KR20080042171A - Ｈｉｖ 인테그라제 효소의 억제제 - Google Patents

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테드 윌리암 존슨
마이클 브루노 플레베
스티븐 파울 타니스
후이춘 츄
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 이들의 합성, 및 이들의 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV) 인테그라제 효소의 조절제 또는 억제제로서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

ＨＩＶ 인테그라제 효소의 억제제{INHIBITORS OF THE HIV INTEGRASE ENZYME}
본원은 미국 특허출원번호 제60/724,484호(2005년 10월 7일자로 출원됨), 제60/730,701호(2005년 10월 26일자로 출원됨), 제60/761,605호(2006년 1월 24일자로 출원됨), 제60/823,954호(2006년 8월 30일자로 출원됨) 및 제60/826,379호(2006년 9월 20일자로 출원됨)(모두 본원의 참조문헌으로서 인용됨)에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 특정 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 이들의 합성, 및 이들의 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV) 인테그라제 효소의 조절제 또는 억제제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제 효소의 효소 활성을 조절(예를 들어, 억제)하는데 유용하고, HIV에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예를 들어, 후천성 면역결핍 증후군(Acquired Immunodeficiency Syndrome; AIDS) 및 AIDS 관련 복합 질환(AIDS related complex; ARC)를 치료하는데 유용하다.
"인간 면역결핍 바이러스" 또는 "HIV"로 지칭되는 레트로바이러 스(retrovirus)는 면역 시스템을 점진적으로 파괴하는 복합 질환의 병인체이다. 상기 질환은 후천성 면역결핍 증후군 또는 AIDS로서 알려져 있다. HIV는 급속히 증식하고, 돌연변이를 일으키며 약물에 대한 저항성을 갖는 능력이 있어, AIDS 및 기타 HIV-유발 질환의 치료가 어렵다. AIDS 및 기타 HIV-유발 질환의 치료는 감염 이후의 상기 바이러스의 증식을 늦추도록 HIV 증식을 억제하는데 초점이 맞추어져 있다.
HIV는 레트로바이러스이고, 따라서 양성-센스 RNA 가닥을 암호화하므로, HIV의 증식 메커니즘은 바이러스 RNA의 바이러스 DNA로의 전환, 및 후속적인 바이러스 DNA의 숙주세포 유전체로의 삽입을 기본으로 한다. HIV 증식은 3개의 기본구성 HIV 암호화 효소, 즉 역전사 효소(reverse transcriptase; RT), 프로테아제 및 인테그라제에 좌우된다.
HIV로 감염되면, 레트로바이러스 코어 입자가 특정 세포 수용체에 결합하고 숙주세포 세포질로의 진입구를 얻는다. 세포질 내부로 진입하면, 바이러스 RT는 바이러스 ssRNA의 역전사를 촉진시켜 바이러스 RNA-DNA 잡종을 형성한다. 이어서, 상기 잡종으로부터 나온 RNA 가닥이 부분적으로 분해되고 바이러스 dsDNA에 제 2의 DNA 가닥이 합성된다. 이어서, 바이러스성 및 세포성 단백질에 의해 보조되는 인테그라제가 예비-인테그레이션 복합체(pre-integration complex; PIC)의 구성성분으로서의 바이러스 dsDNA를 숙주세포 핵으로 전달한다. 또한, 인테그라제는 바이러스 dsDNA의 숙주세포 유전체로의 영구적인 삽입, 즉 인테그레이션을 일으켜, 이로 인해 유전자 발현을 위한 숙주세포부로의 바이러스 통로를 형성시킨다. 즉, 인 테그레이션, 전사 및 번역이 바이러스성 전구체 단백질을 생성하게 된다.
HIV 증식, 즉 바이러스 dsDNA가 숙주세포 유전체로 삽입되는 핵심 단계는 3개 이상의, 가능한한 4개의 단계에서 인테그라제에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다: (1) 프로바이러스 DNA의 조립; (2) PIC의 조립을 유발하는 3'-말단 처리; (3) 3'-말단 연결 또는 DNA 가닥 전달, 즉 인테그레이션; 및 (4) 간극 충전, 보수 기능(예를 들어, 골드거(Goldgur, Y.) 등의 문헌[PNAS, 96(23):13040-13043(1999년 11월)], 사야시스(Sayasith, K.) 등의 문헌[Expert Opin . Ther . Targets, 5(4):443-464(2001)]; 영(Young, S. D.)의 문헌[Curr . Opin . Drug Disc . & Devel, 4(4):402-410(2001)]; 와이(Wai, J. S.) 등의 문헌[J. Med . Chem ., 43(26):4923-4926(2000)]; 데비저(Debyser, Z.) 등의 문헌[Assays for the Evaluation of HIV -1 Integrase Inhibitors, from Methods in Mecular Biology, 160:139-155, 쉐인(Schein)(ed), Humana Press Inc., Totowa, N.J. (2001)]; 및 하주다(Hazuda, D.) 등의 문헌[Drug Design and Disc ., 13:17-24(1997)] 참조).
현재, AIDS 및 기타 HIV-유발 질환은 RT 및 프로테아제 억제제를 포함한 다중 약물을 함유하는 "HIV 칵테일"로 치료되고 있다. 그러나, 많은 부작용 및 약물 저항성의 급속한 발생으로 인해 상기 RT 및 프로테아제 억제제의 AIDS 및 기타 HIV-유발 질환을 안전하고 효과적으로 치료하는 능력이 제한되고 있다. 이러한 RT 및 프로테아제 억제제의 결점을 고려할 때, HIV 증식을 억제할 수 있는 또다른 메커니즘이 요구된다. 따라서, 논리적 대안은 포유류 대응물 없는 인테그레이션 및 인테그라제(바이러스 암호화된 효소)이다(예를 들어, 와이(Wai, J. S.) 등의 문 헌[J. Med . Chem ., 43:4923-4926(2000)]; 그로블러(Grobler, J.) 등의 문헌[PNAS, 99:6661-6666(2002)]; 파이스(Pais, G. C. G.) 등의 문헌[J. Med . Chem ., 45:3184-3194(2002)]; 영(Young, S. D.)의 문헌[Curr . Opin . Drug Disc & Devel, 4(4): 402-410(2001)]; 갓윈(Godwin, C. G.) 등의 문헌[J. Med . Chem ., 45:3184-3194(2002)]; 및 영(Young, S. D.)등의 문헌["L-870, 810: Discovery of a Potent HIV Integrase Inhibitor with Potential Clinical Utility", Poster presented at the XIV International AIDS Conference, Barcelona (2002, 7월 7-12일)] 참조). 이에, 최근 HIV 인테그라제 억제제인 화합물(L-000870810)이 HIV-감염된 환자를 치료하는데 임상적 효능을 나타냄이 보고되었다(리틀(S. Little) 등의 문헌["Antiretroviral Effect of L-000870810, a Novel HIV -1 Integrase Inhibitor , in HIV -1 Infected Patients", 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2005년 2월, Abstract 161] 참조).
따라서, AIDS 및 기타 HIV-유발 질환을 치료하기 위해서는 HIV 억제제, 구체적으로 인테그라제 억제제, 보다 구체적으로 가닥 전달 억제제가 요구된다. 본원에 개시된 화합물은, 높은 항-바이러스 활성을 갖는, 강력하고 선택적인 신규 HIV-인테그라제 억제제, 보다 구체적으로 가닥 전달 억제제이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112008024506807-PCT00001
상기 식에서,
R1은 (1) 수소, (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬이고,
이 때 상기 (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬 기는 독립적으로 (i) 할로, (ii) -OR12a, (iii) -N(R12aR12b), (iv) -C(O)N(R12aR12b), (v) -NR12aC(O)N(R12aR12b), (vi) -NR12aC(O)R12a, (vii) -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), (viii) -SR12a, (ix) -S(O)R12a, (x) -S(O)2R12a, (xi) -S(O)2N(R12aR12b), (xii) C1-C8 알킬, (xiii) C6-C14 아릴, (xiv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xv) C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (xii) C1-C8 알킬, (xiii) C6-C14 아릴, (xiv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xv) C2-C9 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH 및 C1-C8 알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tNR9R10, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R11 기로 치환되거나 치환되지 않고;
Z는 -(CR4R4)n-, -C(R4)=C(R4)-, -C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-, -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)- 또는 -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-이고;
R4는 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 수소, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴, C2-C8 알켄일 또는 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되 거나 치환되지 않고;
R6은 수소이고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R11은 독립적으로 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로아릴, -CF3, -COR12a, -CO2R12a 및 -OR12a로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고;
R12a, R12b 및 R12c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
n은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이되,
단 Z가 -(CH2)-이고, R1이 2,4-다이플루오로벤질이고, R2, R3 및 R6이 수소인 경우, R5는 수소가 아니다.
또한, 본 발명은 R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 4개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 포함하는 C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하거나; 또는 R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 4개의 탄소 원자 및 2개의 질소 원자 를 포함하는 C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하거나; 또는 R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 4개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자 및 1개의 산소 원자를 포함하는 C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하고, 이 때 상기 질소 원자 및 산소 원자가 서로 결합되지 않거나; 또는 R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 4개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 포함하는 C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하거나; 또는 R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 4개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자 및 산화된 황 원자를 포함하는 C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하거나; 또는 R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 3개의 탄소 원자 및 3개의 질소 원자를 포함하는 C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하는, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 5개의 탄소 원자 및 1개의 질소 원자를 포함하는 C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하는 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R3이 할로겐 -CN, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R11 기로 치환되거 나 치환되지 않은, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R3이 할로겐인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R3이 -CN인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 R3이 C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R11 기로 치환되거나 치환되지 않은, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태는,
R1이 (1) 수소, (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬이고, 이 때 상기 (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬 기가 독립적으로 (i) 할로, (ii) -OR12a, (iii) -N(R12aR12b), (iv) -C(O)N(R12aR12b), (v) -NR12aC(O)N(R12aR12b), (vi) -NR12aC(O)R12a, (vii) -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), (viii) -SR12a, (ix) -S(O)R12a, (x) -S(O)2R12a, (xi) -S(O)2N(R12aR12b), (xii) C1-C8 알킬, (xiii) C6-C14 아릴, (xiv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xv) C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는고, 이 때 상기 (xii) C1-C8 알킬, (xiii) C6-C14 아릴, (xiv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xv) C2-C9 헤테 로아릴 기가 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH 및 C1-C8 알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2가 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3이 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tNR9R10, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R11 기로 치환되거나 치환되지 않고;
Z가 -(CR4R4)n-, -C(R4)=C(R4)-, -C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-, -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)- 또는 -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-이고;
R4가 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5가 수소, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴, C2-C8 알켄일 또는 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R11이 독립적으로 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로아릴, -CF3, -COR12a, -CO2R12a 및 -OR12a로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고;
R12a, R12b 및 R12c가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R13이 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수이고;
n이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
z가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2인,
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는,
R1이 (1) 수소, (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬이고,
이 때 상기 (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬 기가 독립 적으로 (i) 할로, (ii) -OR12a, (iii) -N(R12aR12b), (iv) -C(O)N(R12aR12b), (v) -NR12aC(O)N(R12aR12b), (vi) -NR12aC(O)R12a, (vii) -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), (viii) -SR12a, (ix) -S(O)R12a, (x) -S(O)2R12a, (xi) -S(O)2N(R12aR12b), (xii) C1-C8 알킬, (xiii) C6-C14 아릴, (xiv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xv) C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (xii) C1-C8 알킬, (xiii) C6-C14 아릴, (xiv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xv) C2-C9 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH 및 C1-C8 알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2가 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3이 수소, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tNR9R10, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R11 기로 치환되거나 치환되지 않고;
Z가 -(CR4R4)n-, -C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-, -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)- 또는 -(CR4R4)n- C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-이고;
R4가 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5가 수소, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴, C2-C8 알켄일 또는 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6- C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R11이 독립적으로 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로아릴, -CF3, -COR12a, -CO2R12a 및 -OR12a로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고;
R12a, R12b 및 R12c가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R13이 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수이고;
n이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
z가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2인,
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 발명은
R1이 (1) 수소, (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬이고,
이 때 상기 (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬 기가 독립적으로 (i) 할로, (ii) -OR12a, (iii) -N(R12aR12b), (iv) -C(O)N(R12aR12b), (v) -NR12aC(O)N(R12aR12b), (vi) -NR12aC(O)R12a, (vii) -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), (viii) -SR12a, (ix) -S(O)R12a, (x) -S(O)2R12a, (xi) -S(O)2N(R12aR12b), (xii) C1-C8 알킬, (xiii) C6-C14 아릴, (xiv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xv) C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (xii) C1-C8 알킬, (xiii) C6-C14 아릴, (xiv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xv) C2-C9 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH 및 C1-C8 알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2가 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3이 수소, 할로겐, -CN, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tNR9R10, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R11 기로 치환되거나 치환되지 않고;
Z가 -(CR4R4)n-이고;
R4가 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5가 수소, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴, C2-C8 알켄일 또는 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6이 수소이고;
R7 및 R8이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R11이 독립적으로 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로아릴, -CF3, -COR12a, -CO2R12a 및 -OR12a로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고;
R12a, R12b 및 R12c가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R13이 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수이고;
n이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
z가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2인,
상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 실시양태는, Z가 -(CR4R4)n-인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, Z가 -(CH2CH2)-인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
8-뷰틸-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-({[(2S)-2-하이드록시프로필]아미노}메틸)-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-({[2-(다이메틸아미노)-1-메틸에틸]아미노}메틸)-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]메틸}-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일메틸)-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(3-하이드록시뷰틸)아미노]메틸}-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-[3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-일]-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-피리딘-2-일-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-7,8-다이하이드로피롤로[3',2':4,5]피리도[2,3-c]아제핀-6(3H)-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-N,N-다이메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-설폰아마이드;
1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일설폰일)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메틸피페리딘-1-일)설폰일]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
N,N-다이에틸-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-카복스아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-N-메틸-6-옥소-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-카복스아마이드;
N-사이클로펜틸-3-(4-플루오로벤질-하이드록시-N-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-설폰아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-({[(2S)-2,3-다이하이드록시프로필]옥시}메틸)-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-1-설폰아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(모폴리노설폰일)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(2-에톡시에톡시)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-일]메틸}-L-프롤린아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-({[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아미노}메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(모폴린-4-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-({[1-(4-브로모페닐)에틸]아미노}메틸)-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피페리딘-1-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[t-뷰틸(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-일]메틸}-N,N-다이메틸-L-프롤린아마이드;
1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-8-메틸-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-8-메틸-1-(모폴린-4-일메틸)-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-8-메틸-9-(모폴린-4-일메틸)-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(2R,6S)-2,6-다이메틸모폴린-4-일]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-8-메틸-1-(피롤리딘-1-일메틸)-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-8-메틸-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(3,4-다이플루오로벤질)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[메틸(테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(3-에톡시프로폭시)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온 하이드로클로라이드;
1-클로로-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,78,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-1-{[(2-플루오로벤질)옥시]메틸}-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온 하이드로클로라이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-카보나이트릴;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(피리딘-2-일메톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(아이소뷰톡시메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[2-(벤질옥시)에톡시]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-아이소뷰톡시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(2-뷰톡시에톡시)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-(뷰톡시메틸)-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-브로모-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-피리딘-2-일에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(4-옥소펜틸)옥시]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2-메틸피리딘-3-일)메톡시]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[2-(3-메톡시페닐)에톡시]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-페녹시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-아세틸-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온-메테인;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸](메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(3R,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(3-피리딘-2-일프로폭시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-프로폭시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-아이소프로폭시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(사이클로뷰틸메톡시)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[2-(다이아이소프로필아미노)에톡시]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(2,2-다이플루오로에틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(2-뷰톡시에톡시)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온; 및
7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008024506807-PCT00002
상기 식에서,
R1은 (1) 수소, (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬이고,
이 때 상기 (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬 기는 독립적으로 (i) 할로, (ii) -CN, (iii) -OR12a, (iv) -N(R12aR12b), (v) -C(O)N(R12aR12b), (vi) -NR12aC(O)N(R12aR12b), (vii) -NR12aC(O)R12a, (viii) -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), (ix) -SR12a, (x) -S(O)R12a, (xi) S(O)2R12a, (xii) -S(O)2N(R12aR12b), (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH, C1-C8 알콕시 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3은 C1-C8 알킬, -(CR7R8)tNR9R10, -(CR7R8)tOR9, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O)R9, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R11 기로 치환되거나 치환되지 않고;
Z는 -(CR4R4)n-, -C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-, -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)- 또는 -(CR4R4)n-C(R4)=C(R4)-(CR4R4)n-이고;
R4는 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 수소, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴, C2-C8 알켄일 또는 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 수소이고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환될 수 있거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R11은 독립적으로 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로아릴, -CF3, -COR12a, -CO2R12a 및 -OR12a로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고;
R12a, R12b 및 R12c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
n은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008024506807-PCT00003
R1은 (1) 수소, (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬이고,
이 때 상기 (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬 기는 독립적으로 (i) 할로, (ii) -CN, (iii) -OR12a, (iv) -N(R12aR12b), (v) -C(O)N(R12aR12b), (vi) -NR12aC(O)N(R12aR12b), (vii) -NR12aC(O)R12a, (viii) -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), (ix) -SR12a, (x) -S(O)R12a, (xi) S(O)2R12a, (xii) -S(O)2N(R12aR12b), (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH, C1-C8 알콕시 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3은 C1-C8 알킬, -(CR7R8)tNR9R10, -(CR7R8)tOR9, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O)R9, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R11 기로 치환되거나 치환되지 않고;
Z는 -(CR4R4)n-이고;
R4는 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 수소, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴, C2-C8 알켄일 또는 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 수소이고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구 성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R11은 독립적으로 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로아릴, -CF3, -COR12a, -CO2R12a 및 -OR12a로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고;
R12a, R12b 및 R12c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
n은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 Z가 -(CH2CH2)-인 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008024506807-PCT00004
상기 식에서,
R1은 (1) 수소, (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬이고,
이 때 상기 (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬 기는 독립적으로 (i) 할로, (ii) -CN, (iii) -OR12a, (iv) -N(R12aR12b), (v) -C(O)N(R12aR12b), (vi) -NR12aC(O)N(R12aR12b), (vii) -NR12aC(O)R12a, (viii) -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), (ix) -SR12a, (x) -S(O)R12a, (xi) S(O)2R12a, (xii) -S(O)2N(R12aR12b), (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH, C1-C8 알콕시 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
X는 -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)- 또는 -C(O)-이고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R12a, R12b 및 R12c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또다른 실시양태는,
R1이 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 기가 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
X가 -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)- 또는 -C(O)-이고;
R7 및 R8이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
R13이 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수이고;
z가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2인,
상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는,
R1이 -(CH2)(C6-C14 아릴)이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 기가 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
X가 -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)- 또는 -C(O)-이고;
R7 및 R8이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구 성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
R13이 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수이고;
z가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2인,
상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 실시양태는,
R1이 4-플루오로벤질이고;
X가 -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)- 또는 -C(O)-이고;
R7 및 R8이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
R13이 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t가 1 내지 3의 정수이고;
z가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2인,
상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는, X가 -S(O)2-인 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 또한, 본 발명은 X가 -(CH2)-, -(CH2CH2)- 또는 -(CH2CH2CH2)-인 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 또한, 본 발명은 X가 -(CH2)-인 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 X가 -(CH2CH2)-인 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 또다른 실시양태는, X가 -(CH2CH2CH2)-인 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 또한, 본 발명은 X가 -C(O)-인 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008024506807-PCT00005
상기 식에서,
R1은 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 기는 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008024506807-PCT00006
상기 식에서,
R1은 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 기는 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되 고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008024506807-PCT00007
상기 식에서,
R1은 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 기는 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테 로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008024506807-PCT00008
상기 식에서,
R1은 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 기는 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R12a 및 R12b는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또다른 실시양태는, R1이 4-플루오로벤질인 상기 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R3이 할로겐, -CN, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기가 하나 이상의 R11 기로 치환 되거나 치환되지 않은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008024506807-PCT00009
상기 식에서,
R1은 C2-C9 헤테로아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C2-C9 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH, C1-C8 알콕시 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3은 수소이고;
Z는 -(CH2CH2)-이고;
R4는 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 수소, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴, C2-C8 알켄일 또는 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 수소이고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아 릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R11은 독립적으로 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로아릴, -CF3, -COR12a, -CO2R12a 및 -OR12a로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고;
R12a, R12b 및 R12c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되 고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
n은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
추가의 실시양태는, R1이 피리딜로 치환된 -(CH2)-이고, 이 때 상기 피리딜 기가 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH, C1-C8 알콕시 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008024506807-PCT00010
상기 식에서,
R1은 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고,
이 때 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 -CN으로 치환되고, 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH 및 C1-C8 알콕시로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
R3은 수소, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tNR9R10, -(CR7R8)tOR, -S(O)ZNR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O)R9, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R11 기로 치환되거나 치환되지 않고;
Z는 -(CH2CH2)-이고;
R4는 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 수소, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴, C2-C8 알켄일 또는 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 수소이고;
R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
R11은 독립적으로 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로아릴, -CF3, -COR12a, -CO2R12a 및 -OR12a로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고;
R12a, R12b 및 R12c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
t는 1 내지 3의 정수이고;
n은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
또다른 실시양태는, R3이 수소인 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가 능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
Figure 112008024506807-PCT00011
상기 식에서,
R1은 C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R7은 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R9는 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
또다른 실시양태는, R1이 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 기가 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 상기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 추가의 실시양태는, R1이 4-플루오로벤질인 상기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 또다른 실시양태는, R1이 -(CH2)-C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C2-C9 헤테로아릴 기가 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 상기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다. 추가의 실시양태는, R1이 -(CH2)-피리딜이고, 이 때 상기 피리딜 기가 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 상기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환될 수 있는, 상기 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는, R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하는, 상기 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가의 실시양태는, R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하는, 상기 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 실시양태는, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-일]메틸}-L-프롤린아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-({[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아미노}메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(모폴린-4-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피페리딘-1-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[t-뷰틸(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-일]메틸}-N,N-다이메틸-L-프롤린아마이드;
1-{[(2R,6S)-26-다이메틸모폴린-4-일]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(3,4-다이플루오로벤질)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[메틸(테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-({[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸](메틸)아미노}메틸)-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(3R,4R)-34-다이플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온; 및
1-{[(2,2-다이플루오로에틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온.
추가의 실시양태는, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-일]메틸}-L-프롤린아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(모폴린-4-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피페리딘-1-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘- 6-온;
1-{[3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-일]메틸}-N,N-다이메틸-L-프롤린아마이드;
1-{[(2R,6S)-26-다이메틸모폴린-4-일]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘- 6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온; 및
1-{[(3R,4R)-34-다이플루오로피롤리딘-1-일]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온.
또다른 실시양태는, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-({[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아미노}메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[t-뷰틸(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(3,4-다이플루오로벤질)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[메틸(테트라하이드로-2H-피란-3-일)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-({[(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)메틸](메틸)아미노}메틸)-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온; 및
1-{[(2,2-다이플루오로에틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온.
추가의 실시양태는, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일카보닐)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카보닐]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메틸피페라진-1-일)카보닐]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
N,N-다이에틸-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-카복스아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온; 및
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-N-메틸-6-옥소-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-카복스아마이드.
추가의 실시양태는, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-N.N-다이메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-설폰아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일설폰일)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메틸피페리딘-1-일)설폰일]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
N-사이클로펜틸-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-N-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-설폰아마이드;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-설폰아마이드; 및
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(모폴린-4-일설폰일)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온.
추가의 실시양태는, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{3-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]프로필}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{3-[메틸(피리딘-2-일메틸)아미노]프로필}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(3-모폴린-4-일프로필)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
N-{3-[3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-6-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-1-일]프로필}-N-메틸아세트아마이드; 및
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)프로필-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온.
추가의 실시양태는, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{2-[메틸(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노]에틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(2-모폴린-4-일에틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)에틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{2-[메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{2-[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]에틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{2-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]에틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6l-l-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{2-[(2,2-다이플루오로에틸)아미노]에틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{2-[(3,3,3-트라이플루오로프로필)아미노]에틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{2-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]에틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온; 및
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)에틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온.
또다른 실시양태는, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
1-(아제판-1-일메틸)-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(4-아세틸피페리딘-1-일)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온; 및
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[아이소뷰틸(메틸)아미노]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온.
또다른 실시양태는, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-메톡시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-({[(2R)-2,3-다이하이드록시프로필]옥시}메틸)-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3, 7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(2-에톡시에톡시)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(3-에톡시프로폭시)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-1-{[(2-플루오로벤질)옥시]메틸}-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(피리딘-2-일메톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(아이소뷰톡시메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-{[2-(벤질옥시)에톡시]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-아이소뷰톡시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(2-뷰톡시에톡시)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-(뷰톡시메틸)-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-피리딘-2-일에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(4-옥소펜틸)옥시]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2-메틸피리딘-3-일)메톡시]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(2-(3-메톡시페닐)에톡시]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-페녹시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(3-피리딘-2-일프로폭시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-프로폭시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(2-아이소프로폭시에톡시)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-{[(6-메틸피리딘-2-일)메톡시]메틸}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온;
1-[(사이클로뷰틸메톡시)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온; 및
1-{[2-(다이아이소프로필아미노)에톡시]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 하나 이상의 추가적인 항-HIV 약물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 HIV 증식-억제량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류에서의 HIV 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는, HIV 증식-억제량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 세포와 접촉시킴을 포함하는, 상기 세포에서의 HIV 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 HIV 증식-억제량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 HIV 인테그라제 효소와 접촉시킴을 포함 하는, 상기 HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포유류, 예를 들어 인간에 투여함을 포함하는, 상기 포유류에서의 후천성 면역결핍 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, HIV 증식-억제량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, HIV가 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제에 대해 저항성을 나타내는 포유류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류에서의 HIV 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, HIV 증식-억제량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, HIV가 하나 이상의 HIV 역전사 효소 억제제에 대해 저항성을 나타내는 포유류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류에서의 HIV 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 양태는, HIV 증식-억제량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 HIV 증식-억제량의 다른 항-HIV 약물 하나 이상을 포유류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류에서의 HIV 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
또다른 양태는, 치료 효과량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 HIV로 감염된 포유류, 예를 들어 인간에 투여함을 포함하는, 상기 포유류에서의 HIV 바이러스 수치(viral load)를 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 HIV-감염 포유류에서의 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 또는 AIDS-관련 복합 증후군을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 상기 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 HIV-감염 포유류에 투여함을 포함하는, 상기 포유류에서의 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물에는 R1이 2,4-다이플루오로벤질이고, R2가 수소이고, R3이 수소이고, Z가 -(CH2)-이고, R6이 수소인 상기 화학식 I의 화합물, 즉 6-(2,4-다이플루오로벤질)-2-하이드록시-1,6-다이하이드로다이피롤로[3,2-d:3',4'-b]피리딘-3(2H)-온이 포함되지 않음을 이해하여야 한다.
본원에서 사용된, "포함하는"이란 용어는 비제한적 의미로 사용된다.
본원에서 사용된 "HIV"란 용어는 인간 면역결핍 바이러스를 의미한다. 본원에서 사용된 "HIV 인테그라제"란 용어는 인간 면역결핍 바이러스 인테그라제 효소를 의미한다.
본원에서 사용된 "C1-C8 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 8의 선형 또는 분지형 잔기를 갖는, 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸 및 t-뷰틸을 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
"C1-C8 헤테로알킬"이란 용어는 1 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로 원자(S, O 및 N으로 구성된 군에서 선택된다)를 포함하고 사슬의 총 원자수가 2 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미하는 것으로서, 이 때 상기 쇄는 2개의 인접하는 산소 원자 또는 2개의 인접하는 황 원자를 포함할 수 없다. 상기 쇄의 황 원자는 선택적으로 1 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 각각 설파이드 또는 설폰을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에서의 C1-C8 헤테로알킬 기는 임의의 탄소 또는 헤테로 원자에서 옥소 기를 포함하여 안정한 화합물을 형성할 수 있다. C1-C8 헤테로알킬 기의 예로는 알콜, 알킬 에터, 1급, 2급 및 3급 알킬 아민, 아마이드, 케톤, 에스터, 설파이드 및 설폰을 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "C2-C8 알켄일"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 탄소수 2 내지 8의 알킬 잔기를 의미한다. 상기 기의 탄소-탄소 이중결합은 안정한 화합물을 형성하는 2 내지 8의 탄소 쇄 모든 위치에서 형성될 수 있다. 상기 기는 알켄일 잔기의 E 및 Z 이성질체를 모두 포함한다. 이러한 기의 예로는 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 알릴 및 펜텐일을 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된 "알릴"이란 용어는 -CH2CH=CH2 기를 의미한다. 본원에서 사용된 "C(R)=C(R)"이란 용어는 각각의 탄소가 R 기로 치환된 탄소-탄소 이중결합을 의미한다.
본원에서 사용된 "C2-C8 알카인일"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 탄소수 2 내지 8의 알킬 잔기를 의미한다. 상기 기의 탄소-탄소 삼중결합은 안정한 화합물을 형성하는 2 내지 8의 탄소 쇄 모든 위치에서 형성될 수 있다. 이러한 기의 예로는 에타인, 프로파인, 1-뷰타인, 2-뷰타인, 1-펜타인, 2-펜타인, 1-헥사인, 2-헥사인 및 3-헥사인을 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
"C3-C8 사이클로알킬 기"란 용어는 고리 내의 총 탄소수가 3 내지 8인 포화 고리, 모노사이클릭 고리, 축합 고리, 스파이로사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 고리를 의미한다. 이러한 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸을 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "C6-C14 아릴"이란 용어는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소로부터 유도된 기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 페닐 또는 나프틸을 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된 "Ph" 및 "페닐"이란 용어는 -C6H5 기를 의미한다. 본원에서 사용된 "벤질"이란 용어는 -CH2C6H5 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "C2-C9 헤테로아릴"이란 용어는 고리 내의 총 원자수가 5 내지 10이고 2 내지 9개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자(독립적으로 O, S 및 N으로 구성된 군에서 선택됨)를 포함하는 방향족 헤테로사이클릭 기로서, 이 때 상기 고리는 2개의 인접하는 산소 원자 또는 2개의 인접하는 황 원자를 포함하지 않는다. 상기 헤테로사이클릭 기는 벤조-축합 고리 시스템을 포함한다. 이러한 방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 피리딘일, 이미다졸릴, 피리미딘일, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 옥사졸릴, 아이소싸이아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 아이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 싸이아다이아졸릴, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조싸이오페닐, 벤조싸이아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 퓨로피리딘일을 들 수 있다. 상기 C2-C9 헤테로아릴 기는 가능한 C에서 연결되거나 가능한 N에서 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-연결됨) 또는 피롤-3-일(C-연결됨)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-연결됨) 또는 이미다졸-3-일(C-연결됨)일 수 있다.
본원에서 사용된 "C2-C9 헤테로사이클릴"이란 용어는 고리 시스템 내의 총 원자수가 4 내지 10이고 2 내지 9의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자(독립적으로 O, S 및 N으로 구성된 군에서 선택됨)를 포함하는, 비-방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 스파이로사이클릭 또는 테트라사이클릭 기를 의미하며, 이 때 상기 고리는 2개의 인접하는 산소 원자 또는 2개의 인접하는 황 원자를 포함하지 않는다. 또한, 상기 C2-C9 헤테로사이클릴 기는 안정한 화합물을 형성하는 모든 위치의 원자에서 옥소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 기는 탄소 또는 질소 원자에서 옥소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 기는 화학적으로 가능한 경우 하나 이상의 옥소 원자를 포함할 수 있다. 또한, 상기 C2-C9 헤테로사이클릭 기는 황 원자를 포함하고, 상기 황 원자가 1개 또는 2개의 산소 원자로 산화되어 설폭사이드 또는 설폰을 형성할 수 있다. 4-원 헤테로사이클릭 기의 예로는 아제티딘일(아제티딘으로부터 유도됨)을 들 수 있다. 5-원 헤테로사이클릭 기의 예로는 싸이아졸릴을 들 수 있고, 10-원 헤테로사이클릭 기의 예로는 퀴놀린일을 들 수 있다. 이러한 C2-C9 헤테로사이클릭 기의 추가의 예로는 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로싸이엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로싸이오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 싸이오모폴리노, 싸이옥산일, 피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 싸이에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 싸이에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 싸이아제핀일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이싸이아닐, 다이싸이올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로싸이엔일, 다이하이드로퓨란일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 3H-인돌릴 퀴놀리진일, 3-옥소피페라진일, 4-메틸피페라진일, 4-에틸피페라진일 및 1-옥소-2,8-다이아자스파이로[4.5]데크-8-일을 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "C1-C8 알콕시"란 용어는 알킬 기의 탄소수가 1 내지 8인 선형, 분지형 또는 환형 O-알킬 기를 의미한다. 이러한 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로필옥시, n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, t-뷰톡시, 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "할로겐" 및 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"치환된"이란 용어는 특정 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 함유함을 의미한다. "치환되지 않은"이란 용어는 특정 기가 치환기를 함유하지 않음을 의미한다. "임의적으로 치환된"이란 용어는 특정 기가 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 본 발명의 화합물에서 특정 기가 "치환되지 않거나" 또는 화합물 내의 모든 원자의 원자가를 채우는 것보다 적은 기로 "치환되는" 경우, 상기 기의 나머지 원자가는 수소로 채워지는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, C6 아릴 기(또는 "페닐"로 지칭됨)가 1개의 추가의 치환기로 치환되는 경우, 당분야의 숙련자들은 상기 기가 C6 아릴 고리의 탄소 원자 상에 4개의 열린 위치가 남게됨(처음 6개의 위치-본 발명의 나머지 화합물이 결합되는 1개의 위치-추가의 1개 치환기 위치=4개의 위치)을 이해할 것이다. 이 경우, 나머지 4개의 탄소 원자는 각각 1개의 수소 원자와 결합되어 그들의 원자가를 맞춘다. 유사하게, 본 발명 의 화합물의 C6 아릴 아릴 기가 "2-치환된"이라 기술되는 경우, 당분야의 숙련자들은 상기 C6 아릴에 치환되지 않은 3개의 탄소 원자가 남음을 이해할 것이다. 상기 3개의 치환되지 않은 탄소 원자는 각각 1개의 수소 원자와 결합하여 그들의 원자가를 맞춘다.
본원에서 사용된 "용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물의 생물학적 효능을 유지하는, 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태를 의미한다. 이러한 용매화물의 예로는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이들의 혼합물과 결합된 본 발명의 화합물을 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 본 발명에서는 용매 분자 하나가 본 발명의 화합물의 분자 하나와 결합될 수 있다(예를 들어, 수화물). 또한, 본 발명에서는 용매 분자 하나 이상이 본 발명의 화합물 분자 하나와 결합될 수 있다(예를 들어, 이수화물). 또한, 본 발명에서는 하나 미만의 용매 분자가 본 발명의 화합물 분자 하나와 결합될 수 있다(예를 들어, 반-수화물). 또한, 본 발명의 용매화물은 본 발명의 화합물이 수화되지 않은 형태의 생물학적 효능을 유지하는, 본 발명의 화합물의 용매화물로서 고려된다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 특정 유도체의 유리 산 및 염기의 생물학적 효능을 유지하고 생물학적 또는 다른 의미로 부적합하지 않은, 본 발명의 화합물의 염을 의미한다.
본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 배합물"란 용어는 본 발명의 화합 물과 상용가능하고 이의 수용체에게 유독하지 않은, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 담체, 희석제 및/또는 부형제의 조합물을 의미한다. 약학 배합물은 당분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체와 배합될 수 있고, 정제, 캡슐 등으로 형성될 수 있다. 상기 배합물에 적당한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 하기 물질을 들 수 있다: 전분, 설탕, 만니톨 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 확장제; 카복시메틸 셀룰로즈 및 기타 셀룰로즈 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리바이닐 피롤리돈과 같은 결합제; 글리세롤과 같은 보습제; 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 아가(agar), 칼슘 카보네이트 및 나트륨 바이카보네이트와 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해지연제; 4급 암모늄 화합물과 같은 재흡수 촉진제; 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 표면활성제; 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착 담체; 및 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제. 최종 약학 형태는 사용된 부형제의 유형에 따라 환, 정제, 분말, 로젠지(lozenge), 카세(cachet) 또는 살균 포장된 분말 등일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 배합물은 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 상기 배합물은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 배합물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 항-HIV 약물을 함유할 수 있다.
"HIV 증식을 억제하는"이란 용어는 세포 내에서 인간 면역결핍 바이러 스(HIV)의 증식을 억제함을 의미한다. 상기 세포는 시험관내 존재하거나, 또는 생체내, 예를 들어 인간과 같은 포유류에 존재할 수 있다. 상기 억제는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 HIV-억제량으로, 예를 들어, 포유류의 세포에 투여함으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 포유류의 세포에서 HIV 증식을 억제하는 양은 당분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 양은 단독으로 투여되거나 또는 약학적으로 허용가능한 배합물의 일부로서 포유류에 투여될 수 있다. 이어서, 혈액 샘플을 포유류로부터 채취하고 상기 샘플 내 HIV 바이러스의 양을 당분야의 숙련자들에게 공지된 방법을 사용하여 정량화할 수 있다. 포유류에서의 HIV 바이러스의 증식이 억제됨은 상기 샘플 내에서의 HIV 바이러스의 양이 본 발명의 화합물을 투여하기 이전의 샘플 내에서 발견된 양과 비교하여 감소함을 의미한다. 예를 들어 포유류의 세포 내로의 본 발명의 화합물의 투여는 단일 투여 또는 다중 투여의 형태일 수 있다. 1회 이상 투여되는 경우, 1일 내에 투여되거나 1일 이상에 걸쳐 투여될 수 있다.
"HIV-억제제"란 용어는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 의미한다.
"항-HIV 약물"이란 용어는, 예를 들어 포유류의 세포 내에서 HIV의 증식을 억제할 수 있는 화합물 또는 화합물의 조합물을 의미한다. 이러한 화합물은 당분야의 숙련자들에게 알려진 어떠한 메커니즘에 의해서도 HIV의 증식을 억제할 수 있다.
본원에서 사용된 "인간 면역결핍 바이러스-억제량", "HIV-억제량" 및 "HIV 증식-억제량"이란 용어는, 생체내(예를 들어, 포유류) 또는 시험관내에서 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 증식을 억제하는데 필요한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 양을 의미한다. 상기 억제에 필요한 상기 화합물의 양은 본원에 기술된 방법 및 당분야의 숙련자들에게 공지된 방법을 사용한, 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 "HIV 인테그라제 효소 활성을 억제하는"이란 용어는, 시험관내 또는 생체내(예를 들어, 인간과 같은 포유류)에서 본 발명의 화합물을 HIV 인테그라제 효소와 접촉시킴을 포함하는, 상기 HIV 인테그라제 효소의 활성 또는 기능을 감소시킴을 의미한다.
본원에서 사용된 "HIV 인테그라제 효소-억제량" 및 "HIV 인테그라제-억제량"이란 용어는 생체내(예를 들어, 포유류) 또는 시험관내에서 HIV 인테그라제 효소의 활성을 감소시키는데 필요한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 양을 의미한다. 상기 억제는 본 발명의 화합물이 상기 HIV 인테그라제 효소에 직접 결합함으로써 발생할 수 있다. 또한, 상기 효소 및 화합물의 직접 결합이 발생하지 않는 경우에는 본 발명의 화합물의 존재하에서 상기 HIV 인테그라제 효소의 활성이 감소될 수 있다. 또한, 상기 억제는 경쟁적, 비-경쟁적 또는 무경쟁적일 수 있다. 또한 상기 억제는 시험관내 또는 생체내 또는 이들 둘의 조합에서 당분야의 숙련자들에게 공지된 방법으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 "치료 효과량"이란 용어는 치료가 필요한 포유류에 투여시 본원에서 정의한 바와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 양을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 효과량은 HIV 인테그라제 효소의 활성에 의해 매개되는 질환 상태가 감소되거나 완화되도록 HIV 인테그라제 효소의 활성을 조절하거나 억제하기에 충분한 양이다.
"치료"란 용어는 포유류, 특히 인간에서의 HIV 인테그라제 매개된 질환 또는 상태의 치료를 의미하며, 다음과 같은 의미를 포함한다: (i) 상기 질환에 걸리기 쉬운 대상에게서 상기 질환 또는 상태의 발병을 방지함으로써 상기 병적 상태에 대한 예방 치료를 수행함; (ii) 상기 질환 또는 상태를 조절하거나 억제함, 즉 상기 질환의 진행을 중단시킴; (iii) 상기 질환 또는 상태를 완화시킴, 즉 상기 질환 또는 상태의 퇴행을 유발함; 또는 (iv) 상기 질환 또는 상태 또는 상기 질환 또는 상태로 인한 증상을 완화시키고/완화시키거나 경감시킴, 예를 들어 상기 질환 또는 상태를 나타내지 않고 염증성 반응을 완화시킴.
본원에서 사용된 "저항성" 및 "저항성을 나타내는 HIV"란 용어는 특정 약물에 대한 민감성이 감소된 HIV 바이러스를 의미한다. 특정 항-HIV 약물 또는 약물의 조합물에 대해 저항성을 나타내는 HIV로 감염된 포유류에서는 상기 약물의 지속적인 투여에도 불구하고 HIV 바이러스 수치가 증가한다. 저항성은 유전자형(즉, HIV 유전자 구성시 돌연변이가 발생함을 의미함)이거나, 표현형(즉, 항-HIV 약물 또는 약물의 조합물의 존재하에 HIV 바이러스가 실험 배양에서 성공적으로 성장함에 따라 저항성이 발견됨)일 수 있다.
본원에서 사용된 "프로테아제 억제제" 및 "HIV 프로테아제 억제제"란 용어는, 바이러스성 단백질의 긴 가닥을 바이러스 코어를 구성하는 분리 단백질로 분리하는 역할을 하는 HIV 프로테아제 효소의 적절한 기능을 방해하는, 화합물 또는 화합물의 조합물을 의미한다.
본원에서 사용된 "역전사 효소 억제제" 및 "HIV 역전사 효소 억제제"란 용어는 단일-가닥 HIV 바이러스 RNA를 HIV 바이러스 DNA로 전환시키는 역할을 하는 HIV 역전사 효소의 적절한 기능을 방해하는, 화합물 또는 화합물의 조합물을 의미한다.
본원에서 사용된 "융합 억제제" 및 "HIV 융합 억제제"란 용어는 CD4 세포의 표면 상의 gp41 외막 단백질에 결합하고 이로 인해 바이러스가 세포와 함께 융합하는데 필요한 구조적인 변화를 차단시키는, 화합물 또는 화합물의 조합물을 의미한다.
본원에서 사용된 "인테그라제 억제제" 및 "HIV 인테그라제 억제제"란 용어는 HIV의 유전자를 숙주세포의 DNA로 삽입하는 역할을 하는 HIV 인테그라제 효소의 적절한 기능을 방해하는, 화합물 또는 화합물의 조합물을 의미한다.
본원에서 사용된 "CCR5 길항제"란 용어는 CCR5 보조-수용체 활성을 교란시킴으로써 HIV에 의한 특정 세포형의 감염을 차단하는, 화합물 또는 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 "바이러스 수치" 및 "HIV 바이러스 수치"란 용어는 인간과 같은 포유류의 순환혈액 중의 HIV의 양을 의미한다. 포유류의 혈액내 HIV 바이러 스의 양은 당분야의 숙련자들에게 공지된 방법을 사용하여 혈액내 HIV RNA의 양을 측정함으로써 결정할 수 있다.
"본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 임의의 화합물"이란 용어는 화학식 I 내지 VII의 화합물을 포함하는 전술한 화합물, 및 하기 실시예에 기재된 화합물을 의미한다. 또한, 상기 용어는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제 효소를 조절하거나 억제하는데 유용하다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제 활성의 조절제 또는 억제제로서 유용하며, 단독으로 또는 기타 공지된 항-바이러스 약물과 조합되어 HIV-관련 질환 또는 상태(예를 들어, AIDS 및 ARC)를 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.
당분야에서는 통상적으로, 화합물 구조에서 중심 또는 골격 구조에 대한 잔기 또는 치환기의 연결 부분인 결합을 표시하는데 기호
Figure 112008024506807-PCT00012
를 사용한다. 일부 구조식에서는 탄소 원자 및 그에 결합된 수소 원자들이 명료히 표시되지는 않는다(예를 들어,
Figure 112008024506807-PCT00013
는 메틸 기를 표시하고,
Figure 112008024506807-PCT00014
는 에틸 기를 표시하고,
Figure 112008024506807-PCT00015
는 사이클로펜틸 기를 표시함).
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 포함할 수 있다. 본원에서, 본 발명 의 화합물의 원자들 사이의 결합은 단일선
Figure 112008024506807-PCT00016
, 쐐기선
Figure 112008024506807-PCT00017
또는 점선 쐐기선
Figure 112008024506807-PCT00018
으로 표시될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하는데 단일선을 사용함은 탄소 원자에 대해 가능한 모든 입체 이성질체가 포함됨을 의미한다. 비대칭 탄소에 대한 결합을 표시하는데 쐐기선 또는 점섬 쐐기선을 사용함은 표시된 입체 이성질체만을 포함함을 의미한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물에 있어서, 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하는데 단일선을 사용함은 가능한 모든 입체 이성질체를 포함함을 의미한다. 본 발명의 화합물 내에서 하나 이상의 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하는데 단일선을 사용하고, 동일 화합물 내에서 다른 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 표시하는데 쐐기선 또는 점선 쐐기선을 사용함은 부분입체 이성질체의 혼합물이 존재함을 나타낸 것이다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 가능한 모든 부분입체 이성질체가 본원에 포함된다.
"입체 이성질체"란 용어는 화학조성은 동일하나 공간상에서의 원자 또는 원자그룹의 배열이 상이한 화합물들을 지칭한다. 특히, "거울상 이성질체"란 용어는 서로 포개질 수 없는 거울상인 2개의 입체 이성질체를 의미한다. 본원에서 사용된 "라세미" 또는 "라세미 화합물"이란 용어는 특정 화합물의 거울상 이성질체들의 1:1 혼합물을 지칭한다. 한편, "부분입체 이성질체"란 용어는 2개 이상의 비대칭 중심을 포함하고 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체 쌍의 관계를 의미한다.
본 발명의 방법에서 사용된 유도체가 염기인 경우, 목적하는 염은 상기 유리 염기의 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 처리하거나; 또는 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예를 들어, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파하이드록시산(예를 들어, 시트르산 또는 타타르산), 아미노산(예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예를 들어, 벤조산 또는 신남산) 및 설폰산(예를 들어, 파라-톨루엔설폰산 또는 에테인설폰산)과 같은 유기산으로 처리함을 포함하는 당분야에 공지된 임의의 적절한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 사용된 유도체가 산인 경우, 목적하는 염은 상기 유리 산의 아민(1급, 2급 또는 3급)과 같은 무기 또는 유기 염기; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등으로 처리함을 포함하는 당분야에 공지된 임의의 적절한 방법으로 제조할 수 있다. 적당한 염의 예로는 글라이신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민 및 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기 염; 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 들 수 있다.
"용매화물"은 특정 화합물의 생물학적 효능을 유지하는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태를 의미한다. 이러한 용매화물의 예로는 본 발명의 화합물과 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이들의 혼합물과의 조합물을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 특정 유도체의 유리 산 및 염기(약학적으로 허용가능한 음이온을 포함함)의 생물학적 효능을 유지하고 생물학적 또는 다른 의 미로 부적합하지 않은 염을 의미한다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아세테이트, 아크릴레이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트(예를 들어, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트 및 메톡시벤조에이트), 바이카보네이트, 바이설페이트, 비스설파이트, 바이타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 뷰타인-1,4-다이오에이트, 칼슘 에데이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 데카노에이트, 다이하이드로클로라이드, 다이하이드로젠포스페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜리아르사닐레이트, 헵타노에이트, 헥사인-1,6-다이오에이트, 헥실리소시네이트, 하이드라바마인, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, γ-하이드록시뷰티레이트, 아이오다이드, 아이소뷰티레이트, 아이소싸이오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메타포스페이트, 메테인-설포네이트, 메실설페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 페닐뷰티레이트, 페닐프로피오네이트, 프탈레이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프고판설포네이트, 프로피오네이트, 프로피올레이트, 파이로포스페이트 파이로설페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 수베레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포네이트, 설파이트, 탄네이트, 타타레이트, 테오클 레이트, 토실레이트, 트라이에티오도드 및 발레레이트 염을 들 수 있으나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
자연 상태에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 또는 유기산과 함께 수많은 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염은 동물에 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 종종 화합물이 초기에 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용불가능한 염으로서 분리되고, 알칼리 시약으로의 처리 후, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염기의 산 부가 염은 상기 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 매질, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등가량의 선택된 미네랄 또는 유기산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 용매를 증발시킴으로써 목적하는 목적하는 고체 염을 수득한다. 또한, 목적하는 산 염은 유기 용매 중에서 유리 염기의 용액에 적절한 미네랄 또는 유기 산을 첨가함으로써 상기 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
자연 상태에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이들 염은 모두 통상적인 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용된 화학 염기는 본 발명의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 화합물이다. 상기 무독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 화합물을 포함한다. 이러한 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 포함한 수용 액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 무수상태로 증발시킴으로써 제조할 수 있다. 다르게는, 산성 화합물의 저알칸올성 용액과 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 서로 혼합한 후, 생성된 용액을 전술한 방식과 동일하게 무수상태로 증발시켜 제조할 수 있다. 모든 경우, 반응을 완결시키고 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 수득하기 위해 화학량적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에서 사용되는 임의의 적당한 방법, 예를 들어 유리 염기를 무기산(예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 퓨마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예를 들어, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-하이드록시산(예를 들어, 시트르산 또는 타타르산), 아미노산(예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예를 들어, 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예를 들어, p-톨루엔설폰산 또는 에테인설폰산) 등으로 처리하는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적당한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 염기 또는 유기 염기, 예를 들어 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 등으로 처리하는 방법으로 제조할 수 있다. 적당한 염의 예로는 아미노산(예를 들어, 글라이신 및 아르기닌), 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민 및 사이클릭 아민(예를 들어, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진)으로부터 유도된 유기 염; 및 나트 륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 들 수 있다.
고체인 시약의 경우, 본 발명의 화합물, 시약 및 염은 상이한 결정 형태 또는 다형태로서 존재할 수 있고, 모두 본 발명의 범주 및 특정 화학식에 포함됨을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 당분야의 숙련자들에게 적당한 것으로 인지되는 임의의 약학적 형태로서 후술하는 바와 같이 약학 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 치료 효과량의 본 발명의 화합물 하나 이상 및 불활성인 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
HIV에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해서, 본 발명의 약학 조성물은, 치료 효과량(즉, 치료 효과를 달성하기에 효과적인 HIV인테그라제 조절 또는 억제량)의 본 발명의 화합물 하나 이상(활성 성분)을 하나 이상의 약학적으로 적당한 담체(이는 상기 활성 화합물의 최종 약학 제제로의 가공을 용이하게 하는 희석제, 부형제 및 보조제 등으로부터 선택될 수 있다)와 조합함으로써 제조된 적당한 제형으로 투여된다.
사용되는 약학 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토즈, 수크로즈, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 본 발명의 조성물은 당분야에 공지된 시간-지연 물질 또는 지속방출 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트가, 단독으로 또는 왁스, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함될 수 있다. 또한, 첨가제 또는 부형제가 첨가되어 목적하는 제형 특성이 달성될 수 있다. 예를 들어, 생체이용률 향상제(예를 들어, 라브라솔(Labrasol), 겔루시르(Gelucire) 또는 제형화제(예를 들어, CMC(카복시-메틸셀룰로즈), PG(프로필렌글리콜) 또는 PEG(폴리에틸렌글리콜))가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 캡슐 제형을 제조하는 경우, 빛, 습기 및 산화로부터 활성 성분을 보호하는 반-고체 비히클인 겔루시르(상표명, Gelucire)가 첨가될 수 있다.
고체 담체가 사용되는 경우, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣어지거나, 트로키(troche) 또는 로젠지의 형태로 제조될 수 있다. 고체 담체의 양은 변경가능하지만, 일반적으로 약 25mg 내지 약 1g이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 시럽, 유화액, 연질 젤라틴 캡슐, 살균 주사용액, 또는 앰플 또는 바이알 또는 비수성 액체 현탁액 중의 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여 방식(예를 들어, 비경구 또는 경구 투여)에 적절한 단일-투여 형태로 제조된다.
안정한 수용성 투여 형태를 수득하기 위해서, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산의 수용액(예를 들어, 숙신산 또는 시트르산의 0.3M 용액)에 용해될 수 있다. 가용성 염 형태가 허용되지 않는 경우, 상기 시약은 적당한 보조용매 또는 이들의 조합물에 용해될 수 있다. 적당한 보조용매의 예로는 총 부피가 0 내지 60%의 농도로서의 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등이다. 예시 실시양태에서, 화학식 I 의 화합물은 DMSO에 용해되고 물로 희석된다. 또한, 본 발명의 조성물은 수성 비히클, 예를 들어 물 또는 등장 식염수 또는 덱스트로즈 용액 중의 활성 성분의 염 형태의 용액으로서 존재할 수 있다.
적당한 제형은 선택된 투여 경로에 좌우된다. 주사를 위해서, 본 발명의 화합물의 약물은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 상용가능한 완충제, 예를 들어 행크(Hanks) 용액, 링거(Ringer) 용액, 또는 생리학적 식염수 완충제에 배합될 수 있다. 점막 투여를 위해서는, 투과할 장벽에 적절한 침투제가 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당분야에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물은 활성 화합물과 당분야에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합되어 제형화될 수 있다. 상기 담체는 치료 대상의 경구 섭취를 위해 본 발명의 화합물을 정제, 환, 당의정, 캡슐, 액체 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화시킬 수 있다. 경구 사용을 위한 약학 제제는 활성 성분(시약)과 혼합된 고체 부형제를 사용하고, 임의적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 적절한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어(core)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 적당한 부형제의 예로는 충전제(예를 들어, 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당); 및 셀룰로즈 제제(예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리바이닐피롤리돈(PVP))를 들 수 있다.
당의정 코어는 적당한 코팅물로 제공된다. 이를 위해, 농축된 당 용액이 사 용될 수 있으며, 임의적으로 검 아라브, 폴리바이닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티탄 다이옥사이드, 락커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 활성 성분의 상이한 조합을 증명하거나 구별하기 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약학 조성물은 젤라틴으로 구성된 밀어넣기(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소화제(예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨)로 구성된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 상기 밀어넣기 캡슐은 활성 성분과 함께 락토즈와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의적으로 안정화제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서는, 활성 성분이 적당한 액체, 예를 들어 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 경구 투여에 적당한 투여량이어야 한다. 구강 투여를 위해서는, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비강 또는 흡입 투여의 경우, 본 발명의 화합물은, 적당한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이크롤로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 사용한 가압 팩 또는 네브라이저(nebuliser)로부터 에어로졸 스프레이 방출의 형태로 용이하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측량을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 흡입기 또는 취입기용 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 본 발명의 화 합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사, 예를 들어 일시주사 또는 연속주입에 의해 비경구 투여되도록 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께 앰플 또는 다중-투여 용기 중의 단위-투여량으로 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 지성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액의 형태로서 존재할 수 있고 제형화제, 예를 들어 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학 조성물은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 활성 성분의 현탁액은 적절한 지용성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스터, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트라이글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의적으로, 상기 현탁액은 화합물의 가용성을 증가시켜 고 농축 용액이 제조될 수 있게 하는 적당한 안정화제 또는 시약을 함유할 수도 있다.
다르게는, 활성 성분은 사용 전, 적당한 비히클, 예를 들어 살균 발열성 물질 제거수와 구성되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
전술한 제형 이외에도, 본 발명의 화합물은 저장 제제로서 제형화될 수도 있다. 이러한 장기작용 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물을 적당한 중합체 성 물질 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 중의 유화액으로서) 또는 이온-교환 수지와 함께 제형화되거나, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
소수성 화합물을 위한 약학 담체는 벤질 알콜, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성상을 포함한 보조용매 시스템이다. 상기 보조용매 시스템은 VPD 보조용매 시스템이다. VPD는 3% w/v 벤질 알콜, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 순수 에탄올 중의 용액이다. VPD 보조용매 시스템(VPD:5W)은 수용액 중에서 5% 덱스트로즈로 1:1 희석된 VPD를 함유한다. 상기 보조용매 시스템은 소수성 화합물을 용이하게 용해시키고 그 자체로 시스템 투여시 저독성을 나타낸다. 보조용매 시스템의 비율은 그의 가용성 및 독성 특징을 파괴하지 않도록 적절히 변경될 수 있다. 또한, 보조용매 성분의 종류가 변경될 수 있다: 예를 들어 다른 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 파편 크기가 변경될 수 있고; 다른 생체적합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고(예를 들어, 폴리바이닐 피롤리돈); 다른 당 및 다당류가 덱스트로즈를 대체할 수 있다.
다르게는, 소수성 약학 화합물을 위한 다른 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 유화액이 소수성 물질의 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 다이메틸설폭사이드의 독성으로 인해 독성이 증가하는 단점이 있지만, DMSO와 같은 특정 유기 용매가 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 서방성 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성 물질이 당분야에 확립되어 있다. 서방성 캡슐은 그들의 화학적 성질에 따라 화합물은 수주 내지 100일에 걸쳐 방출한다. 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가적인 방법이 사용될 수 있다.
또한, 약학 조성물은 적당한 고체- 또는 겔-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 담체 및 부형제는 잘 녹지 않는 약물의 생체이용률을 크게 개선시킨다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 당, 전분, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴 및 중합체(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)를 들 수 있다. 또한, 겔루시르(Gelucire, 상표명), 카프리올(Capryol, 상표명), 라브라필(Labrafil, 상표명), 라우로글리콜(Lauroglycol, 상표명), 플루롤(Plurol, 상표명), 페세올(Peceol, 상표명), 트랜스쿠톨(Transcutol, 상표명) 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약물의 실제 투여량은 사용되는 특정 약물, 제형화되는 특정 조성물, 투여 방식 및 특정 위치, 숙주 및 치료할 질환에 따라 변경된다. 당분야의 숙련자들은 주어진 화합물의 실험 데이터를 기본으로 통상적인 투여량-측정 시험을 사용하여 주어진 조건들을 위한 최적의 투여량을 결정할 수 있다. 경구 투여의 경우, 예시 1일 투여량은 적절한 간격의 반복치료의 과정에서 일반적으로 약 0.001 내지 약 1000mg/체중(kg)이다.
또한, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 제형은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약 10 내지 약 2000mg, 약 10 내지 약 1500mg, 약 10 내지 약 1000mg, 약 10 내지 약 750mg, 약 10 내지 약 500mg, 약 25 내지 약 500mg, 약 50 내지 약 500mg, 또는 약 100 내지 약 500mg의 양으로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 제형은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약 0.5 내지 약 95w/w%, 약 1 내지 약 95w/w%, 약 1 내지 약 75w/w%, 약 5 내지 약 75w/w%, 약 10 내지 약 75w/w% 또는 약 10 내지 약 50w/w%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 HIV의 감염으로 고통받는 포유류, 예를 들어 인간에게, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 제형의 일부로서, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여될 수 있다.
당분야의 숙련자들은, 본 발명의 화합물과 관련하여, 특정 약학 제형, 투여량 및 상기 치료에 필요한 포유류에 투여하는 1일 투여횟수가 당분야의 통상적인 지식에 따라 결정되고, 과도한 실험없이 결정될 수 있음을 이해할 것이다(예를 들어, 미국 보건사회부가 2004년 10월 29일 및 2006년 8월 22일 발표한 "Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents" (http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/) 참조).
본 발명의 화합물은 HIV 바이러스로의 감염, AIDS, AIDS-관련 복합 질환(ARC), 또는 HIV 바이러스로의 감염과 관련된 다른 질환 또는 상태로 고통받는 포유류, 예를 들어 인간을 치료하는 추가의 약물과 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 물질은 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역 전사 효소 억제제, 비-뉴클레오사이드 HIV 역전사 효소 억제제, HIV 인테그라제의 억제제, CCR5 억제제 및 HIV 융합 억제제로서 유용한 화합물, 면역조절제로서 유용한 화합물, 알려지지 않은 기작으로 HIV 바이러스를 억제하는 화합물, 헤르페스 바이러스를 치료하는데 유용한 화합물, 항-감염제로서 유용한 화합물 및 후술하는 화합물을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 화합물은 141 W94(암프레나비르(amprenavir)), CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, 네피나비르(nefinavir), 리토나비르(ritonavir), 사퀴나비르(saquinavir)((인비라제)[(invirase)), 로피나비르(lopinavir), TMC-126, 아타자나비르(atazanavir), 팔리나비르(palinavir), GS-3333, KN I-413, KNI-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, 인디나비르(indinavir), 티프라나비르(tipranavir), TMC-114, DPC-681, DPC-684, 포삼프레나버 칼슘(fosamprenavir calcium)(렉시바((Lexiva)), 국제출원 공개번호 제WO03053435호에 개시된 벤즈설폰아마이드 유도체, R-944, Ro-03-34649, VX-385, GS-224338, OPT-TL3, PL-100, SM-309515, AG-148, DG-35-VII, DMP-850, GW-5950X, KNI-1039, L-756423, LB-71262, LP-130, RS-344, SE-063, UIC-94-003, Vb-19038, A-77003, BMS-183193, BMS-186318, SM-309515, JE-2147 및 GS-9005을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, HIV 역전사 효소의 억제제로 서 유용한 화합물은 아바카비르(avacavir), FTC, GS-840, 라미부딘(lamivudine), 아데포비르(adefovir), 디피복실(dipivoxil), 베타-프루오로-디디에이(beta-fluoro-ddA), 잘시타빈(zalcitabine), 다이다노신(didanosin), 스테부딘(stevudine), 지도부딘(zidovudine), 테노포비르(tenofovir), 암독소비르(amdoxovir), SPD-754, SPD-756, 라시비르(racivir), 리버셋[reverset(DPC-817)], MIV-210 (FLG), 베타-L-Fd4C (ACH-126443), MIV-310(알보부딘(albovudine)), FLT, dOTC, DAPD, 엔테카비르(entecavir), GS-7340, 엠트릭시타빈(emtricitabine) 및 알보부딘(alovudine)을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, HIV 역전사 효소의 비-뉴클레오사이드 억제제로서 유용한 화합물은 에파비르렌즈(efavirenz), HBY-097, 네비라핀(nevirapine), TMC-120(다피비린(dapivirine)), TMC-125, 에트라비린(etravirine), 데라비르딘(delavirdine), DPC-083, DPC-961, TMC-120, 카프라비리딘(capravirine), GW-678248, GW-695634, 칼라놀리딘(calanolidine) 및 국제출원 공개번호 제WO03062238호에 개시된 트라이사이클릭 피리미딘온 유도체를 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, SCCR5 억제제로서 유용한 화합물은 TAK-779, SC-351125, SCH-D, UK-427857, PRO-140 및 GW-873140(Ono-4128, AK-602)을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, CCR5 억제제로서 유용한 다른 화합물은 (N-{(1S)-3-[3-아이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일]-엑소-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)-4,4-다이플루오로싸이클로헥세인카복스아마이드), 에틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 및 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-아이소뷰티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이싸이클로[3,2,1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필}아세트아마이드를 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, HIV 인테그라제 효소의 억제제로서 유용한 화합물은 GW-810781, 국제출원 공개번호 제WO03062204호에 개시된 1,5-나프티리딘-3-카복스아마이드 유도체, 국제출원 공개번호 제WO03047564호에 개시된 화합물, 국제출원 공개번호 제WO03049690호에 개시된 화합물, 국제출원 공개번호 제WO03035076호에 개시된 5-하이드록시피리미딘-4-카복스아마이드 및 L-000810810을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 HIV 치료용 융합 억제제는 엔퓨비르타이드(enfuvirtide(T-20)), T-1249, AMD-3100 및 일본특허 제2003171381호에 개시된 축합 트라이사이클릭 화합물을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, HIV 억제제로서 유용한 다른 화합물은 가용성 CD4, TNX-355, PRO-542, BMS-806, 테노포비르 다이소프록실 퓨마 레이트(tenofovir disoproxil furmarate) 및 일본특허 제2003119137호에 개시된 화합물을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, HIV 이외의 바이러스로의 감염을 치료하는데 유용한 화합물은 아시크로비르(acyclovir), 포미비르센(fomivirsen), 펜시클로비르(penciclovir), HPMPC, 옥세타노신(oxetanocin) G, AL-721, 시도포비르(cidofovir), 시토메갈로바이러스(cytomegalovirus) 면역성 글로빈, 시토에벤(cytoevene), 포미브간시클로비르(fomivganciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 포스카르넷(foscarnet) 나트륨, 엘시스(lsis) 2922, KNI-272, 발라사이클로비르(valacyclovir), 비라졸 리바비린(virazole ribavirin), 발간시클로비르(valganciclovir), ME-609 및 PCL-016을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는, 면역조절제로서 작용하는 화합물은 AD-439, AD-519, 알파 인터페론, AS-101, 브로피리민(bropirimine), 아세마난(acemannan), CL246,738, EL10, FP-21399, 감마 인터페론, 과립구 대식세포 집락 자극 인자(granulocyte macrophage colony stimulating factor) IL-2, 면역 글로블린 정맥주사, IMREG-1, IMREG-2, 이뮤싸이올 다이에킬 카바메이트, 알파-2 인터페론, 메티오닌-엔케팔린(methionine-enkephalin), MTP-PE, 과립구 집락 자극 인자, 레뮨(remune), rCD4, 재조합 가용성 인간 CD4, 인터페론 알파-2, SK&F106528, 가용성 T4 이하이모펜틴(yhymopentin), 종양 괴사 인자 (TNF), 투카레솔(tucaresol), 재조합 인간 인터페론 베타 및 인터페론 알파 n-3을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항-감염제는 아토바쿠온(atovaquone), 아지트로마이신(azithromycin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 트라이메토프림(trimethoprim), 트로바플록사신(trovafloxacin), 피리메타민(pyrimethamine), 다우노루비신(daunorubicin), 프리마퀸(primaquine)과 함께 클리다마이신(clindamycin), 플루코나졸(fluconazole), 파스틸(pastill), 오니딜(ornidyl), 에플로나이신(eflornithine), 펜트아미딘(pentamidine), 리파부틴(rifabutin), 스피라마이신(spiramycin), 인트라코나졸(intraconazole)-R51211, 트라이메트렉세이트(trimetrexate), 다우노루비신(daunorubicin), 재조합 인간 에리트로포이에틴, 재조합 인간 성장 호르몬, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 테스테론(testerone) 및 총경구영양물(total enteral nutrition)을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 항-진균제는 애니듈라펀긴(anidulafungin), C31G, 카스포펀긴(caspofungin), DB-289, 플루코나졸(fluconzaole), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 마이카펀긴(micafungin), 포스카나졸(posaconazole) 및 보리코나졸(voriconazole)을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 화합물은 아크마난(acmannan), 안사마이신(ansamycin), LM 427, AR177, BMS-232623, BMS-234475, CI-1012, 커들란 설페이트(curdlan sulfate), 덱스트란 설페이트, STOCRINE EL10, 하이페리신(hypericin), 로부카비르(lobucavir), 노바프렌(novapren), 펩타이드 T 옥타펩타이드 서열(peptide T octabpeptide sequence), 트라이나트륨 포스포노포메이트, 프로부콜(probucol) 및 RBC-CD4을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 화합물은 카포시 육종과 같은 질병을 치료하기 위한 항-증식성 물질과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 물질은 메탈로-매트릭스 프로테아제, A-007, 베바시쥬마브(bevacizumab), BMS-275291, 할로펀기논(halofuginone), 인터루킨-12, 리툭시마브(rituximab), 파클리탁셀(paclitaxel), 포르피머 나트륨(porfimer sodium), 레비마스타트(rebimastat) 및 COL-3을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
추가의 물질의 선택은 치료할 포유류의 상태, 치료할 특정 질환, 본 발명의 화합물 및 추가 물질의 성질, 포유류를 치료하는데 사용될 임의의 추가 성분의 성질을 포함하나 이들로써 제한되는 것은 아닌 다수의 인자에 따라 좌우된다. 본 발명의 화합물 및 추가의 물질의 선택은 당분야의 통상적인 지식에 따라 결정되고 과도한 실험없이 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전술한 추가의 물질과 조합되어, HIV 바이러스로의 감염, AIDS, AIDS-관련 복합 질환(ARC), 또는 HIV 바이러스로의 감염과 관련된 임의의 다른 질환 또는 상태로 고통받는 포유류, 예를 들어 인간을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 상기 조합물은 본 발명의 화합물이 전술한 추가의 물질과 동일한 제형내에 존재하도록 포유류에 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 조합물은 본 발명의 화합물이 추가의 물질이 발견되는 제형과는 별도의 제형 내에 존재하도록, HIV 바이러스로 감염된 포유류에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 추가의 물질과 별도로 투여되는 경우, 동시에 투여되거나 적절한 시간 간격을 두고 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 추가의 물질과 동일한 제형내에 포함시킬지의 여부는 당분야의 통상적인 지식에 따라 결정된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물에 대한 포유류의 노출을 증가시키는 효과를 나타내는 추가의 물질과 조합되어, 포유류, 예를 들어 인간에 투여될 수 있다. 상기 "노출"이란 용어는 일정한 시간 주기에 따라 측정된 것으로서, 포유류의 혈장내 본 발명의 화합물의 농도를 의미한다. 특정 화합물에 대한 포유류의 노출은, 본 발명의 화합물을 적절한 형태로 포유류에 투여하고, 예비결정된 시간에 혈장 샘플을 채취하고, 적절한 분석 기법, 예를 들어 액체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광계를 사용하여 혈장 내의 본 발명의 화합물의 양을 측정함으로써 결정될 수 있다. 특정 시간에서의 혈장 내에 존재하는 본 발명의 화합물의 양을 결정하고 상기 모든 샘플로부터 수득한 농도 및 시간 데이터를 플롯팅하여 곡선을 얻는다. 상기 곡선 아래 면적을 계산하여 화합물에 대한 포유류의 노출 값을 수득한다. 상기 "노출", "곡선 아래 면적" 및 "농도/시간 곡선 아래 면적"이란 용어들은 동일한 의미를 갖고 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 포유류의 노출을 증가시키는데 사용될 수 있는 물질 중에는 시토크롬 P450(CYP450) 효소의 하나 이상의 아이소형(isoform)의 억제제로서 작용할 수 있다. 유리하게 억제될 수 있는 CYP450의 아이소형은 CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4를 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다. CYP 3A4를 억제하는데 사용될 수 적당한 물질은 리토나비르 및 델라비르딘(delavirdine)을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다.
상기 조합물은 본 발명의 화합물이 전술한 추가의 물질과 동일한 제형 내에 존재하도록 포유류에 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 조합물은 본 발명의 화합물이 추가의 물질이 발견되는 제형과는 별도의 제형 내에 존재하도록 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 추가의 물질과 별도로 투여되는 경우, 동시에 투여되거나 적절한 시간 간격을 두고 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 추가의 물질과 동일한 제형내에 포함시킬지의 여부는 당분야의 통상적인 지식에 따라 결정된다.
다수의 상이한 분석 형태가 바이러스 DNA의 표적(또는 숙주) DNA로의 인테그라제-매개된 인테그레이션을 측정하는데 유용하며, 따라서 인테그라제의 활성을 조절(예를 들어, 억제)하는 화합물이 식별된다. 일반적으로, 리간드-결합 분석은 관심있는 효소와의 상호작용을 결정하는데 사용될 수 있다. 결합이 중요한 경우, 표지된 효소를 사용할 수 있고(이 때, 표지는 형광물질, 방사선 동위원소 등이다) 이는 효소로의 결합시 정량가능한 변화를 감지한다. 다르게는, 당분야의 숙련자들은 효소에 대한 결합을 위해 항체를 사용한다(이 때, 항체는 표시의 증폭을 위해 표지된다). 따라서, 결합은 효소에 대한 리간드 결합의 직접 측정을 통해 결정될 수 있다. 또한, 결합은 효소에 대한 리간드 결합의 경쟁적 치환으로 대체될 수 있다(이 때, 상기 리간드는 감지가능한 표지로 표지된다). 억제 활성이 중요한 경우, 무손상 유기물 또는 세포가 연구될 수 있고 억제 화합물의 결합과 관련한 유기물 또는 세포 기능의 변화가 측정될 수 있다. 다르게는, 바이러스 유도 세포변성 효과, 예를 들어 융합체-형성(HIV-1 융합체-형성 분석)를 모니터링함으로써 세포 반응을 미시적으로 결정할 수 있다. 따라서, HIV 인테그라제 억제 활성을 측정하는데 유용한 다양한 시험관내 생체내 분석 방법이 존재한다(예를 들어, 르윈(Lewin, S. R.) 등의 문헌[Journal of Virology, 73(7):6099-6103, 1999년 7월], 한센(Hansen, M. S.) 등의 문헌[Nature Biotechnology, 17(6):578-582(1999년 6월)]; 및 버틀러(Butler, S. L.) 등의 문헌[Nature Medicidine, 7(5):631-634(2001년 5월)] 참조).
인테그라제-매개된 인테그레이션을 측정하는데 사용된 특정 분석 방법의 예로는 엘리사(ELISA), 델피아(DELFIA)(상표명)(퍼킨엘머 라이프 사이언스 인코포레이티드(PerkinElmer Life Sciences Inc.), 메사추세스주 보스턴 소재) 및 오리겐(ORIGEN)(상표명, 아이겐 인터내셔널 인코포레이티드(IGEN International, Inc., 메릴랜드주 게이쓰버그 소재)을 포함하나, 이들로써 제한되는 것은 아니다. 또한, 겔-지지 인테그레이션(SDS-PAGE와 함께 생성물 형성을 측정하여 인테그레이션을 감지함) 및 섬광 근접 분석(scintillation proximity assay; SPA) 탈-인테그레이션 분석(이중가닥 DNA의 싱글 유니트를 사용함)이 인테그라제 활성을 모니터링하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 바람직한 분석법은, 균질 분석시 인테그라제의 가닥-전달 메커니즘을 특징적으로 측정하는데 SPA를 사용하여 높은 처리능력의 스크 리닝이 가능하도록 소형화시킬 수 있는, 인테그라제 가닥-전달 SPA(stINTSPA)이다. 상기 분석법은 DNA 결합 및 또는 3' 처리가 아닌, 가닥 전달에 초점이 맞추어져 있다. 이러한 민감하고 재현가능한 분석법은 표적 DNA의 첨가 이전에 3' 처리된 바이러스 DNA/인테그라제 복합체를 형성함으로써, 실제 효소 기능과 비-특이적 상호작용을 식별할 수 있다. 상기 형성은 화합물이 가닥-전달의 조절제(예를 들어, 억제제)가 되게 하고 인테그라제 3' 처리를 억제하거나 바이러스 DNA과의 인테그라제의 결합을 방지하는 화합물이 되지 않게 하는 경향이 있다. 이로써, 상기 분석법은 공지된 분석법과 비교하여 보다 특이적인 분석을 가능케 한다. 또한, 상기 분석법의 균질한 특성은 불균질 분석법에서의 세척 단계가 요구되지 않아 분석을 수행하는데 필요한 단계를 감소시킨다.
인테그라제 가닥-전달 SPA 형태는 모델 바이러스 DNA 및 표적 DNA의 2개의 DNA 성분으로 구성된다. 바이러스 DNA("공여 DNA"로도 공지됨)의 모델은 3' 말단에서 가공되어 이중나선의 5' 말단에 붙은 CA 뉴클레오타이드 염기를 제공하는 비오틴화 ds-DNA이다. 표적 DNA("숙주 DNA"로도 공지됨)는 양쪽 가닥에, 바람직하게는 3' 말단에 [3H]-티미딘 뉴클레오타이드를 포함하고, 표적 ds-DNA의 양쪽 가닥에서 일어나는 인테그라제 가닥-전달 반응을 감지할 수 있는 ds-DNA의 무작위 뉴클레오타이드 서열이다.
인테그라제(재조합되거나 합성되거나, 바람직하게는 정제된)는 표면에 결합된 바이러스 DNA에 예비-복합된다(예를 들어, 스트랩타비딘-코팅된 SPA 비드). 일 반적으로, 인테그라제는, 희석된 바이러스 DNA를 인테그라제와 혼하하고 배양한 후, 결합되지 않은 인테그라제를 제거함으로써, 배치 과정에서 예비-복합된다. 바이러스 DNA 대 인테그라제의 바람직한 몰분율은 약 1:약 5이다. 그러나, 인테그라제/바이러스 DNA 배양은 선택적이고, 상기 배양은 실온(rt 또는 RT) 또는 약 37℃에서 약 15 내지 약 30분의 인테그라제/바이러스 DNA 배양 시간으로 특이성 지수를 증가시킨다. 바람직하게는, 약 37℃에서 약 15분 동안 배양한다.
반응은 강력한 인테그라제 조절제 화합물의 존재 또는 부재하에서, 표적 DNA를 인테그라제/바이러스 DNA 비드에 첨가함으로써 개시되고, 실온 또는 약 37℃, 바람직하게는 약 37℃의 온도에서, 약 20 내지 약 50분(사용된 분석 용기의 종류에 따라 좌우됨) 동안 수행된다. 상기 분석은 상기 인테그라제 반응 혼합물에 중지 완충제를 첨가함으로써 종결된다. 순차적으로 또는 한번에 첨가되는 중지 완충제 성분은 효소 활성을 종결시키고, 인테그라제/DNA 복합체를 분해하고, 비-인테그레이션 DNA 가닥(변성제)을 분리하고, 선택적으로 SPA 비드를 반응 혼합물의 표면 상에, 예를 들어 플레이트-지지된 섬광 계수기의 감지기의 범위에 근접하도록 부유시킴으로써, 상기 SPA 비드로부터 방출된 빛(방사선표지된 신호)으로서 정량화된 인테그레이션된 바이러스 DNA의 수치를 측정하는 기능을 한다. 상기 중지 완충제 중의 추가의 성분, 예를 들어 CsCl 또는 기능적으로 동등한 화합물의 혼입은 선택적이며, 바람직하게는 플레이트-지지된 섬광 계수기, 예를 들어 분석 웰(well) 위에 위치한 감지기(예를 들어, 탑카운트(상표명, TopCount)(퍼킨엘머 라이프 사이언스 인코포레이트, 메사추세스주의 보스턴 소재)와 함께 사용된다. PMT 해독이 플레이 트의 바닥에서 이루어지는 경우(예를 들어, 마이크로베타(상표명, MicroBeta) 계수기(퍼킨엘머 라이프 사이언스 인코포레이트, 메사추세스주의 보스턴 소재)를 사용하는 경우) CsCl은 사용되지 않는다.
반응의 특이성은 다이-데옥시 바이러스 DNA/인테그라제로부터 발생된 신호에 대한 바이러스 DNA/인테그라제와의 표적 DNA 반응으로부터 발생된 신호의 비율로부터 결정될 수 있다. 고 농도(예를 들어, 50nM 이상)의 표적 DNA는 인테그라제/바이러스 DNA 샘플에서 인테그라제 농도가 증가함에 따라 d/dd DNA 비율을 증가시킬 수 있다.
분석 결과는 인테그라제 조절, 예를 들어 억제, 시험 화합물의 활성을 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 당분야의 숙련자들은 복합 화합물 라이브러리 또는 합성 화합물을 시험하는 고-출력 스크리닝 방법을 사용할 수 있다. 화합물의 억제율(%)은 예를 들어 식[(1-((CPM(샘플)-CPM(최소)/(CPM(최대)-CPM(최소)))*100]을 사용하여 계산할 수 있다. 최소값은 공지된 조절제, 예를 들어 억제제의 IC50 값보다 약 100배 높은 농도에서의, 상기 화합물의 존재하에서의 분석 신호이다. 상기 최소 신호는 분석의 백그라운드를 나타낼 수 있다. 최대값은 화합물의 부재시 인테그라제-매개 활성에 대해 수득된 분석 신호이다. 또한, 합성 및 정제된 복합 화합물의 IC50 값은 분석 시험에 대해 요구되는 것보다 약 10 내지 100 배 높은 농도로 화합물을 제조하고, 상기 화합물을 희석시켜 1/2-로그 희석 간격을 갖는 8-지점 적정 곡선을 작성함으로써 결정할 수 있다. 이어서, 상기 화합물을 분석 웰 로 옮긴다. 선택적으로, 추가의 희석, 예를 들어 10배 희석을 수행할 수 있다. 억제 화합물의 억제율(%)은, 상기 값들을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 곡선 적합 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software Inc.), 캘리포니아주 샌디에고 소재) 또는 기능적으로 동등한 소프트웨어를 사용한 비선형 회귀, S자 투여 반응식(변동 기울기)에 적용함으로써 결정할 수 있다.
stINTSPA 분석 조건은, 바람직하게는 크고 특징적인 분석 신호를 발생시키는 인테그라제, 바이러스 DNA 및 표적 DNA의 비율로 최적화된다. 특징적 분석 신호는 가닥-전달 촉매 작용을 생성물을 발생시키지 않는 인테그라제-DNA의 복합체 형성과 구별시키는 신호로서 정의된다. 다른 인테그라제 분석에서, 종종 완충제 조건이 엄격히 최적화되고 개질된 바이러스 DNA 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 대조-시험되지 않는 경우, 큰 비-특이적 성분(백그라운드)이 총 분석 신호에 포함된다. 이러한 비-특이적 백그라운드는 생산적 가닥-전달 메커니즘의 고 안정적 의존성을 나타내는 인테그라제/바이러스 DNA/표적 DNA 복합체의 형성에 기인한다
바람직한 stINTSPA는 대조군으로서 3' 말단에서의 다이-데옥시 뉴클레오사이드를 함유하는 개질된 바이러스 DNA 올리고뉴클레오타이드를 사용함으로써, 생산적 가닥-전달 반응으로부터 형성된 복합체와 복합체 형성을 구별한다. 이러한 개질된 대조용 DNA는 인테그라제/바이러스 DNA/표적 복합체에 혼입될 수 있으나, 가닥-전달을 위한 기질로서 작용할 수 없다. 따라서, 생산적 및 비-생산적 가닥-전달 반응 사이의 뚜렷한 창(window)이 발견될 수 있다. 또한, 다이-데옥시 바이러스 DNA 비드와의 반응은 분석 신호를 분석의 바람직한 최적화 조건을 사용한 분석의 백그 라운드에 보다 가까워지게 한다. 상기 분석의 백그라운드는 인테그라제의 부재하의 모든 분석 성분(바이러스 DNA 및 [3H]-표적 DNA)과의 반응으로서 정의된다.
인테그라제 분석에 사용된 분석 완충제는 일반적으로 하나 이상의 환원제, 예를 들어 2-머캅토에탄올 또는 DTT(여기서, 생 분말로서의 DTT가 바람직하다); 하나 이상의 2가 양이온, 예를 들어 Mg++, Mn++ 또는 Zn++, 바람직하게는 Mg++; 하나 이상의 유화제/분산제, 예를 들어 옥토시놀(IGEPAL-CA 또는 NP-40으로도 공지됨) 또는 CHAPS; NaCl 또는 기능적으로 동등한 화합물; DMSO 또는 기능적으로 동등한 화합물; 하나 이상의 완충제, 예를 들어 MOPS를 함유한다. 핵심적인 완충제 특성은 PET의 부재; 고 농도의 세제 혼입(예를 들어, 약 1 내지 약 5nM CHAPS 및/또는 약 0.02 내지 약 0.15% IGEPAL-CA 또는 기능적으로 동등한 화합물)(이는 SPA 비드 및 분석 웰의 비-특이적 부착을 감소시키고, 특이성 지수를 향상시킨다); 및 적당한 농도의 NaCl(50mM 이하) 및 MgCl2(약 3 내지 약 10mM) 또는 기능적으로 동등한 화합물의 혼입(이는 dd-DNA 백그라운드를 감소시킬 수 있다)이다. 상기 분석 완충제는 임의적으로 방부제, 예를 들어 NaN3을 함유하여 저장 동안의 진균 및 박테리아 오염물을 감소시킬 수 있다.
상기 중지 완충제는 효소 활성을 종결시킬 수 있는 EDTA 또는 기능적으로 동등한 화합물; 예를 들어 NaOH 또는 구아니딘 하이드로클로라이드를 포함하는 변성제; 및 임의적으로 SPA 비드의 저장고의 상부에 있는 섬광 감지를 위한 분석 용기 의 상부로의 부유를 보조하여 가능한 화합물 간섭을 최소화시킬 수 있는 CsCl 또는 기능적으로 동등한 화합물을 함유한다. 인테그라제 가닥-전달 SPA의 예는 하기 실시예 3에서 기술한다.
다르게는, 조절 화합물의 활성의 수치를 항-바이러스 분석, 예를 들어 바이러스 증식의 지표로서 바이러스 항원(예를 들어, HIV-1 p24)의 생성 또는 바이러스 효소(예를 들어, HIV-1 역전사 효소)의 활성을 정량적으로 측정하거나, 외인 정보제공 유전자의 바이러스 게놈으로의 발현을 모니터링함으로써 바이러스 증식을 측정하는(HIV-1 정보제공 유전자 바이러스 분석) 분석으로 결정할 수 있다(첸(Chen, B. K.) 등의 문헌[J. Virol. 68(2):654-660 (1994)];테르빙리어(Terwilliger, E. F.) 등의 문헌[PNAS 86:3857-3861 (1989)] 참조). 강력한 조절 화합물의 항-바이러스 활성을 측정하는 바람직한 방법은, 예를 들어 실시예 130에 개시된 바와 같은 염료 환원 방법을 사용하여 바이러스 증식이 바이러스 유도된 숙주세포 변성 효과를 모니터링함으로써 바이러스 증식을 직접 측정하는, HIV-1 세포 보호 분석법을 사용한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, HIV 세포 보호 분석법으로 측정하였을 때 HIV 인테그라제에 대한 EC50 값이 10-5M 이상(또는 10μM 이상)인 화합물이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, HIV 세포 보호 분석법으로 측정하였을 때 HIV 인테그라제에 대한 EC50 값이 1μM 이상이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, HIV 세포 분석법으로 측정하였을 때 HIV 인테그라제에 대한 EC50 값이 0.1μM 이상이다.
본 발명의 물질은 후술하는 반응 경로 및 합성 반응식을 사용하고, 용이하게 입수가능한 출발물질을 사용한 당분야의 통상적인 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태의 제조를 하기 실시예에서 보다 자세히 기술하며, 당분야의 숙련자들은 기술된 제조 방법을 본 발명의 다른 실시양태를 제조하는데 용이하게 적용할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 예시되지 않은 화합물의 합성은, 예를 들어 방해 기를 적절히 보호하거나, 당분야에 공지된 다른 적절한 시약으로 교체하거나, 반응 조건을 통상적으로 변경하는, 당분야의 숙련자들에게 명백한 개질에 의해 수행될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데, 본원에 개시되거나 당해 분야의 공지된 다른 반응을 적용할 수 있다.
제조 방법
하기 반응식 1은 N-하이드록시 락탐(6-5)의 형성 방법을 나타낸 것이다. 메틸 치환된 인돌(6-1)의 라디칼 브롬화를 다양한 시약(흔히, N-브로모숙신이미드(NBS)가 사용된다)을 사용하여 수행할 수 있다(문헌[Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, John Whiley & Sons, 2001, p.911-914] 참조). 상기 반응의 성공적인 완결은 전구체(6-1)의 치환 경향에 크게 좌우된다. 알킬할라이드(6-2)를 염기(예를 들어, 트라이에틸아민)의 존재하에서 벤질 하이드실아민과 반응시켜 화합물(6-3)을 수득할 수 있다(도이시(X. Doisy) 등의 문헌[Bioorg . Med . Chem., 1999, 7, 921-932] 참조). 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드로 처리하 여 락탐을 형성하고, 페닐설폰일 보호기를 제거한다. 하기 반응식 2에서 기술한 바와 유사한 방법으로 화합물(6-4)을 염기(예를 들어, DMF 중의 나트륨 하이드록사이드)의 존재하에 알킬할라이드로 알킬화시켜 N-벤질옥시 락탐(6-5)을 수득할 수 있다. 다양한 방법(예를 들어, 팔라듐 촉매화된 수소화)을 사용하여 벤질 보호기를 제거할 수 있다(그린(T. W. Greene)의 문헌[Protective groups in Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, p.76-86] 참조). 벤질 기 대신 다른 보호기를 사용하여 최종 생성물(6-6)을 형성할 수 있다.
Figure 112008024506807-PCT00019
하기 반응식 2는 4-치환된 아자인돌(12-12)의 합성을 나타낸 것이다. 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(12-1)(위(Wee, A.G.H.), 슈(Shu, A.Y.L.) 및 데라시(Djerassi, C.)의 문헌[J. Org . Chem ., 1984, 49, 3327-3336] 참조)를 염기(예를 들어, NaH)의 존재하에서 오가노 할라이드로 처리하여 피롤(12-3)을 형성할 수 있 다. 브롬 공급원(예를 들어, NBS)을 사용하고 라디칼 개시제(예를 들어, 벤조일 퍼옥사이드)를 첨가하여 라디칼 브롬화를 수행하는 브롬화 반응을 통해 화합물(12-4)을 형성하고, 이를 토실 글라이신 에스터(12-5)와 반응시켜(긴젤(Ginzel K. D.), 브렁스(Brungs, P.) 및 스테칸(Steckan, E.)의 문헌[Tetrahedron, 1989, 45, 1691-1701] 참조) 화합물(12-6)을 형성할 수 있다. 화합물(12-6)을 염기(예를 들어, 리튬 헥사메틸 다이실라자이드)로 처리하여 화합물(12-7)로 고리화시킬 수 있다. 촉매 수소화분해(예를 들어 Pd/C 사용함)를 수행하여 에스터(12-8)를 수득할 수 있다. 화합물(12-8)을 오가노 할라이드 및 염기(예를 들어, NaH)로 처리하여 화합물(12-9)을 수득할 수 있다. 화합물(12-8)의 하이드록시 기를 트라이플루오로메테인설폰산 무수물 및 염기(예를 들어, 트라이에틸 아민)를 사용하여 트리플레이트(12-10)로 전환시킬 수 있다. 트리플레이트(12-10)를, LiCl의 존재하에서, 촉매(예를 들어, Pd(PPh3)2Cl2)를 사용한(사카모토(T. Sakamoto), 사토(C. Satoh), 콘도(Y. Kondo) 및 야마나카(H. Yamanaka)의 문헌[Chem . Pharm . Bull ., 1933, 41, 81-86] 참조) 트라이뷰틸스태닐에텐(12-11)과의 팔라듐 촉매화된 커플링 반응(예를 들어, 스틸(Stille) 커플링)을 수행하여(스틸(J. K. Stille)의 문헌[Angew . Chem ., 1986, 98, 504] 및 [Angew . Chem . Int. Ed . Engl., 1986, 25, 508]; 스코트(W. J. Scott) 및 스틸(J. K. Stille)의 문헌[J. Am . Chem. Soc ., 1986, 108, 3033]; 및 아마토레(C. Amatore), 쥬탄드(A. Jutand) 및 슈아레즈(A. Suarez)의 문헌[J. Am . Chem. Soc ., 1993, 115, 9531-9541] 참조) 화합물(12-12)를 수득하고, 이를 하이드 록실아민으로 처리하여 화합물(12-13)을 수득할 수 있다.
Figure 112008024506807-PCT00020
다르게는, 약 70℃ 온도의 용매 중에서 팔라듐 촉매, 염기, 포스핀 및 리튬 클로라이드의 존재하에 화합물(12-10)을 n-뷰틸 바이닐 에터와 반응시켜 화합물(12-14)을 형성할 수 있다. 이어서, 화합물(12-14)을 약 60℃에서 용매(예를 들어, 메탄올)의 존재하에 염기(예를 들어, 리튬 하이드록사이드)와 반응시킨 후, 약 120℃의 온도에서 아세트산과 반응시켜 화합물(12-15)을 수득할 수 있다.
Figure 112008024506807-PCT00021
하기 반응식 2a에서 나타낸 바와 같이, 화합물(12-15)을 3-위치에서 추가로 작용기화시켜, 예를 들어 그라민 유도체(화합물(12-16)), 알데하이드 유도체(화합물(12-17)), 카복실산 유도체(화합물(12-18)) 및 설폰일 클로라이드 유도체(화합물(12-19))를 형성할 수 있다. 이어서, 각각의 화합물(12-16), (12-17), (12-18) 및 (12-19)을 추가로 작용기화시켜 추가의 중간체 화합물을 수득할 수 있고, 이를 추가적으로 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112008024506807-PCT00022
하기 화학식 2b에서 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 2a의 화합물(12-15) 또는 그의 유도체를 하이드록실아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112008024506807-PCT00023
하기 반응식 3은 사이클릭 화합물(13-7)의 제조 경로를 나타낸 것이다. 에스터(13-1)를 고리화시켜 피란온(13-4)을 형성할 수 있다(사카모토(T. Sakamoto), 콘도(Y. Kondo), 야스하라(A. Yasuhara) 및 야마나카(H. Yamanaka)의 문 헌[Tetrahedron, 1991, 47, 1877-1886] 참조). 촉매(예를 들어, Pd/C)를 사용한 촉매 수소화를 수행하여 락톤(13-3)을 수득할 수 있다. 염기(예를 들어, 나트륨 하이드록사이드)를 사용한 상기 락톤의 개환 반응을 수행하여 산 화합물(13-5)을 수득하고, 커플링제(예를 들어, HATU)를 사용하여 적절히 보호된 하이드록실아민(예를 들어, O-테트라하이드로피란일 하이드록실아민(13-5))과 함께 커플링시켜 화합물(13-6)을 수득할 수 있다. 미쯔노부(Mitsunobu) 반응 조건(예를 들어, 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트)을 사용하여 화합물(13-6)의 고리화 반응을 수행함으로써 화합물(13-7)을 형성할 수 있다(허기스(D. L. Hughess)의 문헌[Org . Prep . Proced . Int ., 1996, 28, 127-164] 참조). 산성 조건 하에서 테트라하이드로피란일 기를 제거하여 화합물(13-8)을 수득한다.
Figure 112008024506807-PCT00024
하기 반응식 4에 따라 화합물(14-8)을 수득할 수 있다. 트리플레이트(14-1)를 알카인(예를 들어, 화합물(14-2))과 팔라듐 촉매 반응시켜 화합물(14-3)을 수득 할 수 있다. 촉매(예를 들어, Pd/C)를 사용한 촉매 수소화 반응을 통해 프로판올(14-4)을 수득할 수 있다. 에스터(14-4)를 염기(예를 들어, 나트륨 하이드록사이드)를 사용하여 비누화 반응시킴으로써 산 화합물(14-5)을 수득하고, 커플링제(예를 들어, HATU)를 사용하여 적절히 보호된 하이드록실아민(예를 들어, O-테트라하이드로피란일 하이드록실아민(14-6))과 커플링시킴으로써 화합물(13-7)을 형성할 수 있다. 미쯔노부 반응 조건(예를 들어, 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트)을 사용하여 화합물(14-7)을 고리화시켜 화합물(14-8)을 형성할 수 있다(허기스(D. L. Hughess)의 문헌[Org . Prep . Proced. Int ., 1996, 28, 127-164] 참조). 산성 조건 하에서 테트라하이드로피란일 기를 제거하여 화합물(14-9)을 형성한다.
Figure 112008024506807-PCT00025
화합물(15-5) 및 (15-6)의 제조를 위한 일반적 방법을 하기 반응식 5에 나타낸다. 트리플레이트(15-1)를 알카인(15-2)과 팔라듐 촉매화 반응시켜 에스터(15-3)를 수득할 수 있다. 나이트(D. W. Knight)의 문헌[Tetrahedron Lett ., 2002, 43, 9187-9189]에 기술된 조건을 사용하여, 상기 에스터를 하이드록실아민 및 염기(예를 들어, 나트륨 하이드록사이드)로 처리하여 화합물(15-5) 및/또는 화합물(15-6)을 수득한다.
Figure 112008024506807-PCT00026
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하기 위함이지, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 아니다.
후술하는 실시예에서, 달리 기술되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨(℃)이고 모든 부 및 백분율은 중량을 기준으로 한다.
다양한 출발물질 및 기타 시약은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company) 또는 랑케스터 신쎄시스 리미티드(Lancaster Synthesis Ltd.)와 같은 제조업체로부터 구매하였으며, 달리 언급하지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.
아래 기재되는 반응은 아르곤 양압하에 또는 건조 튜브를 사용하고, 주변 온도(달리 언급되지 않는 한)의 무수 용매 중에서 수행되었다. 분석용 박층 크로마토그래피(thin-layer chromatography; TLC)는 유리-후면 실리카겔 60°F 254 플레이트(아날테크(Analtech)(0.25mm)) 상에서 수행하였고 적절한 용매 비율(v/v)로 용출시켰다. 반응의 분석은 고압 액체 크로마토그래피(high-pressure liquid chromatography; HPLC) 또는 박층 크로마토그래피(TLC)로 수행하였고, 출발물질이 완전히 소모된 것으로 판단될 때 종결하였다. 상기 TLC 플레이트는 UV, 인 몰리브덴산 염색 또는 요오드 염색으로 가시화시켰다.
300MHz 또는 500MHz에서 작동되는 브루커(Bruker) 장치에서 1H-NMR 스펙트럼을 기록하고, 13C-NMR 스펙트럼은 75MHz에서 기록하였다. 참조 기준물(7.25ppm 및 77.00ppm)로서 클로로포름 또는 DMSO-D6((2.25ppm 및39.52ppm)를 사용하고 DMSO-D6 또는 CDCl3 용액으로서 NMR 스펙트럼을 수득하였다. 필요한 경우 다른 NMR 용액을 사용하였다. 다중 피크가 기록되는 경우 하기 약어를 사용한다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, m=다중선, br=넓음, dd=이중선의 이중선, dt=삼중선의 이중선. 커플링 상수(주어지는 경우)는 헤르쯔(Hz)로 기록한다.
적외선 스펙트럼은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) FT-IR 분광계에서 순수 오일, KBr 펠렛 또는 CDCl3 용액으로서 기록하였고, 파수(cm-1)로 기록하였다. 질량 스펙트럼은 LC/MS 또는 APCI를 사용하여 수득하였다. 모든 융점은 보정하지 않았다.
모든 최종 생성물은 95%를 초과하는 순도를 나타냈다(220nm 및 254nm의 파장에서 측정한 HPLC).
본원 화합물의 모든 원소 분석은, 달리 언급하지 않는 한, C, H 및 N 분석 수치로서, 이론적 수치의 0.4% 이내의 범위이고, "C, H, N"로서 기록된다.
하기 실시예 및 제조예에서, "LDA"는 리튬 다이아이소프로필 아마이드를, "Et"는 에틸을, "Ac"는 아세틸을, "Me"는 메틸을, "Ph"는 페닐을, "(PhO)2POCl"은 클로로다이페닐포스페이트를, "HCl"은 염산을, "EtOAc"는 에틸 아세테이트를, "Na2CO3"은 나트륨 카보네이트를, "NaOH"는 나트륨 하이드록사이드를, "NaCl"은 나트륨 클로라이드를, "NEt3"은 트라이에틸아민을, "THF"는 테트라하이드로퓨란을, "DIC"는 다이아이소프로필카보다이이미드를, "HOBt"는 하이드록시 벤조트라이아졸을, "H2O"는 물을, "NaHCO3"은 나트륨 하이드로젠 카보네이트를, "K2CO3"은 칼륨 카보네이트를, "MeOH"는 메탄올을, "i-PrOAc"는 아이소프로필 아세테이트를, "MgSO4"는 마그네슘 설페이트를, "DMSO"는 다이메틸설폭사이드를, "AcCl"은 아세틸 클로라이드를, "CH2Cl2"는 메틸렌 클로라이드를, "MTBE"는 메틸 t-뷰틸 에터를, "DMF"는 다이메틸 포름아마이드를, "SOCl2"는 싸이오닐 클로라이드를, "H3PO4"는 인산을, "CH3SO3H"는 메테인설폰산을, "Ac2O"는 아세트산 무수물을, "CH3CN"은 아세토나이트릴을, "KOH"는 칼륨 하이드록사이드를 각각 의미한다.
실시예 A
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H-피롤[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00027
단계 1: 7-(4-플루오로벤질)피라노-[3,4-b]피리딘-4(7H)-온
방법 1: 메탄올(5ml) 중의 메틸 4-[2-에톡시바이닐]-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(순수 E, Z 또는 E/Z 혼합물이 사용될 수 있음)(0.17g, 0.48mmol)의 용액 및 염산(37중량%, 10ml)을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액으로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 농축시킨 후, 예비 HPLC로 정제하여 백색 분말의 상기 표제 화합물(20mg, 14% 수율)을 수득하였다.
방법 2: 메탄올(5ml) 중의 에틸 4-[2-에톡시바이닐]-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(순수 E, Z 또는 E/Z 혼합물이 사용될 수 있음)(1.1g, 2.98mmol)의 용액, 물(5ml) 및 염산(37중량%, 5ml)을 16시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액으로 반응중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 농축시킨 후, 바이오티지(Biotage) 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말의 상기 표제 화합물(0.3g, 34% 수율)을 수득하였다(1H NMR(MeOD) δ; 8.93(s, 1H), 7.80(d, J=3.2Hz, 1H), 7.84(d, J=5.5Hz, 1H), 7.28(d, 1H, J=5.5Hz, 1H), 7.03-7.10(m, 5H), 5.64(s, 2H))(MS(APCI, M+H+): 295.1).
단계 2: 7-(4-플루오로벤질)-1,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(2H)-온
메탄올(100ml) 중의 7-(4-플루오로벤질)피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(7H)-온(0.30g, 0.102mmol) 및 Pd/C(5% Pd, 50mg)의 용액을 16시간 동안 수소(20psi) 하에 파르(Parr) 쉐이커에서 혼합하였다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여과액을 농축시키고 진공하에 건조시켜 고체의 상기 표제 화합물(0.28g, 4% 수율)을 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(1H NMR(MeOD) δ; 8.77(s, 1H), 7.76(d, 1H, J=3.0Hz), 7.28(d, 2H, J=5.1Hz), 7.07(d, 2H, J=5.1Hz), 6.86(d, 1H, J=3.0Hz), 4.66(d, 2H, J=6Hz), 3.41(d, 2H, J=6Hz))(MS(APCI, M+H+): 297.1).
단계 3: 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
메탄올(10ml) 중의 7-(4-플루오로벤질)-1,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤 로[3,2-d]피리딘-4(2H)-온(0.11g, 0.37mmol)의 용액에 물(2.0ml) 중의 나트륨 하이드록사이드(0.066g, 1.65mmol)를 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 4N 염산(0.42ml, 1.65mmol)으로 중화시켰다. 농축시키고 진공하에 건조시켜 백색 분말로서의 조질의 상기 표제 화합물(0.11g, 94% 수율)을 수득하였다(1H NMR(MeOD) δ: 8.93(d, 1H, J=1.9Hz), 8.06(s, 1H), 7.36(m, 2H), 7.16(t, 2H, J=6.6Hz), 6.96(s, 1H), 5.63(s, 2H), 3.66(t, 2H, J=6.8Hz), 3.44(t, 2H, J=6.8Hz))(LCMS(APCI, M+H+): 315.1).
단계 4: 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시에틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드
DMF(10ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(0.11g, 0.35mmol)에 트라이에틸아민(0.15ml, 1.05mmol), O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민-2-(아미노옥시)테트라하이드로-2H-피란(0.05g, 0.43mmol) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU; 0.16g, 0.42mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물(30ml)로 반응중지시키고 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하고 염수(2×50ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시키고 바이오티지 크로마토그래피(용리액으로서 다이클로로메테인 중의 5% 메탄올을 사용함)로 정제하여 조질 분말의 상기 표제 화합물(0.16g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(LCMS(APCI, M+H+):414.2).
단계 5: 7-(4-플루오로벤질)-1,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(2H)-온
THF(10ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시에틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드(0.16g, 0.39mmol) 및 트라이페닐포스핀(0.12g, 0.46mmol)의 용액에 THF(1ml) 중의 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(0.09ml, 94mg, 0.46mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 용매를 증발시켰다. 바이오티지 크로마토그래피로 정제하여 조생성물(0.12g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다(LCMS(APCI, M+H+):396.2).
단계 6: 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
아세트산(4ml), THF(2ml) 및 물(1ml) 중의 7-(4-플루오로벤질)-1,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(2H)-온(0.12g, 0.30mmol)의 교반된 용액을 16시간 동안 45℃로 가열한 후, 추가로 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 분말의 상기 표제 화합물(0.023g, 24% 수율)을 수득하였다(1H NMR(DMSO-d6) δ: 9.87(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=3.0Hz), 7.32-7.34(m, 2H), 7.15(d, 2H, J=8.7[0307]Hz), 6.72(d, 1H, J=3.0Hz), 5.57(s, 2H), 3.80(d, 2H, J=7.0Hz), 3.30(d, 2H, J=7.0Hz))(LCMS(APCI, M+H+): 312.1)(HRMS(C17H15N3O2F1(M+H+)) - 계산치: 312.1148, 실측치: 312.1158)(HPLC: 98.3% 순도).
실시예 B
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -7,8,9,10- 테트라하이드로피롤로[3',2':4,5]피 리도[2,3-c] 아제핀 -6(3H)-온
Figure 112008024506807-PCT00028
단계 1: 에틸 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
DMF(4ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-{[(트라이플루오로메틸)설폰일]옥시}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(1.50g, 3.36mmol)의 용액에 프로파질옥시트라이메틸실레인(0.73g, 5.72mmol), 리튬 클로라이드(0.214g, 5.1mmol), 구리 아이오다이드(0.028g, 0.15mmol), 트라이에틸아민(7ml, 50.4mmol) 및 다이클로로비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(0.052g, 0.074mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기(퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry))에서 140℃로 20분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(10ml)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과액을 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지)(1:3, 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일의 상기 표제 화합물(0.46g, 46% 수율)을 수득하였다(1H NMR(400MHz, 클로로포름-D) δ ppm 8.69(s, 1H), 7.36(d, J=3.28Hz, 1H), 7.06-7.14(m, 2H), 6.98-7.06(m, 2H), 6.84(d, J=2.53Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 4.67(s, 2H), 4.48(q, J=7.07Hz, 2H), 1.46(t, J=7.20Hz, 3H))(LC-MS(APCI, M+H+): 353.1)(HPLC: 96% 순도).
단계 2: 에틸 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
MeOH(6ml) 중의 에틸 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(0.46g, 1.31mmol)의 용액에 Pd/C(10중량%, 15mg, 0.014mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2(60psi) 하에 파르 기구에서 4시간 동안 실온에서 혼합하였다. 혼합물을 여과시키고 농축시켜 황색 오일의 상기 표제 화합물(0.41g, 88% 수율)을 수득하였다(LC-MS(APCI, M+H+):357.2)(HPLC: 96% 순도).
단계 3: 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산
MeOH(6ml) 중의 에틸 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로필)-1H-피롤 로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(0.41g, 1.15mmol)의 용액에 물(1ml) 중의 나트륨 하이드록사이드(92mg, 2.30mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 60℃에서 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 혼합물을 pH 6.5로 산성화시키고 농축시켜 갈색 고체의 상기 표제 화합물(358mg, 95% 수율)을 수득하였다(LS-MS(APCI, M+H+):329.1)(HPLC: 96% 순도).
단계 4: 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로필)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드
DMF(8ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로필)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실산(358mg, 1.1mmol)의 용액에 트라이에틸아민(333mg, 3.3mmol), HATU(627mg, 1.65mmol) 및 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-하이드록실아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지)(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일의 상기 표제 화합물(149mg, 32% 수율)을 수득하였다(LS-MS(APCI, M+H+):428.2)(HPLC:96% 순도).
단계 5: 3-(4-플루오로벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-7,8,9,10-테트라하이드로피롤로[3',2':4,5]피리도[2,3-c]아제핀-6(3H)-온
THF(4ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로필)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드(149mg, 0.35mmol)의 용액에 PPh3(110mg, 0.42mmol) 및 DIAD(85mg, 0.42mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켰다. 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지)(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일의 상기 표제 화합물(18.5mg, 13% 수율)을 수득하였다(LS-MS(APCI, M+H+):410.1)(HPLC:96% 순도).
단계 6: 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로피롤로[3',2':4,5]피리도[2,3-c]아제핀-6(3H)-온
3-(4-플루오로벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-7,8,9,10-테트라하이드로피롤로[3',2':4,5]피리도[2,3-c]아제핀-6(3H)-온(18.53mg, 0.045mmol)을 아세트산, THF 및 물(3.5ml, 5:1:1)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 백색 분말의 상기 표제 화합물(9.0mg, 61% 수율)을 수득하였다(1H NMR(300MHz, MeOH) δ ppm 8.57(s, 1H), 7.60(d, J=3.20Hz, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 6.90-6.99(m, 2H), 6.72(d, J=3.01Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 3.51(t, J=6.50Hz, 2H), 3.03(t, J=7.16Hz, 2H), 2.14-2.25(m, 2H))(LC-MS(APCI, M+H+): 329.1)(HPLC: 98% 순도).
실시예 C
1-(4- 플루오로벤질 )-4-(2-하이드록시에틸)-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5- 카복스아마이드
Figure 112008024506807-PCT00029
7-(4-플루오로벤질)-1,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(2H)-온(3.50g, 11.81mmol) 및 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(2.77g, 23.62mmol, 2당량)을 무수 THF(3×20ml)로부터 증발시켜 건조시킨 후, 무수 THF(80ml)에 용해시켰다. 탁한 주황색 용액이 형성되었고, 여기에 N2 하에서 고체 LiHMDS(3.95g, 23.62mmol, 2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 가열한 후, 밤새 교반하면서 냉각시켰다. 추가의 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(1.3g)을 첨가하고 용액을 추가로 5시간 동안 40℃로 승온시켰다. 휘발성 물질을 진공(약 2torr)하에 제거하여 주황색 오일을 수득하였다. 상기 조생성물을 DCM:MeOH(95:5, 100ml)로 희석시키고 NH4Cl:브라임(Brime)(1:1, 80ml) 및 염수(60ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 갈색 오일(12.8g)을 수득하였다. 상기 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2:CH2Cl2-MeOH(98:2 v/v)의 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 무색 오일의 상기 표제 화합물(3.81g, 78% 수율)을 수득하였다. 이 오일을 DCM(100ml)에 취하고 NaHCO3 포화용액(30ml), 1M KOH(30ml) 및 염수(60ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 에 터(70ml)에 첨가하고 생성된 슬러리를 여과시키고 에터(20ml)로 세척하여 상기 표제 화합물(1.81g, 38% 수율)을 수득하였다(LC-MS(이클립스(Eclipse) XDB-C8, 0.8ml/분, 80:20에서 5:95의 H2O(+0.1% HOAc):CH3CN의 구배-3분, APCI, + 모드): RT-1.150분, m/e=414.2(M+H+, 베이스))(1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 1.64(m, 3H), 1.92(m, 3H), 3.67(m, 2H), 4.09(m, 4H), 5.12(s, 1H), 5.38(s, 2H), 6.69(d, 1H), 6.96-7.20(m, 4H), 7.31(d, 1H), 8.42(s, 1H), 10.46(s, 1H)).
실시예 D
3-(4- 플루오로벤질 )-7-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00030
DCM(30ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시에틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드(460mg, 1.114mmol)에 i-Pr2NEt(0.58ml, 3.34mmol, 3당량)를 첨가하고 N2 하에서 토실 클로라이드(234mg, 1.225mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 주황색 용액이 생성되었고 이를 실온에서 밤새 교반한 후, 추가로 3시간 동안 환류시켰다. 추가의 토실 클로라이드(240mg) 및 i-Pr2NEt(0.6ml)를 첨가하고 밤새 가열하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하고 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화용액(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 갈색 오일(834mg)을 수득하였다. 상기 조생성물을 실리카 컬럼의 크로마토그래피(CH2Cl2:CH2Cl2-MeOH(98:2 v/v)의 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아서 상기 표제 화합물(234mg, 53% 수율)을 수득하였다(LC-MS(이클립스 XDB-C8, 0.8ml/분, 80:20에서 5:95의 H2O(+0.1% HOAc):CH3CN-3분, APCI, + 모드): RT-1.121분, m/e=396.2(M+H+, 베이스))(1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.68(m, 3H), 1.94(m, 3H), 3.40(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.92-4.20(m, 3H), 5.28(s, 1H), 5.42(s, 2H), 6.64(d, 1H), 7.02(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.32(d, 1H), 8.78(s, 1H)).
실시예 E
1-(4- 플루오로벤질 )-4-(2-하이드록시에틸)-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5- 카복스아마이드
Figure 112008024506807-PCT00031
7-(4-플루오로벤질)-1,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(2H)-온(3.50g, 11.812mmol) 및 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(2.77g, 23.62mmol, 2당량)을 무수 THF(3×20ml)로부터 증발시켜 건조시키고 무 수 THF(80ml)에 용해시켰다. 탁한 주황색 용액이 생성되었고, 여기에 N2 하에서 고체 LiHMDS(3.95g, 23.62mmol, 2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시킨 후, 밤새 교반하면서 냉각시켰다. 추가의 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(1.3g)을 첨가하고 용액을 추가로 5시간 동안 40℃로 승온시켰다. 휘발성 물질을 진공(약 2torr)하에 제거하여 주황색 오일을 수득하였다. 상기 조생성물을 DCM:MeOH(95:5, 100ml)로 희석시키고 NH4Cl 포화용액:브라임(1:1, 80ml) 및 염수(60ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 갈색 오일(12.8g)을 수득하였다. 상기 조질 물질을 실리카 컬럼의 크로마토그래피(CH2Cl2:CH2Cl2-MeOH(98:2 v/v)의 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아 무색 오일의 상기 표제 화합물(3.81g, 78% 수율)을 수득하였다. 이 오일을 DCM(100ml)에 취하고 NaHCO3 포화용액(30ml), 1M KOH(30ml) 및 염수(60ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고 이를 에터(70ml)에 첨가하고, 생성된 슬러리를 여과시키고 에터(20ml)로 세척하여 상기 표제 화합물(1.81g, 38% 수율)을 수득하였다(LC-MS(이클립스 XDB-C8, 0.8ml/분, 80:20에서 5:95 구배의 H2O(+0.1% HOAc):CH3CN-3분, APCI, + 모드): RT-1.150분, m/e=414.2(M+H+, 베이스))(1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=1.64(m, 3H), 1.92(m, 3H), 3.67(m, 2H), 4.09(m, 4H), 5.12(s, 1H), 5.38(s, 2H), 6.69(d, 1H), 6.96- 7.20(m, 4H), 7.31(d, 1H), 8.42(s, 1H), 10.46(s, 1H)).
실시예 F
3-(4- 플루오로벤질 )-7-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00032
DCM(30ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시에틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드(460mg, 1.114mmol)에 i-Pr2NEt(0.58ml, 3.34mmol, 3당량)를 첨가한 후, N2 하에 토실 클로라이드(234mg, 1.225mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 주황생 용액을 밤새 실온에서 교반하고 추가로 3시간 동안 환류시켰다. 추가의 토실 클로라이드(240mg) 및 i-Pr2NEt(0.6ml)를 첨가하고 밤새 가열하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하고 반응 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 포화용액(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 갈색 오일(834mg)을 수득하였다. 상기 조질 물질을 실리카 컬럼의 크로마토그래피(CH2Cl2:CH2Cl2-MeOH(98:2 v/v)의 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아 상기 표제 화합물(234mg, 53% 수율)을 수득하였다(LC-MS(이클립스 XDB-C8, O.8mL/분, 80:20에서 5:95 구배의 H2O(+0.1% HOAc):CH3CN-3분, APCI, + 모드): RT-1.121분, m/e=396.2(M+H+, 베이스))(1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=1.68(m, 3H), 1.94(m, 3H), 3.40(m, 2H), 3.66(m, 1H), 3.92-4.20(m, 3H), 5.28(s, 1H), 5.42(s, 2H), 6.64(d, 1H), 7.02(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.32(d, 1H), 8.78(s, 1H)).
실시예 G
3-(4- 플루오로벤질 )-7-{[2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ] 메톡시 }-3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00033
무수 THF(80ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시에틸)-N-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드(4.57g, 9.944mmol)에 LiBr(950mg, 10.934mmol, 1.1당량)을 첨가하고 용액을 30분 동안 교반하였다. 이어서, i-Pr2NEt(5.20ml, 29.831mmol, 3당량)를 첨가하고 4-니트로벤젠설폰일 클로라이드(2.42g, 10.934mmol, 1.1당량)를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고 주황색 오일을 추가로 20분 동안 실온에서 교반하였다. HPLC-MC 분석으로 반응의 완결을 확인하고 휘발성 물질을 진공(약 2torr)하에 제거하여 주황색 오일을 수득하였다. 상기 조질 물질을 EtOAc(100ml)로 희석시키고 나트륨 바이카보 네이트 포화용액(2×80ml) 및 염수(20ml)로 세척하였다. 유기상을 분리하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 주황색 오일(5.2g)을 수득하였다. 상기 조질 물질을 바이오티지 65i 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:CH2Cl2-MeOH(95:5 v/v, 5.0ℓ 이상)의 구배로 용출시킴)로 정제하였다. 생성물 분획을 모아 상기 표제 화합물(4.091g, 93% 수율)을 수득하였다(LC-MS(이클립스 XDB-C8, O.8mL/분, 80:20에서 5:95 구배의 H2O(+0.1% HOAc):CH3CN-3분, APCI, + 모드): RT-1.56분, m/e=442.2(M+H+, 베이스))(1H-NMR(300MHz, CDCl3): δ=0.00(s, 9H), 0.98(t, 2H), 3.38(m, 2H), 3.86(t, 2H), 3.98(t, 2H), 5.11(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.98(m, 2H), 7.08(m, 2H), 7.29(s, 1H), 8.73(s, 1H)).
실시예 H
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -7,8,9,10- 테트라하이드로피롤로[3',2':4,5]피 리도[2,3-c] 아제핀 -6(3H)-온
Figure 112008024506807-PCT00034
단계 1: 메틸 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00035
무수 DMF(2ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-{[(트라이플루오로메틸)설폰일]옥시}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(500mg, 1.16mmol)의 용액에 프로파질옥시-트라이메틸실레인(252mg, 1.97mmol)을 첨가한 후, 리튬 클로라이드(74mg, 1.74mmol), 구리 아이오다이드(9.72mg, 0.051mmol), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II)(18mg, 0.026mmol) 및 트라이에틸아민(2.42ml, 17.4mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 바이오티지 마이크로웨이브에 넣고 130℃로 가열하였다. 20분 동안 교반한 후, HPLC-MS로 반응의 완결을 확인하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하여 흑색 고체 잔류물을 수득하였다. 상기 조질 물질을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고 셀라이트로 여과시킨 후, 물로 세척하였다. 추출물을 모아 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 이 표적 생성물을 추가로 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체(298mg, 76.1% 수율)를 수득하였다((LC-MS(APCI, M+H+): 339.1)(HPLC: >95% 순도)(1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.30-7.38(m, 2H), 7.12-7.20(m, 2H), 6.73(d, 1H), 5.59(s, 3H), 4.41(d, 2H), 3.83(s, 3H)).
단계 2: 메틸 4-(3-{(t-뷰톡시카보닐)[(t-뷰톡시카보닐)옥시]아미노}프로프-1-인- 1-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00036
THF(5ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(70mg, 0.207mmol)의 용액에 t-뷰틸 N-(t-뷰톡시카보닐옥시)-카바메이트(58mg, 0.25mmol), DIAD(80.2㎕, 0.414mmol) 및 중합체-결합 트라이페닐포스핀(345mg, 1.035mmol)을 첨가하였다. 6시간 동안 실온에서 교반한 후, HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 중합체-결합 화합물을 여과를 통해 제거하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하여 갈색 고체 잔류물을 수득하고, 이를 예비 HPLC로 정제하여 백색 분말의 표적 생성물(46mg, 40.2% 수율)을 수득하였다((LC-MS(APCI, M+H+): 554.2)(HPLC: >95% 순도)(1H NMR(300MHz, MeOH) δ ppm 8.69(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.20-7.31(m, 2H), 6.99-7.11(m, 2H), 6.86(m, 1H), 5.57(s, 2H), 4.73(s, 2H), 3.97(s, 3H), 1.51(s, 9H), 1.50(s, 9H)).
단계 3: 메틸 4-(3-{(t-뷰톡시카보닐)[(t-뷰톡시카보닐)옥시]아미노}프로필)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00037
MeOH(2ml) 중의 메틸 4-(3-{(t-뷰톡시카보닐)[(t-뷰톡시카보닐)옥시]아미노}프로프-1-인-1-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(40mg, 0.072mmol)의 용액에 Pd/C(10mg, 10중량%, 지지체 활성탄소)를 첨가하였다. 수소 풍선을 적용하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. Pd/C를 여과시켜 제거하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기를 통해 제거하여 글루 형태의 목적하는 생성물(38mg, 94% 수율)을 수득하였다((LC-MS(APCl, M+H+): 558.2)(HPLC: >90% 순도)(1H NMR(300MHz, MeOH) ppm 8.58(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.19-7.27(m, 2H), 6.99-7.08(m, 2H), 6.86(d, 1H), 5.53(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.66(t, 2H), 3.22-3.31(m, 2H), 1.88-2.01(m, 2H), 1.51(s, 9H), 1.44(s, 9H)).
단계 4: 메틸 1-(4-플루오로벤질)-4-[3-(하이드록시아미노)프로필]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00038
DCM(2ml) 중의 메틸 4-(3-{[t-뷰톡시카보닐)[(t-뷰톡시카보닐)옥시]아미노}프로필)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(129mg, 0.231mmol)의 용액에 10분 동안 질소를 투입하였다. TFA(2ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하여 글루 형태의 목적하는 생성물(80mg, 96.8% 수율)을 수득하였다(LC-MS(APCI, M+H+): 358.2)(HPLC: >90% 순도)(1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.23-7.37(m, 2H), 7.15(t, 2H), 6.83(d, 1H), 5.55(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.03-3.16(m, 2H), 2.87-3.02(m, 2H), 1.78-1.93(m, 2H)).
단계 5: 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로피롤로[3',2':4,5]피리도[2,3-c]아제핀-6(3H)-온
Figure 112008024506807-PCT00039
무수 MeOH(3ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-[3-(하이드록시아미노)프로필]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(80mg, 0.22mmol)의 용액에 10분 동안 질소를 투입하였다. 이어서, LiOMe(50mg, 1.32mmol)를 첨가하였다. 48시간 동안 60℃에서 교반한 후, HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 반응을 NH4Cl 용액 으로 중지시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 표적 생성물을 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체의 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-7,8,9,10-테트라하이드로피롤로[3',2':4,5]피리도[2,3-c]아제핀-6(3H)-온(42mg, 58% 수율)을 수득하였다(LC-MS(APCI, M+H+): 326.2)(HPLC: >95% 순도)(1H NMR(300MHz, MeOH) δ ppm 8.65(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.19-7.29(m, 2H), 6.97-7.08(m, 2H), 6.81(d, 1H), 5.53(s, 2H), 3.60(t, 2H), 3.12(t, 2H), 2.22-2.35(m, 2H)).
실시예 I
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -7,8- 다이하이드로피롤로[3',2':4,5]피 리도[2,3-c] 아제핀 -6(3H)-온
Figure 112008024506807-PCT00040
단계 1: 메틸 4-((1Z)-3-{(t-뷰톡시카보닐)[(t-뷰톡시카보닐)옥시]아미노}-프로프-1-엔-1-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00041
톨루엔(2ml) 중의 메틸 4-(3-{(t-뷰톡시카보닐)[(t-뷰톡시카보닐)옥시]아미 노}프로프-1-인-1-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(20mg, 0.036mmol)의 용액에 칼슘 카보네이트 상의 약 5% 팔라듐(납으로 포이즈닝됨(poisoning))(10mg)을 첨가하였다. 수소 풍선을 적용하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 린들러(Lindlar) 촉매를 여과시켜 제거하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하여 글루 형태의 목적하는 생성물(18.3mg, 91.0% 수율)을 수득하였다(LC-MS(APCI, M+H+): 556.2)(HPLC: >90% 순도).
단계 2: 메틸 1-(4-플루오로벤질)-4-[(1Z)-3-(하이드록시아미노)프로프-1-엔-1-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00042
DCM(2ml) 중의 메틸 4-((1Z)-3-{[t-뷰톡시카보닐)[(t-뷰톡시카보닐)옥시]아미노}프로프-1-엔-1-일)-1-(4-플루오로벤질)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(18.3mg, 0.033mmol)의 용액에 10분 동안 질소를 투입하였다. TFA(2ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하였다. 예비 HPLC로 정제하여 갈색의 글루 형태의 상기 표제 화합물(10.2mg, 87% 수율)을 수득하였다(LC-MS(APCI, M+H+): 356.2)(HPLC: >90% 순도)(1H NMR(300MHz, MeOH) δ ppm 9.07(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.28-7.42(m, 3H), 7.02-7.15(m, 2H), 6.92(d, 1H), 6.16-6.24(m, 1H), 5.71(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.68(d, 2H)).
단계 3: 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-7,8-다이하이드로피롤로[3',2':4,5]피리도[2,3-c]아제핀-6(3H)-온
Figure 112008024506807-PCT00043
무수 MeOH(2ml) 중의 메틸 1-(4-플루오로벤질)-4-[(1Z)-3-(하이드록시아미노)프로프-1-엔-1-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(10.2mg, 0.029mmol)의 용액에 10분 동안 질소를 투입하였다. 이어서, LiMeO(4.41mg, 0.116mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 반응을 NH4Cl 용액으로 중지시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물(5.5mg, 59.3% 수율)을 수득하였다((LC-MS(APCI, M+H+): 324.2)(HPLC: >95% 순도)(1H NMR(300MHz, MeOH) δ ppm 8.77(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.22-7.34(m, 3H), 6.97-7.11(m, 2H), 6.83(d, 1H), 6.67(m, 1H), 5.56(s, 2H), 4.11(d, 2H)).
실시예 J
8- 뷰틸 -3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H- 피롤로 [2,3- c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00044
단계 1: 에틸 1-(4-플루오로벤질)-4-[(1E)-헥스-1-엔-1-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
DMF(5ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-{[(트라이플루오로메틸)설폰일]옥시}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(0.20g, 0.46mmol), 1-헥센(0.5ml, 4.0mmol), 트라이에틸아민(0.5ml, 6.8mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.1g, 0.61mmol)의 용액을 10분 동안 100℃의 바이오티지 퍼스널(Biotage Personal) 마이크로웨이브에서 가열한 후, 5분 동안 150℃에서 가열하였다. 물로 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인(8:2)을 사용함)로 정제하여 고체의 상기 표제 화합물(20mg, 0.055mmol)을 수득하였다(1H NMR(MeOD) δ; 8.63(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=3.0Hz), 7.28-7.31(m, 2H), 7.08-7.15(m, 3H), 6.99(d, 1H, J=3.0Hz), 6.33-6.43(m, 1H), 5.61(s, 2H), 3.96(s, 3H), 2.34-2.41(m, 2H), 1.43-1.62(m, 4H), 0.99(t, 3H, J=7.1Hz))(MS(APCI, M+H+): 367.2).
단계 2: 8-뷰틸-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00045
메탄올(8ml) 중의 1-(4-플루오로벤질)-4-[(1E)-헥스-1-엔-1-일]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(0.009g, 0.031mmol), 하이드록실아민(1.0ml, 50% 수용액, 15.2mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(0.0485g, 1.2mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 무수상태로 농축시키고 아세트산(2.0ml, 33.3mmol)을 첨가하였다. 이를 10분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 반응시키고 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 고체의 상기 표제 화합물(0.001g, 5% 수율)을 수득하였다(1H NMR(MeOD) δ; 8.69(s, 1H), 7.70(d, 1H, J=3.0Hz), 7.7.25-7.28(m, 2H), 7.05(d, 2H, J=8.7Hz), 6.85(d, 1H, J=3.0Hz), 5.55(s, 2H), 4.30(m, 1H), 3.38-3.44(m, 1H), 3.13-3.15(m, 1H), 1.36-1.52(m, 6H), 0.92(t, 3H, J=7.0Hz))(LCMS(APCI, M+H+): 368.2)(HRMS(C21H22N3O2F1(M+H+) - 계산치: 368.1769, 실측치: 368.1756)(HPLC: 100% 순도).
실시예 K
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -8- 메틸 -3,7- 다이하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00046
단계 1: 메틸 1-(4-플루오로벤질)-4-프로프-1-인-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00047
무수 DMF(20ml) 중의 메틸 1-(4-플루오로벤질)-4-{[(트라이플루오로메틸)설폰일]옥시}-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(4g, 9.25mmol)의 용액에 리튬 클로라이드(1.18g, 27.75mmol), 구리 아이오다이드(87.9mg, 0.463mmol), 다이클로로비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II)(649.35mg, 0.925mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(24.1ml, 138.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 드라이아이스/아세톤 욕조에서 냉각시키고 과량의 프로파인을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물과 함께 밀봉된 플라스크를 오일 욕조에 넣고 80℃로 가열하였다. 24시간 동안 80℃로 교반한 후, HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하여 흑색 고체 잔류물을 수득하였다. 조생성물을 에틸 아세테이 트(200ml)로 희석시키고 셀라이트로 여과시킨 후, 물(3×200ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카겔 컬럼의 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체의 생성물(2.06mg, 69% 수율)을 수득하였다(LC-MS(APCI, M+H+): 323.2)(HPLC: >90% 순도)(1H NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 8.60(s, 1H), 7.67(d, J=3.01Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.01-7.09(m, 2H), 6.77-6.82(m, 1H), 5.52(s, 2H), 3.93(s, 3H), 2.20(s, 3H)).
단계 2:
A: 1-(4-플루오로벤질)-N-하이드록시-4-프로프-1-인-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드
B: 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-8-메틸-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00048
MeOH(5ml) 중의 메틸 1-(4-플루오로벤질)-4-프로프-1-인-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트 카복스아마이드(274mg, 0.85mmol)의 용액에 NH2OH:H2O(1:1)(0.85ml) 및 NaOH(170.2mg, 4.25mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, HPLC-MS 및 NMR 분석으로 상기 A 화합물의 형성을 확인하였다. 후처리 및 정제 과정 없이, 반응 혼합물이 들어있는 플라스크를 오일 욕조에 넣고 50℃로 승온시켰다. 18시간 동안 50℃에서 교반한 후, HPLC-MS 및 NMR 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하여 갈색 고체 잔류물을 수득하고, 이를 예비 HPLC로 정제하여 담갈색 분말의 상기 표제 화합물(112mg, 41% 수율)을 수득하였다([A: LC-MS(APCI, M+H+): 324.1; HPLC: >75% 순도; 1H NMR(300MHz, MeOD) μμ ppm 8.59(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.24(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.77(d, 1H), 5.53(s, 2H), 2.18(s, 3H)] [B: LC-MS(APCI, M+H+): 324.1; HPLC: >95% 순도; 1H NMR(300MHz, MeOD) μ ppm 8.86(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.26(m, 2H), 7.06(m, 3H), 6.95(d, 1H), 5.62(s, 2H), 2.57(s, 3H)].
실시예 L
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -8- 메틸 -1-(모르폴린-4- 일메틸 )-3,7- 다이하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00049
실시예 M
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -8- 메틸 -9-( 모폴린 -4- 일메틸 )-3,7- 다이하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00050
무수 아세토나이트릴(3ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-8-메틸-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(40mg, 0.124mmol)의 용액에 N,N'-다이모폴리노메테인(138mg, 0.47mmol) 및 클로로트라이메틸실레인(93.6㎕, 0.74mmol)을 첨가하였다. 질소 하에서, 상기 혼합물을 오일 욕조에 넣고 90℃로 승온시켰다. 6일 동안 90℃에서 교반한 후, HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 휘발성 물질을 회전식 증발기로 제거하여 갈색 고체 잔류물을 수득하고, 이를 예비 HPLC로 정제하여 백색 분말의 화합물(C)(7.8mg, 15% 수율) 및 화합물(D)(3mg, 6% 수율)을 수득하였다[C: LC-MS(APCI, M+H+): 423.2; HPLC: >90% 순도; 1H NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 8.84(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.05(t, 2H), 5.57(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.68(t, 4H), 2.56(m, 7H)][D: LC-MS(APCI, M+H+): 423.2; HPLC: >90 % 순도; 1H NMR(300MHz, MeOD) μ ppm 8.92(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.28(dd, 2H), 7.20(d, 1H), 7.06(t, 2H), 5.63(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.62(t, 4H), 2.67(s, 3H), 2.60-2.65(m, 4H)].
실시예 N
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -1-( 하이드록시메틸 )-8- 메틸 -3,7- 다이하이드로 -6H-피롤로[2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00051
무수 DCM(1.5ml) 중의 1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-8-메틸-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]에톡시}-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(50mg, 9.8mmol)의 용액에 페닐 클로로포메이트(12.3㎕, 9.8mmol)를 첨가하였다. 질소 하에서, 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 여기에, 물(200㎕) 및 DMF(500㎕)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응이 완결되었고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 상기 잔류물을 MeOH(2ml) 중의 1.5% HCl의 용액에 용해시키고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 예비 HPLC로 정제하여 황색 고체의 상기 표제 화합물, 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-8-메틸-3,7-다이하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(14.5mg, 42% 수율)을 수득하였다((LC-MS(APCI, M+H+): 354.1)(HPLC: >95% 순도)(1H NMR(300MHz, MeOH) δ ppm 8.87(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.05(t, 2H), 5.59(s, 2H), 4.97(s, 2H), 2.57(s, 3H)).
실시예 O
2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 ) 아이소인돌린 -1,3- 다이온 (1)
Figure 112008024506807-PCT00052
질소의 정적 헤드(static head) 하에서, 교반 막대, 적가 깔때기(질소선이 연결됨) 및 디지탈 온도계가 장착된 2ℓ 용적의 3-목 둥근바닥 플라스크에 N-하이드록시프탈이미드(51.13g, 0.313mmol), SEM 클로라이드(73.07ml, 73.07g, 0.438mmol) 및 다이클로로메테인(700ml)을 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시킨 후, 트라이에틸 아민(60.96ml, 44.32g, 0.438mmol)을 적가 깔때기에 넣고, 이를 내부 온도가 10℃를 초과하지 않는 속도로 상기 현탁액에 적가하였다. 첨가하는 동안 과량의 아민 염기가 존재하는 상태에서 일시적인 적색이 관찰되었다. 첨가가 완결된 후, 냉각 욕조를 제거하고 반응을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 트라이에틸 아민(1ml)을 첨가하여 적색이 관찰되는지를 확인한 후, 혼합물을 추 가로 1시간 동안 교반하고 상기 적색 확인을 반복하였다. 반응이 완결된 후, 다이클로로메테인(0.5ℓ)에 넣고 NaHCO3 포화 수용액(750ml) 및 염수(750ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 조질 고체를 헥세인으로 밤새 재결정하였다. 생성된 결정을 여과시키고 차가운 헥세인으로 세척하고 건조시켜 2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)아이소인돌린-1,3-다이온(1)(85.4g, 93% 수율)을 수득하였다(1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.01(s, 9H), 0.84-0.95(m, 2H), 3.88-3.98(m, 2H), 5.11(s, 2H), 7.86(s, 4H)).
실시예 P
O-{[2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 } 하이드록실아민 (2)
Figure 112008024506807-PCT00053
오버헤드(overhead) 교반기, 적가 깔때기(질소선이 연결됨) 및 디지털 온도계가 장착된 2ℓ 용적의 3-목 둥근바닥 플라스크에 2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)아이소인돌린-1,3-다이온(1)(77.69g, 0.265mmol) 및 Et2O(700ml)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음-염 욕조에서 약 0℃로 냉각시키고, N-메틸 하이드라진(20.9ml, 18.29g, 0.397mmol)을 내부 온도가 5℃를 초과하지 않는 속도로 빠르게 교반하며 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 욕조를 제거하고 반응을 4시간 동안 실온에서 교 반하였다. 반응 도중 형성된 백색 침전물을 여과시켜 제거하고 Et2O(0.5ℓ)로 헹구고 여과액을 모아 진공하에 농축시켜 담황색 오일의 조생성물을 수득하였다. 이를 증류(55 내지 58℃, mmHg)를 통해 정제하여 투명한 무색 액체의 O-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}하이드록실아민(2)(39.4g, 91%)을 수득하였다(1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm=0.00(s, 9H), 0.83-0.91(m, 2H), 3.52-3.60(m, 2H), 4.60(s, 2H), 6.04(s, 2H)).
실시예 Q
메틸 1-(4- 플루오로벤질 )-4-(2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시이미노 )에틸)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00054
무수 THF(250ml) 중의 (E)-메틸 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-뷰톡시바이닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(10.00g, 26.15mmol)에 H2NOSEM(4.91g, 30.07mmol, d=0.81, 6.06ml, 1.15당량) 및 p-TsOH-H2O(12.93g, 67.99mmol, 2.6당량)을 순서대로 첨가하였다. HPLC-MS 분석에 의하면, 1시간 후에는 반응이 일어나지 않았다. 14.5시간 후에는 HPLC-MS 분석으로 상기 표적 화합물로의 20% 전환 및 완전한 반응이 확인되었다. 24시간 후에는 HPLC-MS 분석으로 약 35% 전환이 확인되었고, 38.5시간 후에는 반응이 약 60% 완결된 것으로 확인되었다. 추가로 약 22시간(총 60시간) 동안 교반하였고, HPLC-MS 분석으로 반응이 완결되었음을 확인하였다(RT=1.76분, m/e=472). 혼합물을 에터(0.25ℓ)로 희석시키고 CH2Cl2(0.5ℓ)에 넣고 NaHCO3 수용액(0.75ℓ)으로 포화시켰다. 유기상을 분리하고 수층을 CH2Cl2(0.5ℓ)로 추출하고 유기상을 모아 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 황갈색 오일의 조생성물을 수득하였다. 상기 조생성물을 에터로 분쇄하여 미세한 갈색 고체를 수득하고, 이를 여과시켜 제거하였다. 여과액으로부터 에터를 제거하여 베이지색 오일을 수득하였다. 상기 조생성물을 짧은 플래쉬 컬럼(50mm OD, 100g, 230-400메쉬, DCM 패킹됨, 에터/DCM(10:90, 1.0ℓ) 및 에터/DCM(17.5:82.5, 1.0ℓ)로 용출됨, 50ml-분획)으로 정제하였다. 분획(14-24)을 모아 투명한 점성의 무색 오일로서의 목적하는 생성물(7.55g, 71% 수율)을 수득하였다(1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 0.01-0.05(m, 9H), 0.92-1.05(m, 2H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.73-3.80(m, 1H), 4.01(d, J=3.20Hz, 3H), 4.26(d, J=6.22Hz, 1H), 4.43(d, J=5.09Hz, 1H), 5.11(m, 1H), 5.28(m, 1H), 5.42(m, 2H), 6.88-6.95(m, 1H), 7.04(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.34(d, J=3.20Hz, 1H), 8.69(d, J=3.96Hz, 1H)).
실시예 R
3-(4- 플루오로벤질 )-7-((2- 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-8,9- 다이하이드로 -3H-피 롤로[2,3-c][1,7]나프티리 딘-6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00055
빙초산(125ml) 중의 메틸 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시이미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(7.48g, 15.86mmol)에 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.10g, 95%, 31.72mmol, 2당량)를 2회(반응 시작 및 1시간 후)에 걸쳐(2×1.05g) 첨가하였다. HPLC 및 HPLC-MS로 반응을 모니터링한 결과, 1시간 후 반응이 약 80 내지 90% 완결됨을 확인하였다. 2당량의 NaBH3CN을 첨가한 후, 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반하였고, 이 때 HPLC-MS를 통해 반응이 완결됨을 확인하였다. 이어서, HOAc를 풀 펌프 진공을 가하여 제거함으로써 투명하고 점도있는 황색 오일을 수득하였으며, 이를 에터/DCM(95:5)(1.0l) 및 NaHCO3 포화용액(0.8l)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 2l 용적의 분별 깔때기에 넣고 흔든 후, 유기상을 분리하고 수상을 추가의 DCM(0.5l)으로 추출하고 유기상을 모아 건조시켰다(Na2SO4). 여과시키고 진공하에 농축시켜 담황색 유리를 수득하였고, 이는 펌프 진공에 노출시 백색 발포체(7.4g)가 되었다. 상기 조생성물을 바이오티지(65, 12 컬럼 부피에 걸쳐 2%-12% MeOH의 구배 및 98%-88% DCM 구배, UV로 수거, 240ml-분획)로 정제하였다. UV 감지를 통해, DCM 중의 약 5% MeOH에서 수거를 시작하고, DCM 중의 6+% MeOH의 구배에 이를 때까지(총 2개의 분획) 계속 수거하였다. 진공하에 농축시켜 투명한 무색 유리/발포체의 상기 표제 화합물(5.44g, 78% 수율)을 수득하였다(1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 0.00-0.04(m, 9H), 0.92-1.03(m, 2H), 3.38(t, J=6.88Hz, 2H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.99(t, J=6.88Hz, 2H), 5.11(s, 2H), 5.40(s, 2H), 6.62(d, J=3.20Hz, 1H), 6.98(t, J=8.67Hz, 2H), 7.06-7.13(m, 2H), 7.33(d, J=3.20Hz, 1H), 8.78(s, 1H)).
실시예 S
7-(4- 플루오로벤질 )-1,7- 다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로 [3,2-d]피리딘-4(2H)-온
Figure 112008024506807-PCT00056
THF/MeOH/H2O(1ℓ, 85:14:1) 중의 7-(4-플루오로벤질)피라노[3,4-b]피롤로[3,2-b]피리딘-4(7H)-온(17.90g, 60.82mmol)의 용액/현탁액을 2ℓ 용적의 파르 수소화 용기에서 15분 동안 질소로 충전시켰다. 질소 하에서, 상기 용액에 Pd/Al2O3(1.79g, 10중량%)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 H2(35psi) 하에서 수소화시켰다. HPLC 및 HPLC/MS로 반응의 완결을 확인하였고, 상기 혼합물에 질소를 충전시키고 셀라이트 패드(CH2Cl2/MeOH(95:5)로 습윤시킴)를 통해 여과시키고, 파르 용기를 H2Cl2/MeOH(95:5, 750ml)로 헹구고 여과액을 모아 진공하에 농축시켜 황갈색 /담황색 발포체의 조생성물(19.08g)을 수득하였다. 1H NMR을 통해 목적하는 포화 락톤/개환-과환원된 물질의 비율이 85:15임을 확인하였다. 상기 조생성물을 바이오티지 크로마토그래피(4g, 65+M 컬럼, CH2Cl2/MeOH(99:1에서 95:5)의 구배, 120ml-분획)로 3번에 나누어 정제하여, 분획(24-27)에서 투명한 무색 오일로서의 7-(4-플루오로벤질)-1,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(2H)-온을 수득하고, 이를 포화 락톤으로 씨딩(seeding)하고 에터/CH2Cl2로 재결정하여 백색 플레이트의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 4g의 정제과정을 반복하여(65+M 컬럼, CH2Cl2/MeOH(99:1에서 95:5)의 구배, 120ml-분획) 분획(25-27)에서 투명한 무색 오일의 목적하는 락톤을 수득하고, 이를 포화 락톤으로 씨딩하고 에터/CH2Cl2로 재결정하여 백색 플레이트의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 나머지 11g의 조생성물을 바이오티지(65+M 컬럼, CH2Cl2/MeOH(99:1에서 95:5)의 구배, 120ml-분획)로 정제하여, 분획(25-28)에서 투명한 무색 오일의 목적하는 락톤을 수득하고, 이를 포화 락톤으로 씨딩하고 에터/CH2Cl2로 재결정하여 백색 플레이트의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 모아 에터/CH2Cl2로 재결정하여 백색의 결정질 고체의 목적하는 포화 락톤(13.7g, 76% 수율)을 수득하였다. 모액을 모아 추가의 7-(4-플루오로벤질)-1,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤[3,2-d]피리딘-4(2H)-온(0.44g)(총 14.14g, 78% 수율)을 수득하였다(1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 3.33(t, J=6.12Hz, 2H), 4.64(t, J=6.12Hz, 2H), 5.45(s, 2H), 6.68(d, J=3.01Hz, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 7.10-7.17(m, 2H), 7.39(d, J=3.01Hz, 1H), 8.79(s, 1H)).
실시예 T
1-(4- 플루오로벤질 )-4-(2-하이드록시에틸)-N-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5- 카복스아마이드
Figure 112008024506807-PCT00057
250ml 용적의 1-목 둥근바닥 플라스크에 7-(4-플루오로벤질)-1,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(2H)-온(2.96g, 10.0mmol) 및 H2NOSEM(3.56g, 20.0mmol)을 첨가하였다. 질소 하에서, 상기 혼합물을 무수 THF(100ml)에 용해시키고 고체 LiHMDS(3.35g, 20.0mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 교반하는 동안, HPLC-MS로 모니터링하였다. 2시간 후, HPLC-MS를 통해 반응이 합리적으로 수행되어 약 60%의 개환 반응 생성물, 30%의 출발물질 및 10%의 가수분해 생성물로 구성됨을 확인하였다. 36시간 후, 출발물질이 모두 소모되었고(LCMS) 혼합물이 약 90:10의 비율로 개환 반응 생성물/제거반응 생성물로 구성됨을 확인하였다. 상기 혼합물을 에터(1.0ℓ) 및 NH4Cl 포화 수용액(0.75ℓ)에 부었다. 유기상을 분리하고 염수(0.1ℓ)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 담황색 오일의 조생성물을 수득하였다. 상기 조생성물을 크로마토그래피(바이오티지 SP-1, 40M, 2%에서 12%의 MeOH/DCM, 3개의 컬럼 부피를 소모하고 25ml-분획들을 수거함)로 정제하고, 분획(27-42)을 조합하고 진공하에 농축시켜 백색의 결정질 고체로서의 1-(4-플루오로벤질)-4-(2-하이드록시에틸)-N-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복스아마이드(2.80g, 59% 수율)를 수득하였다(1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 0.01-0.04(9H), 0.90-1.04(m, 2H), 3.53-3.65(m, 2H), 3.83(dd, J=9.23, 7.72Hz, 2H), 4.05(t, J=5.93Hz, 3H), 5.02(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.69(d, J=2.45Hz, 1H), 6.97-7.12(m, 4H), 7.30(d, J=3.01Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 10.44(s, 1H)).
실시예 U
3-(4- 플루오로벤질 )-1-((3- 에톡시프로폭시 ) 메틸 )-7- 하이드록시 -8,9- 다이하이드로 -3H- 피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘 -6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00058
단계 1: 3-(4-플루오로벤질)-1-((다이메틸아미노)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00059
아세토나이트릴(0.3ℓ) 중의 3-(4-플루오로벤질)-7-((2-트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온(7.82g, 17.71mmol)에 N,N-다이메틸이미늄 클로라이드(플루카(Fluka), 6.63g, 70.84mmol, 4당량)를 첨가하였다. 질소 하에서, 상기 혼합물을 21시간 동안 실온에서 교반하고, HPLC-MS를 통해 목적하는 다이메틸아미노메틸 화합물로의 약 40 내지 45% 전환이 이루어졌음을 확인하였다. 상기 플라스크에 환류 컨덴서를 장착하고 혼합물을 90℃ 오일 욕조에 침지시키고, 질소 하에서 4시간 동안 환류하에 승온시키고, HPLC-MS를 통해 반응이 완결됨을 확인한 후, 환류를 중지하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시키고 생성된 반-고체를 EtOAc/DCM(1ℓ, 95:5) 및 NaHCO3 포화 수용액(0.75ℓ)으로 층분리시켰다. 유기상을 분리하고 염수(0.75ℓ)로 세척하였다. 유기상 및 첫번째 NaHCO3 세척액을 HPLC-MS 분석하여 초기의 유기상 내에 모든 표적 물질이 존재함을 확인하였다. 이어서, 진공하에 농축시켜 황갈색 고체의 조질 다이메틸아미노메틸-치환된-SEM-블록킹된 다이하이드로트라이사이클(7.732g)을 수득하였다. 상기 조질 고체(LC-MS에서 1피크)를 고온 에터/헥세인(90:10)으로 분쇄하여 추가로 정제함으로써 아이보리색의 미세한 니들 형태로서의 3-(4-플루오로벤질)-1-((다이메틸아미노)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시) 메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온(6.82g)을 수득하였다. 상기 여과액을 소형 바이오티지 컬럼(40M, 2 내지 10% MeOH/DCM(19개의 컬럼 부피), 3개의 컬럼 부피를 소모함)을 통과시킨 후, 50ml-분획들을 수거하였다. 분획(12)(9개의 컬럼 부피)에서 황갈색의 결정질 고체인 추가의 상기 표제 화합물, 3-(4-플루오로벤질)-1-((다이메틸아미노)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)온(0.72g)을 수득하였다. 총 7.54g(85% 수율)이 수득되었다(1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 0.03-0.07(9H), 0.98-1.07(m, 2H), 2.23(s, 6H), 3.51(s, 2H), 3.77(t, J=6.03Hz, 2H), 3.85-4.00(m, 4H), 5.15(d, J=2.07Hz, 2H), 5.35(s, 2H), 6.97-7.03(m, 2H), 7.03-7.17(m, 3H), 8.74(s, 1H)).
단계 2: 3-(4-플루오로벤질)-1-((3-에톡시프로폭시)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00060
마개 달린 오븐-건조된 40ml 용적의 바이알에 3-(4-플루오로벤질)-1-((다이메틸아미노)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피 롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온(0.450g, 0.902mmol)를 첨가하고 DCM(10ml)을 첨가하였다. 질소 하에서, 상기 혼합물을 교반하고 여기에 페닐 클로로포메이트(0.143g, 0.115ml, 0.902mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 교반된 용액에 DIEPA(0.408g, 0.55ml, 3.158mmol), 3-에톡시-1-프로판올(0.235g, 0.26ml, 2.256mmol) 및 DMF(10ml)를 첨가하였다. 상기 반응을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응을 MeOH(3ml) 및 물(65ml+10ml 염수)로 중지시켰다. 상기 용액을 DCM(3×70ml)으로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3 포화용액(30ml) 및 염수(50ml)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(바이오티지 SP1(TLC 방법: 5% MeOH/DCM, 컬럼: 40+S))로 정제하였다. 순수 분획을 모아 진공하에 농축시켜 투명한 무색 오일을 수득하였다.
단계 3: 3-(4-플루오로벤질)-1-((3-에톡시프로폭시)메틸)-7-하이드록시-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00061
MeOH(30ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-1-((3-에톡시프로폭시)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘- 6(7H)-온(0.34g, 0.586mmol)의 교반된 용액에 에터 중의 2M HCl(10ml)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 조질의 황색 고체를 IPA로부터 재결정하여 담황색 니들을 수득하였다.
실시예 V
1-{[( 사이클로프로필메틸 )( 메틸 )아미노] 메틸 }-3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -3,7,8,9-테 트라 하이드로-6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00062
단계 1: 1-{[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-{[[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00063
다이클로로메테인(10ml) 중의 1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3 -c]-1,7-나프티리딘-6-온(0.50g, 1.0mmol)의 용액에 페닐클로로포메이트(0.126ml, 1.0mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 상기 용액을 실온에서 (사이클로프로필메틸)메틸아민 하이드로클로라이드(0.244g, 2.0mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.70ml, 4.0mmol)의 용액에 첨가하였다. 추가로 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액으로 반응을 중지시키고 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 나트륨 설페이트로 건조시킨 후, 유기층을 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 분말(37% 수율)을 수득하였다.
단계 2: 1-{[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00064
메탄올(10ml) 중의 1-{[(사이클로프로필메틸)(메틸)아미노]메틸}-3-(4-플루오로벤질)-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(0.189g, 0.35mmol)의 용액 및 메탄올 중의 HCl(메탄올 중의 9.42중량%, 2ml)을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 이를 농축시키고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 분말의 상기 표제 화합물(35% 수율)을 수득하였다.
실시예 W
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -1-( 하이드록시메틸 )-3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H-피롤로[2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00065
무수 DCM(2ml) 중의 1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(100mg, 0.2mmol)의 용액에 페닐 클로로포메이트(25㎕, 0.2mmol)를 첨가하였다. 질소 하에서, 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 이어서, 물(5방울)을 첨가하였다. 20분 동안 실온에서 교반한 후, 반응이 완결되었고 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH 중의 1.5% HCl(2ml)에 용해시키고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체의 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(34.8mg, 49% 수율)을 수득하였다(LC-MS(APCl, M+H+): 342.2)(HPLC: >95% 순도)(1H NMR(300MHz, MeOH) δ ppm 8.69(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.22-7.31(m, 2H), 7.04(t, 2H), 5.50(s, 2H), 4.60(s, 2H), 3.95(t, 2H), 3.70(t, 2H)).
실시예 X
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )-3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00066
단계 1: 1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00067
무수 아세토나이트릴(70ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(425mg, 1.08mmol)의 용액에 N,N-다이메틸메틸렌이미늄 클로라이드(201.1mg, 2.15mmol)를 첨가하였다. 질소 하에서, 상기 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체의 1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(147mg, 30% 수율)을 수득하였다(LC-MS(APCI, M+H+): 453.2)(HPLC: >95% 순도).
단계 2: 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일메틸)-3,7,8,9-테트라 하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00068
무수 DCM(3ml) 중의 1-[(다이메틸아미노)메틸]-3-(4-플루오로벤질)-7-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(147mg, 0.323mmol)의 용액에 페닐 클로로포메이트(41㎕, 0.323mmol)를 첨가하였다. 질소 하에서, 상기 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 여기에 피롤리딘(32.1㎕, 0.388mmol), DIEA(169㎕, 0.969mmol) 및 무수 DMF(1.5ml)를 첨가하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 THF(4ml) 및 물(2ml) 중의 TsOH·H2O(77.1mg, 0.41mmol)의 용액에 용해시키고 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 예비 HPLC로 정제하여 백색 고체의 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(72mg, 56% 수율)을 수득하였다(LC-MS(APCI, M+H+): 395.2)(HPLC: >95% 순도)(1H NMR(300MHz, MeOH) δ ppm 8.60(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.19-7.30(dd, 2H), 7.00(t, 2H), 5.55(s, 2H), 4.67(s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.44(m, 6H), 2.12(m, 4H)).
실시예 Y
3-(4- 플루오로벤질 )-1-(2-하이드록시에틸)-7-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-8,9- 다이하이드로 -3H- 피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘 -6(7H)-온
단계 1: 3-(4-플루오로벤질)-1-브로모-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00069
무수 DMF(110ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온(10.00g, 22.65mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(4.43g, 24.9mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 하에서 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성된 잔류물을 다이클로로메테인(250ml)에 용해시키고 유기층을 10% 나트륨 카보네이트 용액(3×500ml), 염수(1×500ml)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 회백색 고체의 생성물(11.5g, 97% 수율)을 수득하였다.
단계 2: (Z)-3-(4-플루오로벤질)-1-(2-에톡시바이닐)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00070
무수 DMF(8ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-1-브로모-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온(0.77g, 1.48mmol)의 아르곤 탈기된 용액(50ml 용적의 테플론 캡핑된 밀봉 튜브 중에서 교반됨)에 (Z)-트라이뷰틸-(2-에톡시바이닐)스타난(0.901ml, 0.961g, 2.66mmol), PdCl2(Ph3P)2(0.100g, 0.15mmol) 및 LiCl(0.316g, 5.00mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 바이오티지(100% DCM 내지10% MeOH/DCM)를 사용하여 정제하였다. 최종적으로, 호박색 오일의 조생성물(0.740g)을 수득하였다.
단계 3: 2-(3-(4-플루오로벤질)-6-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-1-일)아세트알데하이드
Figure 112008024506807-PCT00071
1,4-다이옥세인(5ml) 중의 (Z)-3-(4-플루오로벤질)-1-(2-에톡시바이닐)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온(0.500g, 0.98mmol)의 용액에 pTSA-H2O(0.206g, 0.11mmol)를 첨가하고 반응을 3시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 생성된 잔류물을 다이클로로메테인(30ml)에 용해시키고 나트륨 바이카보네이트 포화용액(30ml×3)으로 세척하고 염수로 세척하고 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 조생성물(0.335g, 70% 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 3-(4-플루오로벤질)-1-(2-하이드록시에틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00072
무수 메탄올(0.3ml) 중의 2-(3-(4-프루오로벤질)-6-옥소-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-6,7,8,9-테트라하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-1-일)아세트알데하이드(0.030g, 0.06mmol)의 용액을 제조하고 얼음 욕조에서 0℃로 냉각시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(1.2mg, 0.03mmol)를 첨가하고 이를 LCMS로 모니터링하였고, 반응은 1시간 이내에 완결되었다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 다이클로로메테인(5ml)에 용해시키고 나트륨 바이카보네이트 포화용액(5ml×3) 및 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 투명한 유리의 조생성물(20mg, 66% 수율)을 수득하였다.
실시예 Z
에틸 2- 메틸 -1H-피롤-3- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00073
질소 하에서, 바이닐 아세테이트(172g, 2mol)를 무수 카본 테트라클로라이드(100ml)에 용해시키고 얼음물 욕조에서 무수 카본 테트라클로라이드(100ml) 중의 브롬(102ml)을 6시간에 걸쳐 격렬히 교반하며 적가하였으며, 반응의 진행을 디지털 온도계로 모니터링하여 반응 온도를 10℃ 이하로 유지시켰다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 후, 카본 테트라클로라이드를 진공하에 증발시켰다. 생성된 조질의 α,β-다이브로모에틸 아세테이트를 에틸 아세토아세테이트(260g)와 혼합하고 10% 암모늄 하이드록사이드 수용액(2ℓ)을 적가하였다. 반응 온도가 10℃ 미만이 되도록 적가하였다. 적가가 완결된 후, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하고 밤새 실온에서 유지시켰다. 수층을 따라내고 고체를 다이클로로메테인(700ml)에 용해시켰다. 다이클로로메테인 층을 물(500ml×2)로 세척한 후, 건조시켰다. 여과시킨 용액의 용매(DCM) 대부분을 50℃에서 진공하에 증발시켜 고 농축 용액이 되게 하였다. 이 용액을 냉장고에서 3℃로 냉각시키고 목적하는 생성물인 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트를 다이클로로메테인으로 2회 재결정하여 황갈색 결정(149g, 49% 수율)을 수득하였다.
실시예 AA
에틸 2- 메틸 -1-( 페닐설폰일 )-1H-피롤-3- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00074
질소 하에서, -78℃의 무수 THF(1100ml) 중의 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(40.0g, 261.13mM)의 교반된 용액에 나트륨 하이드라이드(15.66g, 광유 중의 60% 분산액, 392mM)를 첨가하고, 이를 헥세인으로 3회 세척하여 광유를 제거하였다. 나트륨 하이드라이드를 20ml 주사기로 나누어 첨가하여 투명한 갈색 용액이 되게 하였다. 나트륨 하이드라이드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 -72℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 승온시켜 추가로 20분 동안 실온에서 교반하고, -78℃로 냉각시켰다. 벤젠설폰일클로라이드(35.2ml, 274mM)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 16시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물에 NaHCO3 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기층을 모아 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 적은 부피의 EtOAc를 남겼다. 생성된 용액을 약 48시간 동안 뚜껑을 덮지 않고 방치하여 결정질 물질을 수득하고, 이를 차가운 헥세인으로 세척하고 진공하에 건조시켜 상기 표제 화합물(43.67g)을 수득하였다. 모액을 농축시키고 냉장고에서 밤새 4℃ 미만으로 냉각시켜 추가의 결정을 수득하고, 이를 차가운 헥세인으로 세척하고 진공하에 건조시켜 추가의 상기 표제 화합물(22.96g)을 수득하였다.
실시예 AB
에틸 2- 메틸 -1-( 페닐설폰일 )-1H-피롤-3- 카복실레이트
문헌[Coll . Czech . Comm. 1999, 499]의 방법에 따라 상기 표제 화합물을 제조하였다. 톨루엔(500ml) 중의 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(15.2g, 99.3mmol) 및 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드(3.2g, 9.9mmol, 0.1당량)의 용액에 벤젠설폰일 클로라이드(26.4g, 14.9mmol, 1.5당량)를 첨가한 후, 물(50ml) 중의 나트륨 하이드록사이드(38g, 0.95mol, 10당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 격렬히 교반하였다. 반응을 TLC(헥세인 중의 20% 에틸 아세테이트)로 모니터링하였다. 완결된 후, 반응 혼합물에 물(250ml)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 추가의 톨루엔(100ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아 나트륨 설페이트로 건조시키고 용매를 제거하여 점성 오일의 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 플러그(에틸 아세테이트/헵테인(초기 10%에서 15%로 증가시킴)으로 용출시킴)에 통과시켜 정제하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거한 후, 생성물을 재결정하고 여과시켜 수거하고 헵테인으로 세척하여 무색 고체(22.12g, 76% 수율)를 수득하였다. 방치 후, 추가의 생성물(2.75g, 10% 수율)을 단리하였다.
실시예 AC
에틸 2- 메틸 -1-( 페닐설폰일 )-1H-피롤-3- 카복실레이트
톨루엔(3ℓ) 중의 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트(100g, 0.65mol) 및 테트라-n-뷰틸암모늄 브로마이드(21g, 65mmol)의 용액을 얼음 욕조에서 냉각시키고 벤젠설폰일 클로라이드(173.5g, 1mol)를 첨가하고 물(329ml) 중의 나트륨 하이드록 사이드(250g, 6.25mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 오버헤드 교반기를 사용하여 45분 동안 격렬히 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물에 물(1ℓ)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 추가의 톨루엔(500ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아 나트륨 설페이트로 건조시키고 용매를 제거하여 점성 오일의 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 플러그(에틸 아세테이트/헵테인(초기 5%에서 15%로 증가시킴)으로 용출시킴)에 통과시켜 정제하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 용액으로부터 생성물을 결정화시키고 이를 여과시켜 수거하고 헵테인으로 세척하여 무색 고체(116g, 61% 수율)를 수득하였다. 방치 후, 추가의 생성물(17.9g, 9% 수율)을 단리하였다.
실시예 AD
에틸 2-( 브로모메틸 )-1-( 페닐설폰일 )-1H-피롤-3- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00075
에틸 2-메틸-1-(페닐설폰일)-1H-피롤-3-카복실레이트(30.0g, 100mol)를 카본 테트라클로라이드(400ml)에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드(27.3g, 153mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.743g, 3.07mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액을 2시간 동안 환류하에 가열(오일 욕조, 100℃)한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 회전식 증발기로 농축시키고 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3 포화용액으로 2회 세척하였다. 수층을 모아 추가의 EtOAc로 추출하고, 유기층을 모아 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 초음파분해하여 다이에틸 에터/헥세인 용액으로부터 침전시킨 후, 여과시키고 건조시켜 상기 표제 화합물(36.4g, 96% 수율)을 수득하였다.
실시예 AE
에틸 2-((N-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-4- 메틸페닐설폰아미도 ) 메틸 )-1-( 페닐설폰일 )-1H-피롤-3- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00076
에틸 2-(브로모메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-피롤-3-카복실레이트(30.0g, 80.6mM) 및 토실-글라이신(19.6g, 80.6mM)을 DMF(220ml)에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드(6.45g, 161mM, 광유 중 60%, 헥세인으로 3회 세척됨)를 -20℃(아이소프로판올 및 드라이아이스 욕조)에서 피펫으로 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 약 -20℃ 내지 약 0℃의 온도에서 교반하였다. 이어서, 암모늄 클로라이드 포화용액을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 농축된 혼합물을 실온에서 밤새 뚜껑을 덮지 않고 방치하여 결정을 수득하고, 이를 차가운 헥세인으로 세척하고 진 공하에 밤새 건조시켜 상기 표제 화합물(56g)을 수득하였다. 모액을 플래쉬 컬럼(5%에서 60% EtOAc/헥세인)으로 추가로 정제하여 추가의 상기 표제 화합물(14.7g)을 수득하였다.
실시예 AF
에틸 2-((N-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 )-4- 메틸페닐설폰아미도 ) 메틸 )-1-( 페닐설폰일 )-1H-피롤-3- 카복실레이트
문헌[Bioorg . Med . Chem., 2003, 11, 1451]의 방법에 따라 상기 표제 화합물을 제조하였다. 아세톤(600ml) 중의 메틸 N-[(4-메틸페닐)설폰일]글라이시네이트(55.2g, 0.23mol), 칼륨 카보네이트(31.5g, 0.23mol) 및 칼륨 아이오다이드(1.85g, 0.011mol)의 용액을 30분 동안 60℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 에틸 2-(브로모메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-피롤-3-카복실레이트(75g, 0.2mol)를 첨가하고 반응을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응을 냉각시키고 여과시키고 고체를 아세톤(100ml)으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드(500ml)에 용해시켰다. 유기층을 물(3×250ml)로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트(150ml)를 첨가하였다. 실리카겔의 플래쉬 크로마토그래피(헵테인 중의 20% 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제함으로써, 이전 반응으로부터 수득된 씨드(seed) 결정을 첨가하고 무색 고체로서의 상기 표제 화합물을 단리하고, 이를 다이에틸 에터로 세척하고 건조시켰다(70.3g, 65% 수율). 이를 실온에서 방치하여 여과액으로부터 추가의 상기 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 AG
메틸 4- 하이드록시 -1-( 페닐설폰일 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00077
1ℓ 용적의 둥근바닥 플라스크에서, -78℃의 THF(400ml) 중의 에틸 2-((N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-4-메틸페닐설폰아미도)메틸)-1-(페닐설폰일)-1H-피롤-3-카복실레이트(31.84g, 59.56mmol)의 교반된 용액에 눈금 적가 깔때기를 통해 2시간에 걸쳐 LiHMDS(178ml, 178mmol, THF 중의 1.0M 용액)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물에 암모늄 클로라이드 수용액(400ml)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2×600ml)로 추출하고 유기층을 모아 물(2×400ml)로 세척하고, 수층을 모아 추가의 에틸 아세테이트(2×400ml)로 추출하였다. 생성된 유기층을 모아 나트륨 클로라이드 포화용액으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과시키고, 결정질 물질이 형성될 때까지 용매를 회전식 증발기로 제거하였다. 이어서, 잔류 용액을 실온으로 냉각시키고 나머지 물질을 냉장고에서 밤새 방치하여 결정질 물질의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 여과액을 실온에서 뚜껑을 덮지 않은 채로 방치하여 추가의 결정을 수득하였다. 모액을 ISCO 플래쉬 컬럼으로 정제하여 추가의 물질을 수득하였다.
실시예 AH
메틸 4- 하이드록시 -1-( 페닐설폰일 )-1H- 피롤[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00078
500ml 용적의 3-목 플라스크를 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용하여 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 상기 플라스크를 반응물질(16g, 30mmol) 및 무수 THF(200ml)로 채웠다. 생성된 현탁액을 교반하고 LiHMDS의 용액(알드리치, THF 중의 1.0M 용액, 89ml, 89mmol)을 30분에 걸쳐 적가 깔때기를 통해 적가하였다. -78℃에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화용액(200ml)에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트(3×250ml)로 추출하고 유기층을 모아 나트륨 설페이트로 건조시켰다. 여과시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여 침전물을 형성하였다. 이어서, 나머지 혼합물을 30분 동안 냉각시키고 생성된 침전물을 여과시켰다. 생성된 고체를 클로로포름에 현탁시키고 현탁액을 승온시키고 10분 동안 분탕시킨 후, 여과시켰다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 무색 고체의 상기 표제 화합물(5g, 50% 수율)을 수득하였다.
실시예 AI
메틸 1-( 페닐설폰일 )-4-( 트라이플루오로메틸설폰일옥시 )-1H- 피롤[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00079
페놀(20.00g, 60.02mmol, 1.00당량), 트라이에틸아민(42.00ml, 300.0mmol, 5.0당량) 및 무수 다이클로로메테인(400ml)의 용액을 얼음/염수 욕조에서 -5℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 트리플산 무수물(25.40ml, 150.4mmol, 2.50당량)을 혼합물의 내부 온도가 0℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 적가가 완결된 후, 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 나트륨 바이카보네이트 용액(600ml)을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메테인(3×400ml)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 헥세인:EtOAc)로 추가로 정제하였다(LCMS(APCI, M+H):465.2)(1H NMR(300MHz, 클로로포름-D) δ 9.37(d, J=0.75Hz, 1H), 7.94-8.01(m, 2H), 7.86(d, J=3.58Hz, 1H), 7.63-7.74(m, 1H), 7.50-7.61(m, 2H), 6.89(d, J=3.77Hz, 1H), 4.04(s, 3H)).
실시예 AJ
메틸 4-[(Z)-2- 에톡시바이닐 ]-1-( 페닐설폰일 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00080
테플론 캡핑된 밀봉 튜브에서 무수 1,4-다이옥세인(20ml, 아르곤 풍선 및 니들로 탈기됨) 중의 상기 트리플레이트(1.00g, 2.15mmol, 1.00당량)의 용액에 LiCl(228mg, 5.38mmol, 2.50당량), 에톡시바이닐 트라이-t-뷰틸스타난(1.09ml, 3.23mmol, 1.50당량) 및 PdCl2(PPh3)2(0.151g, 0.215mmol, 0.10당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한 후, 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 바이카보네이트 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 무색의 블랙오일 혼합물을 수득하였다. 상기 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 헥세인:EtOAc에서 1:1 헥세인:EtOAc)로 정제하여 무색 유리(0.630g, 76% 수율)를 수득하였다(LCMS(APCI, M+H): 387.2)(1H NMR(300MHz, 클로로포름-D) δ 9.21(s, 1H), 7.89-7.99(m, 2H), 7.70(d, J=3.58Hz, 1H), 7.54-7.63(m, 1H), 7.41-7.53(m, 2H), 6.78(dd, J=3.58, 0.57Hz, 1H), 6.39(d, J=6.97Hz, 1H), 5.93(d, J=6.97Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.91(q, J=7.03Hz, 2H), 1.22(t, J=7.06Hz, 2H)).
실시예 AK
(E)- 메틸 -4-(2- 뷰톡시바이닐 )-1-( 페닐설폰일 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00081
질소 블랭킷 하에서, 교반 막대, 드라이아이스 냉각 핑거 및 2개의 고무 마개가 장착된 3-목 둥근바닥 플라스크에 메틸 1-(페닐설폰일)-4-(트라이플루오로메틸설폰일옥시)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(2.76g, 5.95mmol, 1당량), Pd2(dba)3(0.57g, 1.368mmol, 0.03당량), (t-Bu)3P·HBF4(0.4g, 1.368mmol, 0.03당량), LiCl(1.53g, 35.68mmol, 3당량) 및 무수 1,4-다이옥세인(60ml)을 첨가하였다. 교반하면서, n-뷰틸 바이닐 에터(9.24ml, 71.38mmol, 12당량) 및 다이사이클로헥실메틸아민(2.88ml, 13.45mmol, 2.26당량)을 첨가하였다. 드라이아이스 냉각 핑거를 드라이아이스 및 IPA로 채우고, 반응을 오일 욕조에서 90분 동안 외부 온도 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 색이 발견되지 않을 때까지 상기 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 점성 오일이 형성되고 1,4-다이옥세인이 존재하지 않을 때까지 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 초음파분해하면서 과량의 EtOAc(50g 반응물에 대해 약 1.1ℓ의 EtOAc가 되도록)에 용해시켰다. 생성된 용액을 3시간 동안 빠르게 교반하였고, 이 때 생성된 고체 침전물을 여과시키고 생성된 여과액을 농축시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인(1/1))로 추가로 정제하여 고체의 상기 표제 화합물(2.1g, 85% 수율)을 수득하였다.
실시예 AL
(E)- 메틸 -4-(2- 뷰톡시바이닐 )-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00082
MeOH 중의 (E)-메틸-4-(2-뷰톡시바이닐)-1-(페닐설폰일)-1H-피롤[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(1.86g, 4.5mmol)의 교반된 용액에 나트륨 메톡사이드(9ml, 4.5mmol, MeOH 중의 0.5M 용액)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응의 완결을 확인하였다. 반응을 NH4Cl로 중지하여 용액이 중성이 되게 하였다. 유기층을 모아 건조시키고 농축시킨 후, 조생성물을 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 고체의 상기 표제 화합물(1.03g, 84% 수율)을 수득하였다.
실시예 AM
4-(2-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시이미노 )에틸)-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -5- 카복실레이트
Figure 112008024506807-PCT00083
무수 1,4-다이옥세인(35ml) 중의 (E)-메틸-4-(2-뷰톡시바이닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(1.03g, 3.76mmol)에 H2NOSEM(1.7ml, 8.76mmol, d=0.83, 2.30당량) 및 p-TsOH·H2O(2.79g, 14.66mmol, 3.90당량)를 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50ml) 및 NaHCO3 포화 수용액(50ml)에 넣었다. 유기상을 분리하고 수층을 EtOAc(50ml)로 추출하고 유기상을 모아 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 진공하에 농축시켜 고체의 조생성물(2.64g, 100% 미만의 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
실시예 AN
7-((2-( 트라이메틸실릴 ) 에톡시 ) 메톡시 )-8,9- 다이하이드로 -3H- 피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘 -6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00084
빙초산(25ml) 중의 메틸 4-(2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시이미노)에틸)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카복실레이트(2.59g, 7.13mmol)에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.896g, 14.26mmol, 2당량)를 2번에 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 아세트산을 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 NaHCO3로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 유기층을 모아 건조시키고 농축시켰다. 조질 잔류물을 95:5 에터/DCM(1.0ℓ) 및 NaHCO3 포화 수용 액(0.8ℓ)으로 처리하였다. 혼합물을 2ℓ 용적의 분별 깔때기에 넣고 흔든 뒤, 유기상을 분리하고 수상을 추가의 DCM(0.5ℓ)으로 추출하고, 유기상을 모아 건조시키고(Na2SO4) 여과시키고 잔류물을 진공하에 건조시켰다. 조생성물을 크로마토그래피(용리액으로서 100% EtOAc 및 20% MeOH/DCM을 사용함)로 추가로 정제하여 고체의 상기 표제 화합물(0.95g, 76% 수율, 2단계)을 수득하였다.
실시예 AO
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -1-[(4- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 ]-3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00085
단계 1: 3-(4-플루오로벤질)-1-((다이메틸아미노)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)
Figure 112008024506807-PCT00086
아세토나이트릴(100ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온(상기 실시예 R과 유사한 방식으로 제조됨)(15.4g, 34.9mmol) 및 N,N-다이메틸렌이미늄 클로라이드(9.80g, 105mmol)의 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 농축시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(400ml)으로 처리하고 다이클로로메테인(3×400ml)으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시키고 진공하에 건조시켜 조생성물(15.6g)의 상기 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(LCMS(APCI, M+H+):499.4).
단계 2: 3-(4-플루오로벤질)-1-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온
Figure 112008024506807-PCT00087
23℃의 다이클로로메테인(80ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-1-((다이메틸아미노)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)(15.6g, 31.3mmol)의 교반된 용액에 벤질 클로로포메이트(4.84ml, 34.4mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 4-메톡시피페리딘(5.0g, 43mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(15ml, 86mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 수용액(400ml)으로 처리하고 다이클로로메테인(2×400ml)으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축시키고 크로마토그래피(다이클로로메테인 중의 MeOH(0%에서 10%))로 정제하여 황색 고체의 생성물(11.3g)을 수득하였다. 이어서, 상기 황색 고체를 다이클로로메테인 및 다이에틸 에터의 혼합물에 용해시키고 헥세인을 첨가하여 백색 분말의 상기 표제 화합물(5.8g, 63% 수율)을 단리하였다(LCMS(APCI, M+H+): 569.4)(1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.03(s, 9H), 0.93(t, J=8.5Hz, 2H), 1.39(m, 2H), 1.77(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.64(m, 2H), 3.21(m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.68(t, J=6.6Hz, 2H), 3.84(m, 4H), 5.00(s, 2H), 5.52(s, 2H), 7.16(t, J=7.0Hz, 2H), 7.30(m, 2H), 7.69(s, 1H), 8.83(s, 1H)).
단계 3: 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-[(4-메톡시피페리딘-1-일)메틸]-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
MeOH(200ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-1-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온(5.8g, 10.0mmol)의 용액에 수소 클로라이드 용액(다이옥세인 중의 4M 용액, 15ml, 60mmol)을 23℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 16시간 동안 23℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(200ml)으로 처리하고 DCM(2×200ml)으로 추출하였다. 유기층을 모아 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 이어서, MeOH, 다이클로로메테인 및 EtOAc의 혼합물을 사용하여 재결정하였다. 생성된 결정을 여과시키고 진공하에 건조시켜 상기 표제 화합물(3.66g, 82% 수율)을 수득하였 다(LCMS(APCI, M+H+): 439.2)(1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.45(m, 2H), 1.70-1.87(m, 2H), 2.02-2.19(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.10-3.25(m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.65(t, 2H), 3.77(t, 2H), 5.51(s, 2H), 7.08-7.23(m, 2H), 7.25-7.37(m, 2H), 7.68(s, 1H), 8.79(s, 1H), 9.68(s, 1H)).
실시예 AP
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -1-(3- 모폴린 -4- 일프로필 )-3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7- 나프티리딘 -6-온
Figure 112008024506807-PCT00088
단계 1: 3-(4-플루오로벤질)-1-(3-모폴린-4-일프로프-1-인-1-일)-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00089
무수 DMF(100ml, 5분 동안 질소로 충전됨)에 3-(4-플루오로벤질)-1-아이오도 -7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(9.97g, 17.6mmol), 4-프로프-2-인-1-일모폴린(2.20g, 17.6mmol, 1당량), 트라이에틸아민(9.8ml, 70.3mmol, 4당량), PdCl2(PPh3)2(617mg, 0.879mmol, 0.05당량) 및 CuI-SMe2(335mg, 1.76mmol, 0.1당량)를 순서대로 첨가하였다. 약 24시간 동안 실온에서 교반한 후, DMF를 진공하에(약 2torr) 제거하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키고 물(2×150ml) 및 염수(150ml)로 세척하였다. 생성된 에틸 아세테이트 용액을 Si-싸이올 작용기화된 실리카겔(30g)과 함께 10시간 동안 교반한 후, 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 담황색 오일의 조생성물(10.7g)을 수득하였다. 상기 조생성물을 플래쉬 기법을 이용한 실리카겔 컬럼의 크로마토그래피(750g, 230 내지 400메쉬, CH2Cl2로 패킹됨, CH2Cl2-MeOH(98:2에서 97:3 v/v)로 용출됨, 4.0ℓ, 4.0ℓ, 200ml-분획)으로 용출됨)로 정제하였다. 분획을 모아 담황색 고체의 3-(4-플루오로벤질)-1-(3-모폴린-4-일프로프-1-인-1-일)-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(7.708g, 78% 수율)을 수득하였다(1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.05(s, 8H), 1.02(s, 2H), 2.58(s, 1H), 2.64(s, 4H), 3.54(s, 2H), 3.77(s, 7H) 3.88(s, 2H), 3.99(s, 2H), 5.15(s, 2H), 5.36(s, 2H), 7.04(s, 2H), 7.14(s, 2H), 7.43(s, 1H), 8.77(s, 1H)).
단계 2: 3-(4-플루오로벤질)-1-(3-모폴린-4-일프로필)-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡 시]메톡시}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00090
메탄올(200ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-1-(3-모폴린-4-일프로프-1-인-1-일)-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(7.708g, 13.65mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 충전시킨 후, 탄소 상의 5% Pd(OH)2(0.908g)를 첨가하고 혼합물을 수소 풍선하에 놓고 약 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 질소로 충전시켜 수소를 제거하고 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 필터 케이크를 메탄올(200ml)로 세척하였다. 여과액을 모아 진공하에 농축시켜 발포체의 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 플래쉬 기법을 이용한 실리카겔 컬럼의 크로마토그래피(750g, 230-400메쉬, CH2Cl2로 패킹됨, CH2Cl2-MeOH(97:3에서 90:10 v/v)로 용출됨, 4.0ℓ, 9.0ℓ, 200ml-분획)로 정제하였다. 분획을 모아 발포체의 상기 표제 화합물(4.68g, 60% 수율)을 수득하였다(1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 0.05(s, 9H), 0.98-1.06(m, 2H), 1.80-1.91(m, 2H), 2.37-2.47(m, 6H), 2.84-2.93(m, 2H), 3.60(t, J=6.69Hz, 2H), 3.68-3.75(m, 4H), 3.84-3.94(m, 2H), 3.98(t, J=6.78Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 5.33(s, 2H), 6.97-7.13(m, 5H), 8.75(s, 1H)).
단계 3: 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(3-모폴린-4-일프로필)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온
질소 하에서, 메탄올(100ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-1-(3-모폴린-4-일프로필)-7-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메톡시}-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온(4.68g, 8.23mmol)의 용액에 다이옥세인 중의 4M HCl(20.6ml, 82.3mmol, 10당량)을 첨가하였다. 약 48시간 동안 실온에서 교반한 후, 메탄올을 진공하에 제거하고 생성된 고체를 에탄올(2×80ml)과 함께 공비증류시켜 잔류하는 메탄올을 제거하였다. 이어서, 생성된 고체를 고온 에탄올(150ml)에 용해시키고 용액을 실온으로 냉각시키고, 백색 고체가 형성된 후 혼합물을 3시간 동안 약 4℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과시켜 수거하고 차가운 에탄올로 세척하고 진공하에 건조시켜 비스-HCl 염으로서의 상기 표제 화합물(3.596g, 85% 수율)을 수득하였다. 상기 염을 나트륨 바이카보네이트 용액으로 중화시키고 유리 염기는 다이클로로메테인(4×80ml)으로 추출하였다. 유기상을 모아 물(80ml) 및 염수(80ml)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공하에 농축시켜 고체의 상기 표제 화합물을 수득하였다. 상기 고체를 테트라하이드로퓨란(2×80ml) 및 다이에틸 에터(2×80ml)와 함께 공비증류시켜 발포체를 수득하였다. 상기 발포체를 다이에틸 에터(100ml) 중에서 교반하고 여과시키고 다이에틸 에터(500ml)로 세척하고 75℃에서 진공하에 건조시켜 분말의 상기 표제 화합물(2.65g, 72% 수율)을 수득하였다(1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.86(m, 2H), 2.38-2.52(m, 6H), 2.88(t, J=7.63Hz, 2H), 3.60(t, J=6.97Hz, 2H), 3.72(m, 4H), 3.99(t, J=6.97Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 6.97-7.13(m, 5H), 8.72(s, 1H)).
실시예 AQ
3-(4- 플루오로벤질 )-7- 하이드록시 -1-(피페리딘-1- 일메틸 )-3,7,8,9- 테트라하이드로 -6H- 피롤로 [2,3-c]-1,7-나 프티 리딘-6-온
Figure 112008024506807-PCT00091
단계 1: 3-(4-플루오로벤질)-1-(피페리딘-1-일메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온의 제조
Figure 112008024506807-PCT00092
다이클로로메테인(80ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-1-((다이메틸아미노)메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)(11.27g, 22.60mmol)의 교반된 용액에 벤질 클로로포메이트(3.41ml, 27.1mmol)을 23℃에서 첨가하였다. 30분 후, 피페리딘(4.47ml, 45.2mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(20ml, 110mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물 을 추가의 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 나트륨 바이카보네이트 수용액(400ml)으로 처리하고 다이클로로메테인(400ml×2)으로 추출하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 다이클로로메테인 중의 MeOH(0%에서 10%)를 사용함)로 정제하여 고체(5.8g)를 수득하였다. 상기 고체를 다이클로로메테인/에틸 에터의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액에 헥세인을 첨가하고 여과시키고 진공하에 건조시켜 백색 분말(4.0g, 33% 수율)을 수득함으로써 상기 표제 화합물을 단리하였다(1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.02(s, 9H), 0.82-1.02(m, 2H), 1.30-1.56(m, 6H), 2.22-2.43(m, 4H), 3.52(s, 2H), 3.69(t, J=6.69Hz, 2H), 3.78-3.92(m, 4H), 5.00(s, 2H), 5.52(s, 2H), 7.09-7.22(m, 2H), 7.26-7.37(m, 2H), 7.69(s, 1H), 8.83(s, 1H)).
단계 2: 3-(4-플루오로벤질)-7-하이드록시-1-(피페리딘-1-일메틸)-3,7,8,9-테트라하이드로-6H-피롤로[2,3-c]-1,7-나프티리딘-6-온의 제조
MeOH(20ml) 중의 3-(4-플루오로벤질)-1-(피페리딘-1-일메틸)-7-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메톡시)-8,9-다이하이드로-3H-피롤로[2,3-c][1,7]나프티리딘-6(7H)-온(4.0g, 7.4mmol)의 교반된 용액에 수소 클로라이드 용액(다이옥세인 중의 4M 용액, 10ml, 40mmol)을 23℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 23℃에서 교반한 후, 이를 감압하에 농축시키고 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액(200ml)으로 처리하고 DCM(200ml×2)으로 추출하였다. 유기층을 모아 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. MeOH/다이클로로메테인/EtOAc 혼합 물로부터 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다. 이를 여과시키고 진공하에 건조시켜 백색 고체(2.43g, 80% 수율)를 수득하였다(1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.59(m, 6H), 2.22-2.24(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.66(t, J=6.31Hz, 2H), 3.76(t, J=6.31Hz, 2H), 5.50(s, 2H), 7.09-7.24(m, 2H), 7.26-7.41(m, 2H), 7.67(s, 1H), 8.79(s, 1H), 9.70(s, 1H)).
일반적 실험
단계 1: 9-[(다이메틸아미노)메틸]-7-(4-플루오로벤질)피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(7H)-온
오버헤드 교반기로 교반된, 아세토나이트릴(25ml) 중의 엔올 락톤(1.00g, 3.401mmol)의 용액에 에센모저 염(Eschenmoser's salt)(0.64g, 6.803mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고 고체 생성물을 여과시켰다. 상기 여과액에 나트륨 바이카보네이트 포화용액을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메테인(3×1000ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 모아 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 감압하에 농축시켜 순백색 고체의 생성물(1.0g, 84% 수율)을 수득하였다(1H NMR(DMSO-d6) δ ppm: 9.10(1H, s), 7.87(1H, s), 7.68(1H, d), 7.36(1H, d), 7.34(2H, m), 7.16(2H, m), 5.62(2H, s), 2.20(6H, s))(LCMS(ESI, M+1): 352).
Figure 112008024506807-PCT00093
일반적 방법 A1: 적절한 N,N-다이메틸아미노메틸 트라이사이클 용액(1.0당량, 다이클로로메테인 중의 0.197M 용액)에 에틸 클로로포메이트(1.0당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 적절한 알콜(4.0당량, 무수 DMF 중의 1mM 용액)을 첨가하고 다이아이소프로필 에틸아민(5.0당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 두고 오일 욕조에서 40℃로 승온시켰다. 48시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공(약 2torr)하에 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 조생성물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 분리하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에터 중에 교반하고 여과시키고 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure 112008024506807-PCT00094
일반적 방법 A2: 다이클로로메테인(6ml/mmol 엔올 락톤) 중의 적절한 N,N-다 이메틸아미노메틸 방향족 엔올 락톤(1.0당량)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(유리 염기에 대해 0.0당량, N,N-다이메틸아미노메틸 방향족 엔올 락톤의 HI 또는 HCl 염에 대해 1.0당량) 및 에틸 클로로포메이트(1.0당량)를 실온에서 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, DMF(4ml/mmol 엔올 락톤), 실온에서 상기 반응 용액에 다이아이소프로필 에틸아민(1.0당량) 및 아민(1.0당량)을 첨가하였다. 추가로 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물에 나트륨 바이카보네이트 포화 수용액을 첨가하고 다이클로로메테인으로 추출하였다(2회). 추출물을 나트륨 설페이트로 건조시키고 유기층을 진공하에 농축시키고, 생성물을 선택적으로 역상 HPLC(아세토나이트릴:물, 0.1% 아세트산)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 2: 7-(4-플루오로벤질)-4-옥소-4,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-9-카발데하이드의 제조
DMF(20ml) 중의 엔올 락톤(2.0g, 6.803mmol)의 용액에 에센모저 염(2.5g, 13.605mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 130℃의 마이크로웨이브에서 가열하였다. 추가의 에센모저 염(2.5g, 13.605mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 130℃의 마이크로웨이브에서 다시 가열하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 생성된 잔류물을 아세톤:물(1:1)에 현탁시키고 여과시켜 연한 순갈색 고체의 알데하이드(1.41g, 64% 수율)를 수득하였다(1H NMR(DMSO-d6) δ 9.98(1H, s), 9.26(1H, s), 8.93(1H, s), 8.12(1H, d), 7.75(1H, d), 7.47(2H, m), 7.21(1H, m), 5.77(2H, s))(LC/MS(ESI, M+1): 323).
Figure 112008024506807-PCT00095
일반적 방법 A3: 다이클로로메테인 중의 적절한 알데하이드(1.0당량)의 용액(0.2M)에 적절한 아민(1.0당량)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.0당량)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 18 내지 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DMSO에 용해시키고 역상 예비 HPLC(아세토나이트릴:물, 0.1% 아세트산)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 3: 7-(4-플루오로벤질)-4-옥소-4,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-9-설폰일 클로라이드의 제조
클로로설폰산(60당량, 0.55M) 중의 7-(4-플루오로벤질)피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-4(7H)-온(1.0당량)의 용액에 싸이온일 클로라이드(30당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 HPLC-MS 분석으로 반응의 완결을 확인하였다. 혼합물을 얼음물에 적가하고 현탁액을 여과시켜 순백색 고체의 설폰일 클로라이드(86% 수율)를 수득하였다(1H NMR(MeOH-d4) δ 9.31(1H, s), 8.95(1H, s), 7.79(1H, d), 7.74(1H, d), 7.47(2H, m), 7.15(2H, m), 5.80(2H, s))(LC/MS(ESI, M+1): 393).
Figure 112008024506807-PCT00096
일반적 방법 A5: 적절한 설폰일 클로라이드(1.0당량, THF 중의 0.13M 용액) 및 다이아이소프로필 에틸아민(DIEA, 1.1당량)의 용액에 아민(1.0당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 또는 HPLC-MS 분석으로 반응의 완결이 확인될 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 조생성물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 나트륨 바이카보네이트 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴:물, 0.1% AcOH)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
단계 4: 7-(4-플루오로벤질)-4-옥소-4,7-다이하이드로피라노[3,4-b]피롤로[3,2-d]피리딘-9-카복실산의 제조
다이옥세인:물(3:1, 40ml) 중의 알데하이드(1.30g, 4.034mmol)의 교반된 용액에 나트륨 클로라이트(0.547g, 6.050mmol)을 첨가하고 설팜산(2.23g, 22.99mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 LC/MS로 반응의 완결이 확인될 때까지 수시간 동안 교반하였다. 다이옥세인을 감압하에 거의 제거하고 생성된 수중 현탁액을 여과시 키고 여과액을 아세톤으로 세척하여 회백색 고체의 산 생성물(1.20g, 88% 수율)을 수득하였다(1H NMR(DMSO-d6) δ 9.20(1H, s), 8.69(1H, s), 8.38(1H, d), 7.71(1H, d), 7.44(1H, m), 7.18(2H, m), 5.72(2H, s))(LC/MS(M+1): 339).
Figure 112008024506807-PCT00097
Figure 112008024506807-PCT00098
일반적 방법 A6: 적절한 카복실산(1.0당량, DMF 중의 0.07M 용액) 및 4-메틸모폴린(NMM, 3.2당량)의 용액에 2-클로로-4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진(CDMT, 1.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 적절한 아민(2.0당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 HPLC-MS 분석으로 반응의 완결이 확인될 때까지 수시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 조생성물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 나트륨 바이카보네이트 포화용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고 나트륨 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 조생성물을 역상 HPLC(아세토나이트릴:물, 0.1% AcOH)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반적 방법 A7:
Figure 112008024506807-PCT00099
다이클로로메테인 중의 적절한 알데하이드의 용액에 적절한 1급 또는 2급 아민(2당량) 및 빙초산(알데하이드 당량의 4 내지 5당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물에 트라이아세톡시보로하이드라이드(알데하이드 당량의 약 4당량)를 첨가하고 생성된 혼합물을 추가의 1 내지 24시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고 유기층을 나트륨 바이카보네이트 포화용액(10ml×3) 및 염수로 세척한 후, 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과시키고 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득하였다.
Figure 112008024506807-PCT00100
일반적 방법 B1: 에탄올 중의 엔올 락톤(1.0당량)의 용액(27ml/mmol 엔올 락톤) 및 하이드록실아민(물 중의 50중량%, 0.68ml/mmol 엔올 락톤)을 3시간 동안 또는 LC/MS으로 목적하는 N-하이드록시피리돈으로의 완전한 전환이 확인될 때까지 환류시켰다. 생성된 용액을 농축시키고 역상 HPLC(아세토나이트릴:물, 0.1% AcOH)로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112008024506807-PCT00101
Figure 112008024506807-PCT00102
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실시예 130
인테그라제 가닥-전달 섬광 근접 분석
올리고뉴클레오타이드 : 올리고뉴클레오타이드(1): 1-5'-(바이오 틴)CCCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCA-3'(서열번호: 1) 및 올리고뉴클레오타이드(2): 5'-ACTGCTAGAGATTTTCCACACTGACTAAAAG-3'(서열번호: 2)는 트라이링크 바이오테크놀로지 인코포레이티드(TriLink BioTechnologies, Inc., 캘리포니아주 샌디에고 소재)에서 합성하였다. 어닐링(annealing) 생성물은 바이러스 게놈의 LTR U5 서열로부터 유도된 예비처리된 바이러스 ds-DNA를 지칭한다. 비-특이적 상호작용을 시험하기 위해 올리고뉴클레오타이드(2)에 어닐링된 올리고뉴클레오타이드(1)의 3' 다이-데옥시 유도체를 사용하여 ds-DNA 대조군을 제조하였다. 2개의 염기쌍에 의해 단축된 상보적 DNA 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 상기 ds-DNA의 비-비오틴화 가닥의 5' 말단에서의 CA 돌출부를 인공적으로 형성하였다. 이러한 구조는 상기 가닥-전달 메커니즘 이전의 인테그라제 효소의 필수적인 3'처리 단계를 제거한다.
숙주 ds-DNS를 올리고뉴클레오타이드(3):5-AAAAAATGACCAAGGGCTAATTCACT-3'(서열번호: 3) 및 올리고뉴클레오타이드(4):5'-AAAAAAAGTGAATTAGCCCTTGGTCA-3'(서열번호: 4)로부터의 표지되지 않은 것과 [3H]-티미딘으로 표지된 형태로 서 제조하였다(이들 모두 트라이링크 바이오테그놀로지 인코포레이티드(캘리포니아주 샌디에고 소재)에서 합성함). 어닐링된 생성물은 폴리(dA)의 3'말단에서 돌출부를 포함하였다. 숙주 DNA는 [메틸-3H]dTTP/냉각 ds-DNA의 12/1의 비율로 퍼킨엘머 라이프 사이언스 인코포레이티드(메사추세스주 보스턴 소재)에 의해 통상적으로 방사선표지되어 900Ci/mmol을 초과하는 특이적 활성을 갖는 5'둔단 ds-DNA를 형성하였 다. 상기 방사선표지된 생성물을 NENSORB 카트리지를 사용하여 정제하고 살균 수용액(퍼킨엘머)에 저장하였다. 최종 방사선표지된 생성물은 숙주 ds-DNA의 양 5'말단에서 6개의 [3H]-티미딘 뉴클레오타이드를 갖는다.
시약: 스트렙타비딘(Streptavidin)이 코팅된 폴리바이닐톨루엔(PVT) SPA 비드를 아머샴 바이오사이언스(Amersham Biosciences, 뉴욕주 피스카터웨이 소재)에서 구매하였다. 세슘 클로라이드를 셀톤 사이언티픽 인코포레이드(Shelton Scientific, Inc., 코네티컷주 쉘톤 소재)에서 구매하였다. 백색의, 평평한 바닥 및 비-결합 표면을 갖는 폴리스타이렌, 96-웰 플레이트(well plates)를 코닝(Corning)에서 구매하였다. 다른 완충 성분들은 모두 용액의 성분은, 달리 언급되지 않는 한, 시그마(Sigma, 미주리주 세인트 루이스 소재)에서 구매하였다.
효소 구조: 표준길이의 야생형 HIV-1 인테그라제(SF1) 서열(아미노산 1-289)은 pET24a 벡터로 구성되었다(노바겐(Novagen, 위스콘신주 매디슨 소재)). 상기 구조는 DNA 서열분석을 통해 확인되었다.
효소 정제: 표준길이의 야생형 HIV-1 인테그라제를 세포의 광학밀도가 600nm에서 0.8 내지 1.0에 도달했을 때 1mM 아이소프로필-1-싸이오-β-D-갈락토피라노사이드(IPTG)로 유도하였다. 미세유체화를 통해 세포를 50mM HEPES(pH 7.0), 75mM NaCl, 5mM DTT, 1mM 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰일플루오라이드 HCl(AEBSF)에 용해시켰다. 이어서, 용해물을 4℃에서 소르발(Sorvall) RC-5B의 SS34 회전자에서 11k rpm으로 20분 동안 원심분리시켰다. 상층액을 따라내고 펠릿을 50mM HEPES(pH 7.0), 750mM NaCl, 25mM CHAPS, 5mM DTT, 1mM AEBSF에 재현탁시켰다. 이어서, 4℃의 소르발 RC-5B의 SS34 회전자에서 11k rpm으로 20분 동안 원심분리시켰다.
이어서, 상층액을 50mM HEPES(pH 7.0), 25mM CHAPS, 1mM DTT, 1mM AEBSF를 사용하여 1:1 희석시키고, 50mM HEPES(pH 7.0), 375mM NaCl, 25mM CHAPS, 1mM DTT, 1mM AEBSF를 사용하여 예비-평형화시킨 Q-세파로즈(Sepharose) 컬럼에 적재하였다. 상기 컬럼을 평형화 완충액으로 세척한 후, 100 내지 400mM NaCl 구배로 정제하였다. 용출된 인테그라제를 농축시키고, 50 mM HEPES(pH 7.0), 500mM NaCl, 25mM CHAPS, 1mM DTT, 0.5mM AEBSF를 사용하여 S-300 겔 확산 컬럼에서 정제하였다. 상기 컬럼으로부터의 피크를 0.76mg/ml로 농축시키고 -70℃에서 저장하고 이를 가닥 전달 분석에 사용하였다. 모든 컬럼 정제는 4℃ 냉각실에서 수행하였다.
바이러스 DNA 비드 제조: 스트렙타비딘-코팅된 SPA 비드를 25mM 3-모폴리노프로페인설폰산(MOPS)(pH 7.2) 및 1.0%의 NaN3에 20mg/mL의 양으로 현탁시켰다. ds-DNA(25pmol)를 현탁된 SPA 비드(1mg)에 혼합함으로써(20mg/ml SPA 비드 1ml에 대해 50μM 바이러스 DNA 10㎕) 배치 공정에서 비오틴화 바이러스 DNA를 상기 수화된 SPA 비드에 결합시켰다. 상기 혼합물을 최소 20분 동안 22℃에서 배양한 후, 10분 동안 2500rpm으로 원심분리시켰다. 그러나, 상기 원심분리 속도 및 시간은 특정 원심분리 및 상태에 따라 변경될 수 있다. 상층액을 제거하고 비드를 25mM MOPS(pH 7.2) 및 1.0% NaN3중에 20mg/ml의 양으로 현탁시켰다. 바이러스 DNA 비드는 4℃에서 보관시 수 주간 안정하였다. 다이-데옥시 바이러스 DNA를 동일한 방식 으로 제조하여 대조용 다이-데옥시 바이러스 DNA 비드를 수득하였다.
인테그라제-DNA 복합체의 제조: 분석 완충제는 250mM MOPS(pH 7.2), 500mM NaCl, 50mM 3-[(3-콜아미도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로페인설포네이트(CHAPS), 0.5% (옥틸페녹시)폴리에톡시에탄올(NP40)(IGEPAL-CA) 및 0.05% NaN의 10배 보존배양액으로 제조하였다. 바이러스 DNA 비드를 1배 분석 완충제 및 3mM MgCl2, 1% DMSO 및 10mM 순수 DTT 중에서 2.67mg/ml의 양으로 희석시켰다. 희석된 바이러스 DNA 비드를 385nM의 농도로 인테그라제로 희석시킨 후, 22℃에서 부드럽게 교반하면서 최소 20분 동안 배양함으로써 배치 공정에서(IN/바이러스 DNA/비드 복합체) 인테그라제(IN)를 바이러스 DNA 비드에 예비-복합시켰다. 상기 샘플을 분석 웰로 이동시킬 때까지 22℃로 유지시켰다.
숙주 DNA의 제조: 숙주 DNA는, 1배 분석 완충제 및 8.5mM MgCl2 및 15mM DTT로 희석된, 표지되지 않은 것과 [3H]T-표지된 숙주 DNA의 혼합물로서 200nM의 농도로 제조하였다. 사용된 농도는 [3H]T-표지된 숙주 DNA의 경우 4nM이었고 표지되지 않은 숙주 DNA는 196nM이었다. 상기 비율은 억제제와 같은 조절제의 부재시 2000 내지 3000 CPMdml SPA 신호를 발생시킨다.
가닥-전달 섬광 근접 분석: 가닥-전달 반응은 96-웰 미세 플레이트에서 100㎕의 최종 효소 반응 부피로 수행되었다. 10% DMSO로 희석된 화합물 및 시험 시약(10㎕)을 분석 웰에 첨가하고, IN/바이러스-DNA/비드 복합체(65㎕)를 첨가하고 플레이트 쉐이커에서 혼합하였다. 상기 분석 플레이트를 37℃ 건조 블록 히터로 이동시켜 가닥-전달 반응을 개시하였다. 50분 동안 배양하였다(효소 반응의 선형 범위내에 있음). 상기 분석 웰 중의 인테그라제 및 숙주 DNA의 농도는 각각 246nM 및 50nM이었다.
상기 인테그라제-전달 반응은, 중지 완충제(150mM EDTA, 90mM NaOH 및 6M CsCl)(70㎕)를 웰에 첨가하여 종결시켰다. 상기 중지 완충제의 성분은 효소 활성을 종결시키고(EDTA), 인테그라제/DNA 복합체를 분해하여 비-인테그레이션 DNA 가닥을 분리시키고(NaOH), SPA 비드를 탑카운트(상표명) 플레이트-지지된 섬광 계수기(퍼킨엘머 라이프 사이언스 인코포레이티드(메사추세스주 보스톤 소재))의 PMT 감지기의 범위에 근접하도록 웰의 표면으로 부유시키는 기능을 한다. 중지 완충제의 첨가 후, 플레이트를 투명 테이프로 밀봉된 플레이트 쉐이커에서 혼합하고 22℃에서 60분 동안 배양하였다. [3H]-PVT SPA 비드로 최적화된 탑카운트(상표명) 플레이트-지지된 섬광 계수기를 사용하여 분석 신호를 측정하였다. 탑카운트(상표명) 프로그램에 켄치(quench) 표준화 곡선을 사용하여 화합물의 색 흡광도에 대한 데이터를 규격화시켰다. 켄치-보정된 수치/분(QCPM)의 데이터 값을 사용하여 인테그라제 활성을 정량화하였다. 계수 시간은 2분/웰이었다.
다이-데옥시 바이러스 DNA 비드를 사용하여 인테그라제 가닥-전달 반응을 최적화시켰다. 바이러스 ds-DNA 서열의 다이-데옥시 종결은 인테그라제에 의한 바이러스 DNA의 숙주 DNA로의 인테그레이션을 방지하였다. 따라서, 다이-데옥시 바이 러스 DNA의 존재하의 분석 신호는 비-특이적 상호작용을 측정한 것이다. 분석 변수를 다이-데옥시 바이러스 DNA 비드와의 반응이 분석의 백그라운드에 가까운 분석 신호를 수득하는 지점에 대해 최적화시켰다. 상기 분석의 백그라운드는 인테그라제의 부재하에 모든 분석 성분(바이러스 DNA 및 [3H]-숙주 DNA)과의 반응으로서 정의된다.
화합물 활성의 결정: 본 발명의 화합물의 억제율(%)을 하기 식[(1-((QCPM(샘플)-QCPM(최소)/(QCPM(최대)-QCPM(최소)))*100]을 사용하여 계산하였다. 최소값은 공지된 억제제의 IC50 값보다 약 100배 높은 농도에서, 상기 화합물의 존재하에서의 분석 신호이다. 상기 최소 신호는 분석의 백그라운드를 나타낼 수 있다. 최대값은 화합물의 부재시(즉, DMSO 중의 화합물이 아닌 DMSO) 인테그라제-매개 활성에 대해 수득된 분석 신호이다.
화합물은 분석시 시험에 요구되는 것보다 100배 높은 농도(일반적으로 5mM)에서 100% DMSO로 제조하였고, 상기 화합물을 100% DMSO로 희석시켜 1/2-로그 희석 간격을 갖는 11-지점 적정 곡선을 작성하였다. 상기 화합물 샘플을 추가로 10배 물로 희석시키고 분석 웰로 이동시켰다. 억제 화합물의 억제율(%)을, 그래프패드 프리즘 곡선 적합 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드, 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용한 비선형 회귀, S자 투여 반응식(변동 기울기)에 적용한 값을 사용하여 전술한 바와 같이 결정하였다.
농도 곡선을 2회 분석한 후, 독립 실험을 반복 수행하였다.
실시예 131
HIV -1 셀 보호 분석
강력한 조절 화합물(시험 화합물)의 항-바이러스 활성을 HIV-1의 RF 변형체, CEM-SS 셀 및 XTT 염료환원 방법을 사용한 HIV-1 세포 보호 분석법으로 결정하였다(웨이슬로우(Weislow, O. S.) 등의 문헌[J. Natl . Cancer Inst, 81: 577-586 (1989)] 참조). 대상 세포를 약 90%가 사망하는 감염비로 HIV-1 RF 바이러스로 감염시키거나(예를 들어, 약 0.025 내지 약 0.819의 감염비) 또는 매질만으로 모의 감염시키고, 매질(약 200㎕)과 함께 2×104세포/웰의 양으로 시험 화합물의 반-log 희석량을 함유하는 96 웰 플레이트에 첨가하였다. 6일 후, 상기 웰에 XTT 용액(50㎕)(1mg/ml XTT 테트라졸리움 및 20nM 페나진 메토설페이트)을 첨가하고 플레이트를 4시간 동안 재배양하였다. 형성된 XTT 포마잔의 양에 의해 측정된 생존력을 450nm에서의 흡광도에 의해 분광광도법적으로 정량화하였다.
감염되지 않은, 화합물을 포함하지 않은 세포의 웰에서 생성된 포마잔과 비교한 화합물-처리된 세포에서 형성된 포마잔의 백분율로서 CPE 분석 데이터를 표시하였다. 50% 효능 농도(EC50)는 감염된(화합물-처리된) 세포에서 형성된 포마잔의 백분율을 감염되지 않은(화합물을 포함하지 않은) 세포에서 형성되는 포마잔의 백분율의 50%만큼 증가시키는 화합물의 농도로서 계산하였다. 상기 50% 세포독성 농도(CC50)는 감염된(화합물-처리된) 세포에서 형성된 포마잔의 백분율을 감염되지 않은(화합물을 포함하지 않은) 세포에서 형성된 포마잔의 백분율의 50%만큼 감소시키 는 화합물의 농도로서 계산하였다. 치료 지수는 세포독성(CC50)을 항-바이러스 활성(EC50)으로 나누어 계산하였다.
실시예 1 내지 129의 항-바이러스 데이터
Figure 112008024506807-PCT00127
Figure 112008024506807-PCT00128
SEQUENCE LISTING <110> Pfizer Products Inc. <120> Inhibitors of the HIV integrase enzyme <130> PC33089A <140> 06808923.4 <141> 2006-09-25 <150> US 60/724,484 <151> 2005-10-07 <150> US 60/730,701 <151> 2005-10-26 <150> US 60/761,605 <151> 2006-01-24 <150> US 60/823,954 <151> 2006-08-30 <150> US 60/826,379 <151> 2006-09-20 <160> 4 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PRIMER <400> 1 ccccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 32 <210> 2 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PRIMER <400> 2 actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31 <210> 3 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PRIMER <400> 3 aaaaaatgac caagggctaa ttcact 26 <210> 4 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PRIMER <400> 4 aaaaaaagtg aattagccct tggtca 26

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    Figure 112008024506807-PCT00129
    상기 식에서,
    R1은 (1) 수소, (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬이고,
    이 때 상기 (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬 기는 독립적으로 (i) 할로, (ii) -CN, (iii) -OR12a, (iv) -N(R12aR12b), (v) -C(O)N(R12aR12b), (vi) -NR12aC(O)N(R12aR12b), (vii) -NR12aC(O)R12a, (viii) -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), (ix) -SR12a, (x) -S(O)R12a, (xi) -S(O)2R12a, (xii) -S(O)2N(R12aR12b), (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH, C1-C8 알콕시로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이고;
    R3은 C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR9, -(CR7R8)tNR9R10, -(CR7R8)tOR9, -S(O)zNR9R10, -C(O)NR9R10, -C(O)R9, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R11 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    Z는 -(CR4R4)n-이고;
    R4는 서로 독립적으로 수소, 할로, C1-C8 헤테로알킬, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로사 이클릴 및 C2-C9 헤테로아릴 기는 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5는 수소, C1-C8 헤테로알킬, C6-C14 아릴, C2-C8 알켄일 또는 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C3-C8 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6은 수소이고;
    R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거 나 치환되지 않은 C2-C9 헤테로사이클릴 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R11은 독립적으로 C1-C8 알킬, C6-C14 아릴, C2-C9 헤테로아릴, -CF3, -COR12a, -CO2R12a 및 -OR12a로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, C1-C8 헤테로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 C2-C9 헤테로아릴이고;
    R12a, R12b 및 R12c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 헤테로사이클릴 기를 형성하고;
    R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
    t는 1 내지 3의 정수이고;
    n은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
    z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Z가 -(CH2CH2)-인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  3. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 II
    Figure 112008024506807-PCT00130
    상기 식에서,
    R1은 (1) 수소, (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬이고,
    이 때 상기 (2) C1-C8 알킬, (3) C2-C8 알켄일 또는 (4) C1-C8 헤테로알킬 기는 독립적으로 (i) 할로, (ii) -CN, (iii) -OR12a, (iv) -N(R12aR12b), (v) -C(O)N(R12aR12b), (vi) -NR12aC(O)N(R12aR12b), (vii) -NR12aC(O)R12a, (viii) -NR12aC(NR12a)N(R12aR12b), (ix) -SR12a, (x) -S(O)R12a, (xi) -S(O)2R12a, (xii) -S(O)2N(R12aR12b), (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (xiii) C1-C8 알킬, (xiv) C6-C14 아릴, (xv) C3-C8 사이클로알킬 및 (xvi) C2-C9 헤테로아릴 기는 독립적으로 할로, -C(R12aR12bR12c), -OH, C1-C8 알콕시 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    X는 -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)- 또는 -C(O)-이고;
    R7 및 R8은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R9 및 R10은 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기는 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤 테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기는 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    R9 및 R10은 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R12a, R12b 및 R12c는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b는 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
    R13은 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
    t는 1 내지 3의 정수이고;
    z는 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 C6-C14 아릴로 치환된 C1-C8 알킬이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 기가 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    X가 -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)- 또는 -C(O)-이고;
    R7 및 R8이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R12a 및 R12b가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알 킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
    R13이 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
    t가 1 내지 3의 정수이고;
    z가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2인,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 -(CH2)(C6-C14 아릴)이고, 이 때 상기 C6-C14 아릴 기가 독립적으로 할로 및 -CN으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    X가 -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)- 또는 -C(O)-이고;
    R7 및 R8이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R12a 및 R12b가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
    R13이 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되 고;
    t가 1 내지 3의 정수이고;
    z가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2인,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 4-플루오로벤질이고;
    X가 -S(O)2-, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)- 또는 -C(O)-이고;
    R7 및 R8이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하고;
    R12a 및 R12b가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 알킬 및 옥소로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
    R12a 및 R12b가 이들이 연결된 질소 원자와 함께, C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하고;
    R13이 서로 독립적으로 할로, C1-C8 알킬, -(CR7R8)tOR7, -C(O)R12a, -S(O)2R7, -(CR7R8)zC(O)NR12aR12b, -NR12aR12b, C1-C8 알콕시, -OH 및 -CF3로 구성된 군에서 선택되고;
    t가 1 내지 3의 정수이고;
    z가 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 0, 1 또는 2인,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R10이 서로 동일하거나 상이한 것으로서, 독립적으로 수소, C1-C8 헤테 로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴, -C(O)R7, -C(O)2R7 및 C1-C8 알킬로 구성된 군에서 선택되고, 이 때 상기 C1-C8 헤테로알킬, C3-C8 사이클로알킬, C2-C9 헤테로사이클릴 및 C1-C8 알킬 기가 하나 이상의 C2-C9 헤테로사이클릴, C2-C9 헤테로아릴, 할로 또는 C6-C14 아릴 기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 C6-C14 아릴 기가 하나 이상의 C1-C8 알킬 또는 할로 기로 치환되거나 치환되지 않는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 또는 C2-C9 헤테로아릴 기를 형성하는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R10이 이들이 연결된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 C2-C9 사이클로헤테로알킬 기를 형성하는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  10. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학 조성물.
  11. HIV-감염 포유류를 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  12. 후천성 면역결핍 증후군(Acquired Immunodeficiency Syndrome; AIDS)을 앓고 있는 포유류를 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
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