersøkelser.

Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen motvirker f.eks..apomorfin-fremkalt klatring hos mus, de motvirker a,4-dimety1-3-hydroksyfenetylamin-hydroklorid-fremkalt hyperaktivitet hos rotter, de motvirker apomorfin-fremkalt hyperaktivitet mer enn apomorfin-fremkalt biting hos rotter, de har meget svak kataleptisk virkning på rotter og de antagoniserer hyperaktivitet fremkalt ved injeksjon av dopamin i nucleus accumbens i rotter. De øker også dopamin-gjennomløp i det limbiske område i rottehjernen, noe som måles ved økning i homovanillinsyre-nivået. Disse resultater indikerer at pyrrolo[3,4-c]kinolin-derivatene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er antipsykotiske midler som er relativt fri for ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) og ved implikasjon at de ikke fremkaller sen dyskinesi i mennesker. Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er også nyttige for å lindre bivirkninger, så som forsinket dyskinesi, til andre antipsykotiske midler.

Antagonisme overfor apomorfin-fremkalt klatring hos mus som en undersøkelse for antipsykotiske midler er beskrevet i Puech et al, European Journal of Pharmacology, 50, 291-300

(1978); Costall, et al., European Journal of Pharmacology,

50, 39-50 (1978); Ther, et al. Arch. Int. Pharmacodyn.. CXXXVIII, 302-310 (1962); og Vonvoightlander et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 193, 88-94, (1975). De kjente klinisk effektive antipsykotiske midler kan motvirke klatretilbøyelighet avhengig av doseringen. Sammenlignet med kjente antipsykotiske forbindelser er forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen fordelaktige, som det vil fremgå av resultatene oppsummert i den følgende tabell II:

Ved undersøkelser på antipsykotisk aktivitet med

de ovenfor angitte prøver på rotter, oppviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen aktivitet når de administreres intraperitonealt i en dose fra ca. 2,5 mg/kg kroppsvekt til 20 mg/kg kroppsvekt.. En foretrukket forbindelse med formel (II) med (3-konf iguras jon hvor , R^og Rg hver er metyl og R,, er etyl, oppviste aktivitet mot apomorfin-fremkalt hyperaktivitet da den ble administrert intraperitonealt i en mengde på ca. 5 mg/kg kroppsvekt.

De nye forbindelsene oppviser også effektiv analgetisk-antiinflammatorisk virkning ved standard betent rottepote-undersøkelse idet carageen ble anvendt som irritasjonsmiddel. Den analgetiske aktiviteten til de nye forbindelsene er. fordelaktige sammenlignet med en referanse standard så som aspirin. Ved pote-trykk-testen hever en foretrukket forbindelse med formel (II) med (3-konf iguras jon hvor R^, R^og Rg. hver er metyl og R,, er etyl, smerteterskelen med 73,2% i en oral dose på 100 mg/kg kroppsvekt; og i tillegg oppviste denne forbindelsen også betydelig antiinflammatorisk aktivitet (74,1% reduksjon i fotvolumet) ved samme dose. Dette er et fordelaktig resultat sammenlignet med referanse-standarder.

Generelt oppviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen analgetisk virkning på mus i laboratorieforsøk når de administreres oralt i en dose på fra ca. 5 til 100 mg/kg kroppsvekt.

Smertestillende virkning er også vist for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved eddiksyré-fremkalt vridnings-prøve i mus, se R. Koster ét al., "Acetic Acid for Analgesic Screening", Fed. Proe. 18:412 (1959). Ved denne under-søkelsen ble 10 ml/kg 0,6% vandig eddiksyre injisert intraperitonealt i grupper på seks Swiss-Webster hannmus (18-22 gram) 30 minutter efter oral administrering av prøveforbindelsen. Musene ble derefter plassert i et plexiglass-kammer for observasjon, og antall vridninger i hvert dyr ble tellet over en periode på 10 minutter idet man startet 3 minutter efter behandlingen med eddiksyre. Sammenligning av det totale antall vridninger med antallet observert for placebo-behandlede kontrollgrupper samme dag, ble benyttet for å bestemme aktiviteten til prøveforbindelsen.

Antidepressiv aktivitet er også vist for forskjellige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, f.eks. forbindelsene 11 og 28 i tabell I. En egnet undersøkelse på antidepressiv aktivitet er den muricide rotte-undersøkelsen hvor det er vist at rottenes tilbøyelighet til å drepe mus kan motvirkes selektivt med antidepressive midler. Alle klinisk effektive antidepressive midler, f.eks. tricykliske forbindelser så som impramin og amitriptylin, iprindol og mianserin, antagoniserer selektivt muricid tilbøyelighet hos rotter. Referanser for denne undersøkelsen er Z. P. Horovitz et al., Int. J. .Neuropharmacol. , 5:405-411 (1966) og J.B. Malick, Pharmacology Biochemistry and Behavior, 3:697-699 (1975).

Ved muricid-undersøkelsen ble Long-Evans svarthodede rotter med en vekt på 200-250 gram isolert en i hvert bur og de fikk mat og vann ad libitum. Rottene ble undersøkt for muricid. tilbøyelighet ved at en Swiss-Webster hannmus ble plassert forsiktig foran i rottens bur, idet man iakttok hvorvidt den ble drept i løpet av en 5-minutters periode.

Bare rotter som konsekvent drepte mus i denne 5-minutters perioden ble brukt i forsøket. Ved undersøkelsen ble rottene prøvet om morgenen (samme dag kontroll) og derefter gitt prøveforbindelsen eller et placebo-preparat intraperitonealt om eftermiddagen .og så prøvet/påny om de drepte 30 og 60 minutter efter administrering av preparatet.

Øyeblikkelig efter den andre prøven på muse-dreping ble alle rottene undersøkt med hensyn til nevrologisk forstyrrelse (ataksi) på en plate med 45° helling. Som ved eddiksyre-vridningstesten ble aktiviteten til prøve-forbindelsen bestemt ved sammenligning med placebo-resultatene.

Ved anvendelse som antidepressive midler kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i en mengde på fra ca. 5 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis i en enkelt dose ved sengetid. Alternativt kan dosen oppdeles i like deler og administreres 3 til 4 ganger pr. dag. Sannsynlige vanlige doser for behandling av klinisk depresjon vil være ca. 100 til 300 mg/dag. Ved rotte-uhdersøkelsen på muricid aktivitet er imipramin, et kjent antidepressivt middel, effektivt ved 10 mg/kg intraperitonealt administrert, og det vanlige dose-område for mennesker er mellom 75 og 300 mg totalt.

I betraktning av den angitte antipsykotiske, antidepressive og analgetiske virkning til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan det fremstilles et farmasøytisk preparat som omfatter som aktiv bestanddel, en effektiv mengde av pyrrolo[3,4-c]-kinolinet eller det substituerte pyrrolo[3,4-c]-kinolin med formel (I) eller (II) uten . forbeholdene i) og ii) angitt for forbindelsene med formel (I) sammen med et ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bære-middel.

Det farmasøytiske preparat kan være i en form som er egnet for forskjellige anvendelser, innbefattet oral, parenteral eller rektal administrering. F. eks. kan preparatene tilberedes ved kjente metoder til tabletter, kapsler> vandige eller blje-aktige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner, eller sterile injiserbare vandige eller pljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere eller suppositorier.

Det vil være klart for fagfolk på området at de farmasøytiske preparater, i tillegg til det aktive pyrrolo-kinolin-derivat, også kan inneholde ett eller flere kjente legemidler, så som et smertestillende eller antidepressivt middel, eller et hvilket som helst annet egnet legemiddel. F.eks. kan noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen

i en viss grad fremkalle brekning, og forbindelsen kan således administreres samtidig med et anti-emetisk middel.

Foretrukne farmasøytiske preparater omfatter slike som

er egnet for oral administrering i enhetsdoseform, f.eks.

tabletter og kapsler som kan inneholde mellom 1 og 600 mg av den aktive bestanddel, eller slike som er egnet for intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon, f.eks. en steril vandig oppløsning inneholdende mellom 1 og 50 mg/ml aktiv bestanddel, avhengig av f.eks. virkningsgraden til det aktuelle pyrrolo-kinolin-derivat.

Ved administrering av en effektiv mengde av et pyrrolo-[3,4-c]kinolin fremstilt i henhold til oppfinnelsen, til et vertsdyr, så som et menneske som trenger slik behandling, oppnås.således en antipsykotisk, antidepressiv eller analgetisk virkning.

Basert på virkningen som pyrrolo[3,4-c]kinolinene oppviser ved standard dyreforsøk og en sammenligning av disse med virkningen til antipsykotiske og analgetiske midler som nå anvendes ved de samme forsøk, administreres preparatene generelt til mennesker, for å oppnå antipsykotiske eller analgetiske virkninger i en oral dose på mellom ca. 300 mg og 600 mg aktiv bestanddel, eller i en intramuskulær eller subkutan dose på mellom 75 og 150 mg aktiv bestanddel, idet preparatet administreres 1 eller 2 ganger pr. dag. Det vil imidlertid forstås at mengden av pyrrolo[3,4-c]kinolinet som administreres vil være avhengig av den spesielle forbindelse som anvendes og av graden av behandling som er nødvendig.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:

hvor R2 betyr hydrogen eller 'et C^-Cg normal-alkyl-, C3~ Cg cykloalkyl-, C^-Cg hydroksyalky 1-, C3~Cg hydroksycykloalkyl-, fenyl-, benzyl-, 2-morfolinoetyl-, 2-[N-metyIpyrrolidin-2-y1]- etyl- eller 3-p-fluorbenzoylpropyl-radikal, R4 betyr hydrogen eller et C^ -C3 alkyl- eller fenyl-radikal, R5 betyr hydrogen eller et c1" c6 alkyl-, C3~ Cg cykloalkyl, acetyl, benzyl eller CF3 CH3 -radikal, eller når R4 og R,- betyr alkyl, kan de være bundet sammen for å. danne, sammen med de tilstøtende ringatomer i pyrrolokinolin-kjérnen, en 5-, 6-eller 7-leddet ring, og R^ og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller et halogenatom, eller et trif.Iuormetyl-, C^-Cg alkyl-, C3" Cg cykloalkyl-, C-^ -C^ -alkoksy-, C^ -C-j alkyltio-, hydroksy- eller cyano-radikal, eller når Rx og R^ er alkoksy bundet til nabostilte karbonatomer, kan de være bundet sammen for å danne et metylendioksy-. eller etylendioksy-radikal,' eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, med de forbehold at i) når R. er hydrogen, RR er metyl, R er hydrogen og R er hydrogen eller metyl i 8-stilling, er R2 ikke metyl eller fenyl, og ■ ii) når R^ og R,- er bundet sammen for å danne en 5-leddet ring sammen med de tilstø tende ringatomer, og R^' og er hydrogen, er R2 ikke fenyl, karakterisert ved(a) reduksjon av en forbindelse med formelen:

for å danne den tilsvarende forbindelse med formel I; (b) omsetning av en forbindelse med formel I, hvor minst én av Rx og R^ betyr et metoksyradikal med brom-hydrpgensyre; (c) debenzylering av en forbindelse med formelen:

ved katalytisk hydrogenolyse;(d) omsetning av en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen R2 X hvor R2 har den ovenfor angitte betydning bortsett fra hydrogen, og X betyr en utskift- . bar gruppe, f.eks. brom eller klor;(e) omsetning av en forbindelse med formelen:

med et eddiksyrehalogenid, f.eks. acetylklorid; eller eddiksyreanhydrid; eller (f) oppspaltning av et racemat med formel I hvor R^ r R4 / R5 i Rx°9 Ry har de angitte betydninger, og eventuelt omdannelse av den fremstilte forbindelse til et farmasøytisk godtagbart salt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R2 betyr hydrogen eller ét c^~ cg normal-alkyl-,

2- morfolinoetyl-, 2-[N-metylpyrrolidin-2-yl]etyl- eller

3- p-fluorbenzoylpropyl-radikal, betyr hydrogen eller et C^-C^ alkylradikal, R^ betyr hydrogen eller et C-^-C^ alkyl-, acetyl- eller benzyIradikal, eller R^ og R,- er alkyl og er bundet sammen for å danne sammen med de tilstøtende ringatomer i pyrrolokinolin-kjernen, en 5-, 6- eller 7-leddet ring, R^ betyr hydrogen og R betyr et halogenatom eller et C^ -C^ alkyl-, C-^-C^ alkoksy-, hydroksy- eller cyanoradikal.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor hydrogenatomene i stillingene 9b, 3a og 4 er cis til hverandre..

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formelen:

hvor R,,, R. og R,- har de i krav 2 angitte betydninger, Rg betyr et halogenatom eller et Cj_~Cg alkyl-, alkoksy-, hydroksy- eller cyano-radikal.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse hvor R2 , R4 og Rg hver betyr et metylradikal, og R^ betyr et etylradikal.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R2 og Rg hver betyr et metylradikal og R^ og R,- betyr hver et etylradikal.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R^ og Rg hver betyr et metylradikal, og R^ og R,, er alkyl og er bundet sammen for å danne en 6-leddet ring.