BRPI0616657A2

BRPI0616657A2 - inibidores da enzima hiv integrase

Info

Publication number: BRPI0616657A2
Application number: BRPI0616657-1A
Authority: BR
Inventors: Klaus Ruprecht Dress; Ted William Johnson; Michael Bruno Plewe; Steven Paul Tanis; Huichun Zhu
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2005-10-07
Filing date: 2006-09-25
Publication date: 2011-06-28
Also published as: IL189939A0; PE20070494A1; EP1934220A1; RS20080141A; WO2007042883A1; CR9859A; EA200800758A1; NL2000255A1; AR061398A1; KR20080042171A; JP2009511463A; NO20081230L; MA29855B1; AU2006300926A1; TW200800219A; US20070099915A1; AP2008004400A0; CA2623506A1; SV2009002864A; UY29843A1

Abstract

INIBIDORES DA ENZIMA HIV INTEGRASE. A presente invenção é direcionada aos compostos de Fórmula (1), e aos sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis seus, suas sínteses e seus usos como moduladores ou inibidores da enzima integrase do vírus da imunodeficiência humana ("HIV").

Description

"INIBIDORES DA ENZIMA HIV INTEGRASE"Esse pedido reivindica prioridade ao Pedido dePatente Americano No. 60/724.484, requerido em 7 de outubrode 2005, No. 60/730.701, requerido em 26 de outubro de 2005,No. 60/761.605, requerido em 24 de janeiro de 2006, No.-60/823.954, requerido em 30 de agosto de 2006, e No.-60/826.379, requerido em 20 de setembro de 2006, todos osquais sendo por meio disto incorporados por referência.

CAMPO

A presente invenção é direcionada aos compostos eaos seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis seus,e seus usos como moduladores ou inibidores da enzimaintegrase do vírus da imunodeficiência humana ("HIV"). Oscompostos da presente invenção são úteis para modular (porexemplo, inibir) uma atividade enzimática da enzima HIVintegrase e para tratar doenças ou condições mediadas porHIV, tais como, por exemplo, síndrome da imunodef iciênciaadquirida ("AIDS"), e complexo relacionado cm a AIDS ("ARC").

ANTECEDENTES

O retrovírus designado "vírus da imunodeficiênciahumana" ou "HIV" é o agente etiológico de uma doençacomplexa que progressivamente destrói o sistema imune. Adoença é conhecida como síndrome da imunodeficiênciaadquirida ou AIDS. AIDS e outras doenças causadas pelo HIVsão difíceis de tratar devido à capacidade do HIV dereplicar, modificar e adquirir resistência aos fármacosrapidamente. Para reduzir a velocidade da proliferação dovírus depois da infecção, o tratamento da AIDS e de outrasdoenças causadas pelo HIV tem focado na inibição dareplicação do HIV. Uma vez que o HIV é um retrovirus, econseqüentemente codifica um filamento de RNA de sentidopositivo, seu mecanismo de replicação é baseado na conversãode RNA viral em DNA, e a subseqüente inserção do DNA viralno genoma da célula hospedeira. A replicação do HIV sebaseia em três enzimas codificadas pelo HIV constitutivas;transcriptase reversa (RT), protease e integrase.

Na infecção com HIV, as partículas do núcleoretroviral se ligam em receptores celulares específicos eganham entrada no citoplasma da célula hospedeira. Uma vezdentro do citoplasma, a RT viral catalisa a transcriçãoreversa de ssRNA viral para formar híbridos de RNA-DNAvirais. O filamento de RNA do híbrido é, a seguir,parcialmente degradado e um segundo filamento de DNA ésintetizado, resultando em dsDNA viral. Integrase, auxiliadapelas proteínas viral e celular, a seguir transporta o dsDNAviral para o núcleo da célula hospedeira como um componentedo complexo pré-integração (PIC). Além disso, a integraseproporciona a inserção permanente, isto é, a integração dodsDNA viral no genoma da célula hospedeira, o qual, por suavez, proporciona acesso à maquinaria celular hospedeira paraa expressão gênica. Após a integração, a transcrição e atradução produzem proteínas precursoras virais.

Acredita-se que um passo chave na replicação doHIV, a inserção do dsDNA viral no genoma da célulahospedeira, seja mediado pela integrase em pelo menos três,e possivelmente em quatro passos: (1) montagem de DNA pró-viral; (2) processamento da extremidade 3', causando amontagem do PIC; (3) junção da extremidade 3' outransferência do filamento de DNA, isto é, integração; e (4)enchimento do intervalo, uma função de reparo. Ver, porexemplo, Goldgur, Y. et al., PNAS 96 (23): 13040-13043 (Nov.-1999); Sayasith, K. et al., Expert Opin. Ther. Targets 5(4): 443-464 (2001 ); Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. &Devei. 4 (4): 402-410 (2001); Waif J. S., et al., J. Med.Chem. 43 (26): 4923-4926 (2000); Debyser, Z. et al., Assaysfor the Evaluation of HIV-I Integrase Inhibitors, de Methodsin Molecular Biology, 160: 139-155, Schein, CH. (ed), HumanaPress Inc., Totowa, N.J. (2001); e Hazuda, D., et al., Drug

Design and Disc. 13: 17-24 (1997).

Atualmente, a AIDS e outras doenças causadas porHIV são tratadas com um "coquetel HIV" contendo múltiplosfármacos incluindo inibidores da RT e da protease.Entretanto, numerosos efeitos colaterais e a rápidaemergência de resistência a fármacos limitam a capacidade doRT e de inibidores da protease para tratar de forma segura eeficiente a AIDS e outras doenças causadas pelo HIV. Emvista das falhas dos inibidores da RT e da protease, existeuma necessidade por outro mecanismo através do qual areplicação do HIV possa ser inibida. Integração, econseqüentemente a integrase, uma enzima viralmentecodificada sem contraparte mamífera, é uma alternativalógica. Ver, por exemplo, Wai, J. S., et al., J. Med. Chem.-43: 4923-4926 (2000); Grobler, J., et al., PNAS 99: 6661--6666 (2002); Pais, G.C.G., et al., J. Med. Chem. 45: 3184-3194 (2002); Young, S.D., Curr. Opin. Drug Disc. & Devei.4(4): 402-410 (2001); Godwin, C.G., et al., J. Med. Chem.45: 3184-3194 (2002); e Young, S.D. et al., "L-870, 810:Discovery of a Potent HIV Integrase Inhibitor with PotentialClinicai Utility," Pôster apresentado na XIV conferência deAIDS internacional, Barcelona (7 a 12 de julho, 2002) .Finalmente, foi recentemente reportado que o composto L-000870810, um inibidor da HIV integrase, apresentou eficáciaclinica no tratamento de pacientes infectados com HIV (S.Little, et al., "Antiretroviral Effect of L-000870810, aNovel HIV-I Integrase Inhibitor, in HIV-I InfectedPatients," 12a conferência em Retrovirus e em InfecçõesOportunisticas, Fev. 2005, Resumo 161).

Dessa forma, existe uma necessidade por inibidoresde HIV, especificamente, por inibidores da integrase e, maisespecificamente, por inibidores de transferência defilamento, para tratar AIDS e outras doenças causadas porHIV. Os agentes inventivos aqui revelados são novos,potentes e seletivos inibidores da HIV integrase e, maisespecificamente, inibidores de transferência de filamento,com elevada atividade antiviral.

RESUMO

A presente invenção proporciona compostos defórmula (I),

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que:R1 é hidrogênio, alquil C1-C8, alquenil C2-C8 ouheteroalquil C1-C8, em que os referidos grupos alquil C1-C8,alquenil C2-C8 ou heteroalquil C1-C8 podem ser opcionalmentesubstituídos com pelo menos um . substituinteindependentemente selecionado de:

halogênio, -OR12a, -N(R12aR12b), -C(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)R12a, -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), -SR12a, -S(O)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12aR12b), alquil C1-C8,aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 e heteroaril C2-C9, em que osreferidos grupos alquil C1-C8, aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 eheteroaril C2-C9 são opcionalmente substituídos com pelomenos um substituinte selecionado independentemente dehalogênio, -C(R12aR12bR12c), -OH e alcóxi C1-C8;

R2 é hidrogênio ou alquil C1-C8;R3 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquil C1-C8, -(CR7R8)tNR9R10, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, heteroalquil C1-C8,aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, em que os referidos gruposheteroalquil C1-C8, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9 sãoopcionalmente substituídos com pelo menos um R11;Zé -(CR4R4)n-; -C(R4)=C(R4)-, -C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-, -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)-, ou - (CR4R4) n-C (R4)=C (R4) -(CR4R4)n-;

cada R4 é independentemente selecionado dehidrogênio, halogênio, heteroalquil C1-C8, alquil C1-C8,cicloalquil C3-C8, aril C8-C14, heterociclil C2-C9 eheteroaril C2-C9, em que o referido alquil C1-C8, cicloalquilC3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 e heteroaril C2-C9 sãoopcionalmente substituídos com pelo menos um R13;R5 é hidrogênio, heteroalquil C1-C8, aril C6-C14,alquenil C2-C8 ou alquil C1-C8, em que o referido alquil C1-C8é substituído com pelo menos um cicloalquil C3-C8 ou arilC8-C14;

R6 é hidrogênio;

cada R7 e R8, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados de hidrogênioe alquil C1-C8;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, cicloalquil C3-C8, heterociclil e alquil C1-C8,em que o referido alquil Ci-C8 pode ser opcionalmentesubstituído com pelo menos um grupo heterociclil C2-C9,heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-C14, e em que oreferido grupo aril C6-C14 pode ser opcionalmente substituídopor pelo menos um grupo C1-C8 ou halogênio; ou

R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterociclil C2-C9ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais sendoopcionalmente substituído com pelo menos um grupo R13;

R11 é halogênio, cicloalquil C3-C8, heteroalquilC1-C8, heterociclil C2-C9, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9,cada um dos quais sendo opcionalmente substituído com pelomenos um substituinte independentemente selecionado dealquil C1-C8, aril C6-C14, heteroaril C2-C9, -CF3, -COR12a, -CO2R12a e -OR12a;

Cada R12a, R12b e R12c, os quais podem ser os mesmosou diferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, alquil C1-C8 e oxo; ou

R12a e R12b, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, podem formar um grupo heterociclilC2-C9;

Cada R13 é independentemente selecionado dehalogênio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)2C(O)NR12aR12b, -NR12aR1?13 e -CF3;

t é um número inteiro de 1 a 3;

Cada ?, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é um número inteiro de 1 a4; e

cada ?, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é 0, 1 ou 2; ou

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu,com a condição de que R5 não é hidrogênio quando Z é -(CH2)-, R1 é 2,4-difluorbenzil e R2, R3 e R6 são hidrogênio.

São ainda fornecidos quaisquer um dos compostosacima, em que R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênioao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclilC2-C9 compreendendo 4 átomos de carbono e um átomo denitrogênio; ou em que R9 e R10, juntamente com o átomo denitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupoheterociclil C2-C9 compreendendo 4 átomos de carbono e 2átomos de nitrogênio; ou em que ReR, juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam umgrupo heterociclil C2-C9 compreendendo 4 átomos de carbono,um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, com acondição de que o referido átomo de nitrogênio e o referidoátomo de oxigênio não estão ligados um ao outro; ou em queR9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual elesestão ligados, formam um grupo heterociclil C2-C9compreendendo 4 átomos de carbono, um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre; ou em que R9 e R10, juntamente com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam umgrupo heterociclil C2-C9 compreendendo 4 átomos de carbono,um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre oxidado; ou emque R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados, formam um grupo heterociclil C2-C9compreendendo três átomos de carbono e três átomos denitrogênio.

São ainda aqui fornecidos quaisquer um doscompostos acima em que R9 e R10, juntamente com o átomo denitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupoheterociclil C2-C9 compreendendo 5 átomos de carbono e umátomo de nitrogênio.

São também fornecidos os compostos de fórmula (I),em que R3 é halogênio, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, em queos referidos grupos aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9 sãoopcionalmente substituídos com pelo menos um R11.

São ainda fornecidos aqui compostos de fórmula(I), em que R3 é halogênio.

São ainda fornecidos aqui compostos de fórmula(I), em que R3 é -CN.

São ainda fornecidos aqui compostos de fórmula(I), em que R3 é aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, em que osreferidos grupos aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9 sãoopcionalmente substituídos com pelo menos um R11.

Em outra modalidade são fornecidos os compostos defórmula (I), em que:

R1 é hidrogênio, alquil C1-C8, alquenil C2-C8 ouheteroalquil C1-C8, em que os referidos grupos alquil C1-C8,alquenil C2-C8 ou heteroalquil C1-C8 podem ser opcionalmentesubstituídos com pelo menos um substituinteindependentemente selecionado de:

halogênio, -OR12a, -N(R12aR12b), -C(O)N(R12aR12b), - NR12aC(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)R12a, -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), -SR12a, -S(O)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12aR12b), alquil C1-C8,aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 e heteroaril C2-C9, em que osreferidos grupos alquil C1-C8, aril C6-C14, cicloalquil C3-C8e heteroaril C2-C9 são opcionalmente substituídos com pelo15 menos um substituinte independentemente selecionado dehalogênio, -C(R12aR12bR12c), -OH e alcóxi C1-C8;

R2 é hidrogênio oü alquil C1-C8;

R3 é halogênio, -CN, alquil C1-C8, -(CR7R8)tNR9R10, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, heteroalquil C1-C8, aril C1-C14 ou heteroaril C2-C9, em que os referidos grupos heteroalquilC1-C8, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9 são opcionalmentesubstituídos com pelo menos um R11;

Z é -(CR4R4)n-; -C(R4)=C(R4)-, -C (R4)=C (R4)-

(CR4R4)n-, -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)- ou - (CR4R4) n-C (R4) =C (R4) -(CR4R4)n-;

cada R4 é independentemente selecionado dehidrogênio, halogênio, heteroalquil C1-C8, alquil C1-C8,cicloalquil C3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 eheteroaril C2-G9, em que o referido alquil C1-C8, cicloalquilC3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 e heteroaril C2-C9 sãoopcionalmente substituídos com pelo menos um R13;

R5 é hidrogênio, heteroalquil C1-C8, aril C6-C14,alquenil C2-C8 ou alquil C1-C8, em que o referido alquil C1-C8é substituído opcionalmente com pelo menos um cicloalquilC3-C8 ou aril C6-C14;

R6 é hidrogênio;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquilC1-C8, em que o referido alquil C1-C8 pode ser opcionalmentesubstituído com pelo menos um grupo heterociclil C2-C9,heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-C14, e em que oreferido grupo aril C6-C14 pode ser opcionalmente substituídopor pelo menos um grupo C1-C8 ou halogênio; ou

Cada R13 é independentemente selecionado dehalogênio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b e -CF3;

t é um número inteiro de 1 a 3;

Cada η, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é um número inteiro de 1 a 4; e

cada ζ, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é 0, 1 ou 2; ou

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.em ainda outra modalidade são fornecidos compostosde fórmula (I), em que:

R1 é hidrogênio, alquil C1-C8, alquenil C2-C8 ouheteroalquil C1-C8, em que os referidos grupos alquil Ci-C8,alquenil C2-C8 ou heteroalquil C1-C8 podem ser opcionalmentesubstituídos com pelo menos um substituinteindependentemente selecionado de:

halogênio, -OR12a, -N(R12aR12b), -C(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)R12a, -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b),SR12a, -S(O)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12aR12b), alquil C1-C8,aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 e heteroaril C2-C9, em que osreferidos grupos alquil C1-8, aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 eheteroaril C2-Cg são opcionalmente substituídos, com pelomenos um substituinte selecionado independentemente dehalogênio, -C(R12aR12bR12c), -OH e alcóxi C1-C8;

R2 é hidrogênio ou alquil C1-C8;

R3 é hidrogênio, halogênio, -CN, alquil C1-C8,(CR7R8)tNR9R10, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, heteroalquil C1-C8,aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, em que os referidos gruposheteroalquil C1-C8, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9 sãoopcionalmente substituídos com pelo menos um R11;

Z é -(CR4R4)n-, -C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-, -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)- ou -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-;

cada R4 é independentemente selecionado dehidrogênio, halogênio, heteroalquil C1-C8, alquil C1-C8,cicloalquil C3-C8, aril C8-C14, heterociclil C2-C9 eheteroaril C2-C9, em que o referido alquil C1-C8, cicloalquilC3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 e heteroaril C2-C9 sãoopcionalmente substituídos com pelo menos um R13;

R5 é hidrogênio, heteroalquil C1-C8, aril C6-C14,alquenil C2-C8 ou alquil C1-C8, em que o referido alquil C1-C8é substituído opcionalmente com pelo menos um grupocicloalquil C3-C8 ou aril C8-C14;

R6 é hidrogênio;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquilC1-C8, em que o referido alquil Ci-C8 pode ser opcionalmentesubstituído com pelo menos um grupo heterociclil C2-Cg,heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-C14, e em que oreferido grupo aril C6-C14 pode ser opcionalmente substituídopor pelo menos um grupo C1-C8 ou halogênio; ou

R11 é halogênio, cicloalquil C3-C8, heteroalquil C1-C8, heterociclil C2-C9, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, cada umdos quais sendo opcionalmente substituído com pelo menos umsubstituinte independentemente selecionado de alquil C1-C8,aril C6-C14, heteroaril C2-C9, -CF3, -COR12a, -CO2R12a e -OR12a;

t é um número inteiro de 1 a 3;

Cada η, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é um número inteiro de 1 a 4; ecada ζ, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é 0, 1 ou 2; ou

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

são ainda fornecidos compostos de fórmula (I), em que:

halogênio, -OR12a, -N(R12aR12b), -C(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)R12a, -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b),SR12a, -S(O)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12aR12b), alquil C1-C8,aril C8-C14, cicloalquil C3-C8 e heteroaril C2-C9, em que osreferidos grupos alquil C1-S, aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 eheteroaril C2-C9 são opcionalmente substituídos com pelomenos um substituinte selecionado independentemente dehalogênio, -C(R12aR12bR12c), -OH e alcóxi C1-C8;

R2 é hidrogênio ou alquil C1-C8;

Zé -(CR4R4)n-;

cada R4 é independentemente selecionado dehidrogênio, halogênio, heteroalquil C1-C8, alquil C1-C8,cicloalquil C3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 eheteroaril C2-C9, em que o referido alquil C1-C8, cicloalquilC3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 e heteroaril C2-C9 sãoopcionalmente substituídos com pelo menos um R13;

R6 é hidrogênio;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquilC1-C8, em que o referido alquil Ci-C8 pode ser opcionalmentesubstituído com pelo menos um grupo heterociclil C2-C9,heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C8-C14, e em que oreferido grupo aril C6-C14 pode ser opcionalmente substituídopor pelo menos um grupo C1-C8 ou halogênio; ou

Cada Ri3 é independentemente selecionado dehalogênio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b e -CF3;

t é um número inteiro de 1 a 3;

Cada ?, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é um número inteiro de 1 a 4; e

cada z, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é 0, 1 ou 2; ou

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.Numa outra modalidade são fornecidos compostos defórmula (I), em que Z é -(CR4R4)n-. são também fornecidosaqui compostos de fórmula (I), em que Z é -(CH2CH2)-.

São também fornecidos compostos selecionados de:8-butil-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-({[(2S)-2-hidroxipropil]amino}metil)-3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-{[etil(metil)amino] metil} - 3 - (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1- ({ [2-(dimetilamino)-1-metiletil]amino}metil) - 3 -(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[4-(hidroximetil)piperidin - 1-il]metil}-3,7-diidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(pirrolidin-l-ilmetil) - 3,7 -diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[(3-hidroxibutil)amino]metil}-3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 3- [3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-6-oxo-6, 7-diidro-3H-pirrolo[2,3-c]1,7-naftiridin-l-il]-N,N-dimetilbenzamida; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-piridin-2-il-3, 7-diidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-7,8-diidropir-rolo [3',2',4,5]pirido[2,3-c]azepin-6(3H)-ona; 3-(4-fluorben-zil) -7-hidróxi-N,N-dimetil-6-oxo-6,7,8,9-tetraidro-3 H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridino-l-sulfonamida; 1-[(dimetila-mino)metil]- 3 -(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1- (pirrolidin-1-ilsulfonil)-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1- (pirrolidin-l-ilcarbonil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-[(4-metoxipiperidin-l-il)carbonil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil) - 7 - hidróxi - 1 - [(4-metilpiperidin-l-il)sulfonil]-3,7,8,9-tetrahidro - 6H - pirrolo [2,3-c] - 1,7 -naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(4-metilpi-perazin-l-il)carbonil] - 3, 7 , 8 , 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; N,N-dietil-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-6-oxo-6,7,8,9-tetraidro - 3H - pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridino-l-carboxamida; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]carbonil} - 3,7,8,9 -tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-N-metil-6-oxo-N-(tetraidro- 2H-piran-4-il)-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridino-l-carboxamida; N-ciclopentil-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-N-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c] - 1,7naftiridino-l-sulfonamida; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(2-metoxietóxi)metil]-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c] -1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(pirrolidin-l-ilmetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c] -1,7-naftiridin-6-ona; 1-({ [ (2S)-2,3-diidroxipropil]óxi}metil)-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro - 6H -pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-(hidroximetil)-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(hidro-ximetil) -3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-N-(2-metoxietil)-N-metil-6-οχο-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c] [1,7] naftiridino - 1 -sulfonamida; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(morfolinossul-fonil) - 8,9 - diidro - 3H-pirrolo[2,3-c][1,7] naftiridin-6(7H)-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)metil]3,7,8,9 - tetraidro - 6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(2-etoxietóxi)metil]-3-(4-fluorbenzil)- 7 -hidróxi-3,7,8,9-tetraidro^6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{[3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-6-oxo-6,7,8,9-tetraidro - 3H - pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-l-il]metil}-L-prolinamida; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-({[(IR)-2-hidróxi-l-metiletil]amino}metil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi - 1 - (morfolin-4-ilmetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil) - 7 - hidróxi-1-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil} -3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1- ({ [1-(4-bromofenil)etil]amino}metil)-3-(4-fluorben-zil)-7-hidróxi-3,7-dihidro-6H-pirrolo[ 2,3-c] - 1,7naftiridin-6-ona; 1-[(3, 3-difluorpirrolidin-l-il) metil]- 3 -(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3 -c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorobenzil)-7-hidróxi-l-(piperidin-l-ilmetil)-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(3,3-difluorpiperidin-l-il)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7, 8,9-tetraidro- 6H -pirrolo[ 2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{ [terc-butil(2-metoxietil)amino] metil}-3-(4-fluorbenzil) -7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{ [3-(4-fluorben-zil)- 7 -hidróxi-6-oxo-6,7,8, 9-tetraidro-3H-pirrolo [2,3-c]1,7 - naftiridin - 1 - il]metil}-N,N-dimetil-L-prolinamida; 1-[(dimetilamino)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-8-metil-3,7-diidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-8-metil-l-(morfolin-4-ilmetil)-3,7-diidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona;3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-8-metil-9-(morfolin-4-ilmetil)-3,7-diidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 1-{ [ (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi - 3,7,8,9 - tetraidro - 6H - pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-8-metil-l-(pirrolidin-l-ilmetil)-3, 7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c] - 1,7 -naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(hidroxime-til) - 8 - meti1-3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiri-din-6-ona; l-{[(3,4-difluorbenzil)amino]metil}-3-(4-fluor-benzil)-7-hidróxi -3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[4-(2-metoxietil)piperazin - 1 - il]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [metil (tetraidro-2H-piran - 3 - il)amino]metil}-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin- 6 - ona;cloridrato de 1-[(3-etoxipropóxi)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7- naftiridin-6-ona; l-cloro-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetrai-dro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; cloridrato de 3-(4-fluorbenzil)-l-{[(2-fluorbenzil)óxi]metil}-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6 -ona;3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-6-oxo-6, 7,8, 9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridino-l-carbonitrila; 3-(4-fluor-benzil) - 7 - hidróxi-1-[(piridin-2-ilmetóxi)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1 ,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil) - 7 - hidróxi-1-(isobutoximetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; l-{ [2-(benzilóxi)etóxi]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi -1-[(2-isobutoxietóxi)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1- [ (2-butoxietóxi)metil] - 3 - (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-(butoxi-metil)-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7, 8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-bromo-3-(4-fluorben-zil)-7-hidróxi-3,7,8,9 -tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(2-piridin-2-iletóxi)metil]-3,7,8, 9 -tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [(4-oxopen-til)óxi]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[(2-metil-piridin-3-il)metóxi]metil}-3, 7, 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-{ [(ciclopropilmetil) (metil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro -6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [2-(3-metoxifenil)etóxi]metil}-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo [2, 3-c] -1, 7-nafti'ridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil) -7-hidróxi-1-[(2-fenoxietóxi)metil]-3,7,8,9-tetraidro - 6H -pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-acetil-3-(4-fluorben-zil )-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c] -1,7-naftiridin-6-ona-metano; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[ (tetraidro-2H-piran-4-ilamino) metil]-3,7,8, 9-tetraidro-6H -pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{ [[(1-etil-lH-imida-zol-2-il)metil](metil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7 -naftiridin-6-ona; 1-{ [etil(metil) amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7- naftiridin-6-ona; l-{ [(3R,4R)-3,4-difluorpirrolidin-1-il]metil}-3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7, 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[metil(2,2,2-trifluoretil)amino]metil}-3,7, 8, 9-tetraidro - 6H -pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-[(3-piridin-2-ilpropóxi)metil]-3,7,8,9-tetraidro -6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-[ (2-propoxietóxi) metil]-3, 7 , 8-, 9-tetraidro - 6H -pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-[(2-isopropoxietóxi)metil]-3,7,8,9-tetraidro- 6H -pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil} - 3,7,8,9tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[(6-metilpiridin - 2 - il)metóxi]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1 - [(ciclobutilmetóxi)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{ [2-(diisopropilamino)etóxi]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c] - 1,7naftiridin-6-ona; 1-{[(2,2-difluoretil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7 , 8 , 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c] -1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(2-butoxietóxi)metil]-3-(4-fluor-benzil) -7-hidróxi-3, 7-diidro-6H-pirrolo [2 , 3-c] - 1,7naftiridin-6-ona; 7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

Em outra modalidade são fornecidos os compostos defórmula (I)<formula>formula see original document page 24</formula>

em que:

R1 é hidrogênio, alquil C1-C8, alquenil C2-C8 ouheteroalquil C1-C8, em que os referidos grupos alquil C1-C8,alquenil C2-C8 ou heteroalquil C1-C8 podem ser substituídos comum ou mais substituintes independentemente selecionados de:

halogênio, -CN, -OR12a, -N(R12aR12b), -C(O)N(R12aR12b),-NR12aC(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)R12a, -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), -SR12a, -S(O)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12aR12b), alquil C1-C8,aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 e heteroaril C2-C9, em que osreferidos grupos alquil C1-C8, aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 eheteroaril C2-C9 podem ser substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -C(R12aR12bR12c), -0H, alcóxi C1-Cse -CN;

R2 é hidrogênio ou alquil C1-C8;

R3 é alquil C1-C8, -(CR7R8)tNR9R10, -(CR7R8)tOR8, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O)R9, heteroalquil C1-C8, arilC6-C14 ou heteroaril C2-C9, em que os referidos gruposheteroalquil C1-C8, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9 podem sersubstituídos com um ou mais R11;

Z é -(CR4R4)n-, -C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-, -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)-, ou -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-;

cada R4 é independentemente selecionado dehidrogênio, halogênio, heteroalquil C1-C8, alquil C1-C8,cicloalquil C3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 eheteroaril C2-C9, em que o referido alquil C1-C8, cicloalquilC3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 e heteroaril C2-C9 podemser substituídos com um ou mais R13;

R5 é hidrogênio, heteroalquil C1-C8, aril C6-C14,alquenil C2-C8 ou alquil C1-C8, em que o referido alquil C1-C8pode ser substituído com um ou mais grupos cicloalquil C3-C8ou aril C6-C14;

R6 é hidrogênio;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)R27 e alquil Ci-C8, em que oreferido heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9 e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-C14, e em que o referido grupo aril C6-C14 pode sersubstituído com um ou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ou

R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterociclil C2-C9ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais pode sersubstituído com um ou mais grupos R13;

R11 é halogênio, cicloalquil C3-C8, heteroalquil C1-C8, heterociclil C2-C9, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, cadaum dos quais pode ser substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de alquil C1-C8,aril C6-C14, heteroaril C2-C9, -CF3, -COR12a, -CO2R12a e -OR12a;

Cada R12a, R12b e R12c, os quais podem ser os mesmosou diferentes, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquil C1-C6 e oxo; ou

Cada R13 é independentemente selecionado dehalogênio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b -NR12aR12b, alcóxi C1-C8, -OH e -CF3;T é um número inteiro de 1 a 3;

Um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Outra modalidade proporciona compostos de fórmula

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que:

R1 é hidrogênio, alquil C1-C8, alquenil C2-C8 ouheteroalquil C1-C8, em que os referidos grupos alquil C1-C8,alquenil C2-C8 ou heteroalquil C1-C8 podem ser substituídos comum ou mais substituintes independentemente selecionados de:halogênio, -CN, -OR12a, -N(R12aR12b), -C(O)N(R12aR12b),-NR12aC(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)R12a, -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), -SR12a, -S(O)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12aR12b), alquil C1-8,aril C6-C14, cicloalquil C3-C8e heteroaril C2-C9, em que osreferidos grupos alquil C1-8, aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 eheteroaril C2-C9 podem ser substituídos com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -C(R12aR12bR12c), -0H, alcóxi C1-8 e -CN;

R2 é hidrogênio ou alquil C1-C8;

Zé -(CR4R4)n-;cada R4 é independentemente selecionado dehidrogênio, halogênio, heteroalquil C1-C8, alquil C1-C8,cicloalquil C3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 eheteroaril C2-C9, em que o referido alquil C1-C8, cicloalquilC3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 e heteroaril C2-C9 podemser substituídos com um ou mais R13;

R6 é hidrogênio;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)R27 e alquil Ci-C8, em que oreferido heteroalquil Ci-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9 e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-C14, e em que o referido grupo aril C6-C14 pode sersubstituído com um ou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ouR9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterociclil C2-C9ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais pode sersubstituído com um ou mais grupos R13;

R11 é halogênio, cicloalquil C3-C8, heteroalquilC1-C8, heterociclil C2-C9, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9,cada um dos quais pode ser substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de alquil C1-C8,aril C6-C14, heteroaril C2-C9, -CF3, -COR12a, -CO2R12a e -OR12a;

Cada R12a, R12b e R12c, os quais podem ser os mesmosou diferentes, é independentemente selecionado dehidrogênio, alquil C1-C8 e oxo; ou

Um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

São ainda fornecidos aqui qualquer um doscompostos de fórmula (I), em que Z é -(CH2CH2)- ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitável seu.

Em outra modalidade são fornecidos compostos defórmula (II),

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que:

R1 é hidrogênio, alquil C1-C8, alquenil C2-C8 ouheteroalquil C1-C8, em que os referidos grupos alquil C1-C8,alquenil C2-C8 ou heteroalquil C1-C8 podem ser substituídos comum ou mais substituintes, selecionados independentemente de:halogênio, -CN, -OR12a, -N(R12aR12b), -C(O)N(R12aR12b),-NR12aC(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)R12a, -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), SR12a, -S(O)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12aR12b), alquil C1-C8,aril C6-C14, cicloalquil C3-C8 e heteroaril C2-C9, em que osreferidos grupos alquil C1-8, aril C6-C14, cicloalquil C3-C8,e heteroaril C2-C9 podem ser substituídos com um ou maissubstituintes selecionados independentemente de halogênio,C(R12aR12bR12c), -OH, alcóxi Ci-C8 e -CN;

X é -S(O)2", -(CH2)-, -(CH2CH2)- -(CH2CH2CH2)- ou -C(O) -;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)R27 e alquil C1-C8, em que oreferido heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9 e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-C14, e em que o referido grupo aril C6-C14 pode sersubstituído com um ou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ouR9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo cicloeteroalquilC2-C9 ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais podeser substituído com um ou mais grupos R13;

R12a e R12b, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, podem formar um grupocicloeteroalquil C2-C9;

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Em ainda outra modalidade são fornecidos compostosde fórmula (II), em que:

R1 é alquil C1-C8 substituído com aril C6-C14, emque o referido grupo aril C6-C14 é substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio e - CN;

X é -S(O)2", -(CH2)-, -(CH2CH2)- -(CH2CH2CH2)- ou - C(O)-;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)R27 e alquil C1-C8, em que oreferido heteroalquil Ci-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9 e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-C14, e em que o referido grupo aril C6-C14 pode sersubstituído com um ou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ouR9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo cicloeteroalquilC2-C9 ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais podeser substituído com um ou mais grupos R13;Cada R12a e R12b, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, é independentemente selecionado de hidrogênio,alquil Ci-C8 e oxo; ou

Cada R13 é independentemente selecionado dehalogênio, alquil Ci-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, alcóxi Ci-C8, -OH e -CF3;T é um número inteiro de 1 a 3;

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.Ainda outra modalidade proporciona compostos de fórmula (II), em que:

Cada R12a e R12b, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, é independentemente selecionado de hidrogênio,alquil C1-C8 e oxo; ou

Cada R13 é independentemente selecionado dehalogênio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, alcóxi C1-C8, -OH e -CF3;T é um número inteiro de 1 a 3;

R1 é -(CH2) (aril C8-C14), em que o referido grupoaril C8-Ci4 é substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de halogênio e -CN;

X é -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)- -(CH2CH2CH2)- ou -C(O)-;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)R27 e alquil C1-C8, em que oreferido heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9 e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-C14, e em que o referido grupo aril C6-C14 pode sersubstituído com um ou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ou

R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo cicloeteroalquilC2-C9 ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais podeser substituído com um ou mais grupos R13;

Cada Ri3 é independentemente selecionado dehalogênio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, alcóxi C1-C8, -OH e -CF3;T é um número inteiro de 1 a 3;

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Uma outra modalidade proporciona compostos defórmula (II), em que:

R1 é 4-fluorbenzil;

X é -S(O)2", -(CH2)-, -(CH2CH2)- -(CH2CH2CH2)- ou - C(O)-;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)R27 e alquil C1-C8, em queos referidos heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C8 e alquil C1-C8 podem ser substituídos comum ou mais grupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9,halogênio ou aril C6-C14, e em que o referido grupo aril C6-C14 pode ser substituído com um ou mais grupos alquilC1-C8 ou halogênio; ou

Cada Ri3 é independentemente selecionado dehalogênio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, alcóxi C1-C8, -OH e -CF3;

T é um número inteiro de 1 a 3;

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.Em outra modalidade são fornecidos os compostos defórmula (II), em que X é -S(O)2-/ ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável. Também são fornecidos oscompostos de fórmula (II), em que X é -(CH2)-, -(CH2CH2)- ou-(CH2CH2CH2)- ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável. São ainda aqui fornecidos compostos de fórmula(II), em que X é -(CH2)- ou um sal farmaceuticamenteaceitável seu. São também fornecidos compostos de fórmula(II), em que X é -(CH2CH2)- ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu. Em outra modalidade estãoos compostos de fórmula (II), em que X é -(CH2CH2CH2)- ou umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu. São tambémfornecidos os compostos de fórmula (II), em que X é -C(O)-,ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato seu.

Outra modalidade proporciona os compostos defórmula (III),

<formula>formula see original document page 35</formula>

em que:

R1 é alquil C1-C8substituído com aril C8-C14, emque o referido grupo aril C8-C14 é substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio e -CN;

cada R7 e R8, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, é independentemente selecionado de hidrogênio ealquil C1-C8;R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)2R7 e alquil C1-C8, em que oreferido heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9 e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-C14, e em que o referido grupo aril C6-C14 pode sersubstituído com um ou mais grupos alquil Ci-C8 ou halogênio; ou

R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo cicloeteroalquilC2-C9 ou heteroaril C2-C9, cada um dos quais podendo sersubstituído com um ou mais grupos R13;

Cada R12a e R12b, o qual pode ser o mesmo oudiferente, é independentemente selecionado de hidrogênio,alquil Ci-C8 o e oxo; ou

Cada R13 é independentemente selecionado dehalogênio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b -NR12aR12b, alcóxi C1-C8, -OH e -CF3;t é um número inteiro de 1 a 3; e

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Outra modalidade proporciona compostos de fórmula (IV),<formula>formula see original document page 37</formula>

em que:

R1 é alquil C1-C8 substituído com aril C6-C14, emque o referido grupo aril C6-C14 é substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio e -CN ;

cada R7 e R8, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, é independentemente selecionado de hidrogênio ealquil C1-C8;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)2R7 e alquil Ci-C8, em que oreferido heteroalquil Ci-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9, e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-C14, e em que o referido grupo aril C6-C14 podem sersubstituídos com um ou rriais grupos alquil C1-C8 ouhalogênio; ou

Cada R12a e R12b, o qual pode ser o mesmo oudiferente, é independentemente selecionado de hidrogênio,alquil C1-C8 e oxo; ou

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Outra modalidade proporciona compostos de fórmula (V),

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que:

R1 é alquil C1-C8 substituído com aril C6-C14, emque o referido grupo aril C6-C14 é substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio e -CN;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)2R7 e alquil C1-C8, em que oreferido heteroalquil Ci-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9, e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-Ci4, e em que o referido grupo aril C6-C14 podem sersubstituídos com um ou mais grupos alquil C1-C8 ouhalogênio; ou

Cada R12a e R12b, o qual pode ser o mesmo oudiferente, é independentemente selecionado de hidrogênio,alquil Ci-C8 e oxo; ou

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Outra modalidade proporciona compostos de fórmula (VI),<formula>formula see original document page 40</formula>

em que:

R1 é alquil C1-C8 substituído com aril Ce~Ci4, emque o referido grupo aril C6-C14 é substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio e-CN;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos ou10 diferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)2R7 e alquil C1-C8, em que oreferido heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9, e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-C14, e em que o referido grupo aril C6-C14 pode sersubstituído com um ou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ou

Cada R12a e R12b, o qual pode ser o mesmo oudiferente, é independentemente selecionado de hidrogênio,alquil C1-C8 e oxo; ouR12a e R12b, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, podem formar um grupocicloeteroalquil C2-C9;

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Outra modalidade proporciona quaisquer compostosde fórmula de (I) até (VII), em que R1 é 4-fluorbenzil, ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

Uma outra modalidade proporciona compostos defórmula (I), em que R3 é halogênio, -CN, aril C8-C14 ouheteroaril C2-C9, em que os referidos grupos aril C8-C14 ouheteroaril C2-C9 são opcionalmente substituídos com pelomenos um R11, ou um sal ou solvato f armaceuticamenteaceitável seu.

Outra modalidade proporciona compostos de fórmula (I)

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que:

R1 é alquil C1-C8 substituído com heteroaril C2-C9,em que o referido grupo heteroaril C2-C9 pode ser substituídocom um ou mais substituintes independentemente selecionadosde halogênio, -C(R12aR12bR12c), -0H, alcóxi C1-C8 e -CN;

R2 é hidrogênio ou alquil C1-C8;

R3 é hidrogênio;

Z é -(CH2CH2)-;

cada R4 é independentemente selecionado dehidrogênio, halogênio, heteroalquil C1-C8, alquil - C1-C8,cicloalquil C3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 eheteroaril C2-C9, em que o referido alquil C1-C8, cicloalquilC3-C8, aril C6-C14, heterociclil C2-C9 e heteroaril C2-C9 podemser substituídos com um ou mais R13;

R6 é hidrogênio;

cada R7 e R8, o qual pode ser o mesmo ou diferente,é independentemente selecionado de hidrogênio e alquilC1-C8;

R9 e R10, os quais podem ser o mesmo ou diferentes,são independentemente selecionados de hidrogênio,heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)2R7 e alquil C1-C8, em que o referidoheteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 ealquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou mais gruposheterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ou arilC6-C14, e em que o referido grupo aril C8-C14 pode sersubstituído com um ou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ou

R9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo heterociclil C2-C9ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos podendo sersubstituídos com um ou mais grupos R13;

R11 é halogênio, cicloalquil C3-C8, heteroalquil C1-C8, heterociclil C2-C9, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, cadaum dos quais podendo ser substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de alquil C1-C8, aril C6-C14, heteroaril C2-C9, -CF3, -COR12a, -CO2R12a e -OR12a;

Cada R12a, R12b e R12c, os quais podem ser os mesmosou diferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, alquil Ci-C8 e oxo; ou

t é um número inteiro de 1 a 3;

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Uma outra modalidade proporciona compostos defórmula (I), em que R1 é -(CH2)- substituído com piridil, emque o referido piridil pode ser substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -C(R12aR12bR12c), -0H, alcóxi C1-C8 e -CN, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

Em ainda outra modalidade são fornecidos compostosde fórmula (I)

<formula>formula see original document page 44</formula>

em que:

R1 é alquil C1-C8 substituído com aril C6-C14, emque o referido aril C6-C14 é substituído com um ou mais -CN eé ainda opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio, -C(R12aR12bR12c), -OH e alcóxi C1-C8;

R2 é hidrogênio ou alquil C1-C8;

R3 é hidrogênio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tNR9R10, -(CR7R8)tOR9, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O)R9, heteroalquil15 C1-C8, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, em que os referidosgrupos heteroalquil C1-C8, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9podem ser substituídos com um ou mais R11;

Z é -(CH2CH2)-;

R6 é hidrogênio;

R9 e R10, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, são independentemente selecionados dehidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8,heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)2R7 e alquil C1-C8, em que oreferido heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclilC2-C9 e alquil C1-C8 pode ser substituído com um ou maisgrupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ouaril C6-C14, e em que o referido grupo aril C8-C14 pode sersubstituído com um ou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ou

R11 é halogênio, cicloalquil C3-C8, heteroalquilC1-C8, heterociclil C2-C9, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9,cada um dos quais podendo ser substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de alquilC1-C8, aril C6-C14, heteroaril C2-C9, -CF3, -COR12a, -CO2R12a e -OR12a;

um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Ainda uma outra modalidade proporciona esses compostos defórmula (I), em que R3 é hidrogênio, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

Outra modalidade proporciona compostos de fórmula (VII)

<formula>formula see original document page 46</formula>

em que:

R1 é alquil C1-C8 substituído com aril C6-C14 ouheteroaril C2-C9, em que o referido aril C6-C14 é o heteroarilC2-C9 pode ser substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de halogênio e -CN;

R7 é selecionado de hidrogênio e alquil C1-C6;R9 é selecionado de hidrogênio, heteroalquil C1-C8,cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)2R7 ealquil C1-C8, em que o referido heteroalquil Ci-C8,cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquil Ci-C8 pode sersubstituído com um ou mais grupos heterociclil C2-C9,heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-C14, e em que oreferido grupo aril C6-C14 pode ser substituído com um oumais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

Em outra modalidade são fornecidos compostos defórmula (VII), em que R1 é alquil C1-C8 substituído com arilC6-C14, em que o referido grupo aril C6-C14 é substituído comum ou mais substituintes independentemente selecionados dehalogênio e -CN; ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu. Uma outra modalidade proporciona compostos defórmula (VII), em que R1 é 4-fluorbenzil; ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitável seu. Uma outramodalidade proporciona compostos de fórmula (VII), em que R1é 4-fluorbenzil; ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável. Outra modalidade proporciona compostos de fórmula(VII), em que R1 é heteroaril -(CH2)-C2-C9, em que o referidoheteroaril C2-C9 pode ser substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio e-CN; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Uma modalidade adicional proporciona compostos de fórmula(VII), em que R1 é - (CH2)-piridil, em que o referido piridilpode ser substituído com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de halogênio e -CN; ou um salou solvato seu farmaceuticamente aceitável.

Numa outra modalidade são fornecidos quaisquer umdos compostos de fórmula (I) a (VII), em que R e R , osquais podem ser os mesmos ou diferentes, sãoindependentemente selecionados de hidrogênio, heteroalquilC1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)2R7e alquil C1-C8, em que o referido heteroalquil C1-C8,cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquil C1-C8 pode sersubstituído com um ou mais grupos heterociclil C2-C9,heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-C14, e em que oreferido grupo aril C8-C14 pode ser substituído com um oumais grupos alquil C1-C8 ou halogênio, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

Em ainda outra modalidade são fornecidos qualquerum dos compostos de fórmula (I) até (VII), em que R9 e R10,juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles estãoligados, formam um grupo cicloeteroalquil C2-C9 ou umheteroaril C2-C9, cada um dos quais podendo ser substituídocom um ou mais grupos R13, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

Uma outra modalidade proporciona qualquer um doscompostos de fórmula (I) a (VII), em que R9 e R10, juntamentecom o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formamum grupo cicloeteroalquil C2-C9 que pode ser substituído comum ou mais grupos R13 ou sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu.

Outra modalidade proporciona um compostoselecionado de 1-[(dimetilamino)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(pirrolidin-l-ilmetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-If7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-{ [3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-6-oxo-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-l-il]metil}-L-prolinamida; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-({ [(IR)-2-hidróxi-l-metiletil]amino}metil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(morfolin-4-ilmetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}-3,7, 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(3,3-difluorpirrolidin-l-il)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c] -1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(piperidin-l-ilmetil)-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(3,3-difluorpiperidin-l-il)metil]-3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-{ [terc-butil(2-metoxietil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,If8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 1-{[3-(4-fluorben-zil) -7-hidróxi-6-oxo-6, 7,8, 9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-l-il]metil}-NN-dimetil-L-prolinamida; 1-{ [ (2R, 6S)-26-dimetilmorfolin-4-il]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi- 3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiri-din-6-ona; l-{[(3,4-difluorbenzil) amino]metil}-3-(4-fluor-benzil) -7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [4 — (2 —metoxietil)piperazin-l-il]metil}-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[metil(tetraidro-2H-piran-3-il)amino]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-l,7-naftiridin-6-ona; 1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil}-3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-[(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 1— ({ [ (1 —etil-lH-imidazol-2-il)metil] (metil)amino}metil)-3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{[etil(metil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-{[(3R,4R)-34-difluorpirrolidin-1-il]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-{[metil(2,2,2-trifluoretil)amino]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; e 1-{[ (2,2-difluoretil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu.

Uma outra modalidade proporciona um compostoselecionado de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(pirrolidin-1-ilmetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-β-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{[3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-6-oxo-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-l-il]metil}-L-prolinamida; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(morfolin-4-ilmetil)-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(3,3-difluorpirrolidin-l-il)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-T-hidróxi-1-(piperidin-l-ilmetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 1-[(3,3-difluorpiperidin-1-il)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-{[3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-6-oxo-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-l-il]metil}-NN-dimetil-L-prolinamida; l-{[(2R,6S)-26-dimetilmorfolin-4-il]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[4-(2-metoxietil)piperazin-l-il]metil}-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; e 1-{ [ (3R,4R)-34-difluorpirrolidin-l-il]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Ainda outra modalidade proporciona um compostoselecionado de 1-[(dimetilamino)metil]-3-(4-fluorbenzil)-T-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-({[(IR)-2-hidróxi-l-metiletil]amino}metil)-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [ (2-hidroxietil) (metil)amino]metil} -3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{ [terc-butil(2-metoxietil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; l-{[(3,4-difluorbenzil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [metil(tetraidro-2H-piran-3-il)amino]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-[(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona; 1- ({ [ (1-etil-lH-imidazol-2-il)metil] (metil)amino}metil)-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{[etil(metil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [metil(2,2,2-trifluoretil)amino]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[(2-metoxietil) (metil)amino]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; e 1-{[ (2,2-difluoretil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7, 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Uma outra modalidade proporciona um compostoselecionado de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l- [ (4-metoxipiperidin-l-il)carbonil]-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; N, N-dietil-3- (4-fluorbenzil) -7-hidróxi-6-oxo-6, 7,8, 9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridino-l-carboxamida; 3-(4-fluorbenzil) -7-hidróxi-l-{ [ (2R) -2- (metoximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naf'tiridin-6-ona; e 3-(4-f luorbenzil) -7-hidróxi-N-metil-6-oxo-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-6, 7,8, 9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridino-l-carboxamida; ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitável seu.

Uma modalidade adicional proporciona um compostoselecionado de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-N,N-dimetil-6-oxo-6, 7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridino-l-sulfonamida; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(4-metilpiperidin-l-il)sulfonil] -3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; N-ciclopentil-3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-N-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridino-l-sulfonamida; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-N-(2-metoxietil)-N-metil-6-οχο-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridino-1-sulfonamida; e 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(morfolin-4-ilsulfonil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu.

Outra modalidade proporciona um compostoselecionado de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{3-metil (tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]propil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{3- [metil(piridin-2-llmetil)amino]propil}-3, 7, 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c] -1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-Ο-morfolin-4-ilpropil)-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; N-{3-[3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-6-oxo-6,7,8,9-tetraidro-3H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-1-il]propil}-N-metilacetamida; e 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1- [3- (4-metil-3-oxopiperazin-l-il)propil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

Uma outra modalidade proporciona um compostoselecionado de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(2-pirrolidin-1-iletil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7 , 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{2-[metil(tetraidro-2H-piran-4-il)amino]etil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona; 1-[2- (3,3-difluorpirrolidin-l-il)etil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(2-morfolin-4-iletil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[2-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)etil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{2- [metil(2,2,2-trifluoretil)amino]etil}-3, 7, 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{ 2-[(ciclopropilme-til) (metil)amino]etil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{2-[(2, 2, 2-trifluoretil)amino]etil} -3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona; 1-{2- [ (2,2-difluoretil)amino]etil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{2-[(3,3, 3-trifluorpro-pil)amino]etil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{2- [ (2-metoxietil) (metil)amino] etil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; e 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1- [2-(4-metil-3-oxopiperazin-l-il)etil]-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; ou m sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

Outra modalidade proporciona um compostoselecionado de 1-(azepan-l-ilmetil)-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona; 1- [ (4-acetilpiperidin-l-il)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(4-metoxipiperidin-l-il)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; e 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1—{[isobutil(metil)amino]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

Em outra modalidade é fornecido um compostoselecionado de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[ (2-metoxietóxi)metil] -3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2, 3-c] -1,7-naftiridin-6-ona; 1-({[(2R)-23-diidroxipropil]óxi}metil)-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c] -1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(hidroximetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)metil]-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(2-etoxietóxi)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(3-etoxipropóxi)metil]-3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-l-{[(2-fluorbenzil)óxi]metil}-7-hidróxi-3, 7, 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(piridin-2-iImetóxi)metil] -3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(isobutoximetil)-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; l-{[2-(benzilóxi)etóxi]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(2-isobutoxietóxi)metil]-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(2-butoxietóxi)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7 , 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-(butoximetil)-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(2-piridin-2-iletóxi)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona; 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [(4-oxopentil)óxi]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona;3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{ [(2-metilpiridin-3-il)metóxi]metil}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[2-(3-metoxifenil)etóxi]metil}-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[ (2-fenoxietóxi)metil]-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(3-piridin-2-ilpropóxi)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l- [ (2-propoxietóxi)metil]-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(2-isopropoxietóxi)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-{[(6-metilpiridin-2-il)metóxi]metil}-3,7, 8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; 1-[(ciclobutilmetóxi)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3, 7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; e 1— { [2 —(diisopropilamino)etóxi]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

A presente invenção também proporciona composiçõesfarmacêuticas, compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um dos compostos aqui, ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitável seu, e um veículo oudiluente farmaceuticamente aceitável.

São também aqui fornecidas composiçõesfarmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de pelo menos um dos compostos aqui, ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitável seu, pelo menos umagente anti-HIV adicional e um veículo ou diluentefarmaceuticamente aceitável.

São ainda fornecidos métodos de inibição dareplicação de HIV num mamífero, compreendendo aadministração ao referido mamífero de uma quantidadeinibidora de replicação de HIV de pelo menos um doscompostos aqui, ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu.

Em ainda outro aspecto da presente invenção sãofornecidos métodos de inibição da replicação de HIV numacélula, compreendendo o contato da referida célula com umaquantidade inibidora da replicação de HIV de pelo menos umde qualquer um dos compostos aqui, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

São ainda fornecidos aqui métodos de inibição daatividade da enzima HIV integrase compreendendo o contato dareferida enzima integrase com uma quantidade inibidora daHIV integrase de pelo menos um de qualquer um dos compostosaqui, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Adicionalmente, a presente invenção proporcionamétodos de tratamento da síndrome da imunodeficiênciaadquirida num mamífero, tal como num humano, compreendendo aadministração ao referido mamífero de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um de qualquer um doscompostos aqui, ou de um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu.

A presente invenção ainda proporciona métodos deinibição da replicação do HIV num mamífero, em que oreferido HIV é resistente a pelo menos um inibidor da HIVprotease, o referido método compreendendo a administração aoreferido mamífero de uma quantidade inibidora da replicaçãodo HIV de pelo menos um de qualquer um dos compostos aqui,ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Também aqui estão os métodos de inibição dareplicação do HIV num mamífero, em que o referido HIV éresistente a pelo menos um inibidor da transcriptase reversado HIV, o referido método compreendendo a administração aoreferido mamífero de uma quantidade inibidora da replicaçãodo HIV de pelo menos um de qualquer um dos compostos aqui,ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

Em ainda outro aspecto são fornecidos métodos deinibição da replicação do HIV num mamífero compreendendo aadministração ao referido mamífero de uma quantidadeinibitória da replicação do HIV de pelo menos um de qualquerum dos compostos aqui, ou de um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu, e uma quantidade inibidorada replicação do HIV de pelo menos um outro agente anti-HIV.

Em ainda outro aspecto estão os métodos de reduçãoda carga viral de HIV num mamífero infectado com HIV, talcomo um humano, compreendendo a administração ao referidomamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz dequalquer um dos compostos aqui, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

São ainda fornecidos usos de pelo menos um doscompostos aqui, ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu, na produção de um medicamento para otratamento da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)ou do complexo relacionado com a AIDS num mamífero infectadopor HIV.

são também fornecidos aqui os métodos detratamento da infecção por HIV num mamífero infectado porHIV, compreendendo a administração ao referido mamífero deuma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um doscompostos aqui, ou de um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu.

É para ser entendido que os compostos da presenteinvenção não incluem o composto de fórmula (I) , em que R1 é2,4-difluorbenzil, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio, Z é -(CH2)- e R6 é hidrogênio, cujo composto é nomeado 6-(2,4-difluorbenzil)-2-hidróxi-l, 6-diidrodipirrolo[3,2-d:3',4'-b]piridin-3(2H)-ona.

Conforme aqui utilizados, os termos"compreendendo" e "incluindo" são usados no seu sentidoaberto e não-limitado.

Conforme aqui utilizado, o termo "HIV" significaVírus da Imunodeficiência Humana. 0 termo "HIV integrase",conforme aqui utilizado, significa a enzima integrase doVírus da Imunodeficiência Humana.O termo "alquil C1-C8", conforme aqui utilizado,significa radicais de hidrocarboneto monovalentes saturados,com porções lineares ou ramificadas e contendo de 1 a 8átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem, porémnão estão limitados, a metil, etil, propil, isopropil, n-butil, isobutil e terc-butil.

0 termo "heteroalquil C1-C8" se refere a um grupoalquil de cadeia linear ou ramificada com um total de 2 a 12átomos na cadeia, incluindo de 1 a 8 átomos de carbono, e umou mais átomos dos quais é um heteroátomo selecionado de S,OeN, com a condição de que a referida cadeia pode nãoconter dois átomos O adjacentes ou dois átomos S adjacentes.

Os átomos S- nas referidas cadeias podem ser opcionalmenteoxidados com um ou dois átomos de oxigênio, para produzirsulfetos e sulfonas, respectivamente. Além disso, os gruposheteroalquil C1-C8 nos compostos da presente invenção podemconter um grupo oxo em qualquer carbono ou heteroátomo queirá resultar num composto estável. Grupos heteroalquil C1-C8exemplares incluem, porém não estão limitados, a alcoóis,éteres de alquila, alquilaminas primárias, secundárias eterciárias, amidas, cetonas, ésteres, sulfetos e sulfonas.

0 termo "alquenil C2-C8", conforme aqui utilizado,significa uma porção alquil compreendendo de 2 a 8 carbonoscom pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. A duplaligação carbono-carbono em tal grupo pode estar em qualquerlugar ao longo da cadeia de 2 a 8 carbonos, o que iráresultar num composto estável. Tais grupos incluem tanto oisômero E quanto o isômero Z da referida porção alquenil.Exemplos de tais grupos incluem, porém não estão limitados,a etenil, propenil, butenil, alil e pentenil. 0 termo"alil", conforme aqui utilizado, significa um grupoCH2CH=CH2. O termo "C(R)=C(R)", conforme aqui utilizado,representa uma dupla ligação carbono-carbono na qual cadacarbono é substituído por um grupo R.

Também aqui utilizado, o termo "alquinil C2-C8"significa uma porção alquil compreendendo de 2 a 8 átomos decarbono e com pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono.A tripla ligação carbono-carbono em tal grupo pode estar emqualquer lugar ao longo da cadeia de 2 a 8 carbonos que iráresultar num composto estável. Exemplos de tais gruposincluem, porém não estão limitados,' a etino, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino e 3-hexino.

O termo "grupo cicloalquil C3-C8" significa umaestrutura de anel saturado, monocíclico, fundido,espirocíclico ou policíclico com um total de 3 a 8 átomos decarbono no anel. Exemplos de tais grupos incluem, porém nãoestão limitados, a ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil,ciclopentenil, cicloexil, cicloeptil e adamantil.

O termo "aril C6-C14", conforme aqui utilizado,significa um grupo derivado de um hidrocarboneto aromáticocontendo de 6 a 14 átomos de carbono. Exemplos de taisgrupos incluem, porém não estão limitados, a fenil ounaftil. Os termos "Ph" e "fenil", conforme aqui utilizados,significam um grupo -CeH5. O termo "benzil", conforme aquiutilizado, significa um grupo -CH2C6H5.O termo "heteroaril C2-C9", conforme aquiutilizado, significa um grupo heterociclico aromático com umtotal de 5 a 10 átomos no seu anel, e contendo de 2 a 9átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos, cada umindependentemente selecionado de 0, SeN, e com a condiçãode que o anel do referido grupo não contém dois átomos de 0adjacentes ou dois átomos de S adjacentes. Os gruposheterociclicos incluem sistemas de anel benzofundido.Exemplos de grupos heterociclicos aromáticos são piridinil,imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil,tetrazolil, furil, tienil, isoxazolil, tiazolil, oxazolil,isotiazolil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil, indolil,benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil,indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, isoindolil,pteridinil, purinil, oxadiazolil, tiadiazolil, furazanil,benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoxazolil,quinazolinil, quinoxalinil, naftiridinil, and furopiridinil.Os grupos heteroaril C2-C9 podem ser ligados em C ou ligadosem N onde tal seja possível. Por exemplo, um grupo derivadodo pirrol pode ser pirrol-l-il (N-Iigado) ou pirrol-3-il (C-ligado). Além disso, um grupo derivado do imidazol pode serimidazol-l-il (N-Iigado) ou imidazol-3-il (C-Iigado).

0 termo "heterociclil C2-C9", conforme aquiutilizado, significa um grupo não-aromático, monocíclico,bicíclico, tricíclico, espirociclico ou tetracíclico com umtotal de 4 a 10 átomos de carbono no seu sistema de anel, econtendo de 2 a 9 átomos de carbono e de um a quatroheteroátomos, cada um independentemente selecionado de 0, Se Ν, e com a condição de que o anel do referido grupo nãocontém dois átomos 0 adjacentes ou dois átomos S adjacentes.Além disso, tais grupos heterociclicos C2-C9 podem conter umsubstituinte oxo em qualquer átomo disponível que iráresultar num composto estável. Por exemplo, tal grupo podeconter um oxo átomo num átomo de carbono ou nitrogêniodisponível. Tal grupo pode conter mais de um substituinteoxo se for quimicamente possível. Além disso, é para serentendido que quando tal grupo heterociclil C2-C9 contém umátomo de enxofre, o referido átomo de enxofre pode seroxidado com um ou dois átomos de oxigênio para produzir ouum sulfóxido ou uma sulfona. Um exemplo de um grupoheterocíclico de 4 membros é azetidinil (derivado daazetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5membros é tiazolil e um exemplo de um grupo heterocíclico de10 membros é o quinolinil. Outros exemplos de tais gruposheterociclicos C2-C9 incluem, porém não estão limitados, apirrolidinil, tetraidrofuranil, diidrofuranil,tetraidrotienil, tetraidropiranil, diidropiranil,tetraidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino,tioxanil, piperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil,homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, oxazepinil, diazepinil,tiazepinil,. 1,2,3,6-tetraidropiridinil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil,1,3-dioxolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil,diidropiranil, diidrotienil, diidrofuranil, pirazolidinil,imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanil, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanil, 3H-indolil quinolizinil, 3-oxopiperazinil, 4-metilpiperazinil, 4-etilpiperazinil e 1-oxo-2,8,diazaspiro[4,5]dec-8-il.

O termo "alcóxi C1-C8", conforme aqui utilizado,significa um grupo O-alquil em que o referido grupo alquilcontém de 1 a 8 átomos de carbono e é linear, ramificado oucíclico. Exemplos de tais grupos incluem, porém não estãolimitados, a metóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, ciclopentilóxi ecicloexilóxi.

Os termos "halogênio" e "halo", conforme aquiutilizados, significam flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo "substituído" significa que o grupo ouporção especificada suporta um ou mais substituintes. 0termo "não-substituído" significa que o grupo especificadonão suporta substituintes. O termo "opcionalmentesubstituído" significa que o grupo especificado é não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Épara ser entendido que nos compostos da presente invenção,quando um grupo é dito como sendo "não-substituído", ou é"substituído" com menos grupos do que os que poderiampreencher as valências de todos os átomos no composto, asvalências remanescentes em tal grupo são preenchidas porhidrogênio. Por exemplo, se um grupo aril C8, também chamado"fenil" aqui, for substituído com um substituinte adicional,uma pessoa versada na técnica poderia entender que tal grupotem 4 posições abertas deixadas nos átomos de carbono doanel aril C8 (6 posições iniciais, menos uma na qual orestante do composto da presente invenção é ligado, menos umsubstituinte adicional, para deixar 4). Em tais casos, os 4átomos de carbono remanescentes estão cada um ligado a umátomo de hidrogênio para encher as suas valências.

Semelhantemente, se um grupo aril Cõ nos presentes compostosé dito como sendo "dissubstituído", uma pessoa normalmenteversada na técnica poderia entende isso como significandoque o aril C6 tem 3 átomos de carbono remanescentes que sãonão-substituidos. Aqueles três átomos de carbono não-substituidos são cada um ligado a um átomo de hidrogêniopara encher as suas valências.

O termo "solvato", conforme aqui utilizado,significa uma forma de solvato farmaceuticamente aceitávelde um composto da presente invenção que retém a eficáciabiológica de tal composto. Exemplos de solvatos incluem,porém não estão limitados, aos compostos da invençãojuntamente com água, isopropanol, etanol, metanol,dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etila, ácido acético,etanolamina, ou suas misturas. É especificamente contempladoque na presente invenção uma molécula de solvente pode estarassociada com uma molécula dos compostos da presenteinvenção, tal como um hidrato. Além disso, é especificamentecontemplado que na presente invenção mais de uma molécula desolvente pode estar associada com uma molécula dos compostosda presente invenção, tal como com diidrato. Adicionalmente,é especificamente contemplado que na presente invenção menosde uma molécula de solvente pode estar associada com umamolécula dos compostos da presente invenção, tal como umhemiidrato. Além disso, solvatos da presente invenção sãocontemplados como solvatos dos compostos da presenteinvenção que retêm a eficácia biológica da forma não-hidratada dos compostos.

0 termo "sal farmaceuticamente aceitável",conforme aqui utilizado, significa um sal de um composto dapresente invenção que retém a eficácia biológica dos ácidose bases livres do derivado especificado e que não ébiologicamente ou, de outra forma, indesejável. 0 termo"formulação farmaceuticamente aceitável", conforme aquiutilizado, significa uma combinação de um composto dainvenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitávelseu, e um veiculo, diluente e/ou excipientes que sejamcompatíveis com um composto da presente invenção, e nãoseja danoso ao seu receptor. Formulações farmacêuticas podemser preparadas por procedimentos conhecidos pelas pessoasnormalmente versadas na técnica. Por exemplo, os compostosda presente invenção podem ser formulados com excipientes,diluentes ou veículos comuns, e formados em comprimidos,cápsulas e semelhantes. Exemplos de excipientes, diluentes eveículos que são adequados para tais formulações incluem osseguintes: enchimentos e aditivos tais como amido, açúcares,manitol e derivados silícicos; agentes de ligação tais comocarboximetilcelulose e outros derivados de celulose,alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona; agentesumidificantes tais como glicerol; agentes desintegrantestais como povidona, glicolato de amido sódico,carboximetilcelulose sódica, agar, carbonato de cálcio ebicarbonato de cálcio; agentes para retardar a dissoluçãotal como parafina; aceleradores de reabsorção tais comocompostos de amônio quaternários; agentes ativos desuperfície tais como álcool cetílico, monoestearato deglicerol; veículos adsorvíveis tais como caulim e bentonita;e lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio ecálcio e polietilenoglicóis sólidos. Formas farmacêuticasfinais podem ser pílulas, comprimidos, pós, pastilhas,sachês, wafers em forma de disco (cachets) ou pósempacotados estéreis, e semelhantes, dependendo do tipo deexcipiente usado. Adicionalmente, é especificamentecontemplado que formulações farmaceuticamente aceitáveis dapresente invenção possam conter mais de um ingredienteativo. Por exemplo, tais formulações podem conter mais de umcomposto de acordo com a presente invenção.

Alternativamente, tais formulações podem conter um ou maiscompostos da presente invenção e um ou mais agentes anti-HIVadicionais.

0 termo "inibindo a replicação do HIV" significainibindo a replicação do vírus da imunodeficiência humana(HIV) numa célula. Tal célula pode estar presente in vitro,ou ela pode estar presente in vivo, tal como num mamífero,tal como num humano. Tal inibição pode ser efetuada pelaadministração de um composto da presente invenção, ou de umsal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu, para acélula, tal como num mamífero, numa quantidade inibitória deHIV. A quantificação da inibição da replicação de HIV numacélula, tal como num mamífero, pode ser medida usandométodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Porexemplo, uma quantidade de um composto da invenção pode seradministrada a um mamífero, seja sozinha ou como parte deuma formulação farmaceuticamente aceitável. Amostras desangue podem ser, então, retiradas do mamífero e aquantidade de vírus HIV na amostra pode ser quantificadausando métodos conhecidos pelas pessoas normalmente versadasna técnica. Uma redução na quantidade de vírus HIV naamostra em comparação com a quantidade encontrada no sangueantes da administração de um composto da invenção poderiarepresentar a inibição da replicação do vírus HIV nomamífero. A administração de um composto da invenção para acélula, tal como num mamífero, pode ser na forma de umaúnica dose ou de uma série de doses. No caso de mais de umadose, as doses podem ser administradas num dia ou elas podemser administradas em mais de um dia.

Um "agente inibitório de HIV" significa umcomposto da presente invenção ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

0 termo "agente anti-HIV", conforme aquiutilizado, significa um composto ou combinação de compostoscapaz de inibir a replicação do HIV numa célula, tal comouma célula num mamífero. Tais compostos podem inibir areplicação do HIV através de qualquer mecanismo, conhecidopelas pessoas normalmente versadas na técnica.

Os termos "quantidade inibitória do vírus daimunodeficiência humana", "quantidade inibitória do HIV" e"quantidade inibitória da replicação do HIV", conforme aquiutilizados, se referem à quantidade de um composto dapresente invenção, ou a um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu, requerida para inibir a replicação do virusda imunodeficiência humana (HIV) in vivo, tal como nummamífero, ou in vitro. A quantidade de tais compostosrequerida para causar tal inibição pode ser determinada semexperimentação excessiva usando métodos aqui descritos eaquelas pessoas normalmente versadas na técnica.

0 termo "inibição da atividade da atividade daenzima HIV integrase", conforme aqui utilizado, significa odecréscimo da atividade ou funcionamento da enzima HIVintegrase ou in vitro ou in vivo, tal como num mamífero, talcomo num humano, pelo contato da enzima com um composto dapresente invenção.

Os termos "quantidade inibidora da enzima HIVintegrase" e "quantidade inibidora da HIV integrase",conforme aqui utilizado, sé refere à quantidade de umcomposto da presente invenção, ou a um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu, requerida para reduzir aatividade da enzima HIV integrase seja in vivo, tal como nummamífero, ou in vitro. Tal inibição pode ocorrer pelaligação do composto da presente invenção diretamente naenzima HIV integrase. Além disso, a atividade da enzima HIVintegrase pode ser reduzida na presença de um composto dapresente invenção quando tal ligação direta entre a enzima eo composto não ocorre. Além disso, tal inibição pode sercompetitiva, não-competitiva ou incompetitiva. Tal inibiçãopode ser determinada usando sistemas in vitro ou in vivo, ouuma combinação de ambos, usando métodos conhecidos pelaspessoas normalmente versadas na técnica.

0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz",conforme aqui utilizado, significa uma quantidade de umcomposto da presente invenção, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu que, quando administrado aum mamífero necessitado de tal tratamento, seja suficientepara efetuar o tratamento, conforme aqui definido. Dessaforma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoda presente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu, é uma quantidade suficiente para modular ouinibir a atividade da enzima HIV integrase de forma que umacondição de doença que seja mediada pela atividade da enzimaHIV integrase seja reduzida ou aliviada.

Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" sereferem a qualquer tratamento de uma doença ou condiçãomediada pela HIV integrase num mamífero, particularmente umhumano, e incluem: (i) prevenção da doença ou condição deocorrer num indivíduo o qual possa ser predisposto àcondição, de forma que o tratamento constitua o tratamentoprofilático para a condição patológica; (ii) modulação ouinibição da doença ou condição, isto é, interrupção de seudesenvolvimento; (iii) alívio da doença ou condição, isto é,causando a regressão da doença ou condição; ou (iv)abrandamento e /ou alívio da doença ou condição ou dossintomas resultantes da doença ou condição, por exemplo,abrandamento de uma resposta inflamatória sem endereçar adoença ou condição subjacente.

Os termos "resistente", "resistência" e "HIVresistente", conforme aqui utilizados, se referem ao virusHIV demonstrando uma redução na sensibilidade em relação aum fármaco particular. Um mamífero infectado com HIV queseja resistente a um agente anti-HIV particular oucombinação de agentes geralmente manifesta um aumento nacarga viral de HIV independentemente da administraçãocontínua do agente ou agentes. A resistência pode sergenotípica, significando que uma modificação na composiçãogenética do HIV ocorreu, ou fenotípica, significando que foidescoberta resistência pelo crescimento sucessivo deculturas em laboratório de vírus HIV na presença de umagente anti-HIV ou uma combinação de tais agentes.

Os termos "inibidor da protease" e "inibidor daHIV protease", conforme aqui utilizados, se referem aoscompostos ou combinações de compostos que interferem com ofuncionamento próprio da enzima HIV protease que éresponsável por clivar longos filamentos de proteína viralnas proteínas separadas que compõem o núcleo viral.

Os termos "inibidora da transcriptase reversa" e"inibidor da transcriptase reversa de HIV" conforme aquiutilizado, se refere aos compostos ou combinações decompostos que interferem com o próprio funcionamento daenzima transcriptase reversa do HIV que é responsável porconverter RNA viral do HIV de filamento individual no DNAviral do HIV.

Os termos "inibidor de fusão" e "inibidor de fusãodo HIV", conforme aqui utilizados, se referem aos compostosou combinações dos compostos que se ligam à proteínaenvelope gp41 na superfície das células CD4 e, dessa forma,bloqueiam as alterações estruturais necessárias para o vírusse fundir com a célula.

Os termos "inibidora da integrase" e "inibidor daHIV integrase", conforme aqui utilizados, se referem a umcomposto ou combinação dos compostos que interferem com opróprio funcionamento da enzima HIV integrase que éresponsável por inserir os genes do HIV no DNA de uma célulahospedeira.

0 termo "antagonista CCR5", conforme aquiutilizado, se refere aos compostos ou combinações doscompostos que bloqueiam a infecção de certos tipos celularespor HIV através da perturbação da atividade co-receptoraCCR5.

Os termos "carga viral" e "carga viral de HIV",conforme aqui utilizados, significam a quantidade de HIV nacirculação sangüínea de um mamífero, tal como um humano. Aquantidade de vírus HIV no sangue do mamífero pode serdeterminada pela medição da quantidade de RNA viral nosangue usando métodos conhecidos pelas pessoas versadas natécnica.

Os termos "composto da presente invenção" ou"qualquer um dos compostos aqui" se referem a qualquer umdos compostos anteriormente mencionados, incluindo qualquerum dos compostos de fórmula (I) até (VII), assim comoaqueles nos Exemplos que seguem, e incluem aquelesgenericamente descritos ou aqueles descritos como espécies.

0 termo também se refere a sais ou solvatosfarmaceuticamente aceitáveis desses compostos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os compostos da presente invenção são úteis paramodular ou inibir a enzima HIV integrase. Maisparticularmente, os compostos da presente invenção são úteiscomo moduladores ou inibidores da atividade da HIVintegrase, e dessa forma são úteis para a prevenção e/outratamento das doenças ou condições mediadas por HIV (porexemplo, AIDS e ARC), sozinhas ou em combinação com outrosagentes antivirais conhecidos.

De acordo com uma convenção usada na técnica, o símbolo / é usado em fórmulas estruturais aqui pararepresentar a ligação que é o ponto de ligação da porção ousubstituinte com o núcleo ou estrutura de suporte. De acordocom outra convenção, em algumas fórmulas estruturais aqui osátomos de carbono e seus átomos de hidrogênio ligados nãosão explicitamente demonstrados, por exemplo,representa um grupo raetil, CHa representa um grupoetil, representa um grupo ciclopentil, etc.

Os compostos da presente invenção podem ter átomosde carbono assimétricos. As ligações entre os átomos doscompostos da presente invenção podem ser representadas aquiusando uma linha sólida (______), uma cunha sólida *, ouuma cunha tracejada ('"""). 0 uso de uma linha sólida pararepresentar ligações aos átomos de carbono assimétricossignifica indicar que todos os estereoisômeros possíveisnaquele átomo de carbono estão incluídos. 0 uso ou de umacunha sólida ou tracejada para representar ligações emátomos de carbono assimétricos é tencionada para indicar quesomente o estereoisômero mostrado é tencionado para estarincluído. É possível que os compostos da invenção possamconter mais de um átomo de carbono assimétrico. Naquelescompostos, o uso de uma linha sólida para representarligações nos átomos de carbono assimétricos é tencionadopara indicar que todos os estereoisômeros possíveis sãotencionados para estarem incluídos. 0 uso de uma linhasólida para representar ligações em um ou mais átomos decarbono assimétricos num composto da invenção e o uso de umacunha sólida ou tracejada para representar ligações emoutros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto étencionado para indicar que uma mistura de diastereoisômerosestá presente. A não ser que seja estabelecido de outraforma, todos os estereoisômeros possíveis dos compostos dapresente invenção são tencionados para serem aqui incluídos.

O termo "estereoisômeros" se refere aos compostosque têm constituição química idêntica, porém diferem emrelação à disposição de seus átomos ou grupos no espaço.Particularmente, o termo "enantiômeros" se refere aos doisestereoisômeros de um composto que são imagens espelhadasnão-sobreponíveis um do outro. Os termos "racêmico" ou"mistura racêmica", conforme aqui utilizado, se referem auma mistura 1:1 de enantiômeros de um composto particular. 0termo "diastereoisômeros", por outro lado, se refere àrelação entre um par de estereoisômeros que compreendem doisou mais centros assimétricos e que não são imagensespelhadas um do outro.

Se um derivado usado no método da invenção for umabase, um sal desejável pode ser preparado por qualquermétodo adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamentoda base livre com um ácido inorgânico, tal como ácidoclorídrico; ácido bromídrico; ácido sulfúrico; ácidonítrico; ácido fosfórico; e semelhantes, ou com um ácidoorgânico, tal como ácido acético; ácido maléico; ácidosuccínico; ácido mandélico; ácido fumárico; ácido malônico;ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glicólico; ácidosalicílico; ácido piranosidílico, tal como ácido glucurônicoou ácido galacturônico; alfa-hidroxiácido, tal como ácidocítrico ou ácido tartárico; aminoácido, tal como ácidoaspártico ou ácido glutâmico; ácido aromático, tal comoácido benzóico ou ácido cinâmico; ácido sulfônico, tal comoácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico; e semelhantes.

Se um derivado usado no método da invenção for umácido, um sal desejado pode ser preparado por qualquermétodo adequado conhecido na técnica, incluindo o tratamentodo ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal comouma amina (primária, secundária ou terciária); um hidróxidode metal alcalino ou de metal alcalino terroso; ousemelhantes. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluemsais orgânicos derivados de aminoácidos tais como glicina earginina; amônia; aminas primárias, secundárias eterciárias; e aminas cíclicas, tais como piperidina,morfolina e piperazina; assim como sais inorgânicosderivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês,ferro, cobre, zinco, alumínio e litio.

Um "solvato" é tencionado para significar umaforma de solvato farmaceuticamente aceitável de um compostoespecificado que retém a eficácia biológica de tal composto.Exemplos de solvatos incluem, porém não estão limitados, aoscompostos da invenção juntamente com água, isopropanol,etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etila,ácido acético, etanolamina ou suas misturas.

Um "sal farmaceuticamente aceitável" é tencionadopara significar um sal que retém a eficácia biológica dosácidos e bases livres do derivado especificado, contendoânions farmacologicamente aceitáveis, e que não sejabiologicamente ou de outra forma indesejável. Exemplos desais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estãolimitados, a sais de acetato, acrilato, benzenossulfonato,benzoato (tais como clorobenzoato, metilbenzoato,dinitrobenzoato, hidroxibenzoato e metoxibenzoato),bicarbonato, bissulfato, bissulfito, bitartarato, borato,brometo, butino-1,4-dioato, edetato de cálcio, camsilato,carbonato, cloreto, caproato, caprilato, clavulanato,citrato, decanoato, dicloridrato, diidrogenfosfato, edetato,edisliato, estolato, esilato, etilsuccinato, formato,fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato,glicolilarsanilato, heptanoato, hexino-1,6-dioato,hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, γ-hidroxibutirato, iodeto, isobutirato, isotionato, lactato,lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato,mesilato, metafosfato, metanossulfonato, metilsulfato,monoidrogenfosfato, mucato, napsilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato,pamoato (embonato) , palmitato, pantotenato, fenilacetatos,fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato,poligalacturonato, propanossulfonato, propionato,propiolato, pirofosfato, pirossulfato, salicilato,estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato,sulfonato, sulfito, tanato, tartarato, teoclato, tosilato,"triethiodode" e valerato.

Os compostos da presente invenção que são básicosna natureza são capazes de formar uma ampla variedade dediferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos.Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis paraadministração a animais, é geralmente desejável na práticaisolar inicialmente o composto da presente invenção damistura reacional como um sal farmaceuticamente inaceitávele, a seguir, simplesmente converter o último de volta para ocomposto de base livre por tratamento com um reagentealcalino e subseqüentemente converter a última base livrenum sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Ossais de adição de ácido dos compostos de base dessa invençãopodem ser preparados pelo tratamento do composto de base comuma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineralou orgânico selecionado num meio de solvente aquoso ou numsolvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Naevaporação do solvente, o sal sólido desejado é obtido. 0sal de ácido desejado pode também ser precipitado a partirde uma solução de base livre num solvente orgânico pelaadição de um ácido mineral ou orgânico apropriado à solução.

Aqueles compostos da presente invenção que sãoácidos na natureza são capazes de formar sais de base comvários· cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos detais sais incluem os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e, particularmente, os sais de sódio e potássio.Esses sais são todos preparados por técnicas convencionais.As bases químicas as quais são usadas como reagentes parapreparar os sais de base farmaceuticamente aceitável dessainvenção são aqueles os quais formam sais de base não-tóxicos com os compostos ácidos da presente invenção. Taissais de base não-tóxicos incluem aqueles derivados de taiscátions farmacologicamente aceitáveis como sódio, potássio,cálcio e magnésio, etc. Esses sais podem ser preparados pelotratamento dos compostos ácidos correspondentes com umasolução aquosa contendo os cátions farmacologicamenteaceitáveis desejados, e pela conseqüente evaporação dasolução resultante até a secura, preferivelmente sob pressãoreduzida. Alternativamente, eles também podem ser preparadospela mistura de soluções alcanólicas inferiores doscompostos ácidos e do alcóxido de metal alcalino desejadojunta, e a seguir pela evaporação da solução resultante atéa secura da mesma forma que a anterior. Em qualquer caso, asquantidades estequiométricas de reagentes sãopreferivelmente empregadas para assegurar a integralidade dareação e os rendimentos máximos do produto final desejado.

No composto inventivo está uma base, o salfarmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado porqualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo,pelo tratamento da base livre com um ácido inorgânico, talcomo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico,ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, ou com umácido orgânico, tal como ácido acético, ácido maléico, ácidosuccínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico,ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácidosalicílico, um ácido piranosidílico, tal como ácidoglucurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidroxiácido,tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido,tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácidoaromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, umácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácidoetanossulfônico, ou semelhantes.

Se o composto inventivo for um ácido, o salfarmaceuticamente aceitável pode ser preparado por qualquermétodo adequado, por exemplo, pelo tratamento do ácido livrecom uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina(primária, secundária ou terciária) , um hidróxido de metalalcalino ou hidróxido de metal alcalino-terroso ousemelhante. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluemsais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina earginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciáriase aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina epiperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio,potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínioe lítio.No caso de agentes que são sólidos, são entendidospelas pessoas versadas na técnica que os compostos, agentese sais da invenção podem existir em diferentes formaspolimórficas ou de cristais, todas as quais sendotencionadas a estarem dentro do escopo da presente invençãoe nas fórmulas especificadas.

Os compostos da presente invenção podem serformulados em composições farmacêuticas conforme descritoabaixo em qualquer forma farmacêutica reconhecível peloartesão habilitado como sendo adequada. Composiçõesfarmacêuticas da invenção compreendem uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto dapresente invenção e um veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável inerte.

Para tratar ou prevenir doenças ou condiçõesmediadas por HIV, uma composição farmacêutica da invenção éadministrada numa formulação adequada preparada pelacombinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz (istoé, uma quantidade eficaz para modular, regular ou inibir aHIV integrase para alcançar a eficácia terapêutica) de pelomenos um composto da presente invenção (como um ingredienteativo) com um ou mais veículos farmaceuticamente adequados,os quais podem ser selecionados, por exemplo, de diluentes,excipientes e adjuvantes que facilitem o processamento doscompostos ativos nas preparações farmacêuticas finais.

Os veículos farmacêuticos empregados podem ser ousólidos ou líquidos. Veículos sólidos exemplares sãolactose, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, acácia,estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes.Veículos líquidos exemplares são: xarope, óleo de amendoim,óleo de oliva, água e semelhantes. Semelhantemente, ascomposições da invenção podem incluir materiais retardadoresde tempo ou de liberação de tempo conhecidos na técnica,tais como monoestearato de glicerila ou diestearato degliçerila sozinho ou com uma cera, etilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, metilmetacrilato ou semelhante.Outros aditivos ou excipientes podem ser adicionados paraalcançar as propriedades de formulação desejadas. Porexemplo, um intensificador de biodisponibilidade, tal comoLabrasol, Gelurice ou semelhante, ou formulador, tal comoCMC (carboximetilcelulose) , PG (propilenoglicol) ou PEG(polietilenoglicol) podem ser adicionados. Gelurice®, umveículo semi-sólido que protege os ingredientes ativos daluz, umidade e oxidação, pode ser adicionado, por exemplo,ao preparar uma formulação de cápsula.

Se um veículo sólido for usado, a preparação podeser comprimida, colocada numa cápsula de gelatina dura naforma de pó ou de pélete, ou formada num trocisco oupastilha. A quantidade de veículo sólido pode variar, porémgeralmente estará entre cerca de 25 mg até cerca de 1 g. Seum veículo líquido for usado, a precipitação pode ser naforma de xarope, emulsão, cápsula de gelatina macia, soluçãoou suspensão injetável estéril numa ampola ou frasco ou emsuspensão líquida não-aquosa. Se um veículo semi-sólido forusado, a preparação pode estar na forma de formulações decápsula de gelatina dura e macia. As composições da invençãosão preparadas na forma de dosagem unitária apropriada parao modo de administração, por exemplo, parenteral ou deadministração oral.

Para obter uma forma de dosagem solúvel em águaestável, um sal farmaceuticamente aceitável de um compostoda presente invenção pode ser dissolvido numa solução aquosade um ácido orgânico ou inorgânico, tal como numa solução0,3 M de ácido succinico ou de ácido citrico. Se uma formade sal solúvel não for disponível, o agente pode serdissolvido num co-solvente adequado ou em combinações de co-solventes. Exemplos de co-solventes adequados incluemálcool, propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polissorbato80, glicerina e semelhantes em concentrações variando de 0 a60% do volume total. Numa modalidade exemplar, um compostode fórmula I é dissolvido em DMSO e diluído com água. Acomposição também pode estar na forma de uma solução de umaforma de sal do ingrediente ativo num veículo aquosoapropriado tal como água ou salina isotônica ou solução dedextrose.

A formulação própria é dependente da via deadministração selecionada. Para injeção, os agentes doscompostos da presente invenção podem ser formulados emsoluções aquosas, preferivelmente em tampõesfisiologicamente compatíveis tais como na solução de Hanks,na solução de Ringer ou em salina fisiológica tamponada. Para administração transmucosal,-penetrantes apropriados para abarreira a ser permeada são usados na formulação. Taispenetrantes são geralmente conhecidos na técnica.Para administração oral, os compostos podem serformulados pela combinação dos compostos ativos com veículosfarmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica. Taisveículos capacitam os compostos da invenção a seremformulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas,líquidos, géis, xaropes, pastas, suspensões e semelhantes,para ingestão oral por um indivíduo a ser tratado.Preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidasusando um excipiente sólido em mistura com o ingredienteativo (agente), opcionalmente moendo a mistura resultante eprocessando a mistura de grânulos depois da adição deadjuvantes adequados, caso desejado, para obter comprimidosou núcleos de drágeas. Excipientes adequados incluem:enchimentos tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose,manitol ou sorbitol; e preparações de celulose, por exemplo,amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido debatata, gelatina, goma, metilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica oupolivinilpirrolidona (PVP). Caso desejado, agentedesintegrantes pode ser adicionado, tais comopolivinilpirrolidona ligada de forma cruzada, agar ou ácidoalgínico, ou um sal seu tal como alginato de sódio.

Núcleos de drágeas são fornecidos comrevestimentos adequados. Para esse propósito, soluções deaçúcar concentradas, as quais podem opcionalmente contergoma arábica, polivinilpirrolidona, gel carbopol,polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, soluções deverniz e solventes orgânicos adequados ou misturas desolvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aoscomprimidos ou aos revestimentos de drágeas para aidentificação ou para caracterizar diferentes combinações deagentes ativos.

Preparações farmacêuticas que podem ser usadasoralmente incluem cápsulas "push-fit" feitas de gelatina,assim como cápsulas fechadas macias feitas de gelatina e deum plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas"push-fit" podem conter os ingredientes ativos em misturacom enchimentos tais como lactose, ligantes tais como amidose/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésioe, opcionalmente estabilizantes. Em cápsulas macias, osagentes ativos podem ser dissolvidos ou suspensos emlíquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquidaou em polietilenoglicóis líquidos. Além disso,estabilizantes podem ser adicionados. Todas as formulaçõespara administração oral devem ser em dosagens adequadas paratal administração. Para administração bucal, as composiçõespodem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladasde maneira convencional.

Para administração de forma intranasal ou porinalação, os compostos para uso de acordo com a presenteinvenção podem ser convenientemente distribuídos na forma deuma apresentação de borrifo de aerossol a partir deembalagens pressurizadas ou de um nebulizador, com o uso deum propelente adequado, por exemplo, diclorodifluormetano,triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido decarbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossolpressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinadaproporcionando uma válvula para distribuir uma quantidademedida. Cápsulas e cartuchos de gelatina para uso numinalador ou insuflador e semelhantes podem ser formuladascontendo uma mistura em pó do composto e uma base de póadequada, tal como lactose ou amido.

Os compostos podem ser formulados paraadministração parenteral por injeção, por exemplo, porinjeção de massa ou infusão continua. As formulações prainjeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária,por exemplo, em ampolas ou em recipientes multi-dose, com umconservante adicionado. As composições podem tomar taisformas como suspensões, soluções ou emulsões em veículosoleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulaçãotais como agentes suspensores, estabilizantes e/oudispersantes.

Formulações farmacêuticas para administraçãoparenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos naforma solúvel em água. Adicionalmente, suspensões dos agentes ativos podem ser preparadas como suspensões deinjeção oleosas. Solventes lipofilicos adequados ou veículosincluem óleos graxos tais como óleo de sésamo, ou ésteres deácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila outriglicerídeos, ou lipossomas. Suspensões de injeção aquosapodem conter substâncias que aumentam a viscosidade dasuspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, sorbitolou dextrana. Opcionalmente, a suspensão, também, podeconter: estabilizantes ou agentes adequados que aumentem asolubilidade dos compostos para permitir a preparação desoluções altamente concentradas.

Alternativamente, o ingrediente ativo pode estarna forma de pó para constituição com um veiculo adequado,por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.

Além das formulações descritas acima, os compostosda presente invenção podem também ser formulados como umapreparação de depósito. Tais formulações de longa ação podemser administradas por implante (por exemplo, subcutaneamenteou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Dessaforma, por exemplo, os compostos podem ser formulados commateriais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (porexemplo, como uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas detroca iônicos, ou como derivados frugalmente solúveis, porexemplo, como um sal frugalmente solúvel.

Um veiculo farmacêutico para compostoshidrofóbicos é um sistema de co-solvente compreendendoálcool benzilico, um tensoativo não-polar, um polímeroorgânico miscível em água e uma fase aquosa. O sistema deco-solvente pode ser um sistema de co-solvente VPD. VPD éuma solução de álcool benzilico 3% p/v, 8% p/v do tensoativonão-polar polissorbato 80 e 65% p/v de polietilenoglicol300, completa até o volume em etanol absoluto, o sistema co-solvente VPD (VPD:5W) contém VPD diluído 1:1 com dextrose 5%em solução aquosa. Esse sistema co-solvente dissolvecompostos hidrofóbicos bem, e por si só produz baixatoxicidade na administração sistêmica. As proporções de umsistema co-solvente podem ser adequadamente variadas semdestruir a sua solubilidade e as características detoxicidade. Além disso, a identidade dos componentes do co-solvente pode ser variada: por exemplo, outros tensoativosnão-polares de baixa toxicidade podem ser usados ao invés dopolissorbato 80; o tamanho da fração de polietilenoglicolpode ser variado; outros polímeros biocompatíveis podemsubstituir poletilenoglicol, por exemplo,polivinilpirrolidina; e outros açúcares ou polissacarídeospodem ser substituídos por dextrose.

Alternativamente, outros sistemas de distribuiçãopara compostos farmacêuticos hidrofóbicos podem serempregados. Lipossomas e emulsões são exemplos conhecidos deveículos ou carreadores de distribuição para fármacoshidrofóbicos. Certos solventes orgânicos, tais comodimetilsulfóxido, também podem ser empregados, emborageralmente no custo de uma toxicidade maior devido ànatureza tóxica de DMSO. Adicionalmente, os compostos podemser distribuídos usando um sistema de liberação sustentada,tal como matrizes semi-permeáveis de polímeros hidrofóbicossólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais deliberação sustentada foram estabelecidos e são conhecidospelas pessoas versadas na técnica. Cápsulas de liberaçãosustentada podem, dependendo da sua natureza química,liberar os compostos por algumas semanas até por mais de 100dias. Dependendo da natureza química e da estabilidadebiológica do reagente terapêutico, estratégias adicionaispara a estabilização da proteína podem ser empregadas.

As composições farmacêuticas também podemcompreender veículos ou excipientes de 'fase gel ou sólidaadequados. Esses veículos e excipientes podem proporcionaruma melhoria notória na biodisponibilidade de fármacosfracamente solúveis. Exemplos de tais veículos ouexcipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio,açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina epolímeros tais como polietilenoglicóis. Além disso, aditivosou excipientes tais como Gelucire®, Capryol®, Labrafil®,Labrasol®, Lauroglycol®, Plurol®, Peceol® Transcutol® esemelhantes podem ser usados. Além disso, a composiçãofarmacêutica pode ser incorporada num emplastro de pele paradistribuição do fármaco diretamente na pele.

Será percebido que as dosagens efetivas dosagentes dessa invenção irão variar de acordo com o agente particular sendo usado, com a composição particularformulada, com o modo de administração e com o sítioparticular, hospedeiro e doença sendo tratada. Aquelaspessoas versadas na técnica usando testes de determinação dedosagem convencionam em vista dos dados experimentais paraum dado composto podem determinar dosagens ótimas para umdado grupo de condições. Para a administração oral, uma dosediária exemplar geralmente empregada será de cerca de 0,001até cerca de 1000 mg/Kg de peso corporal, com cursos detratamento repetidos em intervalos apropriados.

Além disso, as formulações farmaceuticamenteaceitáveis da presente invenção podem conter um composto dapresente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu, numa quantidade de cerca de 10 mg até cercade 2000 mg, ou de cerca de 10 mg até cerca de 1500 mg, ou decerca de 10 mg até cerca de 1000 mg, ou de cerca de 10 atécerca de 750 mg, ou de cerca de 10 mg até cerca de 500 mg,ou de cerca de 25 mg até cerca de 500 mg, ou de cerca de 50mg até cerca de 500 mg, ou de cerca de 100 mg até cerca de500 mg.

Adicionalmente, as formulações farmaceuticamenteaceitáveis da presente invenção podem conter um composto dapresente invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu, numa quantidade de cerca de 0,5% p/p atécerca de 95% p/p, ou de cerca de 1% p/p até cerca de 95 p/p,ou de cerca de 1% p/p até cerca de 75% p/p, ou de cerca de5% p/p até cerca de 75% p/p, ou de cerca de 10% p/p atécerca de 75% p/p, ou de cerca de 10% p/p até cerca de 50%p/p.

Os compostos da presente invenção, ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitável seu, podem seradministrados a um mamífero sofrendo de infecção com HIV,tal como num humano, seja sozinho ou como parte de umaformulação farmaceuticamente aceitável, uma vez por dia,duas vezes por dia ou três vezes por dia.

As pessoas versadas na técnica irão entender queem relação aos compostos da presente invenção, a formulaçãofarmacêutica particular, a dosagem e a quantidade de dosesdadas por dia para um mamífero requerendo tal tratamento,são todas as escolhas no conhecimento de uma pessoanormalmente versada na técnica e podem ser determinadas semexperimentação excessiva. Por exemplo, ver "Guidelines forthe Use of Antiretroviral Agents in HIV-I Infected Adultsand Adolescents," United States Department of Health andHuman Services, available athttp://www.aidsinfo.nih.gov/quidelines/ como de 2 9 deoutubro de 2004 e 22 de agosto de 2006.

Os compostos da presente invenção podem seradministrados em combinação com um agente adicional ouagentes para o tratamento de um mamífero, tal como umhumano, que esteja sofrendo de uma infecção com o vírus HIV,AIDS, complexo relacionado com a AIDS (ARC) ou de qualqueroutra doença ou condição a qual esteja relacionada com ainfecção com o vírus HIV. Os agentes que podem ser usados emcombinação com os compostos da presente invenção incluem,porém não estão limitados, àqueles úteis como inibidores daprotease de HIV, inibidores da transcriptase reversa do HIV,inibidores da transcriptase reversa de HIV não-nucleosídicos, inibidores da HIV integrase, inibidores daCCR5, inibidores da fusão do HIV, compostos úteis comoimunomoduladores, compostos que inibem o vírus HIV por ummecanismo desconhecido, compostos úteis para o tratamento doherpes vírus, compostos úteis como antiinfectivos e outrosconforme descrito abaixo.

Compostos úteis como inibidores da HIV proteaseque podem ser usados juntamente com os compostos da presenteinvenção incluem, porém não estão limitados, a 141 W94(amprenavir), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir,ritonavir, saquinavir (invirase), lopinavir, TMC-126,atazanavir, palinavir, GS-3333, KN 1-413, KNI-272, LG-71350,CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478,indinavir, tipranavir, TMC-114, DPC-681, DPC-684,fosamprenavir de cálcio (Lexiva), derivados debenzenossulfonamida revelados em WO 03053435, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VIII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-I82193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147, GS-9005.

Compostos úteis como inibidores da enzimatranscriptase reversa de HIV que podem ser usados emcombinação com os compostos da presente invenção incluem,porém não estão limitados, a abacavir, FTC, GS-840,lamivudina, adefovir dipivoxil, beta-flúor-ddA, zalcitabina,didanosina, estavudina, zidovudina, tenofovir, amdoxovir,SPD-754, SPD-756, racivir, reverset (DPC-817), MIV-210(FLG), beta-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310 (alovudina, FLT) ,dOTC, DAPD, entecavir, GS-7340, emtricitabina, alovudina.

Compostos úteis como inibidores não-nucleosidicosda enzima transcriptase reversa do HIV que podem ser usadosjuntamente com os compostos da presente invenção incluem,porém não estão limitados, ao efavirenz, HBY-097,nevirapina, TMC-120 (dapivirina), TMC-125, etravirina,delavirdina, DPC-083, DPC-961, TMC-120, capravirina, GW-678248, GW-695634, calanolida e derivados de pirimidinonatriciclicos conforme revelado na WO 0306238.

Compostos úteis como inibidores CCR5 que podem serúteis em combinação com os compostos da presente invençãoincluem, porém não estão limitados, a TAK-779, SC-351125,SCH-D, UK-427857, PRO-140 e GW-873140 (Ono-4128, AK-602).

Outros compostos úteis como inibidores da CCR5 quepodem ser usados juntamente com os compostos da presenteinvenção incluem, porém não estão limitados, a (N-{(lS)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3,2,1] oct - 8 - il} - 1 - f enilpropil) - 4,4 -difluorcicloexanocarboxamida), l-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorfenil)propil]-8 - azabiciclo [3,2,1]oct-3-il}-2-meti1-4,5,6,7-tetraidro -IH- imidazo [4,5-c]piridino-5-carboxilato de etila, e N-{(IS)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetraidro -IH- imidazo [4,5-c]piridin-l-il) -8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-1-(3-fluorfenil)propil}acetamida).

Compostos úteis como inibidores da enzima HIVintegrase que podem ser úteis juntamente com os compostos dapresente invenção incluem, porém não estão limitados, a GW-810781, derivados de 1,5-naftiridino-3-carboxamida reveladosem WO 03062204, compostos revelados na WO 03047564,compostos revelados na WO 03049690m derivados dahidroxipirimidino-4-carboxamida revelados na WO 03035076 eL-000810810.

Inibidores de fusão para o tratamento do HIV quepodem ser usados juntamente com os compostos da presenteinvenção incluem, porém não estão limitados, a enfuvirtide(T-20), T-1249, AMD-3100 e compostos triciclicos fundidosrevelados em JP2003171381.

Outros compostos que são inibidores úteis do HIVque podem ser usados juntamente com os compostos da presenteinvenção incluem, porém não estão limitados, a CD4 solúvel,TNX-355, PRO-542, BMS-806, disoproxilfumarato de tenofovir ecompostos revelados na JP 2003119137.

Compostos úteis no tratamento ou gerenciamento deinfecções de virus diferentes do HIV que podem ser usadosjuntamente com os compostos da presente invenção incluem,porém não estão limitados, a aciclovir, fomivirsen,penciclovir, HPMPC, oxetanocina G, AL-721, cidofovir,imunoglobulina do citomegalovirus, citoveno,

fomivganciclovir, famciclovir, foscarnet sódico, Isis 2922,KNI-2 7 2, valaciclovir, virazol ribavirina, valganciclovir,ME-609, PCL-016.

Compostos que agem como imunomoduladores e podemser usados juntamente com os compostos da presente invençãoincluem, porém não estão limitados, a AD-439, AD-519,Interferon alfa, AS-IOl , bropirimina, acemanan, CL246.738,ELlO, FP-21399, interferon gama, fator estimulante decolônia de macrófago granulócito, IL-2, imunoglobulinaintravenosa, IMREG-I, IMREG-2, imutioldietilditiocarbamato,interferon alpha-2, metionina-encefalina, MTP-PE, fatorestimulante de colônia de granulócito, remune, rCD4, CD4humana solúvel recombinante, interferon alfa-2, SK&F106528,iimopentina T4 solúvel, fator de necrose tumoral (TNF),tucaresol, interferon beta humano recombinante e interferonalfa n-3.

Antiinfectivos que podem ser usados juntamente comos compostos da presente invenção incluem, porém não estãolimitados, a atovaquona, azitromicina, claritromicina,trimetoprima, trovafloxacina, pirimetamina, daunorrubicina,clindamicina com primaquina, fluconazol, pastill, ornidila,eflornitina pentamidina, rifabutina, espiramicina,intraconazol-R51211, trimetrexato, daunorrubicina,eritropoietina humana recombinante, hormônio do crescimentohumano recombinante, acetato de megestrol, testosterona enutrição enteral total.

Antifúngicos que podem ser usados juntamente comos compostos da presente invenção incluem, porém não estãolimitados, a anidulafungina, C31G, caspofungina, DB-289,fluconzaol, itraconazol, cetoconazol, micafungina,posaconazol e voriconazol.

Outros compostos que podem ser usados juntamentecom os compostos da presente invenção incluem, porém nãoestão limitados, a acmannan, ansamicina, LM 427, AR177,BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, sulfato de curdlan, sulfatode dextrana, STOCRINE EL10, hipericina, lobucavir, novapren,seqüência de peptideo T octabpeptideo, fosfonoformatotrissódico, probucol e RBC-CD4.

Além disso, os compostos da presente invençãopodem ser usados juntamente com agentes antiproliferativospara o tratamento das condições tais como sarcoma de Kaposi.Tais agentes incluem, porém não estão limitados, aosinibidores das metalomatrizproteases, A-007, bevacizumab,BMS-275291, halofuginona, interleucina-12, rituximab,paclitaxel, porfimer sódico, rebimastat e COL-3.

A escolha particular de um agente adicional ouagentes irá depender da quantidade de fatores que incluem,porém não estão limitados, à condição do mamífero sendotratado, da condição particular ou das condições sendotratadas, da identidade do composto ou dos compostos dapresente invenção e do agente ou agentes adicionais, e daidentidade de quaisquer compostos adicionais que estejamsendo usados para tratar o mamífero. A escolha particular docomposto ou dos compostos da invenção e do agente ou agentesadicionais está dentro do conhecimento de uma pessoanormalmente versada na técnica e pode ser feira semexperimentação demasiada.

Os compostos da presente invenção podem seradministrados em combinação com qualquer um dos agentesadicionais acima para o tratamento de um mamífero, tal comode um humano, que esteja sofrendo de uma infecção com ovírus HIV, AIDS, complexo relacionado com a AIDS (ARC), ouqualquer outra doença ou condição a qual esteja relacionadacom infecção com o vírus HIV. Tal combinação pode seradministrada a um mamífero de forma que um composto oucompostos da presente invenção estejam presentes na mesmaformulação que os agentes adicionais descritos acima.

Alternativamente, tal combinação pode ser administrada a ummamífero sofrendo de infecção com o vírus HIV de forma que ocomposto ou compostos da presente invenção estejam presentesnuma formulação que seja separada da formulação na qual oagente adicional é encontrado. Se o composto ou compostos dapresente invenção forem administrados separadamente doagente adicional, tal administração pode ocorrerconcomitantemente ou seqüencialmente com um períodoapropriado de tempo no meio. A escolha de incluir ou não ocomposto ou compostos da presente invenção na mesmaformulação que o agente o agentes adicionais está dentro doconhecimento de uma pessoa normalmente versada na técnica.

Adicionalmente, os compostos da presente invençãopodem ser administrados a um mamífero, tal como a um humano,juntamente com um agente adicional que tenha o efeito deaumentar a exposição de um mamífero a um composto dainvenção, o termo "exposição", conforme aqui utilizado, serefere à concentração de um composto da invenção no plasmade um mamífero conforme medido num período de tempo. Aexposição de um mamífero a um composto particular pode sermedida pela administração de um composto da invenção a ummamífero na forma apropriada, removendo amostras de plasmaem tempos predeterminados, e medindo a quantidade de umcomposto da invenção no plasma usando uma técnica analíticaapropriada, tal como cromatografia líquida ou cromatografialíquida/espectrometria de massa. A quantidade de um compostoda invenção presente no plasma num certo tempo é determinadae a concentração e os dados de tempo de todas as amostrassão esboçados para proporcionar uma curva. A área sob essacurva é calculada e produz a exposição do mamífero aocomposto. Os termos "exposição", "área sob a curva" e "áreasob a concentração/curva de tempo" são tencinados para teremo mesmo significado e podem ser usados intercambiavelmentepor todo o texto.

Dentre os agentes que podem ser usados paraaumentar a exposição de um mamífero a um composto dapresente invenção estão aqueles que podem como inibidores depelo menos uma isoforma das enzimas citocromo P450 (CYP450).

As isoformas da CYP450 que podem ser beneficamente inibidasincluem, porém não estão limitadas, a CYP1A2, CYP2D6,CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Agentes adequados que podem ser usados para inibira CYP 3A4 incluem, porém não estão limitados, a ritonavir ea delavirdina.

Tal combinação pode ser administrada a um mamíferode forma que um composto ou compostos da presente invençãoestejam presentes na mesma formulação que os agentesadicionais descritos acima. Alternativamente, tal combinaçãopode ser administrada de fora que o composto ou compostos dapresente invenção estejam presentes numa formulação que éseparada da formulação na qual o agente adicional éencontrado. Se o composto ou compostos da presente invençãoforem administrados separadamente do agente adicional, taladministração pode ocorrer concomitantemente ouseqüencialmente com um período apropriado de tempo no meio.

A escolha se incluir o composto ou compostos da presenteinvenção na mesma formulação como o agente ou agentesadicionais está dentro do conhecimento de uma pessoanormalmente versada na técnica.

Vários formatos de ensaios diferentes sãodisponíveis para medir a integração mediada pela integrasedo DNA viral no DNA alvo (ou hospedeiro) e, dessa forma,identificar os compostos que modulam (por exemplo, inibem) aatividade da integrase. Em geral, por exemplo, ensaios deligação ao ligante podem ser usados para determinar ainteração com uma enzima de interesse. Quando a ligação é deinteresse, uma enzima marcada pode ser usada, onde omarcador é um fluorescente, um radioisótopo ou semelhante, oqual registra uma alteração quantificável na ligação àenzima. Alternativamente, o artesão habilitado pode empregarum anticorpo para ligação à enzima, em que o anticorpo émarcado permitindo a amplificação do sinal. Dessa forma, a ligação pode ser determinada através da medição direta daligação do ligante numa enzima. Além disso, a ligação podeser determinada pelo deslocamento competitivo de um liganteligado á uma enzima, em que o ligante está marcado com ummarcador detectável. Quando a atividade inibitória é deinteresse, um organismo intacto ou célula pode ser estudado,e a alteração numa função do organismo ou celular emresposta à ligação do composto inibitório pode ser medida.Alternativamente, a resposta celular pode ser determinadamicroscopicamente pelo monitoramento dos efeitos citopáticosinduzidos por virus, pela formação de sincicio (ensaios deformação de sincicio de HIV-I), por exemplo. Dessa forma, hávários ensaios in vitro e in vivo úteis para medir aatividade inibitória da HIV integrase. Ver, por exemplo,Lewin, S. R. et al, Journal of Virology 73(7): 6099-6103(Julho de 1999); Hansen, M.S. et al, Nature Biotechnology17(6): 578-582 (Junho de 1999); e Butler, S. L. et al,Nature Medicine 7(5): 631-634 (Maio de 2001).

Formatos de ensaios específicos exemplares usadospara medir a integração mediada pela integrase incluem,porém não estão limitados, ao ELISA, DELFIA® (PerkinElmerLife Sciences Inc. (Boston, MA)) e ORIGEN® (IGENInternational, Inc. (Gaithersburg, MD)) technologies. Alémdisso, a integração baseada em gel (detecção da integraçãopela medição da formação de produto com SDS-PAGE) e ensaiode proximidade de cintilação (SPA) ensaios de desintegraçãoque usam uma unidade individual de DNA de filamento duplo(ds-DNA) podem ser usados para monitorar a atividade daintegrase.

Numa modalidade da invenção, o ensaio preferido éum SPA de transferência de filamento de integrase(stiNTSPA)o qual usa SPA para medir especificamente omecanismo de transferência de filamento da integrase numensaio homogêneo escalável para a miniaturização parapermitir uma varredura de alta produtividade. 0 ensaio focana transferência de filamento e não na ligação do DNA e/ouno processamento 3'. Esse ensaio sensível e reproduzível écapaz de distinguir interações não-especificas da funçãoenzimática verdadeira pela formação de complexosDNA/integrase viral 3' processados antes da adição do DNAalvo. Tal formação cria uma tendência para os moduladores docomposto (por exemplo, inibidores) de transferir filamentose não para os compostos que inibem o processamento 3' daintegrase ou prevenir a associação da integrase com DNAviral. Essa tendência confere um ensaio mais específico doque os ensaios conhecidos. Além disso, a natureza homogêneado ensaio reduz a quantidade de passos requeridos paraefetuar o ensaio, uma vez que os passos de lavagem de umensaio heterogêneo não são requeridos.

O formato SPA de transferência de filamentos daintegrase consiste de 2 componentes de DNA que modelam o DNAviral e o DNA alvo. O DNA viral modelo (também conhecidocomo DN doador) é ds-DNA biotinilado pré-processado naextremidade 3' para proporcionar uma projeção de base denucleotideo CA na extremidade 5' do duplex. 0 DNA alvo(também conhecido como DNA hospedeiro) é uma seqüência denucleotideo aleatória do ds-DNA geralmente contendonucleotideos [3H]-timidina em ambos os filamentos,preferivelmente, nas extremidades 3', para capacitar adetecção da reação de transferência do filamento daintegrase que ocorre em ambos os filamentos dos ds-DNAalvos.

Integrase (criada recombinantemente ousinteticamente e, preferivelmente, purificada) é pré-complexada para o DNA viral ligado a uma superfície, talcomo, por exemplo, contas SPA revestidas com estreptavidina.Geralmente, a integrase é pré-complexada num processo emlote pela combinação e incubação do DNA viral diluído cointegrase e, a seguir, pela remoção da integrase não-ligada.A proporção molar preferida da DNA viral:integrase é decerca de 1:cerca de 5. A incubação da integrase/DNA viral éopcional, entretanto, a incubação proporciona um índice deespecificidade aumentado com um tempo de incubaçãointegrase/DNA viral de cerca de 15 até cerca de 30 minutosem temperatura ambiente ou em cerca de 37°C. A incubaçãopreferida é em cerca de 37°C por cerca de 15 minutos.

A reação é iniciada pela adição do DNA alvo, naausência ou presença de um composto modulador da integrasepotencial, às contas de integrase/DNA viral (por exemplo) edeixada ocorrer por cerca de 20 até cerca de 50 minutos(dependendo do tipo de recipiente de ensaio empregado), emaproximadamente a temperatura ambiente ou cerca de 37 °C,preferivelmente em cerca de 37°C. O ensaio é terminado pelaadição de tampão de parada na mistura reacional daintegrase. Os componentes do tampão de parada, adicionadosseqüencialmente ou de uma vez só, funcionam para terminar aatividade enzimática, dissociar os complexos integrase/DNA,separar filamentos de DNA não-integrados separados (agentede desnaturação) e, opcionalmente, flutuar as contas SPApara a superfície da mistura reacional para estarem maispróximas na faixa em relação aos detectores de, por exemplo,um contador de cintilação baseado em placa, para medir onível de DNA viral integrado o qual é quantificado como luzemitida (sinal radiomarcado) das contas SPA. A inclusão deum componente adicional no tampão de parada, tal como, porexemplo, CsCl ou um composto funcionalmente equivalente, éopcionalmente, e preferivelmente usado com um contador decintilação baseado em placa, por exemplo, com detectoresposicionados acima dos poços de ensaio, tais como, porexemplo, um contador TopCount® (PerkinElmer Life SciencesInc. (Boston, MA)). CsCl não poderia ser empregado quando asleituras PMT são tomadas do fundo da placa, tais como, porexemplo, um contador MicroBeta® (PerkinElmer Life SciencesInc. (Boston, MA)) é usado.

A especificidade da reação pode ser determinada apartir da proporção do sinal gerado da reação de DNA alvocom o DNA viral/integrase em comparação com o sinal gerado apartir do dideoxi DNA viral/integrase. Altas concentrações(por exemplo, ^ 50 nM) de DNA alvo podem aumentar aproporção de DNA d/dd ao longo com uma concentraçãoaumentada da integrase na amostra de integrase/DNA viral.

Os resultados podem ser usados para avaliar aatividade da integrase modulatória, tal como, por exemplo, ainibitória dos compostos de teste. Por exemplo, o artesãohabilitado pode empregar um método de varredura de altaprodutividade para testar as bibliotecas do compostocombinatoriais dos compostos sintéticos. A inibiçãoporcentual do composto pode ser. calculada usando uma equaçãotal como, por exemplo, (l-((amostra CPM- CPM min)/(CPM max -CPM min)))*100. 0 valor min é o sinal do ensaio na presençade um modulador conhecido, tal como, por exemplo, uminibidor, numa concentração de cerca de 100 vezes superiordo que a IC5o para aquele composto. 0 sinal min se aproximado verdadeiro fundo do ensaio. 0 valor max é o sinal doensaio obtido para a atividade mediada pela integrase naausência do composto. Além disso, os valores de IC5o doscompostos combinatoriais sintéticos e purificados podem serdeterminados por meio do que os compostos são preparados emconcentrações de cerca de 10 ou 100 vezes mais elevadas doque a desejada para testagem em ensaios, seguido peladiluição dos compostos para gerar uma curva de titulação de8 pontos com intervalos de diluição de 1/2-log, por exemplo. Aamostra do composto é, a seguir, transferida para um poço deensaio, por exemplo. Outras diluições, tais como, porexemplo, uma diluição de 10 vezes, são opcionais. A inibiçãoporcentual para um composto inibitório, por exemplo, podeentão ser determinada como acima com valores aplicados parauma equação de resposta de dose sigmoidal, de regressão não-linear (inclinação variável) usando um programa decomputador de ajuste de curva GraphPad Prism (GraphPadSoftware, Inc., São Diego, CA) ou um programa de computadorfuncionalmente equivalente.

As condições do ensaio stlNTSPA sãopreferivelmente otimizadas para proporções da integrase, DNAviral e DNA alvo para gerar um grande e especifico sinal deensaio. Um sinal de ensaio especifico é definido como umsinal distinguindo eventos cataliticos de transferência defilamento verdadeiros da formação de complexo da integrase eDNA que não produzem produtos. Em outros ensaios daintegrase, um grande componente não-especifico (fundo)geralmente contribui para o sinal do ensaio total, a não serque as condições de tampão sejam rigorosamente otimizadas econtra-testadas usando um oligonucleotideo de DNA viralmodificado. O fundo não-especifico é devido à formação doscomplexos integrase/DNA viral/DNA alvo que são altamenteestáveis independentemente de um mecanismo de transferênciade filamento produtivo.

O stlNTSPA preferido distingue a formação docomplexo das reações de transferência de filamentoprodutivas pelo uso de um oligonucleotideo de DNA viralmodificado contendo um nucleosídeo dideoxi na extremidade 3'como um controle. Esse DNA de controle modificado pode serincorporado nos complexos integrase/DNA viral/DNA alvo,porém não pode servir como substrato para a transferência defilamentos. Dessa forma, uma janela discreta entre asreações de transferência de filamento não-produtivas podeser observada. Além disso, as reações com contas de DNAviral dideoxi proporcionam um sinal de ensaio intimamenteemparelhado com o verdadeiro fundo do ensaio usando ascondições de otimização preferidas do ensaio. O fundoverdadeiro do ensaio é definido como uma reação com todos oscomponentes de ensaio (DNA viral e DNA [3H]-alvo) naausência da integrase.

Tampões de ensaio usados no ensaio da integrasegeralmente contêm pelo menos um agente redutor, tal como,por exemplo, 2-mercaptoetanol ou DTT, em que DTT é como umpó fresco é preferido; pelo menos um cátion divalente, talcomo, por exemplo, Mg++, Mn++ ou Zn++, preferivelmente, Mg++;pelo menos um agente emulsificante/dispersante, tal como,por exemplo, octoxinol (também conhecido como IGEPAL-CA ouNP-40) ou CHAPS; NaCl ou um composto funcionalmenteequivalente; DMSO ou um composto funcionalmente equivalente;e pelo menos um tampão, tal como, por exemplo, MOPS.Características do tampão chaves são a ausência de PEG; ainclusão de uma alta concentração de um detergente, talcomo, por exemplo, CHAPS de cerca de 1 até cerca de 5 mMe/ou cerca de 0,02 até cerca de 0,15% de IGEPAL-CA ou decomposto(s) funcionalmente equivalente(s) pelo menos capazesde reduzir a perfuração não-especifica das contas de SPA epoços de ensaios e, possivelmente, o aumento do índice deespecificidade; a inclusão de uma alta concentração de DMSO(cerca de 1 até cerca de 12%); e a inclusão de níveismodestos de NaCl (< 50 mM) e MgCl2 (cerca de 3 até cerca de10 mM) ou compostos funcionalmente equivalentes capazes dereduzir o fundo dd-DNA. Os tampões do ensaio podem conteropcionalmente um conservante, tal como, por exemplo, NaN3,para reduzir os contaminantes fúngicos e bacterianos durantea estocagem.

0 tampão de parada preferivelmente contém EDTA ouum composto funcionalmente equivalente capaz de terminar aatividade enzimática, um agente de desnaturaçãocompreendendo, por exemplo, NaOH ou cloridrato de guanidinae, opcionalmente, CsCl ou composto funcionalmenteequivalente capaz de ajudar na flutuação das contas de SPAao topo do recipiente do ensaio para a detecção dacintilação no topo do reservatório e, possivelmente,minimizando a interferência do composto. Um exemplo de umSPA de transferência de filamento de integrase éestabelecido no Exemplo 3.

Alternativamente, o nível de atividade doscompostos modulatórios pode ser determinado num ensaioantiviral, tal como, por exemplo, um ensaio quequantitativamente mede a produção de antígenos virais (porexemplo, HIV-I p24) ou as atividades das enzimas virais (porexemplo, transcriptase reversa de HIV-I) como indicadores dareplicação viral, ou que meça a replicação viral pelomonitoramento da expressão de um gene repórter exógenointroduzido no genoma viral (ensaios de virus repórter HIV-1) (Chen, Β. K. et al., J. Virol. 68(2): 654-660 (1994);Terwilliger, E. F. et al., PNAS 86: 3857-3861 (1989)). ummétodo preferido de medição da atividade antiviral de umcomposto modulador potencial emprega um ensaio de proteçãocelular de HIV-I, em que a replicação do virus é medidaindiretamente pelo monitoramento dos efeitos citopáticos dacélula hospedeira induzidos por virus usando, por exemplo,métodos de redução de corante conforme estabelecidos noExemplo 130.

Numa modalidade, os compostos da presente invençãoincluem aqueles com um valor de EC5O contra a HIV integrasede pelo menos IO"5 M (ou pelo menos 10 μΜ) quando medido comum ensaio de proteção celular de HIV. Em outra modalidadeestão os compostos da presente invenção com um valor de EC50contra a HIV integrase de pelo menos 1 μΜ quando medido comum ensaio de proteção celular de HIV. Em ainda outramodalidade, os compostos da presente invenção têm uma EC50contra a HIV integrase de pelo menos 0,1 μΜ quando medidocom um ensaio de proteção celular de HIV.

Os agentes inventivos podem ser preparados usandoas vias reacionais e os esquemas de síntese conformedescritos abaixo, empregando as técnicas disponíveis natécnica usando materiais de partida que são prontamentedisponíveis. A preparação de certas modalidades da presenteinvenção é descrita em detalhes nos seguintes exemplos,porém aquelas pessoas normalmente versadas na técnica irãoreconhecer que as preparações descritas podem serprontamente adaptadas para preparar outras modalidades dapresente invenção. Por exemplo, a síntese dos compostos não-exemplifiçados de acordo com a invenção pode ser efetuadapelas modificações' aparentes para as pessoas versadas natécnica, por exemplo, pela proteção de forma apropriada dosgrupos interferentes, pela alteração para outros reagentesadequados conhecidos na técnica, ou por fazer modificaçõesde rotina das condições reacionais. Alternativamente, outrasreações aqui reveladas ou conhecidas na técnica serãoreconhecidas como tendo capacidade de adaptação parapreparar outros compostos da invenção.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

O Esquema 1 representa um método para a formaçãode N-hidroxilactama 6-5. A bromação do radical de um indol6-1 metil substituído pode ser alcançada por váriosreagentes (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 5aedição, John Whiley & Sons, 2001, p. 911 - 914), o maiscomum sendo N-bromossuccinimida (NBS). Será aparente para aspessoas versadas na técnica que a execução bem sucedidadessa reação pode depender grandemente no padrão desubstituição do precursor 6-1. A reação de um alquilaleto 6-2 (X. Doisy et al., Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 921 - 932)com benzilidroxilamina na presença de uma base, tal comotrietilamina, pode proporcionar o composto 6-3. 0 tratamentocom etóxido de sódio em etanol pode resultar na formação delactama e na clivagem do grupo protetor fenilsulfonil. Aalquilação de 6-4 com um alquilaleto na presença de umabase, tal como hidreto de sódio em DMF similar aos métodosdescritos no esquema 2 pode proporcionar a N-benziloxilactama 6-5. O grupo benzil protetor pode serremovido usando vários métodos (T.W. Greene, Protectivegroups in Organic Chemistry. 3a edição, John Wiley & Sons,1999, p. 76 - 86), tal como hidrogenação catalisada porpaládio. Conforme é óbvio para as pessoas versadas natécnica, diferentes grupos protetores, ao invés do grupobenzil, devem ser usados para formar o produto final 6.6.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 109</formula>

O Esquema 2 representa a síntese de um azaindol 4-substituído 12-12. 2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila12-1 (Wee, A.G.H.; Shu, A. Y. L; Djerassi, C. J., Org.Chem., 1984, 49, 3327-3336) pode ser tratado com umorganoaleto na presença de uma base, tal como NaH, paraproporcionar o pirrol 12-3. A bromação usando uma fonte debromo, tal como NBS, seguido pela bromação do radical depoisda adição de um iniciador de radical tal como peróxido debenzoíla, pode proporcionar o composto 12-4 o qual podereagir com um éter de tosilglicina 12-5 (Ginzel K. D.,Brungs, P.; Steckan, Ε. Tetrahedron, 1989, 45, 1691-1701)para proporcionar 12-6. A ciclização de 12-6 em 12-7 podeser efetuada no tratamento com uma base, tal comohexametildissilazida de litio. A hidrogenólise catalítica(com, por exemplo, Pd/C) pode proporcionar o éster 12-8. Otratamento de 12-8 com um haleto orgânico e uma base, talcomo NaH, pode produzir 12-9. O grupo hidróxi no 12-8 podeser convertido no triflato 12-10 usando anidridotrifluormetanossulfônico e uma base, tal como trietilamina.

O triflato 12-10 pode sofrer acoplamentos catalisados porpaládio, tal como o acoplamento de Stille comtributilestanileteno 12-11 na presença de LiCl (J. K.Stille, Angew. Chem., 1986, 98, 504; Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 1986, 25, 508; W. J. Scott, J. K. Stille, J. Am.Chem. Soe. 1986, 108, 3033; C. Amatore, A. Jutand e A.Suarez J. Am. Chem. Soe, 1993, 115, 9531-9541) usando umcatalisador tal como Pd(PPh3)2Cl2 (T. Sakamoto, C. Satoh, Y.Kondo, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Buli. 1993, 41, 81-86),para proporcionar 12-12, o qual pode ser tratado comhidroxilamina para formar 12-13.Esquema 2

<formula>formula see original document page 111</formula>

Alternativamente, o composto 12-10 pode serdeixado reagir com éter n-butilvinilico na presença de umcatalisador de paládio, uma base, uma fosfina e cloreto delitio, num solvente numa temperatura de cerca de 70 °C, paraproporcionar o composto 12-14. 0 composto 12-14 pode, então,ser deixado reagir com uma base, tal como hidróxido delitio, e na presença de um solvente, tal como metanol, emcerca de 60 °C, seguido pela reação com ácido acético numatemperatura de cerca de 120 0C para proporcionar o composto 12-15.

<formula>formula see original document page 111</formula>Conforme mostrado no Esquema 2a abaixo, o composto12-15 pode ser adicionalmente funcionalizado na posição 3para proporcionar, por exemplo, derivados de gramina (12—16), derivados de aldeido (12-17), derivados de ácidocarboxilico (12-18) e derivados de cloreto de sulfonila (12-19). Cada um dos compostos 12-16, 12-17, 12-18 e 12-19 podemser, então, adicionalmente funcionalizados para proporcionaros compostos intermediários adicionais que possam seradicionalmente convertidos nos compostos de fórmula (I) .

Esquema 2a

<formula>formula see original document page 112</formula>

Conforme mostrado no Esquema 2b, o composto 12-15,ou os derivados de 12-15, conforme mostrado no Esquema 2a,podem ser, então, deixados reagir com hidroxilamina paraproduzir os compostos de fórmula (I).

Esquema 2b

<formula>formula see original document page 112</formula>

O Esquema 3 representa uma via para a preparaçãode um composto cíclico 13-7. 0 éster 13-1 pode sofrerciclização para formar a piranona 13-4 conforme descritopor Τ. Sakamoto, Y. Kondo, A. Yasuhara, Η. Yamanaka,Tetrahedron 1991, 47, 1877-1886. A hidrogenação catalíticausando um catalisador tal como Pd/C pode proporcionarlactona 13-3. A abertura do anel de lactona com uma base,tal como hidróxido de sódio, pode produzir o ácido 13-5, oqual pode ser acoplado com uma hidroxilamina protegidaadequada (por exemplo, O-tetraidropiranilidroxilamina 13-5)usando um reagente de acoplamento, tal como HATU, paraformar 13-6. As condições da reação de Mitsunobu (por exemplo,trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropila) podemefetuar a ciclização de 13-6 para formar 13-7 (para umarevisão, ver D. L Hughes, Org. Prep. Proced. Int., 1996, 28,127-164). A remoção do grupo tetraidropiranil para propor-cionar 13-8 é esperada para ocorrer sob as condições ácidas.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 113</formula>

O composto 14-8 pode ser obtido de acordo com oEsquema 4. A reação catalisada por paládio do triflato 14-1 coum alquino, tal como 14-2, pode produzir 14-3. A hidrogena-ção catalitica usando um catalisador tal como Pd/C pode produ-zir o propanol 14-4. A saponificação do éster 14-4 com umabase, tal como hidróxido de sódio, pode produzir ácido 14-5,o qual pode ser acoplado com uma hidroxilamina protegidaadequada (por exemplo, O-tetraidropiranilidroxila-mina 14-6)usando um reagente de acoplamento tal como HATU para formar13-7. As condições da reação de Mitsunobu (por exemplo, trife-nilfosfina e azodicarboxilato de diisopropila) podem efetuara ciclização de 14-7 para formar 14-8 (para uma revisão, verD. L. Hughes, Org. Prep. Proced. Int., 1996, 28, 127-164). Aremoção do grupo tetraidropiranil para proporcionar 14-9 éesperada para ocorrer sob condições ácidas.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 114</formula>

Um método geral para a formação do composto 15-5 e15-6 é mostrado no Esquema 5. A reação catalisada porpaládio do triflato 15-1 com um alquino 15-2 pode produzir oéster 15-3. No tratamento do éster com hidroxilamina e umabase, tal como hidróxido de sódio, usando as condiçõesdescritas por D. W. Knight, Tetrahedron Lett., 2002, 43,9187-9189 a formação de 15-5 e/ou 15-6 são esperadas.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 114</formula>EXEMPLOS

Os exemplos abaixo são tencionados somente parailustrar modalidades particulares da presente invenção quenão são tencionadas para limitar o escopo da invenção dequalquer forma.

Nos exemplos descritos abaixo, a não ser que sejaindicado de outra forma, todas as temperaturas na descriçãoa seguir estão em graus Celsius (0C) e todas as partes eporcentagens são em peso, a não ser que seja indicado deoutra forma.

Vários materiais de partida e outros reagentes sãocomprados a partir de fornecedores comerciais, tais como daAldrich Chemical Company ou da Lancaster Synthesis Ltd., esão usados sem purificação adicional, a não ser que sejaindicado de outra forma.

As reações estabelecidas abaixo foram efetuadassob uma pressão positiva de nitrogênio, argônio ou com umtubo de secagem, em temperatura ambiente (a não ser que sejaestabelecido de outra forma) em solventes anidros. Acromatografia de camada fina analítica foi efetuada emplacas de sílica gel suportada em vidro 60 0F 254 (Analtech(0,25 mm)) e eluída com as proporções de solventeapropriadas (v/v). As reações foram ensaiadas porcromatografia líquida de alta pressão (HPLC) ou porcromatografia de camada fina (CCF) e terminadas conformejulgado pelo consumo do material de partida. As placas deCCF foram visualizadas por UV, manchadas com ácidofosfomolíbdico ou manchadas com tintura de iodo.Os espectros de RMN-1H foram registrados numinstrumento Bruker operando a 300 MHz e os espectros de RMN-13C foram registrados a 75 MHz. Os espectros de RMN sãoobtidos como soluções de DMS0-d6 ou CDCl3 (reportadas emppm) usando clorofórmio como o padrão de referência (7,25ppm e 77,00 ppm) ou DMSO-d6 ((2,50 ppm e 39,52 ppm)). Outrossolventes de RMN foram usados conforme necessário. Quando asmultiplicidades do pico são reportadas, as seguintesabreviações são usadas: s = singlete, d = dublete, t =triplete, m = multiplete, br = alargado, dd = dublete oudubletes, dt = dublete de tripletes. As constantes deacoplamento, quando dadas, são reportadas em Hertz.

Os espectros de infravermelho foram registradosnum espectrômetro Perkin Elmer FT-IR como óleos puros, comopéletes de KBr ou como soluções de CDCl3, e quandoreportados estão em números de onda (cm-1). Os espectros demassa foram obtidos usando CL/EM ou APCI. Todos os pontos defusão são não-corrigidos.

Todos os produtos finais tiveram mais do que 95% depureza (por HPLC em comprimentos de onda de 220 nm e 254 nm).

Todas as análises elementares para os compostosaqui, a não ser que seja especificado de outra forma,forneceram valores para as análises de C, HeN que estavamdentro de 0,4% do valor teórico e são reportados como "C, H e N".

Nos exemplos e preparações seguintes, "LDA"significa diisopropilamida de litio, "Et" significa etil,"Ac" significa acetil, "Me" significa metil, "Ph" significafenil, (PhO)2POCl significa clorodifenilfosfato, wHCl"significa ácido clorídrico, "EtOAc" significa acetato deetila, "Na2CO3" significa carbonato de sódio, "NaOH"significa hidróxido de sódio, "NaCl" significa cloreto desódio, "Net3" significa trietilamina, "THF" significatetraidrofurano, "DIC" significa diisopropilcarbodiimida,"HOBt" significa hidroxibenzotriazol, "H2O" significa água,"NaHCO3" significa hidrogenocarbonato de sódio, "K2CO3"significa carbonato de potássio, "MeOH" significa metanol,"I-PrOAc" significa acetato de isopropila, "MgSO4" significasulfato de magnésio, "DMSO" significa dimetilsulfóxido,"AcCl" significa cloreto de acetila, "CH2Cl2" significacloreto de metileno, "MTBE" significa éter metil-t-butílico," DM F" significa dimetilformamida, "SOCl2" significa cloretode tionila, "H3PO4" significa ácido fosfórico, "CH3SO3H"significa ácido metanossulfônico, "Ac2O" significa anidridoacético, "CH3CN" significa acetonitrila e "KOH" significahidróxido de potássio.

Exemplo A: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 117</formula>

Passo 1: 7-(4-fluorbenzil)pirano[3,4-b]pirrolo[3,2-d]piridin-4(7H)-ona. Método 1: Uma solução de 4-[2-etoxivinil]- 1 - (4-fluorbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila (E puro, Z puro ou uma mistura de E/Zpode ser usada) (0,17 g, 0,48 mmol) em metanol (5 mL) eácido clorídrico (37% em peso, 10 mL) foi submetida arefluxo por 2 horas. A mistura foi interrompida combicarbonato de sódio aq. saturado e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio,filtrada, concentrada e purificada por HPLC prep paraproporcionar o composto título como um pó branco (20 mg, 14%de rendimento). Método 2: Uma solução de 4-[2-etoxivinil]-1-(4-fluorbenzil)-lH-pirrolo[2, 3-c]piridino-5-carboxilato deetila (Ε, Z puro ou uma mistura de E/Z pode ser usada) (1,1 g, 2,98 mmol) em metanol (5 mL) , água (5 mL) e ácidoclorídrico (37% em peso, 5 mL) foi submetida a refluxo por16 horas. A mistura foi interrompida com bicarbonato desódio saturado e extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concentradae purificada por cromatografia Biotage para proporcionar ocomposto título como um pó branco (0,3 g, 34% derendimento). RMN-1H (MeOD) δ; 8,93 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,28 (d, 1H, J = 5,5 Hz,1H), 7,03 - 7,10 (m, 5H) , 5,64 (s, 2H) . MS (APCI, M+H+) :295,1.

Passo 2: 7-(4-fluorobenzil)-1,7-diidropirano[3,4-b]pirrolo[3,2-d]piridin-4(2H)-ona. Uma solução de 7—(4 —fluorbenzil)pirano[3, 4-b]pirrolo[3,2-d]piridin - 4(7H) - ona(0,30 g, 0,102 mmol) e Pd/C (Pd 5%, 50 mg) em metanol (100mL) foi agitada num agitador Parr sob hidrogênio (20 psi)(1379 Pa) por 16 horas. 0 catalisador foi removido porfiltração, o filtrado foi concentrado e seco em vácuo paraproporcionar o composto título como um sólido (0,28 g, 4% derendimento) que foi usado sem purificação adicional nopróximo passo. RMN-1H (MeOD) δ; 8,77 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 5,1Hz), 6,86 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 4,66 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,41(d, 2H, J = 6 Hz) . MS (APCI, M+H+) : 297, 1.

Passo 3: Ácido 1-(4-fluorobenzil)-4-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2, 3-c]piridino-5-carboxíIico. A 7-(4-fluorbenzil)-1,7-diidropirano[3, 4-b]pirrolo[3,2-d]piridin-4(2H)-ona (0,11 g, 0,37 mmol) em metanol (10 mL) foiadicionado hidróxido de sódio (0, 066 g, 1,65 mmol) em água(2,0 mL) . A reação foi aquecida até 60 0C por 3 horas.Depois de esfriar, a mistura reacional foi neutralizada comácido clorídrico 4 N (0,42 mL, 1,65 mmol) . Ela foiconcentrada e seca in vácuo para produzir o composto títulobruto como um pó branco (0,11 g, 94%). RMN-1H (DMS0-d6) δ;8,93 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,36 (m, 2H) , 7,16(t, 2H, J = 6,6 Hz), 6,96 (s, 1H) , 5,63 (s, 2H) , 3,66 (t,2H, J= 6,8 Hz), 3,44 (t, 2H, J= 6,8 Hz). LCM (APCI, M+H+) :315,1.

Passo 4: 1-(4-fluorobenzil)-4-(2-hidroxietil)-N-(tetraidro - 2H-piran-2-ilóxi)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida. Em ácido 1-(4-fluorbenzil)-4-(2-hidroxietil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxíIico (0,11 g, 0,35 mmol)em DMF (10 mL) foram adicionados trietilamina (0,15 mL, 1,05 mmol), 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina 2-(aminoóxi)tetraidro-2H-piran (0,05 g, 0,43 mmol) e hexafluorfosfato de0- (7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU;0,16 g, 0,42 mmol) . A mistura foi agitada por 16 horas emtemperatura ambiente. Ela foi interrompida com água (30 mL) ,extraída com acetato de etila (50 mL) e lavada com salmoura(2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos foram secos em sulfato desódio, concentrados in vácuo e purificados por cromatografiaBiotage usando metanol 5% em diclorometano como eluente paraproporcionar o composto título como um pó bruto (0,16 g) quefoi usado sem purificação adicional no próximo passo. CLEM(APCI, M+H+) : 414,2.

Passo 5: 7-(4-fluorbenzil)-1,7-diidropirano[3,4- b]pirrolo[3,2-d]piridin-4(2H)-ona. Numa solução agitada de1-(4-fluorbenzil)-4-(2-hidroxietil)-N-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida (0,16g, 0,39mmol) e trifenilfosfino (0,12 g, 0,46 mmol) em THF (10 mL) ,foi adicionado gota a gota diisopropilazodicarboxilato (0,09mL, 94 mg, 0,46 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado. Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1hora, e o solvente foi evaporado. A purificação porcromatografia Biotage forneceu 0,12 g de um material brutoque foi usado sem purificação adicional no próximo passo.CLEM (APCI, M + H+) : 396,2.

Passo 6: 3-(4-fluorobenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona. Umasolução agitada do 7-(4-fluorbenzil)-1,7-diidropirano[3,4-b]pirrolo[3,2-d]piridin-4(2H)-ona (0,12 g, 0,30 mmol) emácido acético (4 mL) , THF (2 mL) e água (1 mL) foi aquecidaa 45 °C por 16 h e a 100 0C por mais 1 h. A concentração e apurificação por pré-HPLC proporcionou o composto título comoum pó branco (0, 023 g, 24% de rendimento). RMN-1H (DMSO-d6)δ: 9,87 (s, 1Η) , 8,84 (s, 1Η) , 7,85 (d, 1Η, J = 3,0 Hz),7, 32-7, 34 (m, 2Η) , 7,15 (d, 2Η, J = 8,7 Hz), 6,72 (d, 1Η, J= 3,0 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,80 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,30 (d,2H, J = 7,0 Hz). CLEM (APCI, M+H+) : 312,1. HRMS calculadopara Ci7H15N3O2Fi (M+H+) 312,1148, encontrado 312,1158. HPLC:98,3% de pureza.

Exemplo B: 3-(4-fluorobenzil)-7-hidróxi-7,8,9,10-tetraidropirrolo[3',2':4,5]pirido[2,3-c]azepein-6(3h)-ona

<formula>formula see original document page 121</formula>

Passo 1: 1-(4-fluorobenzil)-4-(3-hidroxiprop-l-in-1-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de etila. Auma solução de 1-(4-fluorbenzil)-4-{ [(trifluormetil)sulfonil]óxi}-lH-pirrolo[2 , 3-c]piridino-5-carboxilato deetila (1,50 g, 3,36 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionadopropargiloxitrimetilsilano (0,73 g, 5,72 mmol), cloreto delitio (0,214 g, 5,1 mmol), iodeto de cobre (0,028 g mL, 0,15mmol), trietilamina (7 mL, 50,4 mmol) e diclorobis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,052 g, 0,074 mmol). Amistura resultante foi agitada por 20 min a 140 °C numreator de microondas (Personal Chemistry). O solvente foievaporado e 10 mL de acetato de etila foram adicionados.Depois de agitar por 10 min, a mistura foi filtrada atravésde Celite e o filtrado foi concentrado. A purificação porcromatografia flash (Biotage) em silica gel (1:3,hexano/acetato de etila) produziu o produto titulo como umóleo amarelo (0,46 g, 46% de rendimento). RMN-1H (400MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ: ppm 8,69 (s, 1H) 7,36 (d, J= 3,28 Hz, 1H)7,06-7,14 (m, 2H) 6, 98-7, 06 (m, 2H) 6,84 (d, J = 2,53 Hz,1H) 5,40 (s, 2H) 4,67 (s, 2H) 4,48 (q, J = 7,07 Hz, 2H) 1,46(t, J = 7,20 Hz, 3H). CL-EM (APCI, M+H+) : 353, 1. HPLC: 96%de pureza.

Passo 2: 1-(4-fluorbenzil)-4-(3-hidroxipropil)-IH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de etila. Numa soluçãode 1- (4-fluorbenzil)-4-(3-hidroxiprop-l-in-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de etila (0,46 g, 1,31 mmol)em MeOH (6 mL) foi adicionado paládio (10% em peso emcarbono ativado, 15 mg, 0,014 mmol). A mistura resultantefoi agitada num aparelho Parr por 4 h em temperaturaambiente sob H2 em 60 psi (4136,9 Pa). A mistura foifiltrada e concentrada para produzir o composto titulo comoum óleo amarelo (0,41 g, 88% de rendimento). CL-EM (APCI,M+H+) : 357,2. HPLC: 96% de pureza.

Passo 3: Ácido 1 (4-fluorobenzil)-4-(3-hidroxipropil)-lH-pirrolo[2, 3-c]piridino-5-carboxíIico. Numasolução de 1-(4-fluorbenzil)-4-(3-hidroxipropil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de etila (0,41 g, 1,15 mmol)em MeOH (6 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido desódio (92 mg, 2,30 mmol) em 1 mL de água. A mistura resultantefoi agitada por 5 h a 60 °C. A mistura foi acidificada atépH 6,5 por HCl INe concentrada para produzir o produtotitulo como um sólido marrom (358 mg, 95% de rendimento).CL-EM (APCI, M + H+) : 329, 1. HPLC: 96% de pureza.

Passo 4: 1-(4-fluorbenzil)-4-(3-hidroxipropil)-N-(tetraidro - 2H-piran-2-ilóxi)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida. Numa solução de ácido 1-(4-fluorbenzil)-4-(3-hidroxipropil)-lH-pirrolo[2, 3-c]piridino-5-carboxíIico (358mg, 1,1 itimo 1) em DMF (8 mL) foi adicionada trietilamina (333mg, 3,3 mmol), HATU (627 mg, 1,65 mmol) e O-(tetraidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina. A mistura resultante foi agitadapor 2,5 h em temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada. Purificação por cromatografia flash (Biotage)em silica gel (acetato de etila 100%) produziu o produtotítulo como um óleo marrom (149 mg, 32% de rendimento). CL-EM (APCI, M+H+) : 428, 2. HLC: 96% de pureza.

Passo 5: 3-(4-fluorobenzil)-7-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-7,8,9,10 - tetraidropirrolo[3',2' :4,5]pirido[2,3-c]azepin-6(3H)-ona. Numa solução de 1-(4-fluorbenzil)-4-(3-hidroxipropil) -N- (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-lH-pirrolo[2,3-c] piridino-5-carboxamida (149 mg, 0,35 mmol) em THF (4mL), foi adicionado PPh3 (110 mg, 0,42 mmol) e DIAD (85 mg,0,42 mmol). A mistura resultante foi agitada por 1 h emtemperatura ambiente. A mistura foi concentrada. Purificaçãopor cromatografia flash (Biotage) em silica gel (acetato deetila 100%) produziu o composto título como um óleo marrom(18,5 mg, 13% de rendimento). CL-EM (APCI, M+H+) : 410,1.HPLC: 96% de pureza.

Passo 6: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-7,8,9,10-tetraidropirrolo[3',2' :4, 5] pirido[2,3-c]azepin-6(3H)-ona. 3-(4-fluorbenzil) - 7 - (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-7,8,9,10-tetraidropirrolo[3',2' :4, 5]pirido[2,3-c]azepin - 6(3H) - ona(18,53 mg, 0,045 mmol) foi dissolvida em ácido acético, THFe água (3,5 rtiL, 5:1,1). A mistura resultante foi agitada por1 h em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada epurificada por HPLC preparativo para produzir o compostotitulo como um pó branco (9,0 mg, 61% de rendimento). RMN-1H(300 MHz, MeOH) δ ppm 8,57 (s, 1H) 7,60 (d, J = 3,20 Hz, 1H)7,11-7,20 (m, 2H) 6, 90-6, 99 (m, 2H) 6,72 (d, J = 3,01 Hz,1H) 5,44 (s, 2H) 3,51 (t, J = 6,50 Hz, 2H) 3,03 (t, .J- = 7,16Hz, 2H) 2,14-2,25 (m, 2H) . CL-EM (APCI, M+H+) : 329, 1. HPLC:98% de pureza.

Exemplo C: 1-(4-fluorbenzil)-4-(2-hidroxietil)-N-(tetraidro - 2H-piran-2-ilóxi)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida

<formula>formula see original document page 124</formula>

7-(4-fluorbenzil)-1,7-diidropirano [3,4-b] pirrolo[3,2-d]piridin-4(2H)-ona (3,50 g 11,81 mmol) e O-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (2,77 g 23,62 mmol, 2eq) foramsecos por evaporação de THF anidro (3 χ 20 mL), a seguirdissolvidos em THF anidro (80 mL). Na solução laranja turvaresultante foi adicionado LiHMDS sólido (3,95 g, 23,62 mmol,2 eq) sob N2. A mistura reacional foi aquecida ate orefluxo, a seguir esfriada com agitação de um dia para ooutro. Uma porção adicional de O-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (1,3 g) foi adicionada e a solução foiaquecida a 40 0C por mais 5 horas. Os voláteis foramremovidos in vácuo (ca. 2 torr) para produzir um óleolaranja. O material bruto foi diluido com DCMrMeOH 95:5 (100mL) e lavado com NH4Cl saturado: salmoura 1:1 (80 mL) esalmoura (60 mL). A fase orgânica foi separada, seca(Na2SO4) e concentrada in vácuo para produzir 12,8 g de umóleo marrom. 0 material bruto foi purificado porcromatografia numa coluna de silica, eluido com um gradientede CH2Cl2 até CH2Cl2-MeOH 98:2 v/v. As frações foramcombinadas para produzir 3,81 g (78%) do composto titulocomo um óleo incolor. 0 óleo foi ressuspenso em DCM (100 mL)e lavado com NaHCO3 saturado (30 mL), KOH 1 M (30 mL) esalmoura (60 mL). A fase orgânica foi separada, seca(Na2SO4) e concentrada in vácuo para produzir um sólidobranco o qual foi fluidificado em éter (70 mL), filtrado elavado com éter (20 mL) para produzir 1,81 g (38%) docomposto titulo. CL-EM (Eclipse XDB-C8, 0,9 mL/min, gradientede 80:20 para 5:95 de H2O ( + 0,1% de H0Ac):CH3CN - 3 minutos,APCI, + modo): TR - 1,150 min, m/e = 414,2 (M+H+, base).RNM-1H (300MHz, CDCl3): δ 1,64 (m, 3H), 1,92 (m, 3H), 3,67(m, 2H), 4,09 (m, 4H), 5,12 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 6,69 (d, 1H),6,96-7,20 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 8,42(s, 1H), 10,46 (s, 1H).

Exemplo D: 3-(4-fluorbenzil)-7-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 125</formula>

Em 1- (4-fluorbenzil)-4-(2-hidroxietil)-N-(tetraidro - 2H -piran-2-ilóxi)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida (460 mg 1,114 mmol) em DCM (30 mL) foiadicionado I-Pr2NEt (0,58 mL 3,34 mmol, 3 eq. ) seguido porcloreto de tosila (234 mg, 1,225 mmol, 1,1 eq. ) sob N2. Asolução orgânica foi agitada em temperatura ambiente de umdia para o outro, a seguir por mais 3 horas em refluxo. Maiscloreto de tosila (240 mg) e i-Pr2Net (0,6 mL) foiadicionado e o aquecimento continuou por uma segunda noite.

A reação foi considerada como estando completa por análisede HPLC-EM e a mistura reacional foi lavada co bicarbonatode sódio saturado (10 mL) e salmoura (10 mL). A faseorgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuopara produzir 834 mg de um óleo marrom. 0 material bruto foipurificado por cromatografia numa coluna de silica, eluidocom um gradiente de CH2Cl2 até CH2Cl2-MeOH 98:2 v/v. Asfrações foram combinadas para produzir 234 mg (53%) docomposto titulo. CL-EM (Eclipse XDB-C8, 0,8 mL/min,gradiente de 80:20 até 5:95 de H2O (+ 0,1% de HOAc) : CH3CN -3 minutos, APCI, + modo): TR - 1,121 min, m/e = 396,2 (M+H+,base). 1H RNM (300MHz, CDCl3) δ 1,68 (m, 3H), 1,94 (m, 3H),3,40 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3, 92-4,20 (m, 3H), 5,28 (s, 1H),5,42 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,32(d, 1H), 8,78 (s, 1H).

Exemplo Ε: 1-(4-fluorbenzil)-4-(2-hidroxietil)-N-(tetraidro - 2H -piran-2-ilóxi)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida

<formula>formula see original document page 126</formula>

7 - (4-fluorbenzil)-1,7-diidropirano[3,4-b]pirrolo[3, 2-d]piridin-4 (2Η)-ona (3,50 g 11,812 mmol) e 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (2,77 g 23,62 mmol 2eq) foramsecos por evaporação a partir de THF anidro (3 χ 20 mL), aseguir dissolvidos em THF anidro (80 mL). À solução laranjaturva resultante foi adicionado LiHMDS sólido (3,95 g, 23,62mmol 2 eq) sob N2. A mistura reacional foi até o refluxo, aseguir, foi esfriada com agitação de um dia para o outro.

Mais 0-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (1,3 g) foiadicionada e a solução foi aquecida até 40 0C por mais 5horas. Os voláteis foram removidos in vácuo (ca., 2 torr)para produzir um óleo laranja. 0 material bruto foi diluídocom DCM: MeOH 95:5 (100 mL) e lavado com NH4Clsaturado: salmoura 1:1 (80 mL) e salmoura (80 mL). A faseorgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuopara produzir 12,8 g de um óleo marrom. 0 material bruto foipurificado por cromatografia numa coluna de sílica; eluídocom um gradiente de CH2Cl2 até CH2Cl2-MeOH 98:2 v/v. Asfrações foram combinadas para produzir 3,18 g (78%) docomposto título como um óleo incolor. 0 óleo foi ressuspensoem DCM (100 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (30 mL), KOH 1M (30 mL) e salmoura (60 mL). A fase orgânica foi separada,seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo para produzir um sólidobranco, o qual foi fluidificado em éter (70 mL), filtrado elavado com éter (20 mL) para produzir 1,81 g (38%) docomposto título. CL-EM (Eclipse XDB-C8, 0,8 mL/min,gradiente de 80:20 até 5:95 de H2O (+ 0,1% de H0Ac):CH3CN -3 minutos, APCI + modo): TR - 1,150 min, m/e = 414,2 (M+H+,base). 1H-RNM (300MHz, CDCl3): δ = 1,64 (m, 3H), 1,92 (m,3Η), 3,67 (m, 2Η), 4,09 (m, 4Η), 5,12 (s, 1Η), 5,38 (s, 2Η),6,69 (d, 1Η), 6, 96-7,20 (m, 4Η), 7,31 (d, 1Η), 8,42(s, 1Η),10,46 (s, 1Η).

Exemplo F: 3-(4-fluorbenzil)-7-(tetraidro-2H-piran- 2 - ilóxi) - 3,7,8,9 - tetraidro -6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona.

<formula>formula see original document page 128</formula>

Em 1- (4-fluorbenzil)-4-(2-hidroxietil)-N-(tetraidro - 2H -piran-2-ilóxi)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida (460 mg 1,114 mmol) em DCM (30 mL) foiadicionado i-Pr2NEt (0,58 mL 3,34 mmol, 3 eq. ) seguido porcloreto de tosila (234 mg 1, 225 mmol 1,1 eq. ) sob N2. Asolução laranja foi agitada em temperatura ambiente de umdia para o outro, a seguir, por mais 3 horas em refluxo.

Mais cloreto de tosila (240 mg) e i-Pr2Net (0,6 mL) foiadicionado e o aquecimento continuou por uma segunda noite.

A reação foi considerada como estando completa por análisede HPLC-EM e a mistura reacional foi lavada com bicarbonatode sódio saturado (10 mL) e salmoura (10 mL). A faseorgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuopara produzir 834 mg de um óleo marrom. O material bruto foipurificado por cromatografia numa coluna de silica, eluidocom um gradiente de CH2Cl2 para CH2Cl2-MeOH 98:2 v/v. Asfrações foram combinadas para produzir 234 mg (53%) docomposto titulo. CL-EM (Eclipse XDB-C8, 0,8 mL/min,gradiente de 80:20 até 5:95 H2O ( + 0,1% de H0Ac):CH3CN - 3minutos, APCI, + modo): TR - 1,121 min, m/e = 396,2 (M + H+,base). 1H-RNM (300MHz, CDCl3): δ = 1,68 (m, 3H), 1,94 (m,3H), 3,40 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3, 92 -4, 20 (m, 3H) , 5,28(s, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,26 (m,2H), 7,32 (d, 1H), 8,78 (s, 1H).

Exemplo G: 3-(4-fluorbenzil)-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi} - 3,7,8,9 - tetraidro - 6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 129</formula>

Em 1- (4-fluorbenzil)-4-(2-hidroxietil)-N-{ [2- (trimetilsilil)etóxi]metóxi} - IH -pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida (4,57 g 9, 944 mmol) em THF anidro (80 mL) foiadicionado LiBr (950 mg 10, 934 mmol, 1,1 eq. ) e a soluçãofoi agitada por 30 minutos. A seguir, i-Pr2Net (5,20 mL,29,831 mmol, 3 eq.) foi adicionado seguido por cloreto de 4-nitrobenzenossulfonila (2,42 g, 10, 934 mmol, 1,1 eq). Umprecipitado branco apareceu e a solução laranja foi agitadaem temperatura ambiente por mais 20 minutos. A reação foiconsiderada como estando completa por análise de HPLC-EM eos voláteis foram removidos in vácuo (ca. 2 torr) paraproduzir um óleo laranja. 0 material bruto foi diluído comEtOAc (100 mL) e lavado com bicarbonato de sódio saturado (2χ 80 mL) e salmoura (20 mL). A fase orgânica foi separada,seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo para produzir 5,2 g deum óleo laranja. O material bruto foi purificado porcromatografia numa coluna Biotage 651, eluído com umgradiente de CH2Cl2 até CH2Cl2-MeOH 95:5 v/v, durante 5,0 L.

As frações foram combinadas para produzir 4,091 g (93%) docomposto titulo. CL-EM (Eclipse XDB-C8, 0,8 mL/min,gradiente de 80:20 para 5:95 de H2O (+ 0,1% de HOAc): CH3CN- 3 minutos, APCI, + modo): TR - 1,56 min, m/e = 442,2(M+H+, base). 1H-RNM (300MHz, CDCl3): δ = 0,00 (s, 9H), 0,98(t, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 5,11 (s,2H), 5,34 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 698 (m, 2H), 7,08 (m, 2H),7,29 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).

Exemplo H: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-7,8,9,10-tetraidropirrolo[3',2':4,5]pirido[2,3-c]azepin-6(3H)-ona

<formula>formula see original document page 130</formula>

Passo 1 : 1-(4-fluorbenzil)-4-(3-hidroxiprop-l-in-1-il)-IH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 130</formula>

Numa solução de 1-(4-fluorbenzil)-4-{ [(trifluormetil)sulfonil]óxi} -IH-pirrolo[2, 3-c]piridino-5-carboxilato de metila (500 mg, 1,16 mmol) em DMF anidro (2mL) foi adicionado propargiloxitrimetilsilano (252 mg, 1,97mmol) seguido por cloreto de litio (74 mg, 1,74 mmol),iodeto de cobre (9,72 mg, 0,051 mmol),diclorobis(trifenilfosfino) paládio (II) (18 mg, 0,026 mmol)e trietilamina (2,42 mL, 17,4 mmol). A mistura, preenchidacom nitrogênio, foi colocada num microondas Biotage eaquecida até 130 °C. Depois de agitar por 20 minutos, areação foi considerada como estando completa por análise deHPLC-EM. Os voláteis foram removidos através de umrotaevaporador para produzir um resíduo sólido preto. 0material bruto foi diluído com acetato de etila (30 mL) efiltrado com celite, a seguir lavado com água. Os extratosforam combinados, secos em Na2S04, filtrados e evaporados. Oproduto alvo foi ainda purificado por HPC prep para produzir298 mg (76,1% de rendimento) como um sólido branco. CL-EM(APCI, M+H+): 339, 1. HPLC: > de 95% de pureza. 1H RNM(300MHz, DMS0-D6) δ ppm 8,90 (s, 1H) 7,93 (d, 1H) 7,30-7,38(m, 2H) 7,12-7,20 (m, 2H) 6,73 (d, 1H) 5,59 (s, 3H) 4,41 (d,2H) 3,83 (s, 3H).

Passo 2: 4-(3-{ (terc-butoxicarbonil) [ (terc-butoxicarbonil) óxi]amino}prop-l-in-l-il)-1-(4-fluorbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 131</formula>

Numa solução de 1-(4-fluorbenzil)-4-(3-hidroxiprop-1-in-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato demetila (70 mg, 0,207 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado N-(terc-butoxicarbonilóxi)-carbamato de terc-butila (58 mg,0,25 mmol), DIAD (80,2 uL, 0,414) e trifenilfosfino ligado apolímero (345 mg, 1,035 mmol). Depois de agitar emtemperatura ambiente por 6 horas, a reação foi consideradacomo estando completa por análise de HPLC-EM. O compostoligado a polímero foi removido por filtração. Os voláteisforam removidos através de um rotaevaporador para produzirum resíduo sólido marrom que foi purificado por HPLC preppara produzir 4 6 mg (4 0,2% de rendimento) de produto alvocomo um pó branco. CL-EM (APCI, M+H+) : 554, 2 HPLC: > 95% depureza. 1H RNM (300MHz, MeOH) δ ppm 8,69 (s, 1H) 7,74 (d,1H) 7,20-7,31 (m, 2H) 6,99-7,11 (m, 2H) 6,86 (m, 1H) 5,57(s, 2H) 4,73 (s, 2H) 3,97 (s, 3H) 1,51 (s, 9H) 1,50 (s, 9H).

Passo 3: 4-(3-{ (terc-butoxicarbonil) [(terc-butoxicarbonil)óxi]amino}propil) - 1 - (4-fluorbenzil) -IH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 132</formula>

Numa solução de 4-(3-{(terc-butoxicarbonil)[(tert-butoxicarbonil)óxi]amino}prop-l-in-l-il)-1-(4-fluorbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila (40 mg,0, 072 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado Pd/C (10 mg, 10 %em peso, suporte de carbono ativado). um balão de hidrogêniofoi aplicado. Depois de agitar em temperatura ambiente por18 horas, a reação foi considerada como estando completa poranálise de HPLC-EM. Pd/C foi removido por filtração. Osvoláteis foram removidos por rotaevaporador para produziruma cola semelhante ao produto desejado 38 mg (94% derendimento). CL-EM (APCI, M+H+): 558,2 HPLC: > 90% depureza. 1H RNM (300 MHz, MeOH) - ppm 8,58 (s, 1H) 7,66 (d,1H) 7,19-7,27 (m, 2H) 6, 99-7, 08 (m, 2H) 6,86 (d, 1H) 5,53(s, 2H) 3,93 (s, 3H) 3,66 (t, 2H) 3,22-3,31 (m, 2H) 1,88-2,01 (m, 2H) 1,51 (s, 9H) 1,44 (s, 9H).Passo 4: 1-(4-fluorbenzil)-A-[3-(hidroxiamino)propil]-IH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 133</formula>

Numa solução de 4-(3-{ (terc-butoxicarbonil) [(terc-butoxicarbonil)óxi]amino}propil) - 1 - (4-fluorbenzil) - IH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila (129 mg,0.231 mmol) em DCM (2 mL) foi borbulhada por nitrogênio porminutos. TFA (2 mL) foi adicionado. A mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reaçãofoi considerada como estando completa por análise de HPLC-EM. Os voláteis foram removidos por rotaevaporador paraproduzir uma cola como o produto desejado (80 mg) (96,8% derendimento). CL-EM (APCI, M+H+): 358,2 HPLC: > 90% depureza. 1H RNM (300 MHz, DMS0-D6) δ ppm 8,78 (s, 1H) 7,83(d, 1H) 7,23-7,37 (m, 2H) 7,15 (t, 2H) 6,83 (d, 1H) 5,55 (s,2H) 3,82 (s, 3H) 3,03-3,16 (m, 2H) 2,87r3,02 (m, 2H) 1,78-1, 93 (m, 2H).

Passo 5: 3-(4-flourobenzila)—7-hidroxi-7,8,9,10-tetrahidropirrolo[3'-2' :4, 5]pirido[2, 3-c]azepin-6(3H)-ona

<formula>formula see original document page 133</formula>

Numa solução de 1-(4-fluorbenzil)-4-[3-(hidroxiamino)propil] -IH- pirrolo [2,3-c] piridino - 5 -carboxilato de metila (80 mg, 0,22 mmol) em MeOH anidro (3mL) foi borbulhada por nitrogênio por 10 minutos. A seguirLiOMe (50 mg, 1,32 mmol) foi adicionado. Depois de agitar a60 0C por 48 horas, a reação foi considerada como estandocompleta por análise de HPLC-EM. A reação foi interrompidacom solução de NH4Cl e a mistura foi extraída com acetato deetila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. 0 produtoalvo foi purificado por HPLC prep para produzir 42 mg (58%de rendimento) de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-7,8,9,10-tetraidropirrolo[3',2':4,5] pirido [2,3-c] azepin-6(3H)-onacomo um sólido branco. CL-EM (APCI, M+H+): 326,2. HPLC: >95% de pureza. 1H RNM (300MHz, MeOH) δ ppm 8,65 (s, 1H) 7,68(d, 1H) 7,19-7,29 (m, 2H) 6, 97-7, 08 (m, 2H) 6,81 (d, 1H)5,53 (s, 2H) 3,60 (t, 2H) 3,12 (t, 2H) 2,22-2, 35 (m, 2H).

Exemplo I: 3- (4-f luorbenzil)-7-hidróxi-7 , 8-diidropirrolo[3',2':4,5]pirido[2,3-c]azepin-6(3H)-ona

<formula>formula see original document page 134</formula>

Passo 1: 4-( (IZ)-3-{ (terc-butoxicarbonil) [(terc-butoxicarbonil)óxi]amino}prop-l-en-l-il)-1-(4-fluorbenzil) -lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 134</formula>

Numa solução de 4-(3-{ (terc-butoxicarbonil) [ (terc-butoxicarbonil) óxi]amino}prop-l-in-l-il)- 1-(4-fluorbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila (20 mg,0,036 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado (10 mg, ~ 5% depaládio em carbonato de cálcio; envenenado com chumbo). Umbalão de hidrogênio foi aplicado. Depois de agitar emtemperatura ambiente por 18 horas, a ração foi consideradacomo estando completa por análise de HPLC-EM. O catalisadorde Lindlar foi removido por filtração. Os voláteis foramremovidos por rotaevaporador para produzir um produtodesejado tipo cola (18,3 mg) (91,0% de rendimento). CL-EM(APCI, M+H+): 556,2 HPLC: >90% de pureza.

Passo 2: 1-(4-fluorbenzil)-4-[(IZ)-3-(hidroxiamino)prop - 1 - en-l-il]-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 135</formula>

Através de uma solução de 4-( (IZ)-3-{ (terc-butoxicarbonil)[(terc-butoxicarbonil)óxi]amino}prop-l-en-l -il) - 1 - (4-fluorbenzil) -IH- pirrolo[2,3-c]piridino- 5 -carboxilato de metila (18,3 mg, 0,033 mmol) em DCM (2 mL)foi borbulhado nitrogênio por 10 minutos. TFA (2 mL) foiadicionado. A mistura reacional foi agitada em temperaturaambiente por 1 hora. A reação foi considerada como estandocompleta por análise de HPLC-EM. Os voláteis foram removidosatravés de um rotaevaporador. O produto alvo foi purificadopor HPLC prep para produzir um produto tipo cola marrom(10,2 mg) (87% de rendimento). CL-EM (APCI, M+H+): 356,2HPLC: > 90% de pureza. 1H RNM (300 MHz, MeOH) δ ppm 9,07 (s,1H) 8,19 (s, 1H) 7,28-7,42 (m, 3H) 7,02-7,15 (m, 2H) 6,92 (d,1Η) 6,16-6,24 (m, 1Η) 5,71 (s, 2Η) 4,02 (s, 3Η) 3,68 (d, 2H).

Passo 3: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-7,8-diidropirrolo[3',2':4,5Jpirido[2,3-c]azepin-6(3H)-ona

<formula>formula see original document page 136</formula>

Através de uma solução de 1-(4-fluorbenzil)-4-[(IZ)-3-(hidroxiamino)prop-l-en-l-il] -IH- pirrolo [2, 3-c]piridino-5-carboxilato de metila (10,2 mg, 0,029 mmol) emMeOH anidro (2 mL) foi borbulhado nitrogênio por 10 minutos.

A seguir LiMeO (4,41 mg, 0,116 mmol) foi adicionado. Depoisde agitar em temperatura ambiente por 2 horas, a reação foiconsiderada como estando completa por análise de HPLC-EM. Areação foi interrompida com solução de NH4Cl e a mistura foiextraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas eevaporadas. 0 produto alvo foi purificado por HPLC prep paraproduzir 5,5 mg (59,3% de rendimento) do produto como umsólido branco. CL-EM (APCI, M+H+): 324,2. HPLC: > 95% depureza. 1H RNM (300 MHz, MeOH) δ ppm 8,77 (s, 1H) 7,72 (s,1H) 7,22-7, 34 (m, 3H) 6,97-7,11 (m, 2H) 6,83 (d, 1H) 6,67(m, 1H) 5,56 (s, 2H) 4,11 (d, 2H).

Exemplo J: 8-butil-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona.

<formula>formula see original document page 136</formula>Passo 1: 1- (4-fluorbenzil)-4-[(IE)-hex-l-en-l-il]-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de etila: Umasolução de 1-(4-fluorbenzil)-4-{[(trifluormetil)sulfonil]óxi}-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de etila (0,20g, 0,46 mmol), 1-hexeno (0,5 mL, 4,0 ramol), trietilamina(0,5 mL, 6,8 mmol) e acetato de paládio (II) (0,1 g, 0,61mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida num microondas BiotagePersonal a 100 0C por 10 minutos e, a seguir, a 150 0C por 5minutos. Ela foi interrompida com água e extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato desódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografiaem coluna usando acetato de etila/hexanos (8:2) parafornecer o composto título como um sólido (20 mg, 0,055mmol). 1H RNM (MeOD) δ; 8,63 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 3,0Hz), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J =3,0 Hz), 6, 33-6, 43 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,96(s, 3H), 2,34-2,41 (m, 2H), 1, 43-1, 62 (m, 4H), 0,99 (t, 3H, J= 7,1 Hz). EM(APCI, M+H+) : 367,2.

Passo 2: 8-butil-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona.

<formula>formula see original document page 137</formula>

Uma solução de 1-(4-fluorbenzil)-4-[(1E)-hex-l-en-l-il] -lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de etila(0, 009 g, 0,031 mmol) hidroxilamina (1,0 mL, 50% em água,15,2 mmol) e hidróxido de sódio (0, 0485 g, 1,2 mmol) emmetanol (8 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2horas. A solução reacional foi concentrada até a secura eácido acético (2,0 mL, 33,3 mmol) foi adicionado. Isso foisubmetido a uma reação de microondas a 150 0C por 10minutos, concentrado e purificado por HPLC prep paraproduzir o composto. titulo como um sólido (0,001 g, 5% derendimento). 1H RNM (MeOD) δ; 8,69: (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J =3,0 Hz), 7,7,25-7,28 (m, 2H), 7,05 ( d, 2H, J = 8,7 Hz),6,85 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,55 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 3,13-3,15 (m, 1H), 1,36-1,52 (m, 6H), 0,92 (t,3H, J = 7,0 Hz). CLEM (APCI, M+H+) : 368, 2. HRMS calculadopara C2IH22N3O2Fi (M+H) 368, 1769, encontrado 368, 1756. HPLC:100% de pureza.

Exemplo K: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-8-metil-3,7-diidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 138</formula>

Passo 1: 1-(4-fluorbenzil)-4-prop-l-in-l-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 138</formula>

Numa solução de 1-(4-fluorbenzil)-4-{ [(trifluorme-til)sulfonil]óxi} -lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilatode metila (4 g, 9,25 mmol) em DMF anidro (20 mL) foi adicio-nado cloreto de litio (1,18 g, 27,75 mmol), iodeto de cobre(87,9 mg, 0,463 mmol), diclorobis(trifenilfosfino) paládio(II) (649,35 mg, 0,925 mmol) e N,N-diisopropiIetilamina(24,1 mL, 138,75 mmol). Depois a mistura foi esfriada numbanho de gelo seco/acetona; foi adicionado excesso depropina. O frasco fechado com a mistura reacional foicolocado num banho de óleo e o banho foi aquecido até 80 °C.

Depois de agitar por 24 horas (80 °C) , a reação foiconsiderada como estando completa por análise de HPLC-EM. Osvoláteis foram removidos por um rotaevaporador para produzirum resíduo sólido preto. 0 material bruto foi diluído comacetato de etila (200 mL), e filtrado através de celite, aseguir extraído com água (3 χ 200 mL). A camada orgânica foiseca em Na2SO4, filtrada e evaporada. O material bruto foipurificado por cromatografia numa coluna de sílica gel paraproduzir 2,06 mg (69% de rendimento) como um sólido amarelo.

CL-EM (APCI, M+H+) : 323,2 HPLC: > de 90% de pureza. 1H RNM(300 MHz, MeOD) δ ppm 8,60 (s, 1H) 7,67 (d, J = 3,01 Hz, 1H)7,20-7,27 (m, 2H) 7,01-7,09 (m, 2H) 6,77-6,82 (m, 1H) 5,52(s, 2 H) 3,93 (s, 3H) 2,20 (s, 3H).

Passo 2:

A: 1- (4-fluorbenzil)-N-hidróxi-4-prop-l-in-l-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida

B: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-8-metil-3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 139</formula>

Numa solução de 1-(4-fluorbenzil)-4-prop-l-in-l-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metilacarboxamida (274 mg, 0,85 iranol) em MeOH (5 mL) foiadicionado 0,85 mL de NH2OHiH2O = 1:1 e NaOH (170,2 mg, 4,25mmol). Depois de agitar por 2 horas em temperatura ambiente,A foi formado pela análise de HPLC-EM e RMN. Sem qualquerdesenvolvimento ou purificação, o mesmo frasco com a misturareacional foi colocado num banho de óleo e o banho foiaquecido até 50 °C. Depois de agitar por 18 h (50 °C), areação foi considerada como sendo completa por análise deHPLC-EM e RMN. Os voláteis foram removidos por umrotaevaporador para produzir um resíduo sólido marrom quefoi purificado por HPLC prep para produzir 112 mg (41% derendimento) do produto alvo como um pó marrom claro. A: CL-EM (APCI, M+H+): 324, 1, HPLC: > de 75% de pureza. A: CL-EM(APCI, M+H+): 324,1. HPLC: > 75% de pureza. 1H RNM (300 MHz,MeOD) μ ppm 8,59 (s, 1H) 7,66 (d, 1H) 7,24 (m, 2H) 7,05 (m,2H) 6,77 (d, 1H) 5,53 (s 2H) 2,18 (s, 3H). B: CL-EM (APCI,M+H+): 324,1. HPLC: > 95% de pureza. 1H RNM (300 MHz, MeOD)μ ppm 8,86 (s, 1H) 7,70 (d, 1H) 7,26 (m, 2H) 7,06 (m, 3H)6,95 (d, 1H) 5,62 (s, 2H) 2,57 (s, 3H).

Exemplo L: 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-8-metil-l-(morfolin - 4 - ilmetil) - 3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 140</formula>

Exemplo M: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-8-metil-9-(morfolin-4-ilmetil) - 3,7 - diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 141</formula>

Numa solução de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-8-metil-3,7-diidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona (40mg, 0,124 mmol) em acetonitrila anidra (3 mL) foi adicionadoN,N'- dimorfolinometano (138 mg, 0,47 mmol) eclorotrimetilsilano (93,6 pL, 0,74 mmol). A mistura, sobnitrogênio, foi colocada num banho de óleo e o banho foiaquecido até 90°C. Depois de agitar por 6 dias (90°C) areação foi considerada como estando completa por análise deHPLC-EM. Os voláteis foram removidos por um rotaevaporadorpara produzir um resíduo de sólido marrom que foi purificadopor HPLC prep para produzir 7,8 mg (15% de rendimento) de Ce 3 mg (6% de rendimento) de D como um pó branco. C: CL-EM(APCI, M+H+) : 423,2, HPLC: > de 90% de pureza. 1H RNM(300MHz, MeOD) δ ppm 8,84 (s, 1H) 7,62 (s, 1H) 7,46 (s, 1H)7,25 (m, 2H) 7,05 (t, 2H) 5,57 (s, 2H) 3,81 (s, 2H) 3,68 (t,4H) 2,56 (m, 7H). D: CL-EM (APCI, M+H+): 423,2, HPLC: > 90 %de pureza. 1H RNM (300 MHz, MeOD) μ ppm 8,92 (s, 1H) 7,70(s, 1H) 7,28 (dd, 2H) 7,20 (d, 1H) 7,06 (t, 2H) 5,63 (s, 2H)3, 95 (s, 2H) 3,62 (t, 4H) 2,67 (s, 3H) 2, 60-2, 65 (m, 4H) .

Exemplo_Nj_ 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(hidroximetil) - 8 - metil-3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 142</formula>

Numa solução de 1-[(dimetilamino)metil]-3-(4-fluorbenzil)-8-raetil-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]etóxi}-3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona (50 mg, 9,8mmol) em DCM anidro (1,5 mL) foi adicionado cloroformato defenila (12,3 uL, 9,8 mmol). A mistura, sob nitrogênio, foiagitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foiconsiderada como estando completa por análise de HPLC-EM. Nomesmo frasco, foram adicionados água (200 uL) e DMF (500uL). Depois de agitar por 2 horas em temperatura ambiente, areação foi completada e os voláteis foram removidos em vácuopara produzir um sólido amarelo. 0 resíduo foi dissolvido emHCl 1,5% em MeOH (2 mL) e agitado em temperatura ambientepor 18 horas. A reação foi considerada como estando completapor análise de HPLC-EM. 0 produto alvo foi purificado porHPLC prep para produzir 14,5 mg (42% de rendimento) de 3-(4-fluorbenzil) -7-hidróxi-l-(hidroximetil)-8-metil-3,7-diidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona como um sólidoamarelo. CL-EM (APCI, M+H+): 354,1. HPLC: > 95% de pureza.

1H RNM (300 MHz, MeOH) δ ppm 8,87 (s, 1H), 7,67 (s, 1H),7,27 (m, 2 Η), 7,19 (s, 1H), 7,05 (t, 2H), 5,59 (s, 2H),4, 97 (s, 2H), 2, 57 (s, 3H).Exemplo 0: 2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)isoindolina-1,3-diona

<formula>formula see original document page 143</formula>

A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2litros, eguipado com uma barra de agitação, um funil deadição (com uma via de nitrogênio ligada), e um termômetrodigital, sob uma cabeça estática de nitrogênio, foiadicionado N-hidroxiftalimida (51,13 g, 0,313 mmol), cloretoSEM (73,07 mL, 73,07 g, 0,438 mmol) e diclorometano (700mL). 0 frasco foi esfriado até 0 °C, a seguir trietilamina(60, 96 mL, 44, 32 g, 0, 438 mmol) foi colocado no funil deadição e adicionado gota a gota na suspensão numa taxa talque a temperatura interna não excedesse 10 °C. Durante aação, uma coloração vermelha temporária é observada,permanecendo na presença de um excesso de base de amina).

Uma vez completa a adição, o banho de esfriamento foiremovido e a reação foi agitada em temperatura ambiente por4 horas. A reação foi verificada pela adição de 1 mLadicional de trietilamina, se qualquer coloração vermelha éobservada, então a mistura é deixada agitar por uma horaadicional, a seguir o teste é repetido. Uma vez completa areação, ela foi expelida em diclorometano (0,5 L), foilavada com NaHC03 aq. saturado (750 mL) e salmoura (750 mL).

A camada orgânica foi selada, seca em Na2SO4 e concentradain vácuo. 0 sólido bruto foi recristalizado a partir dehexanos de um dia para o outro. Os cristais foram filtrados,lavados com hexanos gelados e secos para produzir 2— ( {2 —(trimetilsilil)etóxi)metóxi)isoindolino-1,3-diona 1, 85,4 g(93%). 1H RNM (300 MHz, DMSO-D6) δ 0,01 (s, 9H) , 0,84-0,95(m, 2H), 3,88-3,98 (m, 2H) , 5,11 (s, 2H), 7,86 (s, 4H).

Exemplo_O-{ [2-(trimetilsilil) etóxi] metil}hidroxilamina 2

<formula>formula see original document page 144</formula>

Num frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2litros, equipado com um agitador suspenso, um funil deadição (via de w/N2 ligada) e um termômetro digital, foiadicionada 2-( (2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)isoindolino-1,3-diona 1 (77,69 g, 0,265 mmol) e Et2O (700 mL). A misturafoi esfriada num banho de gelo e sal (até ca. 0 °C) e N-metilidrazina (20,9 mL, 18,29 g, 0,397 mmol) foi adicionada(com rápida agitação) numa taxa tal que a temperaturainterna não excedesse 5 °C. Quando a adição foi completa, obanho foi removido e a reação foi deixada agitar emtemperatura ambiente por 4 horas. 0 precipitado branco, oqual foi formado durante a reação, foi removido porfiltração, rinsado com Et2O (0,5 L) e os filtradoscombinados foram concentrados in vácuo para fornecer oproduto bruto como um óleo amarelo pálido. 0 óleo bruto foipurificado por destilação (55 0C - 58 °C, mmHg) paraproduzir 0-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}hidroxilamina 2(39,4 g, 91%) como um liquido incolor límpido. 1H RNM (300MHζ, DMSO-D6) δ ppm = 0,00 (s, 9H) 0,83-0,91 (m, 2H) 3,52-3,60 (m, 2Η) 4,60 (s, 2Η) 6,04 (s, 2Η).

Exemplo_Qj_ 1-(4-fluorbenzil)-4-(2-( (2-

(trimetilsilil)etóxi)metoxiimino)etil) -IH- pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila.

<formula>formula see original document page 145</formula>

Em 1-(4-fluorbenzil)-4-(2-butoxivinil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de (E)-metila (10,00 g, 26,15mmol) em THF anidro (250 mL) foi adicionado em ordem H2NOSEM(4,91g, 30, 07 mmol, d = 0,81, 6,06 mL, l,15eq.) e P-TsOH-H2O(12,93 g, 67,99 mmol, 2,6eq). HPLC-EM depois de 1 hora nãodemonstrou reação. HPLC-EM depois de 14,5 horas sugeriu umaconversão de 20% para o composto alvo e uma reação límpida.Em 24 horas, HPLC-EM sugeriu uma conversão ca. de 35%; 38,5horas, ca. 60% de completamento. A agitação continuou porca. 22 horas adicionais (60 horas no total) em cujo tempoHPLC-EM sugeriu que a reação foi completada (TR = 1,76 min,m/e = 472). A mistura foi diluída com éter (0,25 L) e foilançada em CH2Cl2 (0,5 L) e NaHCO3 aq. saturado (0,75 L) . Afase orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída comCH2Cl2 (0,5 L) e as fases orgânicas combinadas foram secas(Na2SO4) , filtradas e concentradas in vácuo para fornecer oproduto bruto como um óleo de cor bronze. O material brutofoi triturado com éter, produzindo um sólido marrom fino oqual foi removido por filtração. A remoção do éter dofiltrado produziu um óleo bege. 0 produto bruto foipurificado por uma coluna flash curta (50 mm OD, 100 g malha230 - 400, DCM empacotado; éter eluído/DCM 10:90, 1,0 L;éter/DCM 17,5:82,5 1,0 L; 50 mL (frações). As frações 14 -24 foram combinadas para produzir o(s) produto (s)desejado(s) como um óleo viscoso incolor e límpido (7,55 g)(71%). 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm -0,01-0,05 (m, 9H),0, 92-1, 05 (m, 2H), 3, 64-3, 72 (m, 1H), 3, 73-3, 80 (m, 1H),4,01 (d, J = 3,20 Hz, 3H), 4,26 (d, J = 6,22 Hz, 1H), 4,43(d, J = 5,09 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H) 5,28 (m, 1H) 5,42 (m,2H) , 6, 88-6, 95 (m, 1H) 7,04 (m, 2H) 7,12-7,18 (m, 2H) 7,34(d, J = 3,20 Hz, 1H) 8,69 (d, J = 3,96 Hz, 1H).

Exemplo_R: 3-(4-fluorobenzil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8, 9-diidro - 3H -pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona

<formula>formula see original document page 146</formula>

Em 1- (4-fluorbenzil)-4-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metoxiimino)etil) -IH- pirrolo [2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila (7,48 g, 15,86 mmol) em HOAc glacial(125 mL) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (2,10 g,95%, 31,72 mmol, 2 eq. ) em 2 porções (2 χ 1,05 g) no inícioda reação e depois de 1 hora. A reação foi monitorada porHPLC e HPLC-EM e aparentou estar ca. 80 a 90% completadepois de 1 hora. Depois da adição do segundo equivalente deNaBH3CN, a mistura foi deixada agitar por 1 hora adicionalem cujo tempo HPLC-EM sugeriu que a reação foi completa. 0HOAc foi, a seguir, removido numa bomba a vácuo total paraproduzir um óleo viscoso amarelo límpido o qual foi tratadocom 1,0 L de éter/DCM 95:5 e 0,8 L de NaHCO3 aq. sat. Amistura foi colocada num funil de separação de 2 L, agitadae a fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraídacom 0,5 L adicional de DCM e as fases orgânicas combinadasforam secas (Na2SO4) . A filtração e a concentração in vácuoproduziu o produto bruto como um vidro amarelo pálido, oqual proporcionou uma espuma branca (7,4 g) na exposição àbomba a vácuo. 0 produto bruto foi purificado por Biotage(65, gradiente de MeOH 2% até MeOH 12%; de DCM 98% até 88%em 12 volumes de coluna, coleta por UV, frações de 240 mL) .A detecção por UV iniciou a coleta numa ca. 5% de MeOH emDCM e a coleta continuou até o gradiente ter alcançado 6+%de MeOH em DCM, um total de 2 frações. A concentração invácuo produziu 5,44 g (78%) do composto alvo como umvidro/espuma incolor límpida. 1H-RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm0, 00-0, 04 (m, 9H), 0, 92-1, 03 (m, 2H) , 3,38 (t, J = 6,88 Hz,2H), 3, 80-3, 90 (m, 2H) , 3,99 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 5,11 (s,2H), 5,40 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 3,20 Hz, 1H) , 6,98 (t, J =8,67 Hz, 2H), 7,06-7,13 (m, 2H) , 7,33 (d, J = 3,20 Hz, 1H),8, 78 (s, 1H) .

Exemplo S: 7-(4-fluorbenzil)-1,7-diidropirano[3, 4-

b]pirrolo[3,2-d]piridin-4(2H)-ona

<formula>formula see original document page 147</formula>

Uma solução/suspensão de 7-(4-fluorbenzil)pirano[3,4-b]pirrolo[3,2-d]piridin-4(7H)-ona (17,90 g, 60,82 mmol)em THF/Me0H/H20 (1 L, 85:14:1) foi espargida com nitrogêniopor 15 minutos numa garrafa de hidrogenação Parr de 2 L.

Nessa solução, sob N2, foi adicionado PdMl2O3 5% (1,79 g,10% em peso) e a mistura foi hidrogenada sob 35 psi de H2por 18 horas. HPLC e HPLC/EM indicou o completamento dareação, a mistura foi espargida com nitrogênio, filtradaatravés de um bloco de celite (úmido com CH2Cl2/mEoh 95:5) ea garrafa Parr foi rinsada com CH2Cl2/MeOH (750 mL, 95:5) eos filtrados combinados foram concentrados in vácuo paraproduzir 19,08 g do produto bruto como uma espumabronze/amarelo pálida. 0 RMN IH bruto indicou uma proporçãoca. de 85:15 da lactona saturada desejada / anel aberto emmaterial reduzido. O material bruto foi purificado porcromatografia Biotage em 3 porções (4 g, 65 + M gradiente decoluna CH2Cl2/MeOH 99:1 para 95:5, frações de 120 mL), asfrações de 24 a 27 produziram 7-(4-fluorbenzil)-1,7-diidropirano[3,4-b]pirrolo[3, 2-d]piridin-4(2H)-ona como umóleo incolor límpido com o qual foi semeado com lactonasaturada e recristalizado a partir de éter/CH2Cl2 parafornecer o composto alvo como placas brancas. A purificaçãode 4 g foi repetida (gradiente de coluna 65 + M CH2Cl2/MeOH99:1 até 95:5, frações de 120 mL), as frações de 25 a 27produziram a lactona desejada como um óleo incolor límpido oqual foi semeado com lactona saturada e recristalizado apartir de éter/CH2Cl2 para fornecer o composto alvo comoplacas amarelas. Os restantes 11 g do produto bruto forampurificados na Biotage (gradiente de coluna 65 + MCH2Cl2/MeOH 99:1 até 95:5, frações de 120 mL), as frações de25 a 28 produziram a lactona desejada como um óleo incolorlímpido com o qual foi semeado com lactona saturada erecristalizado a partir de éter/CH2Cl2 para produzir ocomposto alvo como placas brancas. O material combinado foirecristalizado a partir de éter/CH2Cl2 CH2Cl2 para produzir13,7 g (76%) da lactona saturada desejada como um sólidocristalino branco. Dos líquidos mães combinados foi isoladomais 0,44 g,para um total de 14,14 g (78%) de 7-(4-fluorbenzil)-1,7-diidropirano[3,4-b]pirrolo[3,2-d] piridin -4 (2H) -ona. 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,33 (t, J = 6,12Hz, 2H) , 4,64 (t, J = 6,12 Hz, 2H) , 5,45 (s, 2H) , 6,68 (d, J= 3,01 Hz, 1H), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,39(d, J = 3,01 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H).

Exemplo T: 1-(4-fluorbenzil)-4-(2-hidroxietil)-N-((2 - (trimetilsilil)etóxi)metóxi)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxamida

<formula>formula see original document page 149</formula>

Num frasco RB IN de 250 mL foi adicionada 7-(4-fluorbenzil) - 1,7-diidropirano[3,4-b]pirrolo[3,2-d]piridin-4(2H)-ona (2,96 g, 10,0 mmol) e H2NOSEM (3,56 g, 20,0 mmol).A mistura foi colocada sob nitrogênio, dissolvida em THFanidro (100 mL) e LiHMDS sólido (3,35 g, 20,0 mmol) foiadicionado numa porção. A mistura foi deixada agitar emtemperatura ambiente enquanto foi monitorada por HPLC-EM.Depois de 2 horas, HPLC-EM sugeriu que a reação foi tãocompleta quanto aceitável, e consistiu do produto ca. 60%com anel aberto, 30% SM, 10% de hidrólise. No ponto de tempode 36 horas, todo o material de partida foi consumido (CLEM)e a mistura foi considerada como sendo composta de ca. 90:10de material de anel aberto/eliminado. A mistura foi vertidaem éter (1,0 L) e NH4Cl aq. saturado (0,75 L) . A faseorgânica foi separada, lavada com salmoura (0,1 L) , seca(Na2S04) e concentrada in vácuo para produzir o produtobruto como um óleo amarelo pálido. O material bruto foipurificado através de cromatografia (Biotage® SP-1, 40M,MeOH de 2% a 12%/DCM, 3 volumes de coluna para gastarseguido pela coleta de frações de 25 mL) , e a combinação econcentração in vácuo das frações 27 a 42 produziram 2,80 g(59%) de 1- (4-fluorbenzil)-A-(2-hidroxietil)-N- ( (2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi) - IH -pirrolo [2,3-c]piridino-5-carboxamide como um sólido cristalino branco. 1H RNM (300MHz, CDCl3) δ ppm 0,01-0,04 (9H), 0, 90-1, 04 (m, 2H) , 3,53-3,65 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 9,23, 7,72 Hz, 2H), 4,05 (t, J =5,93 Hz, 3H), 5,02 (s, 2H) , 5,37 (s, 2H) , 6,69 (d, J = 2,45Hz, 1H), 6,97-7,12 (m, 4H), 7,30 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 8,41(s, 1H), 10,44 (s, 1H) .

Exemplo U: 3- ( 4-fluorbenzil)-1-((3-etoxipropóxi)metil)-7-hidróxi-8,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona

<formula>formula see original document page 150</formula>Passo 1: 3- (4-fluorbenzil)-1-((dimetilamino)metil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi) - 8, 9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c] [1,7]naftiridin-6(7H)-ona

<formula>formula see original document page 151</formula>

Em 3- (4-fluorbenzil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2, 3-c] [1, 7]naftiridin- 6(7H) -ona (7,82 g, 17,71 mmol) em acetonitrila (0,3 L) foiadicionado cloreto de N,N-dimetiliminio (Fluka, 6,63 g,70, 84 mmol, 4 eq. ). A mistura foi deixada agitar sobnitrogênio, em TA por 21 horas em cujo ponto de tempo HPLC-EM sugeriu uma conversão ca. de 40 a 45% no compostodimetilaminometil desejado. O frasco foi equipado com umcondensador de refluxo e a mistura foi imersa num banho deóleo a 90 0C e aquecida até o refluxo (sob N2) por 4 horas,HPLC-EM nesse ponto de tempo sugeriu a reação completa,dessa forma o refluxo foi descontinuado. A mistura reacionalesfriada foi concentrada in vácuo e o semi-sólido resultantefoi dividido entre EtOAc/DCM (1 L, 95:5) e NaHCO3 aq. sat.(0,75 L). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura(0,75 L) e seca (Na2SO4). Análise de HPLC-EM da faseorgânica e da lavagem de NaHCO3 inicial sugeriu que todo omaterial alvo estava presente na fase orgânica inicial. Aconcentração in vácuo, dessa forma, produziu odimetilaminometil substituido-SEM-diidrotriciclo bloqueadobruto como um sólido bronze (7, 732 g). 0 sólido bruto (1pico por CL-EM foi adicionalmente purificado por trituraçãocom éter/hexanos quente (90:10) para produzir 3-(4-fluorbenzil)- 1 -((dimetilamino)metil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)- 8,9 -diidro-3H-pirrolo[2,3-c] [1, 7]naftiridin-6(7H)-ona (6,82 g) como agulhas cor marfim finas. O filtradofoi passado através de uma pequena coluna Biotage (40M, MeOH2 a 10%/DCM em 19 volumes de coluna, 3 CV para desperdiçar,a seguir coletar frações de 50 mL. A fração 12 [9CV]produziu 0,72 g adicionais do alvo 3-(4-fluorbenzil)-1-( (dimetilamino)metil) - 7 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2, 3-c] [1, 7 ] naftiridin-6(7H)-ona comoum sólido cristalino bronze. 0 rendimento total purificadofoi de 7,54 g (85%). 1H RNM (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0,03-0,07(9H), 0, 98-1, 07 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 3,51 (s, 2H), 3,77(t, J = 6,03 Hz, 2H), 3,85-4,00 (m, 4H), 5,15 (d, J = 2,07Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 6, 97-7, 03 (m, 2H), 7,03-7,17 (m, 3H),8,74 (s, 1H).

Passo 2: 3-(4-fluorbenzil)-1-((3-etoxipropóxi)metil) - 7 - ( (2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona

<formula>formula see original document page 152</formula>

Num frasco de 4 0 mL seco em forno com uma tampa desepto foi adicionada 3-(4-fluorbenzil)-1-((dimetilamino)metil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro - 3H -pirrolo[2,3-c] [1, 7]naftiridin-6(7H)-ona (0, 450 g, 0,902mmol) seguido por DCM (10 mL) . Sob uma aplicação denitrogênio, a mistura foi agitada e a ela foi adicionadocloroformato de fenila (0,143 g, 0,115 mL, 0,902 mmol). Issofoi agitado por 1 hora em temperatura ambiente. À soluçãosob agitação foi adicionado DIEPA (0, 408 g, 0,55 mL, 3,158mmol), 3-etóxi-l-propanol (0,235 g, 0,26 mL, 2,256 mmol) eDMF (10 mL) . A reação foi agitada a 50 0C de um dia para ooutro. A reação foi interrompida com MeOH (3 mL) e água (65mL + 10 mL se salmoura). A solução foi extraída com DCM (3 χ70 mL) . A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (30mL) e salmoura (50 mL) . A fase orgânica foi seca em Na2SO4,concentrada in vácuo e purificada por cromatografia flashnuma biotage SPl (método: método de CCF MeOH 5%/DCM, coluna:40 + S). As frações puras foram combinadas e concentradas invácuo produzindo um óleo incolor límpido.

Passo 3: 3-(4-fluorbenzil)-1-((3-etoxipropóxi)metil) - 7 - hidróxi - 8,9 - diidro-3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona

<formula>formula see original document page 153</formula>

Numa solução sob agitação de 3-(4-fluorbenzil)-1-( (3-etoxipropóxi)metil)- 7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9 - diidro - 3H - pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin -6(7H)-ona(0,34g, 0, 586 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado HCl 2M eméter (10 mL). A reação foi agitada de um dia para o outro emtemperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o sólidoamarelo bruto foi recristalizado a partir de IPA (agulhasamarelo pálidas).

Exemplo V: 1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil} - 3 - (4-fluorbenzil) -7-hidróxi-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona.

<formula>formula see original document page 154</formula>

Passo 1: 1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona.

<formula>formula see original document page 154</formula>

Numa solução da 1-[(dimetilamino)metil]-3-(4-fluorbenzil) - 7 - { [2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona (0,50 g,1,0 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionadofenilcloroformato (0,126 mL, 1,0 mmol) em temperaturaambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por dezminutos, a solução foi adicionada à solução de cloridrato de(ciclopropilmetil)metilamina (0,244 g, 2,0 mmol) ediisopropiletilamina (0,70 mL, 4,0 mmol) em temperaturaambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por mais5 horas, ela foi interrompida com solução de bicarbonato desódio aquosa saturada e extraída com diclorometano duasvezes. Depois de seca em sulfato de sódio, a camada orgânicafoi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC de fasereversa para proporcionar um pó branco (rendimento de 37%).

Passo 2: 1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino]metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-3,7,8,9-tetraidro - 6H -pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona.

<formula>formula see original document page 155</formula>

Uma solução de 1-{[(ciclopropilmetil)(metil)amino] metil}-3-(4-fluorbenzil)-7-{[2-(trimetilsilil) etóxi]metóxi}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona (0,189 g, 0,35 mmol) em metanol (10 mL) e HCl emmetanol (9,42 % em peso em metanol, 2 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 3 dias. Ela foi concentrada e oresíduo foi purificado por HPLC em fase reversa paraproduzir o composto título como pó (rendimento de 35%).

Exemplo W: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(hidroximetil) - 3,7,8,9 - tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 155</formula>

Numa solução de 1-[(dimetilamino)metil]-3-(4-fluorbenzil)- 7 -{ [2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona (100 mg,0,2 miriol) em DCM anidro (2 mL) foi adicionado cloroformatode fenila (25 μία, 0,2 mmol). A mistura, sob nitrogênio, foiagitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foiconsiderada completa por análise de HPLC-EM. A seguir, 5gotas de água foram adicionadas. Depois de agitar por 20minutos em temperatura ambiente, a reação foi completa e osvoláteis oram removidos in vácuo. 0 resíduo foi dissolvidoem HCl 1,5% em MeOH (2 mL) e agitado em temperatura ambientepor 18 horas. A reação foi considerada como sendo completapor análise de HPLC-EM. 0 produto alvo foi purificado porHPLC prep para produzir 34,8 mg (49% de rendimento) de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(hidroximetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona como um sólido branco.CL-EM (APCI, M+H+): 342,2. HPLC: > 95% de pureza. 1H RNM(300 MHz, MeOH) δ ppm 8,69 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,22-7,31(m, 2H), 7,04 (t, 2H), 5,50 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,95 (t,2H), 3,70 (t, 2H).

Exemplo X: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(pirrolidin-l-ilmetil)-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c] -1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 156</formula>

Passo 1: 1-[(dimetilamino)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona.<formula>formula see original document page 157</formula>

Numa solução de 3-(4-fluorbenzil)-7-(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) - 3,7,8,9 - tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona (425 mg, 1,08 mmol) em acetonitrila anidra(70 mL) foi adicionado cloreto de N,N-dimetilmetilenimínio(201,1 mg, 2,15 mmol). A mistura, sob nitrogênio, foisubmetida a refluxo por 4 horas. A reação foi consideradacomo estando completa por análise de HPLC-EM. 0 produto alvofoi purificado por HPLC prep para produzir 147 mg (30% derendimento) de 1-[(dimetilamino)metil]-3-(4-fluorbenzil)-7-(tetraidro- 2H -piran-2-ilóxi)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona como um sólido branco. CL-EM(APCI, M+H+): 453,2. HPLC: > 95% de pureza.

Passo 2: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(pirrolidin- 1 - ilmetil) - 3,7,8,9 - tetraidro -6H-pirrolo [2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 157</formula>

Numa solução de 1-[(dimetilamino)metil]-3-(4-fluorbenzil) - 7 - (tetraidro-2H-piran-2-ilóxi) - 3,7,8,9 -tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona (147 mg,0,323 mmol) em DCM anidro (3 mL) foi adicionado cloroformatode fenila (41 μL, 0,323 mmol). A mistura, sob nitrogênio,foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A reaçãofoi considerada como sendo completa por análise de HPLC-EM.No mesmo pote, a mistura de pirrolidina (32,1 μΐ;, 0,388mmol) DIEA (169 pL, 0, 969 mmol) e DMF anidro (1,5 mL) foiadicionada e agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Areação foi considerada como sendo completa por análise deHPLC-EM. Os voláteis foram removidos in vácuo. 0 resíduo foidissolvido numa solução de TsOH-H2O (77,1 mg, 0,41 mmol) emTHF (4 mL) e água (2 mL) e agitada a 50 0C por 4 horas. Areação foi considerada como sendo completa por análise deHPLC-EM. O produto alvo foi purificado por HPLC prep paraproduzir 72 mg (56% de rendimento) de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi - 1 - (pirrolidin-l-ilmetil)-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona como um sólido branco.CL-EM (APCI, M+H+) : 395,2. HPLC: > 95% de pureza. 1H RNM(300 MHz, MeOH) δ ppm 8,60 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H), 7,19-7,30(dd, 2H), 7,00 (t, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,81 (s,2H), 3,44

((2 - (trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c] [1,7]naftiridin-6(7H)-ona((m, 6H) , 2, 12 (m, 4H) .

Exemplo Y: 3- (4-fluorbenzil)-1-(2-hidroxietil)-7-

Passo 1: 3- (4-fluorbenzil)-l-bromo-7-((2-trimetilsilil)etóxi)metóxi) - 8,9 -diidro-3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona

<formula>formula see original document page 158</formula>

Numa solução de 3-(4-fluorbenzil)-7-( (2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi) - 8,9 -diidro-3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona (10,00 g, 22,65 mmol) em DMFanidro (110 mL) foi adicionada N-bromosuccinimida (4,43 g,24,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob atmosferade nitrogênio em temperatura ambiente de um dia para ooutro. A mistura reacional foi concentrada in vácuo, oresíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (250 mL),a camada orgânica foi lavada com solução de carbonato desódio 10% (3 χ 500 mL), salmoura (1 χ 500 mL), seca emsulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo paraproduzir o produto como um sólido branco sujo (11,5 g, 97%de rendimento).

Passo 2: (Z)-3-(4-fluorbenzil)-1-(2-etoxivinil)-7-((2 - (trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8, 9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c] [1, 7] naftiridin-6-(7H)-ona

<formula>formula see original document page 159</formula>

Numa solução degaseifiçada com argônio de 3-(4-fluorbenzil)-l-bromo-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c] [1,7] naftiridin-6(7H)-ona (0,77 g,1,4 8 mmol) em DMF anidro (8 mL) com agitação num tubo cotampa e fechado de Teflon de 50 mL foi adicionado (Z)-tributil(2-etoxivinil)estanano (0,901 mL, 0,961 g, 2,66mmol), PdCl2(Ph3P)2 (0,100 g, 0,15 mmol) e LiCl (0,316 g,5,00 mmol) e a mistura reacional foi aquecida até 80°C por 3h. A mistura reacional foi, a seguir, concentrada in vácuo epurificada usando Biotage DCM 100% até MeOH 10%/DCM. 0rendimento final produziu produtos brutos como um óleo âmbar(0,740 g).

Passo 3: 2-(3- (4-fluorbenzil)-6-oxo-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-6, 7, 8, 9-tetraidro- 3H -pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-l-il)acetaldeido

<formula>formula see original document page 160</formula>

Numa solução de (Z)-3-(4-fluorbenzil)-1-(2-etoxivinil)-7-((2-(trimetilsilil) etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c][l,7]naftiridin-6(7H)-ona (0,500 g, 0,98mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado pTSA-H20 (0, 206g, 0,11 mmol) e a reação foi agitada por 3 h em temperaturaambiente. A mistura reacional foi concentrada in vácuo e oresíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (30 mL) ,lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada (30 mL χ3), lavada co salmoura, a camada orgânica foi seca emsulfato de sódio, filtrada, concentrada in vácuo paraproduzir o produto bruto (0,335 g, 70% de rendimento) quefoi usado sem purificação adicional.

Passo 4: 3- (4-fluorbenzil)-1-(2-hidroxietil)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H- pirrolo [2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona

<formula>formula see original document page 160</formula>

Numa solução de 2-(3-(4-fluorbenzil)-6-oxo-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-6, 7,8,9-tetraidro- 3H - pirrolo[2,3-c] [l,7]naftiridin-l-il)acetaldeído (0, 030 g, 0,06 mmol)em metanol anidro (0,3 mL) foi preparada e esfriada até 0 0Cnum banho de gelo e, a seguir, boroidreto de sódio (1,2 mg,0,03 mmol) foi adicionado e a reação foi monitorada por CLEMe completa em 1 h. A mistura reacional foi concentrada invácuo e o resíduo remanescente foi dissolvido emdiclorometano (5 mL) , lavado com solução de bicarbonato desódio saturada (5 mL χ 3), salmoura, seca em sulfato desódio e concentrada in vácuo para produzir o produto brutocomo um vidro claro (20 mg, 66% de rendimento).

Exemplo Z: 2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato deetila

<formula>formula see original document page 161</formula>

Sob nitrogênio, acetato de vinila (172 g, 2 mol)foi dissolvido em tetracloreto de carbono seco (100 mL) ebromo (102 mL) em tetracloreto de carbono seco (100 mL) foiadicionado gota a gota durante 6 horas com agitação vigorosanum banho de água gelada e o progresso reacional foimonitorado por um termômetro digital para manter atemperatura reacional abaixo de 10 °C. A mistura reacionalfoi agitada por mais 30 min depois disso e, a seguir, otetracloreto de carbono foi evaporado in vácuo. O acetato dea, β-dibromoetila bruto foi misturado com acetoacetato deetila (260 g) , e hidróxido de amônio 10% aquoso (2 L) foiadicionado gota a gota. A adição foi efetuada de forma que atemperatura reacional fosse mantida abaixo de 10 °C. Depoisde completa a adição, a mistura reacional foi agitada pormais 2 h e deixada em repouso de um dia para o outro emtemperatura ambiente. A camada aquosa foi decantada e ossólidos foram dissolvidos em diclorometano (700 mL). Acamada de diclorometano foi lavada com água (500 mL χ 2) e,a seguir, seca. A maior parte do solvente (DCM) da soluçãofiltrada foi evaporado in vácuo a 50 °C, até ficar umasolução altamente concentrada. Essa solução foi esfriada até3'C no refrigerador e o produto desejado, 2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila, foi recristalizado a partirde diclorometano duas vezes para proporcionar cristais decor bronze (149 g, 49%).

Exemplo AA: 2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 162</formula>

Numa solução agitada de 2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (40,0 g, 261,13 mM) em THF seco (1100mL) a -78 0C (gelo seco e acetona) sob nitrogênio foiadicionado hidreto de sódio (15,66 g de uma dispersão 60% emóleo mineral, 392 mM), o qual é lavado três vezes porhexanos para remover o óleo mineral. Hidreto de sódio foiadicionado em porções por uma seringa de 20 mL numa soluçãoamarronzada clara. Depois da adição de hidreto de sódio, amistura reacional foi agitada por 30 min em -72°C antes deser aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais20 min em temperatura ambiente antes de ser esfriada até -78°C. Cloreto de benzenossulfonila (35,2 mL, 274 mM) foiadicionado e a mistura reacional foi deixada aquecer até atemperatura ambiente e agitada por 16 h antes da remoção dosolvente in vácuo. Ao resíduo foi adicionado NaHCO3 aquososaturado, a mistura foi extraída duas vezes com acetato deetila, as camadas orgânicas foram combinadas, secas emNa2SO4, filtradas e concentradas para deixar um baixo volumede EtOAc. A solução resultante foi deixada em repousodescoberta por cerca de 48 horas para proporcionar materiaiscristalinos que ali forma lavados com hexano gelado e secosin vácuo para proporcionar 43,67 g do composto título. Olíquido mãe foi concentrado e esfriado até < 4 °C norefrigerador de um dia para o outro para proporcionar umgrupo adicional de cristais que foram lavados com hexanosgelado e secos in .vácuo para proporcionar 22,96 g adicionaisdo composto título.

Exemplo AB: 2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etila.

O composto título foi preparado de acordo com ummétodo adaptado de .Coll. Czech. Comm. 1999, 499. Numasolução de 2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (15,2 g,99, 3 mmol) e brometo de tetra-n-butilamônio (3,2 g, 9,9mmol., 0,1 equiv.) em tolueno (500 mL) foi adicionadocloreto de benzenossulfonila (26,4 g, 14,9 mmol., 1,5equiv.) seguido por uma solução de hidróxido de sódio (38 g,0,95 mol., 10 equiv. ) em água (50 mL). A mistura foivigorosamente agitada por 45 minutos. A reação foimonitorada por CCF (20% de acetato de etila em hexanos. Nocompletamento, água (250 mL) foi adicionada à misturareacional, e a camada orgânica foi separada. A aquosa foiextraída com mais uma porção de tolueno (100 mL). Asorgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, e osolvente foi removido para produzir o produto como um óleoviscoso que foi purificado pela passagem através de umplugue de sílica gel, eluindo com acetato de etila/heptanos(inicialmente 10% sendo aumentado para 15%). Na remoção dosvoláteis in vácuo, o produto foi cristalizado da solução efoi coletado por filtração lavando com heptanos como umsólido incolor (22,12 g, 76%). No repouso, um segundo grupode produto (2,75 g, 10%) foi isolado.

Exemplo AC: 2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila

Numa solução de 2-metil-lH-pirrol-3-carboxilato deetila (100 g, 0,65 mol) e brometo de tetra-n-butilamônio (21g, 65 mmol) em tolueno (3 L) esfriado em banho de gelo, foiadicionado cloreto de benzenossulfonila (173,5 g, 1 mol)seguido por uma solução de hidróxido de sódio (250 g, 6,25mol) em água (329 mL). A mistura foi vigorosamente agitadapor 45 minutos usando um agitador suspenso. Nocompletamento, água (1 L) foi adicionada à misturareacional, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosafoi extraída com uma outra porção de tolueno (500 mL). Asorgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e osolvente foi removido para produzir o produto como um óleoviscoso que foi purificado pela passagem através de umplugue de silica gel eluindo com acetato de etila/heptano(inicialmente 5% sendo aumentado para 15%). Na remoção dosvoláteis in vácuo, o produto cristalizou da solução, e foicoletado por filtração lavando com heptanos como um sólidoincolor (116 g, 61%) . No repouso, um segundo grupo deproduto (17,9 g, 9%) foi isolado.

Exemplo AD: 2-(bromometil)-1-(fenilsulfonil)-IH-pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 165</formula>

2 -metil-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilatode etila (30,0 g, 100 mmol) foi dissolvido em 400 mL detetracloreto de carbono. N-bromossuccinimida (27,3 g, 153mmol) e peróxido de benzoila (0, 743 mg, 3,07 mmol) foramadicionados. A suspensão foi aquecida até o refluxo (banhode óleo, 100 °C) por 2 horas, depois de cujo tempo a misturareacional foi deixada esfriar até a temperatura ambiente efoi filtrada. 0 filtrado foi concentrado através de umrotaevaporador e o resíduo resultante foi dissolvido emEtOAc e lavado 2 vezes com solução de NaHCO3 saturada. Ascamadas aquosas combinadas foram extraídas com uma porçãoadicional de EtOAc, as camadas orgânicas foram combinadas,secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 sólidoresultante foi precipitado a partir de solução de éterdietílico/hexanos usando ultra-som e foi, a seguir, filtradae seca para proporcionar o composto titulo (36,4 g, 96%).

Exemplo AE: 2-( (N- (2-metóxi-2-oxoetil)-4-metilfenilsulfonamido) metil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila

<formula>formula see original document page 166</formula>

2 - (bromometil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila (30,0 g, 80,6 mM) e tosil-glicina (19,6g, 80,6 mM) foram dissolvidos em DMF (220 mL). Hidreto desódio (6,45 g, 161 mM, 60% em óleo mineral o qual foi lavadopor hexanos 3 vezes) foi adicionado gota a gota a -20 0C(isopropanol e banho de gelo seco) por pipeta. A misturareacional foi agitada por 2 horas numa temperatura de cercade -20 0C até cerca de 0 °C. Cloreto de amônio saturado foi,a seguir, adicionado à mistura reacional e a mistura foiextraída 2 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicasforam combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas.

A mistura concentrada foi deixada em repouso descoberta emtemperatura ambiente de um dia para o outro para produzir ocomposto título como cristais que foram lavados com hexanosgelado e seco in vácuo de um dia para o outro para produzir56 g do composto título. 0 líquido mãe foi adicionalmentepurificado por coluna flash (de 5% a 60% de EtOAc/hexanos)para fornecer mais 14,7 g do composto título.

Exemplo AF: 2- ( (N- (2-metóxi-2-oxoetil) -A-metilfenilsulfonamido) metil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etila

0 composto titulo foi preparado usando umprocedimento adaptado de Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1451.Uma solução de N-[(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de metila(55,2 g, 0,23 mol), carbonato de potássio (31,5 g, 0,23 mol)e iodeto de potássio (1,85 g, 0,011 mol) em acetona (600 mL)foi agitada a 60 0C por 30 minutos. A essa mistura foiadicionado 2- (bromometil)-1-(fenilsulfonil)-l/-/-pirrolo-3-carboxilato (75 g, 0.2 mol), e a reação foi agitada a 60 0Cpor 16 horas. A reação foi deixada esfriar, filtrada e ossólidos foram lavados com ãcetona (100 mL) . O solvente foiremovido in vácuo e o residuo resultante foi dissolvido emcloreto de metileno (500 mL) . A camada orgânica foi lavadacom água (3 χ 250 mL) e seca em sulfato de sódio. Ossolventes foram removidos in vácuo e acetato de etila (150mL) foi adicionado no residuo resultante. Um grão de cristalobtido de uma reação anterior, o produto do qual foipurificado por cromatografia flash em silica gel (eluindocom de 20% até 50% de acetato de etila em heptanos) foiadicionado e o composto titulo foi isolado como um sólidoincolor que foi lavado com éter dietilico e seco (70,3 g,65%) . Um segundo grupo do composto titulo foi isolado dofiltrado deixando ele repousar em temperatura ambiente.

Exemplo AG: 4-hidróxi-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 167</formula>Numa solução sob agitação de 2- ( (N-.(2-metóxi-2-oxoetil)-4-metilfenilsulfonamido)metil)-1-(fenilsulfonil)-IH-pirrol-3-carboxilato de etila (31,84 g, 59,56 ramol) em THF(400 mL) num frasco de fundo redondo de 1 L foi adicionadoLiHMDS (178 mL, 178 mmol, 1,0 M em THF) lentamente por umfunil de adição graduado a -78 0C (gelo seco e acetona)durante 2 h. A mistura resultante foi deixada agitar a -780C por mais 1 hora, depois de cujo tempo a reação foiinterrompida por cloreto de amônio aquoso (400 mL) foiadicionado à mistura reacional. A mistura resultante foiextraída com acetato de etila (2 χ 600 mL) , as camadasorgânicas forma combinadas com água (2 χ 400 mL) e ascamadas aquosas combinadas foram extraídas com mais acetatode etila (2 χ 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foramcombinadas, lavadas com solução de cloreto de sódiosaturada, secas em Na2SO4, filtradas e os solventes foramremovidos por rotaevaporador até o material cristalino estarpresente. A solução remanescente foi, a seguir, esfriada atéa temperatura ambiente e deixada num refrigerador de um diapara o outro para proporcionar o composto título como ummaterial cristalino. Grupos adicionais de cristais foramobtidos deixando o filtrado em repouso descoberto emtemperatura ambiente. Materiais adicionais foram obtidos porpurificação do líquido mãe por coluna flash ISCO.

Exemplo AH: 4-hidróxi-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila<formula>formula see original document page 169</formula>

Um frasco de três gargalos de 500 mL foi esfriadoaté -78 0C usando um banho de gelo seco/acetona. 0 frascofoi, a seguir, carregado co o substrato (16g, 30 mmol) eTHF anidro (200 mL). A suspensão resultante foi agitada euma solução de LiHMDS (Aldrich, 1,0 M em THF, 89 mL, 89mmol) foi adicionada em gotas através de um funil degotejamento por um período de 30 minutos. Depois de agitarpor 90 minutos a -78 °C, a mistura reacional foi vertida emcloreto de amônio saturado (200 mL). A camada aquosa foiextraída com acetato de etila (3 χ 250 mL) e os orgânicosforam combinados e secos em sulfato de sódio. Depois dafiltração, o volume de solvente foi reduzido in vácuo até umprecipitado estar presente. A mistura remanescente foi, aseguir, esfriada por 30 minutos, e o precipitado resultantefoi filtrado. 0 sólido resultante foi ressuspenso emclorofórmio e a suspensão foi aquecida, agitada por 10minutos e, a seguir, filtrada. 0 sólido resultante foi secoin vácuo para produzir o composto título como um sólidoincolor (5 g, 50%).

Exemplo AI: 1-(fenilsulfonil)-4-(trifluormetilsulfonilóxi) -IH- pirrolo [2, 3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 169</formula>Uma solução de fenol (20,00 g, 60,02 mmol, 1,00eq), trietilamina (42,00 ml, 300,0 mmol, 5,0 eq) ediclorometano anidro (400 mL) foi esfriada até -5 0C numbanho de gelo/salmoura. À mistura foi adicionado gota a gotaanidrido triflico (25,40 mL, 150,4 mmol, 2,50 eq.) numa taxade forma que a temperatura interna da mistura seja mantidaabaixo de 0 °C. Depois de completa a adição, a misturareacional foi agitada por mais 30 minutos. Solução debicarbonato de sódio (600 mL) foi adicionada e a mistura foiextraída com diclorometano (3 χ 400 mL) . As camadasorgânicas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato desódio, filtradas e concentradas in vácuo para produzir osprodutos brutos que foram adicionalmente purificados porcromatografia em coluna (sílica gel, 3:1 hexanos:EtOAc).CLEM (APCI, M+H) 465, 2. 1H RNM (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ9,37 (d, J = 0,75 Hz, 1H) 7,94-8,01 (m, 2H) 7,86 (d, J =3,58 Hz, 1H) 7,63-7,74 (m, 1H) 7,50-7,61 (m, 2H) 6,89 (d, J= 3,77 Hz, 1H) 4, 04 (s, 3H) .

Exemplo AJ: 4-[ (Z)-2-etoxivinil]-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila

<formula>formula see original document page 170</formula>

Numa solução do triflato (1,00 g, 2,15 mmol, 1,00eq) em 1,4-dioxano anidro (20 mL, degaseifiçado com seringae balão de argônio) num tubo com tampa e fechado de teflonfoi adicionado LiCl (228 mg, 5,38 mmol, 2,50 eq) , tri-t-butilestanano de etoxivinila (1,09 mL, 3,23 mmol, 1,50 eq) ePdCl2(PPh3)2 (0,151 g, 0,215 mmol, 0,10 eq) . A misturaresultante foi aquecida até 60 0C por lhe foi, a seguir,deixada esfriar. Solução de bicarbonato de sódio foi, aseguir, adicionada e a mistura foi extraída com acetato deetila para proporcionar uma mistura de óleos incolor epreto. Os resíduos oram dissolvidos em diclorometano epurificados por cromatografia flash (sílica gel, 2:1hexanos:EtOAc para 1:1 de hexanos:EtOAc) para fornecer ocomposto título como um vidro incolor (0,630 g, 76% derendimento). CLEM (APCI, M+H) 387,2. 1H RNM (300 MHz,CLOROFÓRMIO-D) δ 9,21 (s, 1H) , 7, 89-7, 99 (m, 2H), 7,70 (d, J= 3,58 Hz, 1H), 7,54-7,63 (m, 1H), 7,41-7,53 (m, 2H), 6,78(dd, J = 3, 58, 0, 57 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 6,97 Hz, 1H), 5,93(d, J = 6,97 Hz, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,91 (q, J = 7,03 Hz,2H), 1,22 (t, J = 7,06 Hz, 2H).

Exemplo AK: 4-(2-butoxivinil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de (E)-metila

<formula>formula see original document page 171</formula>

Num frasco de fundo redondo de 3 gargalos equipadocom uma barra de agitação, e um "dedo" gelado de gelo seco,2 septos de borracha e sob uma manta de N2 foi adicionado 1-(fenilsulfonil)-4-(trifluormetilsulfonilóxi)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila (2,76 g, 5,95 mmol, 1eq), Pd2 (dba)3 (0,57 g, 1, 368 mmol, 0,03 eq), (t-Bu)3P.HBF4(0.4 g, 1, 368 mmol, 0,03 eq) , LiCl (1,53 g, 35, 68 mmol, 3eq) e 1,4-dioxano anidro (60 mL) . Com agitação, éter n-butilviníIico (9,24 mL, 71,38 mmol, 12 eq) edicicloexilmetilamina (2,88 mL, 13,45 mmol, 2,26 eq) foramadicionados. 0 "dedo" gelado de gelo seco foi cheio com geloseco e IPA e a reação foi aquecida num banho de óleo atéuma temperatura externa de 70°C por 90 minutos e foi, aseguir, deixada esfriar até a temperatura ambiente. Amistura foi filtrada através de celite e o celite foi lavadocom EtOAc até não ser observada nenhuma coloração vindo dofiltro. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzidaaté um óleo visos estar presente e nenhum 1,4-dioxano estarpresente. O óleo resultante foi dissolvido numa grandeporção de EtOAc (tal como cerca de 1,1 L de EtOAc por 50 gde reação) com ultra-som. A solução resultante foi agitadarapidamente por 3 horas, em cujo tempo um sólido precipitadoque foi filtrado e o filtrado resultante foram concentradospara produzir um óleo. O óleo foi adicionalmente purificadopor cromatografia em silica gel com acetato de etila/hexano(1/1) para fornecer o composto titulo como um sólido (2,1 g,85% de rendimento).

Exemplo AL; 4-(2-butoxivinil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de (E)-metila

<formula>formula see original document page 172</formula>

Numa solução agitada de 4-(2-butoxivinil)-1-(fenilsulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2, 3-c]piridino-5-carboxilato de(E)-metila (1,86 g, 4,5 mmol) em MeOH foi adicionadometóxido de sódio (9 mL, 4,5 mmol, 0,5 M em MeOH), a soluçãoresultante foi agitada em temperatura ambiente por cerca de1 hora. A reação foi verificada por CL-EM e completa. Areação foi interrompida com NH4Cl saturado até a soluçãoficar neutra. A camada orgânica combinada foi seca,concentrada e o bruto foi purificado por cromatografia comMeOH 5%/DCM para fornecer o composto titulo como um sólido(1,03 g, 84% de rendimento).

Exemplo_AM: 4-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metoxiimino)etil)-lH-pirrolo[2, 3-c]piridino-5-carboxilato

<formula>formula see original document page 173</formula>

Para 4- (2-butoxivinil)-lH-pirrolo[2, 3-c]piridino-5-carboxilato de (E)-metila (1,03 g, 3,76 mmol) em 1,4-dioxano anidro (35 mL) foram adicionados na ordem H2NOSEM(1,7 mL, 8,76 mmol, d = 0, 83, 2, 30 eq. ) e p-Ts0H-H20 (2,79g, 14,66 mmol, 3,90 eq.). A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente por 48 h. A mistura foi colocada emEtOAc (50 mL) e em NaHCO3 aq. saturado (50 mL) . A faseorgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída comEtOAc (50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secas(Na2SO4) , filtradas e concentradas em vácuo para fornecer oproduto bruto (2,64 g, > 100%) como um sólido que foi usadono próximo passo sem purificação adicional.Exemplo AN: 7-( (2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-9-diidro-3H-pirrolo[2, 3-c] [1, 7]naftiridin-6(7H)-ona

<formula>formula see original document page 174</formula>

Em 4-(2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metoxiimino)etil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridino-5-carboxilato de metila(2,59 g, 7,13 mmol) em ácido acético glacial (25 mL) foiadicionado cianoboroidreto de sódio (0,896 g, 14,26 mmol, 2eq. ) em 2 porções e a mistura reacional resultante foiagitada em temperatura ambiente por 2 h. O ácido acético foiremovido e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e extraído comNaHCO3. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadasorgânicas combinadas foram secas e concentradas. O resíduobruto foi tratado com 1,0 L de 95:5 éter/DCM e 0,8 L deNaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi colocada num funil deseparação de 2 L, agitada e a fase orgânica foi separada, afase aquosa foi extraída com mais 0,5 L de DCM e as fasesorgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e oresíduo foi seco in vácuo. 0 produto bruto foi aindapurificado por cromatografia (EtOAc 100%, a seguir MeOH20%/DCM como eluente) para fornecer o composto título comoum sólido (0,95 g, 76% de rendimento, dois passos).

Exemplo AO: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-[(4-metoxipiperidin - 1 - il)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona<formula>formula see original document page 175</formula>

Passo 1: 3-(4-fluorbenzil)-1-((dimetilamino)metil)- 7 - ( (2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c] [1,7]naftiridin-6(7H)

<formula>formula see original document page 175</formula>

(trimetilsilil)etóxi)metóxi) - 8,9 -diidro-3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona (preparada de modo similar aoencontrado no Exemplo R; 15,4 g, 34,9 mmol) e cloreto deN,N-dimetileniminio (9,80 g, 105 mmol) em acetonitrila (100mL) foi aguecido até a temperatura de refluxo por 3 h. Amistura resultante foi, a seguir, concentrada sob pressãoreduzida, tratada com solução de bicarbonato de sódio aquososaturado (400 mL) , extraída com diclorometano (3 χ 400 mL) ,seca em sulfato de sódio, concentrada e seca em vácuo parafornecer o composto título como um produto bruto (15,6 g)que foi usado sem purificação adicional. CLEM (APCI, M+H+) :499,4.

Passo 2: 3-(4-fluorbenzil)-1-((4-metoxipiperidin-1-il)metil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-β(7H)-ona<formula>formula see original document page 176</formula>

Numa solução sob agitação de 3-(4-fluorbenzil)-1-((dimetilamino)metil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2, 3-c] [1,7]naftiridin-6(7H) (15,6 g, 31,3mmo 1) em diclorometano (80 mL) foi adicionado cloroformatode benzila (4,84 mL, 34,4 mmol) a 23 0C. Depois de meiahora, 4-metoxilpiperidina (5,0 g, 43 mmol) ediisopropiletilamina (15 mL, 86 mmol) foram adicionados e amistura resultante foi agitada por 1 h a 23 °C. A misturafoi, a seguir, tratada com solução aquosa de bicarbonato desódio (400 mL), extraída com diclorometano (2 χ 400 mL),seca em sulfato de sódio, concentrada sob pressão reduzida epurificada por cromatografia (MeOH em diclorometano (0% a10%)) para fornecer 11,3 g de um sólido amarelo. 0 compostotítulo foi, a seguir, isolado pela dissolução do sólidoamarelo numa mistura de diclorometano e éter dietílico,seguido pela adição de hexanos para. produzir um pó branco(5,8 g, 63%). CLEM (APCI, M+H+): 569, 4. 1H RNM (300 MHz,DMS0-d6) δ 0,03 (s, 9H) , 0,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,39 (m,2H), 1,77 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,21 (m, 4H),3, 55 (s, 2H) , 3,68 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,84 (m, 4H), 5,00(s-, 2H)., 5,52 (s, 2H), 7,16 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,30 (m,2H), 7,69 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).

Passo 3: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-[(4-metoxipiperidin - 1 - il)metil]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

Numa solução de 3-(4-fluorbenzil)-1-( (4-metoxipiperidin - 1 - il)metil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi) -8, 9-diidro - 3H-pirrolo.[2, 3-c] [ 1, 7 ] naf tiridin-6 (7H) -ona (5,8 g, 10,0 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionadasolução de cloreto de hidrogênio (4M em dioxano, 15 mL, 60mmol) a 23°C. A mistura resultante foi deixada agitar a 23°C por cerca de 16 h. A mistura foi, a seguir, concentradasob pressão reduzida, tratada com solução de bicarbonato desódio aquosa saturada (200 mL) e extraída com DCM (2 χ 200mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfatode sódio, filtradas e concentradas. O composto título foi, aseguir, recristalizado usando uma mistura de MeOH,diclorometano e EtOAc. Os cristais resultantes formafiltrados e secos in vácuo para fornecer o composto título(3,66 g, 82%). CLEM (APCI, M+H+) : 439, 2. 1H RNM (300 MHz,DMS0-d6) δ 1, 23- 1, 45 (m, 2H), 1, 70-1, 87 (m, 2H) , 2,02-2,19(m, 2H) , 2, 60- 2, 75 (m, 2H) , 3,10-3,25 (m, 4H), 3,55 (s, 2H),3, 65 (t, 2H), 3,77 (t, 2H) , 5,51 (s, 2H), 7, 08-7,23 (m, 2H) ,7,25-7, 37 (m, 2H), 7,68 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 9,68 (s, 1H) .

Exemplo AP: 3- (4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1-(3-morfolin-4-ilpropil)-3,7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 177</formula>Passo 1: 3-(4-fluorbenzil)-1-(3-morfolin-4-ilprop-1-in-l-il) - 7 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi]-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 178</formula>

Em DMF anidro (100 ml, espargido 5 minutos comnitrogênio) foram adicionados, na ordem, 3-(4-fluorbenzil)-l-iodo-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona (9,97 g, 17,6 mmol),4-prop-2-in-l-ilmorfolina (2,20 g, 17,6 mmol, 1 eq. ) ,trietilamina (9,8 mL, 70,3 mmoL, 4 eq. ) , PdCl2(PPh3)2 (617mg, 0,879 mmol, 0,05 eq.) e CuI-SMe2 (335 mg, 1,76 mmol, 0,1eq.). Depois de agitar por cerca de 24 horas em temperaturaambiente, o DMF foi removido in vácuo (ca. 2 torr) . 0 óleoescuro resultante foi dissolvido em acetato de etila (200mL) e foi lavado com água (2 χ 150 mL) e salmoura (150 mL) .A solução de acetato de etila resultante foi agitada comsilica gel funcionalizada com Si-Tiol (30 g) por cerca de 10horas e foi, a seguir, seca em sulfato de sódio, filtrada econcentrada para produzir o produto bruto como um óleoamarelo claro (10,7 g). O material bruto foi purificado porcromatografia numa coluna de silica gel (750 g, malha 230 a400, empacotada com CH2Cl2, eluida com CH2Cl2-MeOH 98:2 até97:3 v/v, 4,0 L, 4,0 L, frações de 200 mL) usando a técnicaflash. As frações foram combinadas para produzir 7,708 g(78%) de 3-(4-fluorbenzil)-1-(3-morfolin-4-ilprop-i-in-i-il)-7-{ [2- (trimetilsilil)etóxi]metóxi}-3, 7 , 8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona como um sólido amareloclaro. 1H-RNM (300MHz, CDCl3) δ 0,05 (s 8H) , 1,02 (s, 2H) ,2,58 (s, 1H), 2,64 (s, 4H) , 3,54 (s, 2H) , 3,77 (s, 7H) 3,88(s, 2H), 3, 99 (s, 2H), 5,15 (s, 2H) , 5,36 (s, 2H) , 7,04 (s,2H), 7,14 (s, 2H), 7,43 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) .

Passo 2: 3-(4-fluorbenzil)-1-(3-morfolin-4-ilpropil) - 7 - {[2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c] -1, 7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 179</formula>

Uma solução de 3-(4-fluorbenzil)-1-(3-morfolin-4-ilprop-1-in-l-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metóxi}-3,7,8,9-tetraidro-6H-pirrolo[2, 3-c]-1, 7-naftiridin-6-ona (7, 708 g,13,65 mmol) em metanol (200 mL) foram espargidos conitrogênio por 5 minutos, a seguir com Pd(OH)2 5% em carbono(0, 908 g) foi adicionado e a mistura foi colocada sob umbalão de hidrogênio e deixada agitar por cerca de 16 horas.A mistura resultante foi, a seguir, pulverizada comnitrogênio por 5 minutos para remover hidrogênio, filtradaatravés de um bloco de celite e a massa filtrada foi rinsadacom metanol (200 mL) . Os filtrados combinados foramconcentrados in vácuo para produzir o produto bruto como umaespuma. O produto bruto foi purificado por cromatografianuma coluna de sílica gel (750 g, malha 230 a 400,empacotada com CH2Cl2, eluída com CH2Cl2-MeOH 97:3 até 90:10v/v, 4,0 L, 9,0 L, frações de 200 mL) usando a técnicaflash. AS frações foram combinadas para produzir 4,68 g (60%)do composto titulo como uma espuma. 1H-RNM (300MHz, CDCl3) δ0,05 (s, 9H), 0,9-1,06 (m, 2H), 1,80 -1,91 (m, 2H), 2,37-2,47 (m, 6H), 2,84-2,93(m, 2H), 3,60 (t, J = 6,69 Hz, 2H),3, 68-3, 75 (m, 4H), 3, 84-3, 94 (m, 2H), 3,98 (t, J= 6,78 Hz, 2H),5,16 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,97-7,13 (m, 5H), 8,75 (s,lH).

Passo 3: 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(3-morfolin- 4 - ilpropil) - 3,7,8,9 - tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 180</formula>

Numa solução de 3- (4-fluorbenzil)-1-(3-morfolin-4-ilpropil) - -1 - {[2 - (trimetilsilil)etóxi]metóxi}-3,7,8,9-- 15 tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona (4,68 g8,23 itimo 1) em metanol (100 mL) sob nitrogênio foi adicionadoHCl 4 M em dioxano (20,6 mL, 82,3 mmol, 10 eq.). Depois deagitar por cerca de 48 horas em temperatura ambiente, ometanol foi removido sob vácuo e o sólido resultante foiazeotropado com etanol (2 χ 80 mL) para remover o metanolresidual. 0 sólido resultante foi, a seguir, dissolvido emetanol quente (150 mL), a solução foi deixada esfriar emtemperatura ambiente, resultando na formação de um sólidobranco que apareceu, depois de cujo tempo a mistura foiesfriada até ca. 4°C por cerca de 3 horas. O sólidoresultante foi coletado por filtração, lavado com etanolgelado e seco in vácuo para produzir o composto titulo comoum sal bis-HCl (3, 596 g) (85%). O sal foi neutralizado comsolução de bicarbonato de sódio e a base livre foi extraídaem diclorometano (4 χ 80 mL). As fases orgânicas combinadasforam lavadas com água (80 mL) e salmoura (80 mL) , secas(Na2SO4) e concentradas in vácuo para produzir o compostotítulo como um sólido. O sólido foi azeotropado comtetraidrofurano (2 χ 80 mL) e éter dietílico (2 χ 80 mL)para produzir uma espuma. A espuma foi agitada em éterdietílico (100 mL), filtrada, lavada com éter dietílico (500mL) e seca sob vácuo a 75°C para produzir o composto títulocomo um pó (2,65 g, 72%). 1H-RNM (300MHz, CDCl3) δ 1,86 (m,2H) , 2, 38-2, 52 (m, 6H) , 2,88 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,60 (t,J = 6,97 Hz, 2H), 3,72 (m, 4H) , 3,99 (t, J = 6,97 Hz, 2H) ,5,34 (s, 2H), 6,97-7,13 (m, 5H), 8,72 (s, 1H).

Exemplo_AQ; 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-l-(piperidin- 1 -ilmetil)-3, 7 , 8 , 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

<formula>formula see original document page 181</formula>

Passo 1: Preparação de 3-(4-fluorbenzil)-1-(piperidin-l-ilmetil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2, 3-c] [1, 7]naftiridin-6(7H)-ona.Numa solução sob agitação de 3-(4-fluorbenzil)-1-((dimetilamino)metil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H) (11,27 g,22,60 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionadocloroformato de benzila (3,41 mL, 27,1 mmol) a 23 °C. Depoisde 30 minutos, piperidina (4,47 mL, 45,2 mmol) ediisopropiletilamina (20 mL, 110 mmol) foram adicionados e amistura resultante foi deixada agitar por mais 1 h a 23 °C.A mistura resultante foi, a seguir, tratada com soluçãoaquosa de bicarbonato de sódio (400 mL), extraída comdiclorometano (400 mL χ 2), seca em sulfato de sódio,concentrada e purificada por cromatografia flash usando MeOHem diclorometano (0% a 10%) como eluente para fornecer 5,8 gde um sólido. 0 sólido foi dissolvido numa mistura dediclorometano/éter etílico. 0 composto título foi isoladopela adição de hexanos à solução, seguido por filtração esecagem sob vácuo para fornecer um pó branco (4,0 g, 33%).1H RNM (300 MHz, DMS0-d5) δ 0,02 (s, 9H) , 0, 82-1, 02 (m, 2H) ,1,30-1,56 (m, 6H), 2,22-2,43 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,69 (t,J= 6,69 Hz, 2H) , 3, 78-3, 92 (m, 4H) , 5,00 (s, 2H), 5,52 (s,2H), 7, 09-7,22 (m, 2H) , 7,26-7, 37 (m, 2H) , 7,69 (s, 1H) ,8,83 (s, 1H).

Passo 2: Preparação de 3-(4-fluorbenzil)-7-hidróxi-1- (piperidin-l-ilmetil)-3, 7,8, 9-tetraidro-6H-pirrolo[2,3-c]-1,7-naftiridin-6-ona

Numa solução sob agitação de 3-(4-fluorbenzil)-1-(piperidin-l-ilmetil)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metóxi)-8,9-diidro-3H-pirrolo[2,3-c][1,7]naftiridin-6(7H)-ona (4,0 g,7,4 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionada solução de cloretode hidrogênio (4M em dioxano, 10 mL, 40 mmol) a 23 °C. Amistura resultante foi deixada sob agitação a 23 °C por 16h, depois de cujo tempo ela foi concentrada sob pressãoreduzida, tratada com solução de bicarbonato de sódio aquosasaturada (200 mL) e extraída com DCM (200 mL χ 2). Ascamadas orgânicas foram combinadas, secas em sulfato desódio, filtradas e concentradas. O composto título foiobtido por concentração a partir de uma mistura deMeOH/diclorometano/EtOAc. Ele foi filtrado e seco in vácuopara fornecer um sólido branco (2,43 g, 80%). 1H RNM (300MHz, DMS0-d6) δ 1,16-1,59 (m, 6H) , 2,22-2, 24 (m, 4H) , 3,51(s, 2H), 3,66 (t, J = 6,31 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 6,31 Hz,2H) , 5,50 (s, 2H) , 7, 09-7,24 (m, 2H) , 7,26-7,41 (m, 2H) ,7,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) , 9,70 (s, 1H) .

EXPERIMENTOS GERAIS

Passo 1: Preparação de 9-[(dimetilamino)metil]-7-(4 - fluorbenzil)pirano[3,4-pirrolo[3,2-d]piridin-4(7H)-ona.Numa solução de enol lactona (1,00 g, 3,401 mmol) agitadapor um agitador suspenso em acetonitrila (25 mL) foiadicionado sal de Eschenmoser (0,64 g, 6,803 mmol) e amistura oi aquecida em refluxo por 2 h. A solução foiesfriada até a temperatura ambiente e o produto sólido foifiltrado. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado aofiltrado e a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ1000 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos emsulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressãoreduzida para produzir o produto como um sólido branco puro(1,0 g, 84%). 1H RNM (DMSO-d6) δ, ppm: 9,10 (1H, s), 7,87(1H, s), 7,68 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,34 (2H, m), 7,16 (2H,m), 5,62 (2H, s), 2,20 (6H, s). CLEM (ESI, M+l) 352.

<formula>formula see original document page 184</formula>

Procedimento Geral Al: Numa solução do NfN-dimetilaminometiltriciclo (1,0 eq, 0,197 M em diclorometano)foi adicionado cloroformato de etila (1,0 eq). A mistura foiagitada por 1 h e, a seguir, o álcool apropriado (4,0 eq., 1mM em DMF anidro) foi adicionado, seguido pordiisopropiletilamina (5,0 eq. ). A mistura foi colocada sobnitrogênio e foi aquecida até 40 0C num banho de óleo.

Depois de agitar por 48 h, os voláteis foram removidos invácuo (ca. 2 torr) para produzir um óleo. O material brutofoi diluído com acetato de etila e lavado com água esalmoura. O resíduo foi agitado em éter, filtrado e seco sobvácuo para produzir o produto desejado.

<formula>formula see original document page 184</formula>

Procedimento Geral A2: Numa solução da NfN-dimetilaminometil aromático enol lactona (1,0 eq) emdiclorometano (6 mL/mmol de enol lactona) foram adicionadosdiisopropiletilamina (0,0 eq para a base livre, 1,0 eq parasal de HI ou HCl de N, N- dimetilaminometil aromático enollactona) e cloroformato de etila (1,0 eq) em temperaturaambiente. Depois de agitar em temperatura ambiente por 10minutos, DMF (4 mL/mmol de enol lactona),diisopropiletilamina (1,0 eq.) e a amina (1,0 eq) foramadicionados à solução reacional em temperatura ambiente.Depois de agitar em temperatura ambiente por uma horaadicional, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturadafoi adicionada à mistura reacional e ela foi extraída comdiclorometano (2x) . Os extratos foram secos em sulfato desódio, a camada orgânica foi concentrada sob vácuo e oproduto foi opcionalmente purificado por HPLC de fasereversa (acetonitrila:água, 0,1% de ácido acético) parafornecer o composto desejado.

Passo 2: Preparação de 7-(4-fluorbenzil)-4-oxo-4,7-diidropirano[3,4 —b]pirrolo[3, 2-d]piridino-9-carbaldeído.Numa solução de enol lactona (2,0 g, 6,803 mmol) em DMF (20mL) foi adicionado sal de Eschenmoser (2,5 g, 13,605 mmol) ea mistura foi aquecida num microondas a 130 0C por 2 h. Maissal de Eschenmoser (2,5 g, 13,605 mmol) foi adicionado e amistura foi novamente aquecida no microondas a 130 C por 2h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e oresíduo resultante foi suspenso em acetona:água (1:1) efiltrado para produzir o aldeído como um sólido marrompálido puro (1,41 g, 64%). 1H RNM (DMS0-d6) δ 9,98 (1H, s),9,26 (1Hf s), 8,93 (1Η, s), 8,12 (1Η, d), 7,75 (1H, d), 7,47(2H, m), 7,21 (1H, m), 5,77 (2H, s). CL/EM (ESI, M+l) 323.

<formula>formula see original document page 186</formula>

Procedimento Geral A3: Numa solução do aldeidoapropriado (1,0 eq) em diclorometano (0,2 M) foi adicionadaa amina apropriada (1,0 eq). Depois de agitar em temperaturaambiente por 2 h, triacetoxiboroidreto de sódio (3,0 eq) foiadicionado. A mistura foi deixada agitar em temperaturaambiente por mais 18 a 24 h, depois de cujo tempo o solventefoi removido sob vácuo. O resíduo remanescente foidissolvido em DMSO e purificado por HPLC prep de fasereversa (acetonitrila:água, 0,1% de ácido acético) paraproduzir os compostos desejados.

Passo 3: Preparação de coreto de 7-(4-fluorbenzil)-4-OXO-4,7-diidropirano[3,4-b]pirrolo[3,2-d] piridino - 9 -sulfonila. Numa solução de 7-(4-fluorbenzil)pirano[3,4-b]pirrolo[3,2-d]piridin-4(7H)-ona (1,0 eq) em ácidoclorossulfônico (60 eq, 0,55 M) foi adicionado cloreto detionila (30 eq). A mistura foi agitada por 2 h emtemperatura ambiente e a reação foi considerada como estandocompleta por análise de HPLC-EM. A mistura foi adicionada emgotas em água gelada e a suspensão foi filtrada paraproduzir o cloreto de sufonila como um sólido branco purocom 86% de rendimento. 1H-RNM (MeOH-d4) δ 9,31 (1H, s), 8,95(1H, s), 7,79 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,47 (2H, m), 7,15 (2H,m) , 5,80 (2H, s). CL/EM (ESI, M+l) 393.

<formula>formula see original document page 187</formula>

Procedimento Geral A5: Numa solução do cloreto desulfonila apropriada (1,0 eq, 0,13 M em THF) ediisopropiletilamina (DIEA, 1,1 eq) foi adicionada a amina(1,0 eq) . A mistura foi agitada por 2 h em temperaturaambiente ou até a reação ser considerada completa poranálise de HPLC-EM. Os voláteis foram removidos sob vácuo eo material bruto foi diluído com diclorometano e lavado combicarbonato de sódio saturado. A fase orgânica foi separada,seca em sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. 0 materialbruto foi purificado por HPLC de fase reversa(acetonitrila:água, 0,1% de AcOH) para produzir o compostodesej ado.

Passo 4: Preparação de ácido 7-(4-fluorbenzil)-4-oxo - 4,7 - diidropirano [3,4-b]pirrolo[3,2-d]piridino-9-carboxílico. Numa solução sob agitação do aldeído (1,30 g,4,034 mmol) em dioxano:água (3:1, 40 mL) foi adicionadoclorito de sódio (0,547 g, 6,050 mmol) seguido pelo ácidobissulfâmico (2,23 g, 22,99 mmol). A solução foi agitada porvárias horas até a CL/EM indicasse que a reação estavacompleta. 0 dioxano foi removido na sua maior parte sobpressão reduzida e a suspensão resultante em água foifiltrada e o filtrado foi lavado com acetona paraproporcionar o ácido como um sólido branco-sujo (1,20 g,88%). 1H-RNM (DMS0-d6) δ 9,20 (1H, s) , 8,69 (1H, s), 8,38(1H, d), 7,71 (1H, d), 7,44 (1H, m) , 7,18 (2H, m), 5,72 (2H,s). CL/EM (M+l) 339.

<formula>formula see original document page 188</formula>

Procedimento Geral A6: Numa solução do ácidocarboxilico apropriado (1,0 eq., 0,07 M em DMF) e 4-metilmorfolina (NMM3,2 eq) foi adicionada 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina (CDMT, 1,2 eq) . A mistura foiagitada em temperatura ambiente por Ihea amina apropriada(2,0 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi deixadaagitar em temperatura ambiente por várias horas até a reaçãoser considerada completa por análise de HPLC-EM. Os voláteisforam removidos sob vácuo e o material bruto foi diluído comacetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado.A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio econcentrada sob vácuo. 0 material bruto foi purificado porHPC de fase reversa (acetonitrila: água, 0,1% de AcOH) parafornecer os compostos desejados.

Procedimento Geral A7:<formula>formula see original document page 189</formula>

Numa solução do aldeido apropriado emdiclorometano é adicionada uma amina primária ou secundáriaapropriada (2 eq. ) e ácido acético glacial (de 4 a 5 eq/eqde aldeido). A mistura resultante é deixada agitar emtemperatura ambiente por cerca de 1 hora. À mistura é, aseguir, adicionado triacetoxiboroidreto (cerca de 4 eq/eq dealdeido) e a mistura resultante é deixada agitar por mais 1a 24 horas. A mistura resultante é, a seguir, diluída comdiclorometano, a camada orgânica é lavada com solução debicarbonato de sódio saturada (10 mL χ 3), salmoura e, aseguir, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada invácuo para produzir o produto bruto.

<formula>formula see original document page 189</formula>

Procedimento Geral BI: Uma solução da enol lactona(1,0 eq.) em etanol (27 mL/mmol de enol lactona) ehidroxilamina (50% em peso de água, 0,68 mL/mmol de enollactona) foi submetida a refluxo por 3 h ou até que a CL/EMindicasse a completa conversão na N-hidroxipiridonadesejada. A solução resultante foi concentrada e purificadapor HPLC de fase reversa (acetonitrila: água, 0,1% de AcOH)para fornecer o composto desejado.

Exemplos:<table>table see original document page 190</column></row><table><table>table see original document page 191</column></row><table><table>table see original document page 192</column></row><table><table>table see original document page 193</column></row><table><table>table see original document page 194</column></row><table><table>table see original document page 195</column></row><table><table>table see original document page 196</column></row><table><table>table see original document page 197</column></row><table><table>table see original document page 198</column></row><table><table>table see original document page 199</column></row><table><table>table see original document page 200</column></row><table><table>table see original document page 201</column></row><table><table>table see original document page 202</column></row><table><table>table see original document page 203</column></row><table><table>table see original document page 204</column></row><table><table>table see original document page 205</column></row><table><table>table see original document page 206</column></row><table><table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table><table>table see original document page 209</column></row><table><table>table see original document page 210</column></row><table><table>table see original document page 211</column></row><table><table>table see original document page 212</column></row><table><table>table see original document page 213</column></row><table><table>table see original document page 214</column></row><table><table>table see original document page 215</column></row><table><table>table see original document page 216</column></row><table><table>table see original document page 217</column></row><table><table>table see original document page 218</column></row><table><table>table see original document page 219</column></row><table><table>table see original document page 220</column></row><table><table>table see original document page 221</column></row><table><table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table><table>table see original document page 232</column></row><table>

Exemplo 130: Ensaio de proximidade de cintilaçâo de transferência de filamento da integrase.

Oligonucleotideos: Oligonucleotideo #1 - 5' (biotina) CCCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3' (SEQ ID NO: 1) e oligonucleotideo #2 - 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAG-3' (SEQ ID NO: 2) foram sintetizados pela TriLink BioTechnologies, Inc. (San Diego, CA) . 0 produto anelado representa o ds-DNA viral pré-processado derivado da seqüência LTR U5 do genoma viral. Um ds-DNA de controle para testar interações não-especificas foi feito usando um derivado 3'1-dideoxi do oligonucleotideo #' anelado com o oligonucleotideo #2. A projeção CA na extremidade 5' do filamento não-biotinilado do ds-DNA foi criada artificialmente pelo uso de oligonucleotideo de DNA complementar encurtado por 2 pares de base. Essa configuração elimina o requisito do passo de processamento 3' da enzima integrase antes do mecanismo de transferência de filamento.ds-DNA hospedeiro fòi preparado como um produto não-marcado e marcado com [3H]-timidina do oligonucleotídeo anelado #3 - 5-AAAAAATGACCAAGGGCTAATTCACT-3' (SEQ ID NO: 3), e o oligonucleotídeo #4 - 5'-AAAAAAAGTGAATTAGCCCTTGGTCA-3' 5 (SEQ ID NO: 4), ambos sintetizados pela TriLink BioTechnologies, Inc. (São Diego, CA) . 0 DNA hospedeiro foi customizado radiomarcado pela PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA) usando um método enzimático com uma proporção de 12/1 de [metil-3H] dTTP/ds-DNA frio para produzir ds-DNA 10 de extremidade 5' cega com uma atividade específica de > de 900 Ci/mmol. O produto radiomarcado foi purificado usando um cartucho NENSORB e estocado em solução aquosa estabilizada (PerkinElmer). O produto radiomarcado final tinha seis nucleotídeos de [3H]-timidina em ambas as extremidades 5' do 15 ds-DNA hospedeiro.

Reagentes: Contas SPA de poliviniltolueno revestido com estreptavidina (PVT) foram compradas da Amersham Biosciences (Piscataway, NJ). Cloreto de césio foi comprado da Shelton Scientific, Inc. (Shelton, CT) . Placas 20 de 96 poços de superfície não-ligante de fundo plano de poliestireno branca foram comparadas da Corning. Todos os outros componentes do tampão foram comprados da Sigma (St. Louis, MO), a não ser que indicado de outra forma.

Construção da enzima: A seqüência da integrase de 25 HIV-I (SF-I) tipo selvagem de comprimento total (aminoácidos 1 a 289) foi construída num vetor pET24a (Novagen, Madison, WI). 0 constructo foi confirmado através do seqüenciamento de DNA.Purificação da enzima: Integrase de HIV tipo selvagem de comprimento total foi expressa em células BL21 de E. coli (DE3) e induzida com isopropil-l-tio-β-Ο-galactopiranosideo 1 mM (IPT-G) quando as células alcançaram uma densidade ótica entre 0,8 e 1,0 a 600 nm. As células foram lisadas por microfluidificação em HEPES 50 mM pH 7,0, NaCl 75 mM, DTT 5 mM, 4-(2-aminoetil)

benzenossulfonilfluoreto HCl (AEBSF). O lisato foi, a seguir, centrifugado 20 minutos em 11 k rpm num rotor GSA em RC-5B Sorvall a 4°C. 0 sobrenadante foi descartado e o pélete foi ressuspenso em HEPES 50 mM pH 7,0, NaCl 750 mM, DTT 5 mM, AEBSF 1 mM e homogeneizado num homogeneizador Dounce 40 mL por 20 minutos em gelo. O homogenato foi, a seguir, centrifugado 20 minutos a 11 k rpm num rotor SS34 em RC-5B Sorvall a 4°C. O sobrenadante foi descartado e o pélete foi ressuspenso em HEPES 50 mM pH 7,0, NaCl 750 mM, CHAPS 25 mM, DTT 5 mM, AEBSF 1 mM. A preparação foi, a seguir, centrifugada 20 minutos a 11 k rpm num rotor SS34 em RC-5B Sorvall a 4°C.

O sobrenadante foi, a seguir, diluído 1:1 com HEPES 50 mM pH 7,0, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 1 mM e carregado numa coluna de Q-Sepharose pré-equilibrada com HEPES 50 mM, pH 7,0, NaCl 375 mM, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 1 mM. O pico do fluxo contínuo foi coletado e NaCl diluído até 0,1 M com HEPES 50 mM pH 7,0, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 0,5 mM e carregado numa coluna de SP-Sepharose pré-equilibrada com HEPES 50 mM pH 7,0, NaCl 100 mM, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 0,5 mM. Depois de lavar a coluna como tampão de equilíbrio, um gradiente de NaCl de 100 a 400 mM correu. A integrase eluída como concentrada e correu numa coluna de difusão de gel S-300 usando HEPES 50 mM pH 7,0, NaCl 500 mM, CHAPS 25 mM, DTT 1 mM, AEBSF 0,5 mM. O pico dessa coluna foi. concentrado até 0,76 mg/mL e estocado a -70°C e depois usado para ensaios de transferência de filamento. Todas as colunas correram numa sala gelada a 4°C.

Preparação de contas de DNA viral: Contas de SPA revestidas com estreptavidina foram suspensas até 20 mg/mL em ácido 3-morfolinopropanossulfônico 25 mM (MOPS) (pH 7,2) e NaN3 1,0%. DNA viral biotinilado foi ligado às contas SPA hidratadas num processo em lote pela combinação de 25 pmols de ds-DNA para 1 mg de contas SPA suspensas (10 μL de, DNA viral 50 μΜ para 1 mL de contas SPA 20 mg/mL). A mistura foi incubada a 22 0C por um mínimo de 20 min com mistura ocasional seguido por centrifugação a 2500 rpm por 10 min. Entretanto, a velocidade de centrifugação no momento pode variar dependendo da centrífuga e das condições particulares. O sobrenadante foi removido e as contas foram suspensas até 20 mg/mL em MOPS 25 mM (pH 7,2) e 1,0% de NaN3. As contas de DNA viral foram estáveis por várias semanas quando estocadas a 4°C. DNA viral dideoxi foi preparado de um modo idêntico para produzir o controle das contas de DNA viral dideoxi.

Preparação do complexo DNA-integrase: O tampão de ensaio foi feito como um estoque IOx de MOPS 250 mM (pH 7,2), NaCl 500 mM, 3-[(3-colamidopropil)dimetilamônio]-1-propanossulfonato (CHAPS) 50 mM, (octilfenóxi)polietoxietanol 0,5% (NP40) (IGEPAL-CA) e NaN3 0,05%. As contas de DNA viral foram diluídas até 2,67 mg/mL num tampão de ensaio Ix mais MgCl2 3 mM, DMSO 1% e DTT fresco 10 mM. A integrase (IN) foi pré-complexada para contas de DNA viral num processo em lote (complexo IN/DNA viral/conta) pela combinação das contas de DNA viral diluídas com integrase numa concentração de 385 nM, seguido por um tempo de incubação mínimo de 20 min a 22°C com agitação branda. A amostra foi mantida a 22°C até ser transferida para os poços do ensaio.

Preparação do DNA hospedeiro: DNA hospedeiro foi preparado até 200 nM como uma mistura de DNA hospedeiro não-marcado e marcado com [3H]T diluído em tampão de ensaio Ix mais MgCl2 8,5 mM e DTT 15 mM. As concentrações usadas foram de 4 nM de DNA hospedeiro marcado com [3H] T e de 196 nM de DNA hospedeiro não-marcado. Essa proporção gera um sinal SPA de 2000 a 3000 CPM na ausência de moduladores tais como inibidores.

Ensaio de proximidade de cintilação de transferência de filamento: A reação de transferência de filamento foi executada em placas de microtitulação de 96 poços com um volume reacional enzimático final de 100 μ]1. Dez microlitros dos compostos ou reagentes de teste em DMSO 10% foram adicionados aos poços de ensaio seguido pela adição de 65 μΐ. de complexo IN/DNA viral/complexo e misturados numa placa agitadora. A seguir, 25 μΐ, do DNA hospedeiro foi adicionado nos poços de ensaio e misturados numa placa agitadora. A reação de transferência de filamentofoi iniciada pela transferência das placas de ensaio para aquecedores em bloco secos de 37°C. Um tempo de incubação de 50 min, o qual foi demonstrado como estando dentro da faixa linear da reação enzimática foi usado. As concentrações finais da integrase e do DNA hospedeiro nos poços de ensaio foram de 246 nM e de 50 nM, respectivamente.

A reação de transferência de filamento da integrase foi terminada pela adição de 7 0 μl. de tampão de parada (EDTA 150 mM, NaOH 90 mM e CsCl 6 M) nos poços. Os componentes da função do tampão de parada para terminar a atividade enzimática (EDTA), dissociar complexos integrase/DNA além de separar filamentos de DNA não-integrados (NaOH) e fazer flutuar as contas SPA para a superfície dos poços para estarem numa faixa mais próxima dos detectores PMT do contador de cintilação baseados em placa TopCount® (PerkinElmer Life Sciences Inc. (Boston, MA) ) . Depois da adição do tampão de parada, as placas foram misturadas num agitador de placas, fechadas com uma fita transparente e deixadas incubar por um mínimo de 60 min a 22°C. 0 sinal do ensaio foi medido usando um contador de cintilação baseado em placa TopCount® com ajustes ótimos para as contas SPA [3HJ-PVT. 0 programa TopCount® incorporou uma curva de padronização de parada para normalizar os dados para a absorção de cor dos compostos. Os valores dos dados 25 para as contagens corrigidas com a interrupção por minuto (QCPM) foram usados para quantificar a atividade da integrase. 0 tempo de contagem foi de 2 min/poço.

As contas de DNA viral dideoxi foram usados paraotimizar a reação de transferência de filamento da integrase. A terminação dideoxi da seqüência ds-DNA viral preveniu a integração produtiva do DNA viral no DNA viral pela integrase. Dessa forma, o sinal do ensaio na presença do DNA viral dideoxi foi uma medida das interações não-especificas. Os parâmetros de ensaio foram otimizados para onde as reações com contas de DNA viral dideoxi produziram um sinal de ensaio intimamente emparelhado com o fundo verdadeiro do ensaio. 0 fundo verdadeiro do ensaio foi definido como uma reação com todos os componentes do ensaio (DNA viral e DNA hospedeiro [3H]) na ausência da integrase.

Determinação da atividade do composto: A inibição porcentual do composto foi calculada usando a equação (1-( (amostra QCPM - QCPM min) / (QCPM max - QCPM min)))*100. 0 valor min é o sinal do ensaio na presença de um inibidor conhecido num fundo verdadeiro para o ensaio. 0 valor max é o sinal de ensaio obtido para a atividade mediada pela integrase na ausência do composto (isto é, com DMSO ao invés do composto em DMSO).

Os compostos foram preparados em DMSO 100% em concentrações 100 vezes mais altas do que a desejada para a testagem nos ensaios (geralmente de 5 mM) seguido pela diluição dos compostos em DMSO 100% para gerar uma curva de titulação de 11 pontos com intervalos de diluição de ^-log. A amostra do composto foi ainda diluída 10 vezes com água e transferida para os poços do ensaio. A inibição porcentual para um composto inibitório foi determinada conforme acima com valores aplicados a uma equação de resposta de dosesigmoidal, regressão não-linear (inclinação variável) usando o programa de computadores de ajuste de curva GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., são Diego, CA). As curvas de concentração foram ensaiadas em duplicata e, a seguir, repetidas num experimento independente.

Exemplo 131: Ensaio de proteção de célula HIV-I As atividades antivirais dos compostos moduladores potenciais (compostos de teste) foram determinadas nos ensaios de proteção de células HIV-I usando a cepa RF de HIV-I, células CEM-SS e o método de redução de corante XTT (Weislow, O. S. et al J. Natl. Câncer Inst 81: 577-586 (1989)). As referidas células foram infectadas com vírus HIV-I RF num mol para afetar cerca de 90% de morte (por exemplo, um mol na faixa de cerca de 0, 025 até cerca de 0,819) ou falsamente infectadas com meio, em placas de 96 poços contendo diluições de meio Iog dos compostos de teste. Seis dias depois, 50 μL de solução XTT (1 mg/mL de tetrazólio XTT e nM de metossulfato de fenazina) foram adicionados aos poços e as placas foram incubadas por quatro 20 horas. A viabilidade, conforme determinada pela quantidade de XTT formazan produzida, foi quantificada espectrofotometricamente por absorvância a 450 nm.

Os dados do ensaio CPE foram expressos como a porcentagem de formazan produzido nas células tratadas com composto em comparação com o formazan produzido nos poços de células livre de composto não-infectadas. O cinqüenta por cento de concentração eficaz " (EC50) foi calculado como a concentração do composto que afetou um aumento naporcentagem de produção de formazan em células tratadas com composto infectadas para 50% daquela produzida pelas células sem composto não-infectadas. A concentração de 50% de citotoxicidade (CC50) foi calculada como a concentração do composto que diminuiu a porcentagem de formazan produzido em células tratadas com composto não-infectadas até 50% daquela produzida por células livre de composto não-infectadas. O indice terapêutico foi calculado pela divisão da citotoxicidade (CC50) pela atividade antiviral (EC50).

Dados antivirais para os Exemplos de 1 a 129

<table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table>LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS

<110> PFIZER INC.

<120> "INIBIDORES DA ENZIMA HIV INTEGRASE"

<130> PC33089

<140> 60/724.484 <141> 07-10-2005

<160> 4

<170> PatentIn versão 3.3

<210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial

<220>

<223> INICIADOR <400> 1

ccccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca

<210> 2 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial

<220>

<223> INICIADOR<400> 2

actgctagag attttccaca ctgactaaaa

<210> 3 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial

<220>

<223> INICIADOR <400> 3

aaaaaatgac caagggctaa ttcact

<210> 4 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial

<220>

<223> INICIADOR

<400> 4

aaaaaaagtg aattagccct tggtca

Claims

1. Composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 245</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é hidrogênio, alquil C1-C8, alquenil C2-C8 ou he-5 teroalquil C1-C8, em que os referidos grupos alquil C2-C8, alquenil C2-C6 ou heteroalquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou mais substituintes, selecionados independentemente de:halogênio, -CN, -OR12a, -N(R12aR12b), -C(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)R12a, -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), -SR12a, -S(O)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12aR12b), alquil C1-C8, a-ril C6-C14, cicloalquil C3-C8 e heteroaril C2-C9, em que os referidos grupos alquil C1-8, aril C6-Ci4, cicloalquil C3-C8 e heteroaril C2-Cg podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, C(R12aR12bR12c), -0H, alcóxi C1-C8 e -CN;R2 é hidrogênio ou alquil C1-C8;R3 é alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR9, - (CR7R8) tNR9R:(CR7R8)tOR8, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O)R9, heteroalquil C1-C8, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, em que os referidos grupos heteroalquil C1-C8, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9 podem ser substituídos com um ou mais R11;Z é -(CR4R4)cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, heteroalquil C1-C8, alquil C1-C8, cicloal-quil C3-C8, aril C8-C14, heterociclil C2-Cg e heteroaril C2-Cg, em que o referido alquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, aril C6-5 Ci4, heterociclil C2-C9 e heteroaril C2-C9 podem ser substituídos com um ou mais R13;R5 é hidrogênio, heteroalquil Ci-C8, aril C6-C14, alquenil C2-C8 ou alquil C1-C8, em que o referido alquil C1-C8 pode ser substituído com um ou mais grupos cicloalquil C3-C8 10 ou aril C8-Ci4;R6 é hidrogênio;cada R7 e R8, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, são independentemente selecionados de hidrogênio e alquil Ci-C8;R9 e R10, os quais podem ser os mesmos ou diferen-tes, são independentemente selecionados de hidrogênio, heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9, C(O)R7, -C(O)R27 e alquil C1-C8, em que o referido heteroalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquil Ci-20 C8 podem ser substituídos com um ou mais grupos heterociclil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-Ci4, e em que o referido grupo aril C6-Ci4 pode ser substituído com um ou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ouR9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao 25 qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclil C2-C9 ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupos R13;R11 é halogênio, cicloalquil C3-C8, heteroalquil Ci-C8, heterociclil C2-C9, aril C6-C14 ou heteroaril C2-C9, cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais substituin-tes independentemente selecionados de alquil C1-C8, aril C6-C14, heteroaril C2-C9, -CF3, -COR12a, -CO2R12a e -OR12a;Cada R12a, R12b e R12c, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquil C1-C6 e oxo; ouR12a e R12b, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, podem formar um grupo heterociclil C2-C9;Cada R13 é independentemente selecionado de halogê-nio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, (CR7R8)zC(O)NR12aR12b -NR12aR12b, alcóxi C1-C8, -OH e -CF3;T é um número inteiro de 1 a 3; Cada η, o qual pode ser o mesmo ou diferente, é independentemente selecionado e é um número inteiro de 1 a 4; eCada z. o qual pode ser o mesmo ou diferente, é independentemente selecionado e é 0, 1 ou 2; ou Um sal ou solvato farmaceuticamente. aceitável seu.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é -(CH2CH2)-, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

3. Composto de fórmula (II),<formula>formula see original document page 247</formula>Em que:R1 é hidrogênio, alquil C1-C8, alquenil C2-C8 ou he-teroalquil C1-C8, em que os referidos grupos alquil C1-C8,alquenil C2~C8 ou heteroalquil C1-C8 podem ser substituídoscom um ou mais substituintes, selecionados independentementede:halogênio, -CN., -OR12a, -N(R12aR12b), -C(O)N(R12aR12b),-NR12aC(O)N(R12aR12b), -NR12aC(O)R12a, -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), -SR12a, -S(O)R12a, -S(O)2R12a, -S(O)2N(R12aR12b), alquil C1-C8, a-ril C6-C14, cicloalquil C3-C8 e heteroaril C2-C9, em que osreferidos grupos alquil C1-C8, aril C6-C14, cicloalquil C3-C8,e heteroaril C2-C9 podem ser substituídos com um ou maissubstituintes selecionados independentemente de halogênio, -C(R12aR12bR12c), -0H, alcóxi C1-C8 e -CN;X é -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)- -(CH2CH2CH2)- ou -C(O)-;cada R7 e R8, os quais podem ser os mesmos ou dife-rentes, são independentemente selecionados de hidrogênio ealquil C1-C8;R9 e R10, os quais podem ser os mesmos ou diferen-tes, são independentemente selecionados de hidrogênio, hete-roalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9,C(O)R7, -C(O)R27 e alquil C1-C8, em que o referido heteroal-quil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquil C1-C8 podem ser substituídos com um ou mais grupos heterociclilC2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-C14, e em que oreferido grupo aril C6-C14 pode ser substituído com um oumais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ouR9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo cicloeteroalquilC2-C9 ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais podeser substituído com um ou mais grupos R13;Cada R12a, R12b e R12c, os quais podem ser os mesmosou diferentes, é independentemente selecionado de hidrogê-nio, alquil C1-C8 e oxo; ouR12a e R12b, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, podem formar um grupo cicloeteroal-quil C2-C9;Cada R13 é independentemente selecionado de halogê-nio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7,(CR7R8)zC(O)NR12aR12b -NR12aR12b, alcóxi C1-C8, -OH e -CF3;T é um número inteiro de 1 a 3;Cada z, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é 0, 1 ou 2; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é alquil C1-C8 substituído com aril C6-C14, emque o referido grupo aril C6-Ci4 é substituído com um ou maissubstituintes, independentemente selecionados de halogênio e-CN;X é -S(O)2", -(CH2)-, -(CH2CH2)- -(CH2CH2CH2)- ou - C(O)-;cada R7 e R8, os quais podem ser os mesmos ou dife-rentes, são independentemente selecionados de hidrogênio ealquil C1-C8;R9 e R10, os quais podem ser os mesmos ou diferen-tes, são independentemente selecionados de hidrogênio, hete-roalquil Ci-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9,C(O)R7, -C(O)R27 e alquil Ci-C8, em que o referido heteroal-quil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquil Ci-C8 podem ser substituídos com um ou mais grupos heterociclilC2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-Ci4, e em que oreferido grupo aril C6-C14 pode ser substituído com um oumais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ouR9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo cicloeteroalquilC2-C9 ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais podeser substituído com um ou mais grupos R13;Cada R12a e R12b, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, é independentemente selecionado de hidrogênio,alquil C1-C8 e oxo; ouR12a e R12b, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, podem formar um grupo cicloeteroal-quil C2-C9;Cada R13 é independentemente selecionado de halogê-nio, alquil Ci-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7,(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, alcóxi C1-C8, -OH e -CF3;T é um número inteiro de 1 a 3;Cada ζ, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é 0, 1 oii 2; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é -(CH2) (aril C6-Ci4), em que o referido grupoaril C6-C14 é substituído com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados de halogênio e -CN;X é -S(O)2", -(CH2)-, -(CH2CH2)- -(CH2CH2CH2)- ou -C(O)-;cada R7 e R8, os quais podem ser os mesmos ou dife-rentes, são independentemente selecionados de hidrogênio ealquil C1-C8;R9 e R10, os quais podem ser os mesmos ou diferen-tes, são independentemente selecionados de hidrogênio, hete-roalquil Ci-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9,C(O)R7, -C(O)R27 e alquil Ci-C8, em que o referido heteroal-quil Ci-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquil Ci-C8 podem ser substituídos com um ou mais grupos heterociclilC2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-Ci4, e em que oreferido grupo aril C6-Ci4 pode ser substituído com um oumais grupos alquil Ci-C8 ou halogênio; ouR9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo cicloeteroalquilC2-C9 ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais podeser substituído com um ou mais grupos R13;Cada R12a e R12b, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, é independentemente selecionado de hidrogênio,alquil Ci-C8 e oxo; ouR12a e R12b, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, podem formar um grupo cicloeteroal-quil C2-C9;Cada Ri3 é independentemente selecionado de halogê-nio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7f -C(O)R12a, -S(O)2R7,(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, alcóxi C1-C8, -OH e -CF3;T é um número inteiro de 1 a 3;Cada z, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é 0, 1 ou 2; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,CARACTERIZADO pelo fato de que:R1 é 4-fluorbenzil;X é -S(O)2", -(CH2)-, -(CH2CH2)- -(CH2CH2CH2)- ou -C(O)-;cada R7 e R8, os quais podem ser os mesmos ou dife-rentes, são independentemente selecionados de hidrogênio ealquil C1-C8;R9 e R10, os quais podem ser os mesmos ou diferen-tes, são independentemente selecionados de hidrogênio, hete-roalquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9,C(O)R7, -C(O)R27 e alquil C1-C8, em que os referidos hetero-alquil C1-C8, cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C8 e alquilC1-C8 podem ser substituídos com um ou mais grupos heteroci-clil C2-C9, heteroaril C2-C9, halogênio ou aril C6-C14, e emque o referido grupo aril C6-C14 pode ser substituído com umou mais grupos alquil C1-C8 ou halogênio; ouR9 e R10, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, formam um grupo cicloeteroalquilC2-C9 ou um grupo heteroaril C2-C9, cada um dos quais podeser substituído com um ou mais grupos R13;Cada R12a e R12b, os quais podem ser os mesmos oudiferentes, é independentemente selecionado de hidrogênio,alquil Ci-C8 e oxo; ouR12a e R12b, juntamente com o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados, podem formar um grupo cicloeteroal-quil C2-C9;Cada Ri3 é independentemente selecionado de halogê-nio, alquil C1-C8, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7,(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, alcóxi Ci-C8, -OH e -CF3;T é um número inteiro de 1 a 3;Cada ζ, o qual pode ser o mesmo ou diferente, éindependentemente selecionado e é 0, 1 ou 2; ouum sal ou solvato farmaceuticamente aceitável seu.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 eR10, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, são inde-pendentemente selecionados de hidrogênio, heteroalquil C1-C8-cicloalquil C3-C8, heterociclil C2-C9, -C(O)R7, -C(O)2R7 ealquil C1-C8, em que os referidos heteroalquil C1-C8, ciclo-alquil C3-C8, heterociclil C2-C9 e alquil Ci-C8 podem sersubstituídos com um ou mais grupos heterociclil C2-C9, hete-roaril C2-C9, halogênio ou aril C6-C14, e em que o referidogrupo aril C6-Ci4 pode ser substituído com um ou mais gruposalquil Ci-C8 ou halogênio, ou um sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável seu.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 eR10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um grupo cicloeteroalquil C2-C9 ou heteroa-ril C2-C9, cada um dos quais pode ser substituído com um oumais grupos R13, ou um sal ou solvato farmaceuticamente a-ceitável seu.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 eR10, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um grupo cicloeteroalquil C2-C9 que pode sersubstituído com um ou mais grupos R13, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável seu.

10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável seu, e um veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável.

11. Uso de um composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 9, ou um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável seu, CARACTERIZADO pelo fato de ser na pre-paração de um medicamento para o tratamento de um mamíferoinfectado por HIV.

12. Uso de um composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 9, ou um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável seu, CARACTERIZADO pelo fato de ser na pre-paração de um medicamento para o tratamento de um mamíferosofrendo de AIDS.