UA57037C2 - Похідні 1н-піридо[3,4-b]індол-4-карбоксаміду та фармацевтична композиція - Google Patents
Похідні 1н-піридо[3,4-b]індол-4-карбоксаміду та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA57037C2 UA57037C2 UA99041847A UA99041847A UA57037C2 UA 57037 C2 UA57037 C2 UA 57037C2 UA 99041847 A UA99041847 A UA 99041847A UA 99041847 A UA99041847 A UA 99041847A UA 57037 C2 UA57037 C2 UA 57037C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- methyl
- alkyl
- indole
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- QLJUIXVDWIQWEV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C3=C(C(=O)N)C=NCC3=NC2=C1 QLJUIXVDWIQWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- -1 phenylmethoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- ACRGIRLCXXEJCS-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ACRGIRLCXXEJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 21
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ROGHUJUFCRFUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 3
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUDOUJBRFAEDFV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC=C(F)C=C2C=1CC(=O)N1CCCC1 DUDOUJBRFAEDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WEHDJPPZEYXUHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-fluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N(C)C2=C1 WEHDJPPZEYXUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPTQYVUACAXQMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 IPTQYVUACAXQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIZYMGRKSHRZEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 QIZYMGRKSHRZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001749 primary amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrachlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(=O)C(Cl)=C1Cl VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XICVSOJBZNERDS-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 XICVSOJBZNERDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)S1 HMPUHXCGUHDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241000724641 Pluchea lanceolata Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150115343 Tnfsf15 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPITZTQLIZBAIX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-5-fluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=C)C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N(C)C2=C1 WPITZTQLIZBAIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKKURCHDGEGQC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-en-2-yl)-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(=C)C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 QYKKURCHDGEGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 GECRCAVZSPCTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229940109850 royal jelly Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Сполука загальної формули (I), де X - гідроген або галоген, або алкільна, алкоксильна, трифторметильна або фенілметоксильна група, R1 - гідроген або алкільна, циклопропільна або фенілметильна група, R2 - як варіант, заміщена алкільна група, як варіант, заміщена фенілалкільна група або циклогексилметильна група, або тієнілметильна група, або піридинілметильна група, або, як варіант, заміщена фенільна група, або піридинільна група, або 5-метил-1,2-оксазолільна група, або 5-метил-1,3,4-тіадіазолільна група, або нафтильна група, R3, R4 - незалежно одна від одної гідроген, алкільна, 2-метоксіетильна, гідроксіалкільна, карбоксіалкільна, алкоксикарбонілалкільна або фенілалкільна група, або разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють, як варіант, заміщену піролідинільну групу або піперидинільну групу, або морфолінільну групу, або 4-метилпіперазинільну групу, або азетидинільну групу, або тіазолідинільну групу, причому зв'язок між атомами карбону у 3-й та 4-й позиціях простий або подвійний. Також розкрита фармацевтична композиція.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується похідних 1Н-піридо|3,4-в|індол-4-карбоксаміду, їх виготовлення та застосування у 2 терапії. Сполука згідно з винаходом має загальну формулу (І)
Мк,К, о й М-я, ин і (о)
Кк у якій
Х - атом гідрогену або галогену, або (С.4-Сз)алкіл, (С1-Сз)алкоксил, трифлуорметил або фенілметоксил,
Ку - атом гідрогену або (С.4-Сз)алкіл, циклопропіл або фенілметил,
К» - (С4-Сз)алкільна група, як варіант, заміщена метоксильною групою, або феніл(С /-Сз)алкільна група, як варіант, заміщена у фенольному кільці атомом галогену, або метильною або метоксильною групою, або циклогексилметильною група, або тієнілметильна група, або піридинілметильна група, або фенільна група, як варіант, заміщена одним або більше атомами галогену, або (С4-Сз)алкільною або (Сі-Сз)алкоксильною групою, або піридинільна група, або 5-метил-1,2-оксазолільна група, або 5-метил-1,3,4-тіадіазолільна група, або нафтильна група,
Кз, К. - незалежно один від одного атом гідрогену, (С--Сз)алкільна група, 2-метоксіетильна група, гідрокси(Со-С/)алкільна група, карбокси(С.--Сз)алкільна група, (С--Сз)алкоксикарбоніл(С.4-Сз)алкільна група, або феніл(С.--Сз)алкільна група, або разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють піролідинільну с групу, як варіант, заміщену гідроксильною, етоксильною, метоксикарбонільною або метоксиметильною групою, або піперидинільну групу, або морфолінильну групу, або 4-метилпіперазинільну групу, або азетидинільну групу, о або тіазолідинільну групу, причому зв'язок між атомами карбону у 3-й та 4-й позиціях простий або подвійний.
Залежно від виду цього зв'язку сполука згідно з винаходом може існувати у формі оптично чистого ізомеру або у формі суміші таких ізомерів. -
Бажаними сполуками загальної формули (І) є такі, у яких Х знаходиться у 6-й позиції і є атомом флуору, Кі - метильна група, Ко - фенільна група, Кз - метильна група, а Ку - етильна група, або Кз та Ку; разом з атомом о азоту, з яким вони з'єднані, утворюють піролідинільне кільце. Га»)
Сполуки загальної формули (І) можна приготувати способами, ілюстрованими подальшими схемами.
Згідно з схемою 1 вихідна сполука має формулу (ІІ), у якій Х та К, визначено вище; якщо К, - водень, то в за бажанням можна алкілуванням одержати сполуку загальної формули (ІІ), у якій К 4 - (С--Сз)алкільна група. юю
Сполуку загальної формули (Ії) уводять у реакцію з етилпіруватом формули (Ії) у кислотному середовищі, наприклад, у присутності газоподібного гідрогенхлориду у етанолі або у присутності сірчаної кислоти або етерату трифлуориду бору в оцтовій кислоті при температурі від кімнатної до температури зворотного холодильника, що дає діестер загальної формули (ІМ). «
Останній при температурі зворотного холодильника обробляють у етанолі аміном загальної формули 8 с КоМН», де Ко визначено вище. Одержаний естер загальної формули (М) перетворюють у відповідну кислоту й загальної формули (ІМ) гідролізом у лужному середовищі. "» Після цього кислоту перетворюють у первинний, вторинний або третинний амід загальної формули (Г) реакцією з аміном загальної формули НМКзК,;, де Кз та К; визначено вище, через імідазолід, одержаний реакцією з М,М'-карбонілдіїмідазолом або через хлорангідрид. 1 -І («в) о 50 що
Ф) іме) 60 б5
З
Схема 1 пк м ; й х о (11) ку о
Кк, ! (в) " пере БИ: (в) рок МНЕ.
ТЕТ (9) з 9 х х і ов См -- х Мов,
М
7 9 я. 9 т.
УТІ) в.Мк, 7 о
Щи с а ' п ку я. о ча
І час т Ге) он ос | «в) х
Б ІФ) я, о
Мне, В, « ов, о, с щі г" х х 1 НЕ х ій Щи
Й (9) ко о У одержаній таким чином сполуці загальної формули (І) зв'язок між позиціями 3, 4 є простим. Якщо бажано -І приготувати сполуку, у якій цей зв'язок є подвійним, сполуку загальної формули (ГГ) окиснюють 2,3-дихлор-5,6-диціанциклогекса-3,5-дієн-1,2-діоном або /3,4,5,6-тетрахлорциклогекса-3,5-дієн-1,2-діоном. у о розчиннику, наприклад, толуолі або дихлорметані при температурі від кімнатної до температури зворотного 2) 20 холодильника, що дає відповідну сполуку з подвійним зв'язком між позиціями 3, 4 загальної формули (1") 4 МВВ, " (в) х-Йт т
Ох М-яв,
М
Й о
Ф в. 7 Нарешті, за бажанням з рацематів можна приготувати енантіомери будь-яким відомим способом, наприклад, уводячи кислоту загальної формули (МІ) У реакцію з оптично чистим хіральним аміном, во наприклад, о-метилбензиламіном, а діастереоїзомери можна відокремити фракційним кристалізуванням, одержуючи оптично чисту кислоту і потім естери і аміди, що є похідними від неї. Оптично чисту кислоту загальної формули (МІ) можна увести у реакцію з'єднання будь-яким відомим способом, наприклад, використовуючи гексафлуорфосфат (бензотріазол-1-ілокси)трис(піролідин-1-іл)уфосфонію.
Якщо Ко - ароматичне кільце, можна за бажанням перетворити діестер (ІМ) у амід (МІЇ) підігріванням 65 реакційної суміші при температурі 100-200" у інертному розчиннику або без нього, наприклад, під зворотним холодильником у відповідному аміні загальної формули КоМН»о. Після цього можна перетворити сполуку загальної формули (МІ) у естер загальної формули (М) під зворотним холодильником у етанолі, у кислотному середовищі, наприклад, у присутності концентрованої соляної кислоти, або у кислоту загальної формули (МІ) гідролізом у лужному середовищі.
Вихідні сполуки загальної формули (ІІ), головним чином, з К/ - Н описано у літературі, а пірувати формули (І) є у продажу.
Згідно з схемою 2 вихідна сполука має загальну формулу (МІ), де Х визначено вище. Цю сполуку уводять у реакцію з 2-кетоглютаровою кислотою і потім обробляють у кислотно-спиртовому середовищі, наприклад, у етанолі насиченому газоподібним гідрогенхлоридом під зворотним холодильником, що дає діестер загальної 7/0 формули (ІХ), де К - (С4-Сз)алкіл. За бажанням цю сполуку можна алкілувати і одержати сполуку загальної формули (Х), де Ку - (С4-Сз)алкіл, яку потім у протонному розчиннику, наприклад, М,М-ДМФ у присутності диметилацеталю ДМФ під зворотним холодильником перетворюють у сполуку загальної формули (ХІ). За бажанням сполука загальної формули (ІХ) може бути безпосередньо перетворена у сполуку загальної формули (ХІ), де Ку - метильна група, за умов, описаних вище.
Сполуку загальної формули (ХІ) потім обробляють аміном загальної формули КоМН», де Ко визначено вище, у протонному розчиннику, наприклад, М.М'-ДМФ, у присутності кислоти, наприклад, 4-метилбензолсульфонової, під зворотним холодильником, і одержують естер загальної формули (У"), який потім перетворюють у відповідну кислоту загальної формули (МІ) гідролізом у лужному середовищі.
Нарешті, цю кислоту перетворюють у первинний, вторинний або третинний амід загальної формули (1І") через імідазолід, отриманий реакцією з М,М'-карбонілдіїімідазолом або через хлорангідрид.
Схема 2 ок о с 29 у химн,. НС х Ге)
СМІІЇ! ЕТ --к х ов їІХ) чом
Кн я о рани й ок (зе) ов о о яме, | «в) щ х сх) Х х ов 00 - св ---х у юю
М о ) о в.
В.
І
І вн, ' он їх ов з- о - ін х М х т (МІ) "з (а Мов, -т х Моя, п М М
З їз
З, І - "ву, (в) («в) х п а сю 20 М вв, й о "І в. іме) 60 б5
Схема З
Ши он зщ о жк нов. (п)
ЇХ М ух Ово003585207 Х ок м те н 979 В о 70 г
МА, А, | о оч чу ЛИ ко, (п) «ХІМ М он М в пк у ; о 1 в. ' МАК, о ТОН р ок Мме, х й (хм) (ха уко ці що
М ІЗ о в сч | ВУМН. Го)
МА я, о х пе -
М во о
Вихідні (МІЇ) є у продажу. Деякі сполуки загальних формул (ІХ) та (Х) описано у літературі. ї-
Згідно зі схемою З вихідною сполукою є діестер загальної формули (Х), описаний при розгляді схеми 2. Цей ю діестер гідролізують у кислотному середовищі, щоб одержати двоосновну кислоту загальної формули (ХІЇ), яку перетворюють у ангідрид, використовуючи, наприклад, ацетилхлорид при температурі зворотного холодильника, одержуючи сполуку загальної формули (ХІІІ). Цю останню реакцією з аміном загальної формули НМКзК», де Кз та К; визначено вище, у хлорованому розчиннику, наприклад, ДХМ, перетворюють у сполуку загальної формули « 40. (ХІМ), яку перетворюють у естер загальної формули (ХІМ), а останній перетворюють у естер загальної формули п) с (ХМ), який потім обробляють у протонному розчиннику, наприклад, М,М'-ДМФ у присутності диметилацеталю
ДМФ при температурі зворотного холодильника і одержують сполуку загальної формули (ХМІ). Останню, ;» нарешті, уводять у реакцію з аміном загальної формули КоМН», де Ко визначено вище, як варіант, у протонному розчиннику, наприклад, М,М'-ДМФ, у присутності кислоти, наприклад, 4-метилбензолсульфонової, під зворотним Холодильником, і одержують сполуку загальної формули (17). с За бажанням вторинний амід загальної формули (І"), де Кз або К. - водень, можна перетворити у третинний амід алкілуванням, відомим фахівцям, з використанням такого алкілуючого агента, як алкілгалоген. Подібним
Ш- чином сполуку загальної формули (І!) або (І"), де Ку - атом гідрогену, можна перетворити у сполуку, у формулі о якої К4 - алкільна група, реакцією алкілування відомого типу. Сполуки з структурою, подібною до структури 5о бполуки згідно з винаходом, описано у СА 83(13) 114712с, СА 94(9) 646989 і СА 96(9) 687 79У. о Деякі сполуки загальних формул (ХІЇ), (ХІ), (ХІМ) та (ХМ) описано у літературі. Сполуку загальної "М формули (І), де Кз і/або К, - гідрокси(Со-С/)алкільна група, можна приготувати, уводячи у реакцію з відповідною кислотою загальної формули (МІ) або (МІ) з спиртом, захищеним звичайною захисною групою з подальшим зняттям захисту.
Сполуку загальної формули (І), де Кз і/або КК); - карбокси(Со-С/)алкільна група, можна приготувати гідролізом відповідного естеру. Сполуку загальної формули (ї), де Х - фенілметоксигрупа можна, як відомо
Ф) фахівцям, приготувати у дві стадії з сполуки загальної формули (І), де Х - метоксигрупа. ка Далі наведено приклади, що детально ілюструють приготування деяких сполук згідно з винаходом.
Мікроаналізи на елементи, ІЧ та ЯМР спектри підтверджують структуру одержаних сполук. во Номери у лапках після назв сполук відповідають номерам у таблиці, наведеній нижче.
Приклад 1 (Сполука Мо20) (5)-6-фрлуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в)індол-4-карбоксамід 1.1. ЕтилІ5-флуор-1 -метил-1 Н-індол-2-карбоксилаті 1.1.1. Єтил І5-флуор-1 Н-індол-2-карбоксилаті 65 150г (0,92 моль) гідрохлориду 4-флуорфенілгідразину при охолодженні додали до виготовленого розчину 23гГ (Імоль) натрію в 1,5л метанолу і суміш при кімнатній температурі перемішували протягом 30 хвилин. Розчин концентрували під зниженим тиском, залишок переносили в дихлорметан (ДХМ) і відфільтровували хлорид натрію. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок розчиняли в 830мл етанолу з вмістом 44мл оцтової кислоти та 102мл (0,9моль) етилпірувату і суміш гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин,
Концентрували під зниженим тиском, до залишку додавали етилацетат, промивали розчин водою, та випарювали розчинник під зниженим тиском. Отримали 181,6г гідразону. 214г (1,12моль) моногідрату 4-метил бензолсульфонової кислоти у 2,5л толуолу дегідрували нагріванням суміші протягом 2 годин під зворотним холодильником в апараті Дина-Старка. 181,6г (0,8Змоль) отриманого гідразону додали при охолодженні і суміш гріли під зворотним холодильником протягом З годин, охолоджували, додавали етилацетат та воду, відділяли та 7/0 Сушили органічну фазу та випарювали розчинник під зниженим тиском. Залишок перекристалізовували з пропан-2-ослу і маточник очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи дихлорметаном.
Отримали 144г (0,7моль) продукту, який використали в наступній стадії. 1.1.2. Єтил (5-флуор-1 -метил-1 Н-індол-2-карбоксилат 11,7г (0,39моль) гідриду натрію як 8095 суспензію в маслі промили петролейним етером і додали 62,1г 7/5 (0,3мМоль) етил Іб-флуор-1Н-індол-2-карбоксилату|) у ббоОмл диметилформаміду, перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і додавали 24,Змл (0,39моль) метиліодиду у 5Омл диметилформаміду, перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і виливали в льодяну воду, потім екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали та сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском, отримавши 62,5г (0,2в8моль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. 1.2. Етилі2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1-метил-о-метилен-1Н-індол-3-ацетат
Розчин 10,5г (48ммоль) етилІб-флуор-1-метил- 1Н-індол-2-карбоксилату)|, 18г (155ммоль) етилпірувату та 7,вмл концентрованої сульфатної кислоти в 100мл оцтової кислоти перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суміш концентрували під зниженим тиском, гідролізували льодяною водою, водним аміаком довели рН до лужного і екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали та сушили сульфатом натріюі су
Ввипарювали розчинник під зниженим тиском, залишок перекристалізовували з суміші пентану та діетилового етеру, отримавши 13г (42ммоль) твердого продукту з т.пл. 86-8870. о 1.3. Етиліс)-6-флуор-9-метил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в|Ііндол-4-карбоксилаті
Розчин 7г (2Зммоль) етилі2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1-метил-а-метилен-1Н-індол-З-ацетату| та 15бмл (14О0ммоль) бензиламіну в 200мл етанолу гріли під зворотним холодильником протягом 8 годин, випарювали ча розчинник під зниженим тиском і до залишку додавали дихлорметан та 1Н гідрохлоридну кислоту. Органічну фазу промивали водою та сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском, а залишок о очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та етилацетату. Отримали («з 7г (ІВммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. 1.4... (1)-6-флуор-9-метил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-в)індол-4-карбонова кислота - бг (1бммоль) ю етилі(5)-6-флуор-9-метил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|3,4-вІіндол-4-карбоксилату|) гідролізували 2,5 г гідроксиду натрію в суміші води та етанолу, суміш концентрували під зниженим тиском, додавали воду та оцтову кислоту, екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою та сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском. Отримали 7г (18ммоль) твердого продукту з « т.пл. 264-265"С, який використали в наступній стадії. шщ с 1.5. й (5)-6-рлуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3З,4-в)індол-4-карбоксамід. «» Розчин 4г (1Іммоль) (5)-6-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-вІіндол-4-карбонової
Кислоти та 2,2г (ЗОммоль) 1,1"-карбонілдіїмідазолу в 200мл тетрагідрофурану гріли протягом 2 годин при 40"С, с потім охолоджували, додавали великий надлишок зрідженого диметиламіну і перемішували протягом кількох годин. і Випарювали розчинник під зниженим тиском, до залишку додавали дихлорметан та воду, органічну фазу о відділялли, промивали водою та сушили сульфатом натрію, випарювали розчинник під зниженим тиском і 5ор залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та метанолу. о Продукт перекристалізовували з етилацетату, отримавши 1,2г (Зммоль) продукту з т.пл. 185-18670. "І Приклад 2 (Сполука Мо59) (5)-6-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,9-дигідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в|індол-4-карбоксамід
Розчин 2г (бБммоль) 5Б (Е)-6-флуор-9-метил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в|індол-4-карбоксаміду та 1,6г (ммоль) 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону в 250мл дихлорметану перемішували протягом 1 години. іФ) Органічну фазу промивали та сушили сульфатом натрію, а залишок очищали хроматографією на колонці з ко силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та етилацетату. Продукт перекристалізовували з діетилового етеру, отримавши г (2,б6ммоль) продукту з т.пл. 192-19376. во Приклад З (Сполука Мо3б) б-хлор-2-(2-метоксіетил)-М,М,9-триметил-1-оксо-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в)індол-4-карбоксамід 3.1. ЕтилІ5-хлор-1-метил- 1Н-індол-2-карбоксилаті
Виготовили способом з прикладу 1.1.2 з 8,95г (40ммоль) етил(Іб5-хлор-1Н-індол-2-карбоксилатуї, 1,6бг (52ммоль) гідриду натрію як 8095 суспензії в маслі та 11,35г (ВОммоль) метиліодиду, отримавши 9,5г (4О0ммоль) б5 твердого продукту, який 3.2. Етилц|б-хлор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил-у-метилен-1Н-індол-3З-ацетат
Насичений гідрохлоридом розчин 9,5г (40ммоль) етиліІб-хлор-1 -метил- 1Н-індол-2-карбоксилату| та 8,вмл (ВОммоль) етилпірувату гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин, випарювали розчинник під зниженим тиском, до залишку додавали етилацетат, промивали до нейтральної реакції, органічну фазу сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи дихлорметаном і отримавши 9,бг (З32ммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. 3.3. Етилі(ж)-6-хлор-2-(2-метоксіетил)-9-метил-1-оксо-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо/3,4-в|індол-4-карбоксилаті
Розчин 9,5г (Зіммоль) етил(|б5-хлор-2-(етоксикарбоніл)-1-метил-а-метилен-1Н-індол-З-ацетату| та 8/1г 7/0 (ЗЗммоль) 2-метоксиетиламіну в 20Омл етанолу гріли під зворотним холодильником протягом З годин, випарювали розчинник під зниженим тиском і до залишку додавали етилацетат, який промивали водою та сушили сульфатом натрію. Отримали 9,7г (27ммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. 3.4. (з)-6-хлор-2-(2-метоксіетил)-9-метил-1-оксо-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|3,4-вІіндол-4-карбонова кислота 9,бг (2бммоль) етилі(х)-6-хлор-2-(2-метоксіетил)-9-метил-1-оксо-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в|індол-4-карбоксилату) гідролізували З,1г (ЗВОммоль) гідроксиду натрію в суміші 5ХОмл води та 2бО0мл етанолу, суміш концентрували під зниженим тиском, до залишку додавали воду та водну фазу промивали підкислювали до рН-1 концентрованою гідрохлоридною кислотою і екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою та сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском. Отримали 8,3г (2бммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. 3.5. (ж)-6-хлор-2-(2-метошетил)-М,М,9-триметил-1-оксо-2,3,4,9-тетрапдро-1Н-піридо|3,4-в|індол-4-карбоксамід
Виготовили способом з прикладу 1.5 з 8,3г (2бммоль) (5)-6-хлор-2-(2-метоксіетил)-9-метил-1-оксо-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридої|З,4-б|індол-4-карбонової кислоти та диметиламіну, виділивши 8,бг продукту, який перекристалізовували з пропан-2-олу, отримавши 6,9г (19ммоль) сч ов продукту з т.пл. 217-2187С.
Приклад 4 (Сполука Мо77) і) (13-6-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в)індол-4-карбоксамід 4.1... (3-6-флуор-9-метил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридої|З,4-фв|індол-4-карбонова кислота
Розчин 20,5 г (58 ммоль) р зо (5)-6-флуор-9-метил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-Ш-піридо|3,4-Б|індол-4-карбонової кислоти та 7,5мл (5вммоль) (К)-(-)-а-метилбензиламіну в 1000мл метанолу перемішували, потім концентрували під о зниженим тиском, додавали 50мл етилацетату та 400мл діетилового етер, відділяли осад фільтруванням і тричі о перекристалізовували з пропан-2-олу. 7,Зг (15ммоль) діастереоізомерної солі виділяли і розчиняли в 100мл метанолу, додавали 1бмл 1Н гідрохлоридної кислоти та 200мл води, відділяли осад фільтруванням і сушили при в. кімнатній температурі під зниженим тиском. Отримали 5,1г (15ммоль) правообертаючої кислоти з т.пл. ю 264-26576.
Ідо29 - 41,6 (с - 0,5, СНЗОН) еч 29995 (ВЕРХ) 4.2. « (13-6-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в)індол-4-карбоксамід
Розчин О,Бг (1Зммоль) Ще с (1)-6-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-вІіндол-4-карбонової ц кислоти, 0,11г (1,3ммоль) гідрохлориду диметиламіну попередньо сушили під зниженим тиском, а 0,68г "» (1Зммоль) гексафлуорфосфату (бензотріазол-1-ілокси)трис(піролідино)фосфонію в Т7Омл дихлорметану, пропущеного попередньо через колонку з оксидом алюмінію, охолоджували до -30"С, і краплями додавали розчин 0,бвмл (З, 9ммоль) М,М-ди(1-метилетил)етиламіну в 5мл дихлорметану. Суміш перемішували протягом 6 с годин при температурі -30 - -207С і гідролізували 1Омл 595 розчину гідросульфату калію, екстрагували - дихлорметаном, органічну фазу промивали та сушили і випарювали розчинник під зниженим тиском, а залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та етилацетату. ав) Отриманий продукт перекристалізовували з пропанолу-2, отримавши 0,37г (1Іммоль) правообертаючого аміду з т.пл. 199-20276. о ІФЧо29 - 6,3 (с - 1, СНСЇІз) еч 29495 (ВЕРХ) що Приклад 5 (Сполука Мо76) (-)-6-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридої|З,4-5|індол-4-карбоксамід 5.1... ()-6-флуор-9-метил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|З,4-БІіндол-4-карбонова кислота
Маточник від отримання діастереоізомерної солі з прикладу 4.1 випарювали під зниженим тиском, додавали воду та концентровану гідрохлоридну кислоту і осад відфільтровували та сушили під зниженим тиском при о кімнатній температурі, отримавши 13,6бг (Звммоль) забрудненої лівообертаючої кислоти, до якої додавали 250мл іме) метанолу та 4,97мл (Звммоль) (5)-(-)-2-метилбензиламіну, перемішували, потім концентрували під зниженим тиском, відділяли осад фільтруванням і тричі перекристалізовували з пропан-2-олу. Отримали 7г (15ммоль) 60 діастереоізомерної солі, яку розчиняли в мінімальній кількості метанолу, додавали 15мл 1Н гідрохлоридної кислоти та подвоїли об'єм розчину водою, відділили осад фільтруванням, промили водою і сушили при кімнатній температурі під зниженим тиском. Отримали 5г (14ммоль) лівообертаючої кислоти з т.пл. 264-269".
Ісдо29--42,2 (с - 0,5, СНЗОН) еч »9995 (ВЕРХ) 5.2... (-)-6-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридої|3,4-в|індол-4-карбоксамід 65 Виготовили способом К! прикладу 42 К! (-)-6-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(фенілметил)-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|3,4-вІіндол-4-карбонової кислоти та диметиламіну, отримавши після фінальної перекристалізації 0,3Зг (О0,вммоль) лівообертаючого аміду з т.пл. 204-205".
ІсЧв29 - -7,5 (с - 1, СНСІз) еч 29895 (ВЕРХ).
Приклад 6 (Сполука Мо101) б-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридо|3,4-в|індол-4-карбоксамід 6.1. ЕтилІ2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-а-метилен-1Н-індол-3-ацетаті
Розчин 37,2г (180ммоль) етиліІб-флуор-1Н-індол-2-карбоксилату), 25,в8г (222ммоль) етилпірувату та Зімл концентрованої сульфатної кислоти в 400мл оцтової кислоти перемішували 20 годин. Розчинник випарювали під 70 зниженим тиском, до залишку додали воду та етилацетат, органічну фазу відділяли, промивали розбавленим розчином аміаку, а далі насиченим водним розчином хлориду натрію та сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском, отримавши 37,1г (122ммоль) твердого продукту, який використовували а наступній стадії. 6.2. б-флуор-1-оксо-2-феніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|3,4-вІіндол-4-карбонова кислота
Суміш 25г (82ммоль) етилІ2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-а-метилен-1Н-індол-3-ацетату| та 31,8г (342ммоль) аніліну гріли під зворотним холодильником протягом 17 годин, додавали розбавлену гідрохлоридну кислоту та етилацетат. Органічну фазу промивали водою та сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском, отримавши ЗОг залишку, який гідролізували розчином 4Змл 3090 гідроксиду натрію в 400мл етанолу під зворотним холодильником протягом 1 години, суміш концентрували під зниженим тиском, додавали воду, промивали етилацетатом та дихлорметаном, водну фазу підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою, осад відфільтровували та сушили під зниженим тиском. Отримали 18,5 г (57 ммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. 6.3. б-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридої|З,4-вІіндол-4-карбоксамід 5го (1Бммоль) б-флуор-1-оксо-2-феніл-М,М,9-триметил-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|З,4-бБ|індол-4-карбонової СУ
Кислоти в 40мл тіонілхлориду гріли під зворотним холодильником протягом 1 години, випарювали розчинник під о зниженим тиском, додавали до залишку дихлорметан і великий надлишок зрідженого диметиламіну і перемішували протягом кількох годин, додавали воду і осад відфільтровували та сушили під зниженим тиском.
Отримали З3,4г (дУммоль) сполуки, 2,5г якої розчинили в 5О0мл диметилсульфоксиду і додали 0,бг порошку гідроксиду калію та 1,2мл іодметану, суміш перемішували при 507С протягом 5 годин і протягом 20 годин при їч- кімнатній температурі.
Додавали розбавлену гідрохлоридну кислоту та екстрагували етилацетатом, органічну фазу сушили о сульфатом натрію, випарювали розчинник під зниженим тиском і залишок очищали хроматографією на колонціз «З силікагелем, елююючи сумішшю етилацетату та циклогексану, отримавши 2,2г суміші з вмістом б-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-в|індол-4-карбоксаміду та - б-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-феніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|З,4-5|індол-4-карбоксаміду. юю
Цю суміш перемішували з 1г 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінону протягом 20 годин і промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, органічну фазу відділяли і сушили сульфатом натрію, випарювали розчинник під зниженим тиском і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, « елююючи сумішшю етилацетату та циклогексану, і продукт перекристалізовували з етилацетату, отримавши 0,5г (1,Бммоль) сполуки з т.пл. 195-19776. - с Приклад 7 (Сполука Мо97) ц М,М,9-триметил-1-оксо"2-феніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-Б|індол-4-карбоксамід ,» 7.1. ЕтилІ2-(етоксикарбоніл)- х-метилен-1Н-індол-З-ацетат
Насичений гідрохлоридом розчин 39,1г (207ммоль) етил/і1Н-індол-2-карбоксилату| та 45,З3мл (410ммоль) етилпірувату витримували при приблизно 60"С протягом З годин, концентрували під зниженим тиском, до 1 залишку додавали діетиловий етер, промивали органічну фазу водою, сушили сульфатом натрію і випарювали - розчинник під зниженим тиском. Залишок перекристалізовували з циклогексану, отримавши 45,4г (158ммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. (ав) 7.2. 1-оксо-М,2-дифеніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в|індол-4-карбоксамід сю 50 Суміш 32г (111ммоль) етил(І2-(етоксикарбоніл)-метилен-1Н-індол-З-ацетату) та 47,5г (511ммоль) аніліну гріли під зворотним холодильником протягом 13 годин, і додавали дихлорметан. Органічну фазу промивали 1Н що гідрохлоридною кислотою та сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском, отримавши 38,8г брудного продукту, який використали в наступній стадії. 7.3. Етил|1-оксо-2-феніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|З,4-5|індол-4-карбоксилаті 38,8г брудного 1-оксо-М,2-дифеніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇ3З,4-в)індол-4-карбоксилату в суміші о етанолу, води та 37905 гідрохлоридної кислоти гріли під зворотним холодильником протягом 8 годин, нейтралізували концентрованим гідроксидом натрію та екстрагували етилацетатом, випарювали розчинник під їмо) зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетату та дихлорметану, отримавши 22,6г (бвдммоль) продукту, який використали в наступній стадії. 6о0 7.4. 1 -оксо-2-феніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|3,4-вІіндол-4-карбоксамід 22,6г (бвммоль) етил(|1-оксо-2-феніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридо|З3,4-БІіндол-4-карбоксилату| в ЗОмл тіонілхлориду гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин, випарювали розчинник під зниженим тиском, додавали до залишку дихлорметан і великий надлишок зрідженого диметиламіну і перемішували протягом кількох годин, випарювали розчинник під зниженим тиском, додавали воду та етилацетат і осад 65 відфільтровували та сушили під зниженим тиском. Отримали 8,2г брудного продукту, який використали в наступній стадії.
7.5... М,М,9-триметил-1-оксо-2-феніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в|Ііндол-4-карбоксамід
Суміш 1,9г (2З3ммоль) порошку гідроксиду калію та бг брудного 1-оксо-2-феніл-2,3,4,9-тетрагідро-1Н-піридоЇ3,4-віндол-4-карбоксаміду в бОмл диметилсульфоксиду гріли при 407"С протягом ЗО хвилин і додали 2,5мл (40ммоль) іодметану, суміш перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі.
Додавали до залишку дихлорметан, органічну фазу сушили сульфатом натрію, випарювали розчинник під зниженим тиском і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетату та дихлорметану. Продукт перекристалізовували з етилацетату, отримавши О,5г (1,5ммоль) сполуки з т.пл. 7/0 196-19776.
Приклад 8 (Сполука Мо123)
М-етил-6-флуор-М,9-диметил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридо|3,4-вІіндол-4-карбоксамід 8.1. ЕтилІ2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1Н-індол-3-ацетаті
Розчин 7,4г (185ммоль) гідроксиду натрію в /5мл води додали до розчину З0г (185ммоль) гідрохлориду 7/5 4-флуорфенілгідразину в З0Омл води, суміш перемішували 15 хвилин і додали розчин 29г (198ммоль) кетоглутарової кислоти в бОмл води, перемішували протягом З годин при кімнатній температурі і екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом натрію, випарювали розчинник під зниженим тиском і 42г (144ммоль) отриманого продукту розчиняли в 420мл насиченого газуватим хлороводнем етанолу і гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш концентрували під зниженим тиском і 2о додавали до залишку етилацетат, органічну фазу промивали нормальним гідроксидом натрію, водою, сушили сульфатом натрію і випарювали розчинник під зниженим тиском, отримавши 42г (14З3ммоль) твердого продукту 8.2. ЕтилІ2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1 -метил-1Н-індол-3-ацетат|і 7,3бг (184ммоль) бОб5 гідриду натрію, промитого петролейним етером, та 45г (153ммоль) етил|2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1Н-індол-2-карбоксилату|) у 45О0мл диметилформаміду, перемішували при сч кімнатній температурі протягом 2 годин і додавали 19мл (3З0бммоль) метиліодиду у ХОмл диметилформаміду, перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин і виливали в льодяну воду, потім екстрагували і) діетиловим етером, органічну фазу промивали водою та сушили сульфатом магнію і випарювали розчинник під зниженим тиском, отримавши 44,3г 144ммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. 8.3. Єтил |х-диметиламінометиліден-2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1-метил-1Н-індол-3-ацетат|і М 44,3г (144ммоль) етилі2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1 -метил- 1Н-індол-3-ацетату)| та 57,4мл диметилацеталю диметилформаміду в 450мл М,М-диметилформаміду гріли під зворотним холодильником протягом 50 годин, і, випарювали розчинник під зниженим тиском та додавали діетиловий етер, нерозчинний матеріал («с3 відфільтровували і випарювали розчинник під зниженим тиском, отримавши 49,3г 13бммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. - 8.4. ЕтилІб-флуор-9-метил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-в|індол-4-карбоксилат ю
Розчин 16,3мл (45ммоль) етилІіа-диметиламінометиліден-2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1-метил-1Н-індол-3-ацетату), 4,64г (5Оммоль) аніліну та 1,6г (дммоль) моногідрату 4-метилбензолсульфонової кислоти в 1бО0мл М,М-диметилформаміду гріли під зворотним холодильником протягом 24 годин, і малими порціями додавали 3.Зг (ЗІіммоль) карбонату натрію і «
Ггріли під зворотним холодильником ще протягом 2 годин. Розчин виливали у льодяну воду, екстрагували 8 с етилацетатом, органічну фазу промивали водою та сушили сульфатом магнію і випарювали розчинник під й зниженим тиском, і залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю етилацетату «» та дихлорметану, отримавши 10,9г (ЗОммоль) продукту, який використали в наступній стадії. 8.5. б-флуор-9-метил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в|індол-4-карбонова кислота
Розчин 22,8г (ббммоль) сл етилІб-флуор-9-метил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридо|З,4-БІіндол-4-карбоксилату та 7,46бг (18бммоль) гідроксиду натрію в суміші 10Омл води та 100Омл етанолу гріли під зворотним холодильником протягом З годин, і суміш концентрували під зниженим тиском, до залишку додавали воду та водну фазу промивали етилацетатом, о підкислювали до рН-1 концентрованою гідрохлоридною кислотою і відфільтровували продукт, який кілька разів промивали водою та сушили під зниженим тиском. Отримали 20,4г (біммоль) твердої сполуки, яку використали о в наступній стадії. "І 8.6. 6б-флуор-9-метил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1-піридо|З,4-5БІіндол-4-карбоксамід
Розчин 5г (15,бммоль) етиліІб-флуор-9-метил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридоЇ3,4-вІіндол-4-карбонової кислоти та 4,8г (ЗОммоль) М';М-карбонілдіїмідазолу в 200мл М'М-диметилформаміду перемішували протягом 4 5Б годин при 60О"С, потім при кімнатній температурі додавали великий надлишок зрідженого диметиламіну і перемішували протягом 20 годин. Розчин виливали у льодяну воду, осад відфільтровували, промивали іФ) насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою та сушили під зниженим тиском, отримавши 3З,5г сирого ко продукту. Фільтрати поєднували та екстрагували дихлорметаном, органічну фазу відділяли, промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою та сушили сульфатом магнію, отримавши ще 1,5г сирого бо продукту. Дві партії поєднували і очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та етилацетату, отримавши 4,7г (13,5ммоль) продукту. 8.7. М-етил-6-флуор-9-метил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридої|З,4-в|індол-4-карбоксамід
Розчин 2,5г (7,1ммоль) 6б-флуор-9-метил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридо|З3,4-в|індол-4-карбоксаміду та 0,36бг (ЗУммоль) 6095 гідриду натрію, промитого петролейним етером, перемішували при 507С протягом З годин, 65 додавали 1,67мл (21ммоль) іодетану і перемішували ще протягом 20 годин, розчин виливали в льодяну воду, потім екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою та сушили сульфатом магнію і випарювали розчинник під зниженим тиском, очищали залишок хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та етилацетату. Продукт перекристалізовували з пропан-2-олу, отримавши 2,3г твердого продукту з т.пл. 181-18276.
Приклад 9 (сполука 98) б-флуор-9-метил-1-оксо-2-феніл-4-(піролідин-1Тілкарбоніл)-2,9-дигідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в)індол-1-он
Розчин 3,2г (1Оммоль) 6б-флуор-9-метил-1-оксо-2-феніл-2,9-дигідро-1Н-піридоїЇЗ3,4-в|індол-4-карбонової кислоти та 3,2г (20ммоль) М',М-карбонілдіїмідазолу в 65 мл М''М-диметилформаміду перемішували протягом 4 годин при 60"С, потім при кімнатній температурі додавали 2,5г (ЗОммоль) піролідину і перемішували протягом у/о0 ще 20 годин.
Розчин виливали у льодяну воду і екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою, сушили сульфатом магнію і випарювали розчинник під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю дихлорметану та етилацетату. Продукт перекристалізовували з пропан-2-олу, отримавши Зг (7,7ммоль) твердої сполуки з т.пл. 203-20576.
Приклад 10 (Сполука Мо122) б-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(піридин-2-іл)-2,9-дигідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в)індол-4-карбоксамід 10.1. МетиліІб-флуор-9-метил-1-оксо-2-(піридин-2-іл)-2,9-дипдро-1Н-піридо|З3,4-5Ііндол-4-карбоксилат
Суміш 41г (12,2ммоль) метил(2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-о-(диметиламінометиліден)-1Н-індол-3З-ацетату)| та 1,73г (18, 4ммоль) 2-амінопіридину гріли при 1807 протягом ЗО хвилин, додавали 7мл М'М-диметилформаміду і гріли ще протягом 4 годин.
Суміш охолоджували та виливали у воду та етилацетат. Нерозчинний матеріал відфільтровували та сушили під зниженим тиском, отримавши 1,8г (5,1ммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. 10.2. б-флуор-9-метил-1-оксо-2-(піридин-2-іл)-2,9-дигідро-1Н-піридоїЇЗ,4-вІіндол-4-карбонова кислота
Розчин 3,Зг (9,4ммоль) с метил|б-флуор-9-метил-1-оксо-2-(піридин-2-іл)-2,9-дигідро-1Н-піридоїЗ,4-б|індол-4-карбоксилату в суміші 10бмл води та 28 мл 1Н гідроксиду натрію гріли під зворотним холодильником протягом 4 годин, випарювали розчинник о під зниженим тиском, додавали воду, підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою, осад відфільтровували, промивали водою та сушили під зниженим тиском, отримавши 2,8г (8,3ммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. ча 10.3... б-флуор-М,М,9-триметил-1-оксо-2-(піридин-2-іл)-2,9-дигідро-1Н-піридо|3,4-в|індол-4-карбоксамід
Розчин 2,5Гг (7, 4ммоль) і, б-флуор-9-метил-1-оксо-2-(піридин-2-іл)-2,9-дигідро-1Н-піридо|3,4-вІіндол-4-карбонової кислоти та 24 о (14, вммоль) М'М-карбонілдімідазолу в ббмл М'М-диметилформаміду перемішували протягом 4 годин, охолоджували суміш і додавали великий надлишок зрідженого диметиламіну, потім при кімнатній температурі - 3з5 перемішували протягом 48 годин і виливали у воду та екстрагували етилацетатом, органічну фазу відділяли, ю промивали водою та сушили сульфатом магнію, випарювали розчинник під зниженим тиском і залишок очищали етилацетату і перекристалізовували з етилацетату отримавши 1,бг (44ммоль) твердого продукту з т.пл. 220-22176.
Приклад 11 (Сполука Мо125) « б-флуор-9-метил-2-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-2,9-дигідро-1Н-піридоїЇЗ,4-б5|ін шщ с дол-1-он й 11.1. 2-карбокси-5-флуор-1Н-індол-3-оцтова кислота «» Розчин 26,5г (103ммоль) етиліІ2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1Н-індол-З-ацетату)| та 24г гідроксиду натрію в 5ЗОмл етанолу та 100мл води гріли під зворотним холодильником, суміш концентрували під зниженим тиском, додавали воду, промивали етилацетатом, водну фазу підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою, сл осад відфільтровували, промивали водою та сушили під зниженим тиском. Отримали 23,4г (98,7ммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. - 11.2... б-флуор-1,3,4,9-тетрагідропірано|З,4-в|індол-1,3-діон о Розчин 4,7г (19,вммоль) 2-(етоксикарбоніл)-5-флуор-1Н-індол-3-оцтової кислоти в 94мл ацетилхлориду гріли 5о під зворотним холодильником протягом 5 годин, концентрували під зниженим тиском, додавали толуол і о випарювали розчинник під зниженим тиском, отримавши 4,5г твердого продукту, який використали в наступній "І стадії. 11.3. 5-флуор-3-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)-1Н-індол-2-карбонова кислота
Розчин 4,4г (2Оммоль) б-флуор-1,3,4,9-тетрагідропіраноЇЗ,4-в|індол-1,3-діон та, 8,Змл (100ммоль) 5Б Піролідину в 100мл дихлорметану перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, суміш концентрували під зниженим тиском, додавали воду, водну фазу промивали етилацетатом, підкислювали іФ) концентрованою гідрохлоридною кислотою і додавали етилацетат, осад відфільтровували, промивали водою та ко сушили під зниженим тиском. Отримали 23,4г (98,7ммоль) твердого продукту, який використали в наступній стадії. во 11.4. Метиліб-флуор-3-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)-1Н-індол-2-карбоксилаті| З, мл (Біммоль) тіонілхлориду краплями додали до розчину 5г (17,2ммоль) 5-флуор-3-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)-1Н-індол-2-карбонової кислоти в 5бОмл охолодженого на льодяній бані метанолу і гріли під зворотним холодильником протягом 3, суміш концентрували під зниженим тиском, додавали воду та дихлорметан, органічну фазу промивали водою та сушили сульфатом магнію, випарювали розчинник під 65 Зниженим тиском і отримали 4,5г (14ммоль) продукту, який використали в наступній стадії. 11.5. Метил/|З-(1-диметиламінометиліден-2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)-5-флуор-1 -метил-
1Н-індол-2-карбоксилат
Розчин 3,4г метилІ5-флуор-3-(2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)-1Н-індол-2-карбоксилату| та 4,6бмл (Збммоль) диметилацеталю диметилформаміду в За4мл М,М-диметилформаміду гріли під зворотним холодильником протягом ЗО годин, концентрували під зниженим тиском та додавали ксилол і випарювали розчинник під зниженим тиском, отримавши 4г залишку, що містив приблизно 5095 бажаного продукту (за даними ПМР), який використали в наступній стадії. 11.6. б-флуор-9-метил-2-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-4-(піролідин-1 -ілкарбоніл)-2,9-дигідро-1Н-піридоїЇЗ,4-в)індол-1-он 70 Розчин 4г отриманого на попередній стадії залишку та метилі|І3-(1-диметиламінометиліден-2-оксо-2-(піролідин-1-іл)етил)-5-флуор-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату)| та 1,04г (5,5ммоль) моногідрату 4-метилбензолсульфонової кислоти в 40мл М,М-диметилформаміду перемішували 15 хвилин і додавали 0,65г (б,4ммоль) 2-аміно-5-метил-1,3,4-тіадіазолу, гріли під зворотним холодильником протягом 24 годин, виливали у воду та етилацетат, осад відфільтровували, промивали водою, сушили під 7/5 Зниженим тиском та перекристалізовували з М,М-диметилформаміду, отримавши г (2,4ммоль) продукту з т.пл. 299-30176.
Хімічну структуру та фізичні властивості кількох сполук згідно з винаходом наведено в наступній таблиці.
Таблиця мя, 20 ОА, з 5 тА є мВ І х У й 7
І! Мо в, се 25 сонне .
ЯГА я 1 яко Гео о 1 Н ме РК МнМе / 159-152 2 Н Ме РЕ ММме» / 142-144 р М / 125:126 в. 3 н Ре І ме и
Зо | со
А Нн ме РИОСН. МЕС. / 107-109 5 н ме РОСНо мме» ,/ | 162-163 Га») 6 н Ре РПСНО мме; / | 178-180 че 35 7 Кк Ме 4-МмеОо-РАСН., ММе», / 149-150 ю 8 н Ме а-г-РБСН, Ммме, / 172-174 9 н Ме РиСН.СН. Ммеї / 138-139 н Ме 4-С1-РиСНн, мме; / 168-170 « 11 н ЕЄ РИСИ. 12-174 1 Мме, 1 172 з є ГУ 01 о Тато :з» 12 н ме 2-мео-РИСН, кме, ,/ | 162-163, 13 н Ме 3з-мео-РиСН, Мме; 1 139-140 14 н ме 2-Мме-РАСВа ММме, / 154-156 1 15 н ме 3-ме-РиСн, І Мме, / 137-139 -і ів|Ї вн ее 4-мео-РисН, ме; ,/ | 145-150 ав | 17 н ме 4 -Ме-РИСН, ММме; / 153-155 сю 50 18 н ме РН(СН,;) з ММе» / 118-120 194.5 ме РиСНа ММмез / 195-196 що 20 6 ме Рис. МмМме» и 185-186 21 КД ме РпСсН, Мме, / 195-196 22 8 Ме Росн,О Ммез / 188-190
ГФ! 23| 6-мео ме Рисн. Ммме, / 181-182 24| 7-МмеО ме Рис, Мме» / 208-210 іме) 25| 6 с1 Ме Рисн, Мме, / 208-210 во 26) з-сі ме вон, ММме. / 209-210 27) а-сі ме Рис. Ммез / 218-219 28 б-ме Ме Рисн, ММме, / 209-210 б5
«ІІ и51 401 я ро 29 7-Мме ме РиснО Мме, / 203-205 10| в-ме ме висн. Ммеї / 204-205 й 3 6-КЕ ме Рисн, чЕЄ, / 120-121 32 ее ме РиСн, МР, / 156-157 33 6-Е Б. 2-мео-РиСсн, Ммме, / 136-137 з4| 6 ме РпСсна миме / 295-206 35| 6-в ЕЕ РиСН. Мммез / 206 -207 з6| 6-сі Ме мео(си;), Ммез / | 217-219 37 о б-в ме РАСН, мн. / 259-260 з8| бе ме 2-Ругіду1ї-сн, Ммез / 186-189 39 б ме 2-Твієпу1-ся, Мммез, / 191-193 40| 6-Е ме 3-Ругіау1ї-сн, Ммеї / 200-202 41роб-в ме СвніїСНі МмМмез / 209-211 42 ее ме внен, Рірегій / 205-206 43 6-Е Ме . РиСНІ Й Руккоїіа / 228-229 44 н РЕ РЕ Ммез 7, | 107-108 шкі Я Ме | Рисн; кме; // | 1зо.131 «01 1 не Тореся 46 н РЕ РиСНО ме; 7// 160-162 о 47 н Ме 4-меО-РЬСН, Мме, , // | 9в-1600 46 я ме 4-К-РНнСН, Мме. // 1 105-106 49. в Ме: 4-сі1-РНнСН, Ммез / 103-104 50 н БЕ Расн, і мме, / 168 170 - ві | н Ме 2-мео-рРіСсНн, МмМме, // 171-173 і) 52 н Ме з-мео-Рисн, Ммме, і 168-170 ав) 53 н Ме 3-ме-РИСН, Ммме» Ір 112-118 ч- 54 н ЕС 4-мео-рРпсн, Мме, // 127-128
Зо 55 в ме 2-ме-РРСНІ Мммез "| авт-аза во 56 н ме 4-Ме-РИСН. мме» // | 98 -100 57 н Ме Ри(СНІ)З Мме, и | 107-109 « 58 5-Е Ме васНІ ме» / 166-170 581 ее ме РАСН» Мме, /, | 192-193 8 с 60) 7-Е ме РаСН, Мме» // 1 142-144 з» 61| 8-Е ме РІСН» ММез // | 190-192 62| 6-мео ме РПСН, Ммме;» // | 478-180 в ЕІ 1 51 чж ореча й 63| 7-мео ме Рис, Мме» /, | 155:156 це. 64) 6-сі ме РиСН. Мме; , // | 200-202 («в | 65| 2-с1 ме Рісн, ММмез // | 183-184 с 20 66) в-ме ме РАСН, нмез 77 | лавв-їво -ч 62| 7-ме ме РАСН, Ммед, зі | 454-156 68| в-Мме ме РиСН, Ммез // | 168-169 59) вк в Рпсно ммеї л/,/ | 216-217 22 701! 6-сі Ме Мео- (СН; Мме» /И | 129-180
ГФ) | ве Ме 2-Ругіауі-сн, мме; / | 221-223 ко 72 Га ме 2-Тпіепу1-СН. МмМме» // 154-165 13). 6-в Ме Сеніїсн» ММме; // | 170-172 60 лароб ЕЕ 2-мео-РЕСН, Мме» // | 199-200 75| 6-Ев Ме 3-Рукіду1-Ссн, Мме; т, фата 76 6-Е ме РпСН., ммез / 204-205 т7| 6 ме РАСНа Ммез / 199-202 18 н н ве мнме / 215-217 б5 т но | н ве нме; / | г2о2-з2оа во н н ве Мн. / 220-222 81 н н ре ше / 228-230 вз|. н и Ре мме; // | 244-247 83 он н Рь кмез ли | 292-294 ва! 6 н Рьсн, мме ли | 298-304. е5і 0о6-в н.
Рвсн, мме , Р з2о-з25 то вврбю н РиСН, Мнме , | аті-273 87, 6 н РИСНО МнМе // 9300 вв) н РАсн; мме; /, | 268-269 варте н ме нмез "7 | »зоб зоре н ірс ммез // | з2ва-285 91). в-с1 н Рисн, Мнмез /7/ | »зоо 92| в-мео н Рисн; ме; // 300 93 6-ме Н РиСН, ммей, /, 267-268 зАробе н Рв | ММмез //; | 295-297 8 зро й Рв | Мме; / зоо й 96 5-Е вн 2-Твпієпу1ї-СсН, нме, // 318-320 «15175 Джо дн с 5 я ме Рп ме» / 196-191 о ов| /6-Е ме РИ руггоїід, // | 203-205 996 ме з-твієпу1-СН, ММе» / 196-197 тво вв, ме | 3-Тпієпуї-СН, МмМмез | алагізя "а піст ме З Ра Ммег 1 195-197 со 102) 6-К ме Ра ММме; ,/ | 213-215 (ав) 103 б-Е ЕС й РА Мме, // 210-212 зба! в-в ме ши ме, // | 235-237 їм 105 Го ме 4-Е-вп Мне» // 214-215 ю і1о6| 6-с1 ме Рв ММме» /;/ | 195-196 107) 6-Е ме а-ме-Ри мме; // 1 252-254 108) в6-ме ме Рв и Ме; лі | 192-193 « с 7 109 н Ме Рв ММме; // | 205-201 з а з10| в ме / ра МисНоРв /;| 243-244 я і111| 6-в ме Ра Ммиме /,/| 294-296 112 5 ме У-Е-РЬ ММе, // 1399-2092 сл раз| бе ме 3-с1-Рн кме; лйЕ| 186-188 -І (ав) с 50 що
(Ф) ко бо б5
114р6-в ме 3з-мео- ри Мме» /1 215 115 б ме ва Мосрв, // 254-255 416 См ме РИ 4 Ме-рірегах и 224-226 117 6-є Ме ви Рірегівз // 178-180 зв) ве ме Ра МЕЖ, // | ава-165 119 6-к ме вв м(ме) (сн. 20ме | // 172-174 70 120 6-ї Ме вп 3-НОо-ругкоїза | 77 201-202 1211 6 Ме вп 3-ЕкО-ругсоїїад| // 189-190 122 г ме 2-Ругідуї Мме; // Й 220-221 123 в Ме вп М(Ме) Ех // 181-182 " 124 бе ме Ре Рукгоїід // | 203-205 125 6-Е ме 5-Ме-Епіадіах Рухгої 1 1/7 299-301 126 6-Е ЕС Ра Руккоїіа // 172-174 1211) в-сі ме Рв Руггої ід / 209-210 128 б Е Ме 5-Ме-оха:2о1 Рукгоіїза // 248-250 129 6-Е ме Ра Агекід // | 230-231 зо 6-Е ме РЬ М(Мме)рг ЛП 172-173 «І 151 я 1 як рр сч » 1811! 6-Е | впсн, вн Ммме» /Р | 201-203 Го) 132 6-Е ме РА МіМме) Си. РА лі 148-193 433 6-Е, сРгсн; Рв ММеа. /і 178-179 434| 6-к ме а-марне Ммез 7 | 245-291 - 135|.. 6-Е ме 2-марітє Ммег, /7 | 185-186 со із ї з. п.- 136ї. 6-Р Ме Ра (5): 2 меосна: |. 96-107 о ругго! 14 187) 6 ме Ра мімерснуснаРЬ | // | 174-176 в. 438 6-Е ме Ра ві(мезснасо,вЕ | // |. 158-160 ІФ) 138| 6-в ме Ра 2-МеосО- ли | 185-118 рукгоїіїй 140) 6 Ме ти м(ме снаснаРі | /И | 151-153 « 141 6-Е Ме РА Твпіахоїіїй // 187-186 - с 142| 6-МеО Ме )/| Р Рукгоїід /7 258-259 и 143 бю їх РИ М(Мме) Еї // 174-175 т " 144)6-ОСНОРЬ| Ме Ра Рукгоїх4 // | 199-204 145) 6-СЕ, Ме І Руггоїій /, | 211-212 с 146| 6 Н ва Рускоїій щі 283-285 ч ГТ 501 як рларокгй ав | 147| 6-5 вв мн(сн.;! (он /1 1. 210-213 сю 50 148 6-Е Ра мнісна)зсо, 0 // | 278-279 з49ф вк Ра МНісн;)зсО,Ме | // 154-156 і
Пояснення: Ме - метил, Еї - етил, Рг - пропіл, іРг - ізопропіл, сРг - циклопропіл, РА - феніл, 1-Марйиї та 2-Мариї - нафт-1-іл та нафт-2-іл, відповідно, х-Ругіді - пірид-х-іл, х-Тпіепі - тієн-х-іл, Рірегій - піперид-1-іл, Ругоїйд - піролід-1-іл, Могри -морфолін-4-іл, Агейй - азетидин-1-іл, 4-Рірегійд - піперид-1-іл, 4-Ме-рірега - 4-метилпіперазин-1-іл, 5-Ме-Іпіадіа7 - Б-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл, 5-Ме-оха?ої - (Ф) Б-метил-1,2-оксазол-2-іл, а Тпіа?оїйа - тіазолідиніл. ка В колонці "3-4" 7/" означає ординарний зв'язок, а 7/" означає подвійний зв'язок у молекулі між атомами карбону З та 4.
Н о А во В колонці Т.пл. (С) та" означає плавлення з розкладанням.
Сполуки згідно з винаходом тестували на виявлення їх фармакологічних переваг як речовин з терапевтичною дією.
Вивчення мембранного зв'язування з огляду на рецептори Фі (бензодіазепіновий типу 1) та о» (бензодіазепіновий типу 2) 65 Спорідненість сполук до рецепторів с. головного та оо спинного мозку визначали згідно з варіантом описаного 5.7. Іапдег та 5. Агріїйа (Бипа. Сі. Ріпагтасої. (1988) 2, 159-170) способу, використовуючи як радіоліганд |(НІ|флумазеніл замість (Н/ідіазепаму.
Тканину головного чи спинного мозку гомогенізували 60 с в 120 чи 30 об'ємах, відповідно, льодяного буферу (5Омм Трис-НСЇ, рН 7,4, 120мм Масі, 5мм КСІ), а потім після розбавлення 1/3 суспензію інкубували 30 хвилин при 0"С з (НІфлумазенілом (специфічна активність 78Кі/ммоль, Мем Епдіапа Мисіеаг) при концентрації 1 нМ та зі сполукою згідно з винаходом в різних концентраціях у кінцевому об'ємі 525 дл, відфільтровували зразки під зниженим тиском на фільтрах МУпайтап СР/ВФ і негайно промивали льодяним буфером. Специфічне зв'язування
І"Ніфлумазенілу визначали в присутності ТИМ неміченого діазепаму. Результати аналізували стандартними способами і розраховували ІКбо - концентрації, що інгібують зв'язування | ЗНІ|флумазенілу на 5095. ІКво 70 найактивніших сполук згідно з винаходом за цим тестом знаходяться в межах 10-1000ОнМ.
Вивчення анксіолітичної активності при спразі: тест на протистояння спразі
Анксіолітичну активність при спразі визначали на пацюках тестом на протистояння спразі описаним
У.К.Модеї, В.Веег, О.Е.Сіоду (Резуспорпагтасоїодіа (Вегі.) (1971) 21, 1-7) способом. Через 48 годин позбавлення питва пацюка розміщали в звуконепроникній камері, обладнаній піпеткою для води, що з'єднана з вимірювачем спраги, що давав м'який електричний удар після кожних 20 облизувань.
Число послідовних ударів автоматично підраховували протягом З хвилин, що давало змогу оцінити дію тестуємо! сполуки на активність при спразі. Результати виражено мінімальною діючою дозою (МДД), яка дає помітне зростання числа послідовних ударів у порівнянні з контрольними тваринами.
Величини МДД найактивніших сполук згідно з винаходом за цим тестом знаходяться в межах 5-50мг/кг при інтраперитональному вживанні..
Вивчення анксіолітичної активності при спразі: тест в посиленому поперечноперекритому лабіринті
Протокол цього тесту є модифікацією описаного 5.Реїом/.5.БПе (Рпагтасої!.Віоспет.Вепам. (1986) 24, 525-529) способу. Після звикання до експериментальної кімнати протягом приблизно 24 годин пацюків розміщали індивідуально на центральній платформі, морду спрямовували в один з закритих отворів та протягом сч 29 А ХВИЛИН спостерігали через відеокамеру. Час пошуку твариною відкритого отвору, число входів у закриті отвори (У та число входів у відкриті отвори, число спроб входу у відкриті отвори з наступною реакцією відмови, а також обстеження країв відкритих отворів реєстрували. Результати для кожної тварини виражали як: 1) процент проходів у відкриті отвори від загального числа входів у 4 отвори пристрою, 2) процент витраченого у відкритому отворі часу від загального періоду тестування (4 хвилини), 3) загальне число зроблених твариною т невдалих спроб, 4) загальне число обстежень. со
Результати виражено мінімальною діючою дозою (МДД), яка дає помітне зростання (активність у відкритих отворах) або помітне зменшення (спроби) у порівнянні з контрольними тваринами. о
Величини МДД найактивніших сполук згідно з винаходом за цим тестом знаходяться в межах 3-5О0мг/кг при ч- інтраперитональному або пероральному вживанні...
Вивчення снотворної активності юю
Седативну чи снотворну активність сполук визначали спостереженням їх впливу на електрокортикограми пацюків згідно з описаним Н. Юероогіеге (Кем. Е.Е.б. Меийгорпузіо!., (1980) 10, 3, 207-214) та Н. Оеросопеге,
М.ПОесотрегті (7. Рпагтасо). (Рагів)(1980) 14, 2, 195-265) способу. «
Тестуємі продукти вживали перорально чи інтраперитонально у зростаючих дозах. Вони індукують засинання - в дозах, що знаходяться в межах 1-ЗОмг/кг. с Вивчення антиконвульсивної активності: активність відносно індукованих ін'єкціями пентетразолу м'язових "з конвульсій у пацюків
Протокол цього тесту є модифікацією описаного Е.А. Зм/іпуага, 9. Н. УУосд пеайд (Апііеріеріїс Огадв, Камеп
Ргезв, Мем Могк (1982) 111-126) способу. Тестуємі продукти вживали інтраперитонально за 30 хвилин до внутрішньовенних ін'єкцій 20мг/кг пентетразолу. Негайно за ін'єкцією протягом 5 хвилин визначали число тварин о з м'язовими конвульсіями. -І Результати виражали як ЗДво, дозу, що захищає 5095 тварин, яка розрахована способом .-.Т. ГідпЕеїа. Р.
УМісохоп (9. Рпапт.Ехр.ТНег., (1949) 96, 99-113) на основі З чи 4 доз з застосуванням кожної до групи з 8-10 о пацюків.
ОО 20 Величини ЗДеюо найактивніших сполук згідно з винаходом за цим тестом знаходяться в межах 0,3-ЗОмг/кг при -ч пероральному чи інтраперитональному вживанні.
Вивчення антиконвульсивної активності: активність відносно індукованих ізоніазидом конвульсій у мишей
Внутрішню активність сполук визначали часом затримки появи індукованих підшкірним уведенням одночасно з тестуємою сполукою ізоніазиду (80Омг/кг) конвульсій згідно з описаним О.Реїтації, Е.Могеї, О.Заподег, 22 В.Ямкомісп (Ечшг.9У. Рпаптасої). (Рагів), (1988) 156, 189-196) протоколом.
ГФ) Результати виражали як ЗД 50, дозу, що викликає 5095 максимальної дії відносно контрольної групи, яка юю розрахована на основі З чи 4 доз з застосуванням кожної до групи з 8-10 мишей.
Величини ЗДво сполук згідно з винаходом за цим тестом знаходяться в межах 1-5О0мг/кг при інтраперитональному вживанні, а в залежності від сполуки максимальна дія може досягати 30090. бо Результати тестування сполук згідно з винаходом вказують, що іп міго вони заміщають | "НІфлумазеніл на ділянках специфічного зв'язування у головному чи спинному мозку; вони виявляють змішану спорідненість до розташованих на макромолекулярному комплексі ГАМА д- о-ділянки-хлорний канал ділянках 04 та Фо» (бензодіазепінові типу 1 та 2). ве іп мімо вони є повними чи частковими агоністами цих рецепторів.
Вони мають анксіолітичні, снотворні та антиконвульсивні властивості і тому їх можна використовувати при лікуванні скарг, асоційованих з такими розладами ГАМА-ергічної трансмісії, як тривожність, розлади сну, спазми, м'язові скорочення, когнітивні розлади, синдром відміни у алкоголіків, курців та при залежності від ліків, тощо. їх можна також використовувати при лікуванні хвороби Паркінсона та інших типів екстрапірамідальних синдромів. Крім того, їх можна використовувати для премедікації та як основні анестетики для індукції та/або підтримки анестезії або як локальний анестетик, як варіант, у комбінації з іншими анестетиками та/або релаксантами м'язів та/або аналгетиками.
Наприкінці, вони можуть бути представленими у будь-яких фармакологічних дозованих формах, у комбінації з 7/0 прийнятними допоміжниками для ентерального чи парентерального застосування, наприклад у формі таблеток, драже, капсул, включаючи тверді желатинові, розчинів чи суспензій для ковтання чи ін'єкцій, супозиторієв, тощо, які забезпечують добові дози активної речовини 1-100Омг.
Claims (6)
1. Похідні 1Н-піридої|З3,4-р|індол-4-карбоксаміду, як варіант, у формі чистого оптичного ізомеру або суміші таких ізомерів, загальної формули (І) ме,й, ;() о т Х МВ, сч Х що ще (8) М о ї Кк, ча де Х - атом гідрогену або галогену або (С.4-Сз)алкіл, (С4-Сз)алкоксил, трифлуорметил або фенілметоксил, і, Ку - атом гідрогену або (С.4-Сз)алкіл, циклопропіл або фенілметил, о К» - (С4-Сз)алкільна група, як варіант, заміщена метоксильною групою, або феніл(С /-Сз)алкільна група, як варіант, заміщена у фенільному кільці атомом галогену, або метильною або метоксильною групою, або - З5 циклогексилметильною групою, або тієнілметильна група, або піридинілметильна група, або фенільна група, як (З варіант, заміщена одним або більше атомами галогену, або (С4-Сз)алкільною або (Сі-Сз)алкоксильною групою, або піридинільна група, або 5-метил-1,2-оксазолільна група, або 5-метил-1,3,4-тіадіазолільна група, або нафтильна група, Кз, К. - незалежно один від одного атом гідрогену, (С--Сз)алкільна група, 2-метоксіетильна група, « Гідроксі(С2-Су/)алкільна група, карбоксі(С.-Сз)алкільна група, (Сі-Сз)алкоксикарбоніл(С -Сз)алкільна група, або У с феніл(С.--Сз)алкільна група, або разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють піролідинільну групу, як варіант, заміщену гідроксильною, етоксильною, метоксикарбонільною або метоксиметильною групою, або ;» піперидинільну групу, або морфолінільну групу, або 4-метилпіперазинільну групу, або азетидинільну групу, або тіазолідинільну групу, причому зв'язок між атомами карбону у 3-й та 4-й позиціях простий або подвійний.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що у загальній формулі (І) Х знаходиться у 6-й позиції і є «сл атомом фтору.
З. Сполука за п. 1, яка відрізняеться тим, що К./ - метильна група.
- 4. Сполука за п. 1, яка відрізняеться тим, що К» - фенільна група.
о 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К»з - метильна група, а К, - етильна група.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняеться тим, що К»з та Ку. разом з атомом азоту, з яким вони з'єднані, утворюють о піролідинільне кільце. "І 7. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент та наповнювач, яка відрізняеться тим, що як активний компонент вона містить сполуку за одним з пп. 1-6. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і (Ф, науки України. іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9612229A FR2754262B1 (fr) | 1996-10-08 | 1996-10-08 | Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1997/001750 WO1998015552A1 (fr) | 1996-10-08 | 1997-10-03 | DERIVES DE 1H-PYRIDO[3,4-b]INDOLE-4-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57037C2 true UA57037C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=9496449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99041847A UA57037C2 (uk) | 1996-10-08 | 1997-03-10 | Похідні 1н-піридо[3,4-b]індол-4-карбоксаміду та фармацевтична композиція |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6075021A (uk) |
| EP (1) | EP0934319B1 (uk) |
| JP (1) | JP4227197B2 (uk) |
| KR (1) | KR100488095B1 (uk) |
| CN (1) | CN1089765C (uk) |
| AR (1) | AR009112A1 (uk) |
| AT (1) | ATE218567T1 (uk) |
| AU (1) | AU721102B2 (uk) |
| BG (1) | BG63751B1 (uk) |
| BR (1) | BR9711879A (uk) |
| CA (1) | CA2266376A1 (uk) |
| CO (1) | CO4910141A1 (uk) |
| CY (1) | CY2291B1 (uk) |
| CZ (1) | CZ298906B6 (uk) |
| DE (1) | DE69713124T2 (uk) |
| DK (1) | DK0934319T3 (uk) |
| EE (1) | EE03830B1 (uk) |
| ES (1) | ES2178008T3 (uk) |
| FR (1) | FR2754262B1 (uk) |
| HK (1) | HK1023338A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9904623A3 (uk) |
| IL (1) | IL129018A0 (uk) |
| NO (1) | NO311938B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ334708A (uk) |
| PL (1) | PL188244B1 (uk) |
| PT (1) | PT934319E (uk) |
| RU (1) | RU2180904C2 (uk) |
| SK (1) | SK282970B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900712T2 (uk) |
| TW (1) | TW461889B (uk) |
| UA (1) | UA57037C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998015552A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA978970B (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2766823B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-10-08 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788776B1 (fr) | 1999-01-26 | 2001-02-23 | Synthelabo | Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2788696B1 (fr) * | 1999-01-26 | 2004-03-05 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central |
| FR2811990A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2811897A1 (fr) * | 2000-07-24 | 2002-01-25 | Sanofi Synthelabo | UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES |
| FR2833953B1 (fr) | 2001-12-21 | 2004-12-03 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2838124B1 (fr) * | 2002-04-03 | 2004-05-28 | Sanofi Synthelabo | Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PA8586801A1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-02-04 | Pfizer | Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso |
| BRPI0407052A (pt) * | 2003-01-27 | 2006-01-17 | Pfizer | Inibidores da hiv-integrase, composições farmacêuticas, e métodos para sua utilização |
| EP1756103A2 (en) * | 2004-04-26 | 2007-02-28 | Pfizer, Inc. | Pyrrolopyridine derivatives and their use as hiv-integrase inhibitors |
| BRPI0510306A (pt) * | 2004-04-26 | 2007-09-04 | Pfizer | inibidores da enzima de hiv integrase,composição farmacêutica contendo os referidos inibidores bem como seu uso |
| KR20140002810A (ko) * | 2005-05-05 | 2014-01-08 | 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 | 안정한 나노입자 제형 |
| BRPI0616657A2 (pt) * | 2005-10-07 | 2011-06-28 | Pfizer Prod Inc | inibidores da enzima hiv integrase |
| UA95788C2 (en) | 2005-12-15 | 2011-09-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Fused pyrrole derivatives |
| ES2358297T3 (es) * | 2006-06-05 | 2011-05-09 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos. |
| CN1946120B (zh) * | 2006-10-20 | 2010-05-12 | 华为技术有限公司 | 实现话单关联的方法及系统 |
| KR100688448B1 (ko) * | 2006-12-06 | 2007-03-02 | (주)경진건축사사무소 | 건축물 내부 조적구조 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2724384B1 (fr) * | 1994-09-14 | 1999-04-16 | Cemaf | Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament |
-
1996
- 1996-10-08 FR FR9612229A patent/FR2754262B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-03-10 UA UA99041847A patent/UA57037C2/uk unknown
- 1997-10-03 NZ NZ334708A patent/NZ334708A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 BR BR9711879A patent/BR9711879A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 DE DE69713124T patent/DE69713124T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 PL PL97332643A patent/PL188244B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 CN CN97198661A patent/CN1089765C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 SK SK451-99A patent/SK282970B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 RU RU99108986/04A patent/RU2180904C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 WO PCT/FR1997/001750 patent/WO1998015552A1/fr active IP Right Grant
- 1997-10-03 IL IL12901897A patent/IL129018A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 ES ES97943932T patent/ES2178008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 CZ CZ0119399A patent/CZ298906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 EP EP97943932A patent/EP0934319B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-03 PT PT97943932T patent/PT934319E/pt unknown
- 1997-10-03 HU HU9904623A patent/HUP9904623A3/hu unknown
- 1997-10-03 AT AT97943932T patent/ATE218567T1/de active
- 1997-10-03 AU AU45594/97A patent/AU721102B2/en not_active Ceased
- 1997-10-03 EE EEP199900155A patent/EE03830B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 DK DK97943932T patent/DK0934319T3/da active
- 1997-10-03 JP JP51723798A patent/JP4227197B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-03 CA CA002266376A patent/CA2266376A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-03 KR KR10-1999-7003048A patent/KR100488095B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-03 TR TR1999/00712T patent/TR199900712T2/xx unknown
- 1997-10-06 CO CO97058251A patent/CO4910141A1/es unknown
- 1997-10-07 TW TW086114669A patent/TW461889B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 ZA ZA9708970A patent/ZA978970B/xx unknown
- 1997-10-07 AR ARP970104610A patent/AR009112A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-08 US US09/284,070 patent/US6075021A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-31 BG BG103301A patent/BG63751B1/bg unknown
- 1999-04-06 NO NO19991624A patent/NO311938B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-08 HK HK00101436A patent/HK1023338A1/xx unknown
-
2002
- 2002-08-22 CY CY0200050A patent/CY2291B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA57037C2 (uk) | Похідні 1н-піридо[3,4-b]індол-4-карбоксаміду та фармацевтична композиція | |
| US5618833A (en) | 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present | |
| EP0869958B1 (en) | Novel indole-2,3-dione-3-oxime derivatives | |
| EP0655451B1 (en) | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia | |
| NZ250682A (en) | Heterotricyclyloxoalkyl substituted piperidine, piperazine and 4-benzylpiperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions | |
| KR100497782B1 (ko) | 4-옥소-3,5-디히드로-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 그것의 제조 및 치료에서의 그것의 응용 | |
| EP2588458B1 (en) | Novel tetrahydroquinoline derivatives | |
| WO1993013101A1 (en) | Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound | |
| HUT64762A (en) | 1,7--anellated 2-(piperazino-alky)-indole derivatives, medical preparatives containing them, intermediers and process for the production thereof | |
| AU751414B2 (en) | Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives for therapeutic use | |
| WO2006054912A1 (fr) | Derives d'aryl(hetaryl)-3-aminomethylchinolone-2 utilises en tant qu'inhibiteurs de no-synthetase et de cyclo-oxygenase-2, procedes de leur fabrication et compositions pharmaceutiques sur leur base | |
| HU189275B (en) | Process for preparing azepino-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| SK4694A3 (en) | 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives | |
| AU597936B2 (en) | Tetracyclic quinazolin derivatives | |
| HU176315B (en) | Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives | |
| MXPA99003254A (es) | Derivados de 1h-pirido(3-4-b)indol-4-carboxamida, preparacion y aplicacion de los mismos en terapeutica | |
| MXPA00001009A (en) | 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b | |
| NO811342L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrrolokinolinderivater | |
| PT840732E (pt) | Compostos benzolactama substituida como antagonistas da substancia p |