CN1239472C - Hiv整合酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及HIV整合酶的抑制，和涉及通过给药式(I)化合物治疗AIDS或ARC，其中R1是C1-C4烷基，碳环基团，杂环基团，芳基-C1-C2亚烷基，芳氧基-C1-C2亚烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是选择性地被卤素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；R2是H或C1-C4烷基；R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亚烷基，它选择性地被1-3个R5取代；R4a是碳环基团，杂环基团，芳氧基，芳基-C1-C4亚烷基，芳基-环亚丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4a选择性地被1-3个R5取代；每个R5分别选自H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-苄基，R6-苄氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-；R6是H，卤素；Z是键或取代或未取代的C1-C4亚烷基；B2是式(a)，(b)或(c)。

Description

HIV整合酶抑制剂
背景
人体免疫缺陷病毒(HIV)被确定为是引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS)，一种以免疫系统的破坏和不能对抗威胁生命的机会感染为特征的致命疾病的病因学媒介。近年的统计(UNAIDS：Report on theGlobal HIV/AIDS Epidemic，1998年12月)显示全世界多达3300万人受到该病毒的感染。除了大量的个体已经感染外，病毒持续扩散，1998年估计显示仅在该年有近600万的新感染者。在同年约250万人由于HIV和AIDS死亡。
目前存在许多可获得的抗病毒药物以对抗该感染，这些药物可根据它们所靶化的病毒蛋白质和它们的作用模型分为三类。具体地说，沙奎那韦、因喋那韦(indinavir)、瑞桃那韦(ritonavir)、萘非那韦(nelfinavir)和安瑞那韦(amprenavir)是HIV表达的门冬氨酰蛋白酶的竞争抑制剂。叠氮胸苷、地达诺新、司他夫定、拉米夫定、扎西他宾和阿巴开韦(abacavir)是核苷逆转录酶抑制剂，它们起停止病毒cDNA合成的酶作用物的作用。非核苷逆转录酶抑制剂，奈韦拉平(nevaripine)、地拉瑞定(delavaridine)和费韦瑞支(efavirenz)以非竞争(或未竞争)机理抑制病毒cDNA的合成。单独地使用这些药物对降低病毒复制是有效的，由于病毒容易对所有已知药物产生耐药性，该效果仅是临时的。然而，组合治疗在许多患者中被证实对降低病毒和抑制耐药性的发生是非常有效的。在广泛采用组合治疗的US，降低了与HIV有关的死亡数量(Palella，F.J.：Delany，K.M.；Moorman，A.C.：Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853)。
不幸的是，并不是所有的患者是应答的，许多患者对这种治疗是无效的。事实上，约30-50％的患者对组合治疗无效，在大多数情况下，治疗失效是由于病毒耐药性的出现引起的，而病毒的耐药性是由伴随着高病毒突变速率的感染过程中，HIV-1的迅速更新。在这些情况下，由于不充分的药物效价引起的不完全病毒抑制，对复杂的药物组的差的遵从以及暴露的内在药理学屏障提供了发生耐药性的肥沃基础。更令人不安的是近来提出的发现，即即使在病毒原生质含量低于可检测的水平(＜50复制/ml)时，仍进行低水平的复制(Carpenter，C.C.J.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G.；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.G.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schecter，M.；Schoolery，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381)。显然，人们需要新的抗病毒药物，优选对准其它病毒酶以更长久地降低耐药性的速率和抑制病毒复制。
HIV表达3种酶，逆转录酶，门冬氨酰蛋白酶和整合酶，所有这些是开发用于治疗AIDS的药物的潜在抗病毒目标。然而，整合酶是现有治疗不能作为目标的仅有病毒酶，整合酶是引起病毒cDNA插入宿主细胞基因组的原因，它是病毒生命周期的关键步骤。在该过程中包含许多不连续的步骤，包括通过由每个3’-末端除去2个碱基加工病毒cDNA和将隐性的末端连接到宿主DNA。研究显示在不存在功能整合酶时HIV不受感染，因此，整合酶抑制剂可用于治疗AIDS和HIV感染。
已报导了许多酶抑制剂，它们包括核苷基抑制剂，称为DNA结合剂，含有儿茶酚和酰肼的衍生物(Nemati，N.；Sundar，S.；Pommier，Y.；Drug Disc.Today，1997，2，487)。然而，由此没有得到临床活性化合物。
因此，人们需要临床有效的HIV整合酶抑制剂。
发明概述
本发明涉及式I化合物或其可药用的盐或溶剂化物。
                 式I
在式I中，
R1是C1-C4烷基，碳环基团，杂环基团，芳基-C1-C2亚烷基，芳氧基-C1-C2亚烷基，烷氧基-CC(O)-，其中R1是选择性地被卤素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次或R1是H；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亚烷基，它选择性地被1-3个R5取代；
R4是碳环基团，杂环基团，芳氧基，芳基-C1-C4亚烷基，芳基-环亚丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4选择性地被1-3个R5取代，其前提是，当R1、R2和R3均是H时，R4不是未取代的苯基，o-甲氧基苯基或萘-1-基；
每个R5分别选自H，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烯基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-苄基，R6-苄氧基，NH2C(O)-，烷基-NHC(O)-，其中R6是H，卤素，
Z是键或取代或未取代的C1-C4亚烷基；
B1选自如下基团：
  
Figure C0181119700072
Figure C0181119700073
或 和
R7是H或C1-C4烷基。
本发明还涉及通过向患者给药有效量的结构式Ia的化合物或其可药用的盐，溶剂化物或前药抑制HIV整合酶的方法。
                式Ia
在式Ia中，Z，R1、R2、R3、R5、R6和R7如式I中所定义，而R4a是碳环基团，杂环基团，芳氧基，芳基-C1-C4亚烷基，芳基-环亚丙基，芳基-NHC(O)-，其中R4a选择性地被1-3个R5取代；和其中B2是
Figure C0181119700082
 
Figure C0181119700083
或
Figure C0181119700084
本发明还涉及通过向患者给药有效量的结构式Ia化合物或其可药用盐，溶剂化物或前药治疗HIV病毒感染的患者或治疗AIDS或ARC的方法。
另一实施方案包括用于抑制HIV整合酶或治疗HIV病毒感染或患有AIDS或ARC的患者的药物组合物，它含有治疗有效量的一种或多种式Ia的化合物，包括其可药用的盐，溶剂化物或前药和可药用的载体。
发明的详细描述
在本发明中，除非另有说明，使用如下定义。
在符号“C”后面下标的数目定义在特定基团中可含有的碳原子数目，例如，“C1-C6”是指含有1-6个碳原子的取代基。
本文所用术语“烷基”是指具有指定碳原子的饱和的，直链或支链单价烃基。例如烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和其中更高的同系物和异构体如正戊基、正己基、2-甲基戊基等。卤代烷基是指被一个或多个卤素取代的烷基，例如三氟甲基。
术语“链烯基”是指具有指定碳原子的部分饱和的，直链或支链单价烃基，典型的基团如乙烯基、丁烯基和异戊烯基。
术语“亚烷基”是指具有指定碳原子的二价直链烷基，如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基和1，4-丁二基。
优选的Z的取代基，当Z是取代的C1-C4亚烷基时，为羟基。
术语“烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
“卤素”是指氯、溴、碘或氟。
术语“碳环基”是指衍生自单环或多环，饱和或不饱和的3-16元单独由碳原子形成的环。典型的碳环包括芳基和稠和碳环环系。
“芳基”是指含有6-10个碳原子的芳香烃；实例包括苯基和萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基。
“稠合碳环环系”是指选择性地与一个或多个5-6元环稠合的芳香或非芳香5-8元环，这些稠合5-6元环包括芳香基团，例如苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基，和非芳香环，例如环戊基，环己基和环庚基。稠合环系包括，例如二苯并薁，萘，四氢萘和二氢化茚。
术语“杂环基团”是指由具有5-16个环原子和含有1-3个选自氮，氧或硫的杂原子的单环或多环饱和或不饱和，杂环核得到的基团。典型杂环基团包括杂芳基，杂环烷基和稠合杂环环系。
“杂芳基”是指含有至少1个和至多4个选自氧，硫和氮的非碳原子的5或6元芳香环。由R1定义的杂芳基的实例包括2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡嗪基，2-噻吩基，3-噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，1，3，5-三嗪基和1，3，5-三噻烷基。由R4定义的杂芳基的实例包括噻吩基，噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡咯基和噁唑基。
在优选实施方案中，杂芳香基的实例由R1定义的杂芳基的实例包括2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基和吡嗪基。
“稠合杂环环系”是指选择性地与一个或多个5-6元环稠合的芳香或非芳香5-8元环，这些稠合5-6元环包括芳香基团，例如苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基，和非芳香环，例如环戊基，环己基，哌啶基，哌嗪基，吡咯基和四氢呋喃基。稠合环系的实例包括：苯并[1，3]二氧戊环基，苯并[b]噻吩基，吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹噁啉基，1，8-萘啶基，喋啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。
在优选实施方案中，本发明用于治疗AIDS的化合物具有如下所示的式II结构。
Figure C0181119700101
                 式II
在式II中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和Z如式I中所定义，而B2是如式Ia中所定义。
在本发明的另一实施方案中，具有如下式III结构的化合物是优选化学中间体，由其制备用于治疗AIDS的化合物或可药用的盐，溶剂化物或前药。更优选式III化合物本身用作前药，可作为化合物或在药物制剂中作为前药向患者给药。
Figure C0181119700111
                   式III
在式III中，R1，R2，R3，R4a，R5，R6和Z如式Ia中所定义。在更优选实施方案中，本发明的化合物具有如下所示的式V结构。
Figure C0181119700112
                   式V
其中：
W1是键或C1-C4亚烷基；
R11是芳基，芳氧基，芳基-环亚丙基，杂芳基，杂芳氧基，其中R11选择性地被卤素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次，或其中R11是H；
Y1是键，C1-C3亚烷基或-O-C1-C2亚烷基；
每个R13分别选自H，卤素，N2O，C1-C4烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2卤代烷基，苯基，苯氧基，苄基，苄氧基，p-卤代苯基，p-卤代苄基，p-卤代苯氧基和p-卤代苄氧基；和
B2如式Ia中所定义。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物具有如下所示的式VI结构。
Figure C0181119700121
                   式VI
其中：
W2是C1-C3亚烷基；
R11是芳基，芳氧基，芳基-环亚丙基，杂芳基，杂芳氧基，其中R11选择性地被卤素，C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代1-3次，或R11是H；
Y2是键，C1-C3亚烷基；
每个R14分别选自H，卤素，C1-C2烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2卤代烷基；和
B2如式Ia中所定义。
在另一实施方案中，本发明的化合物具有如下所示的式VII结构。
Figure C0181119700131
                   式VII
其中：
每个Q是键或亚甲基；
每个R15分别选自H，卤素，NO2，C1-C4烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2卤代烷基和CONHCH3；
R16是H或C1-C2烷基；和
B2如式Ia中所定义。
由于其酸性部分，如果需要，式I化合物通过加入可药用的碱形成盐。该碱加成盐包括由无机碱形成的盐，它包括，例如碱金属盐(例如钠和钾)，碱土金属盐(例如钙和镁)，铝盐和铵盐。此外，合适的碱加成盐包括生理可接受的有机碱的盐，例如三甲胺，三乙胺，吗啉，吡啶，哌啶，甲基吡啶，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺，2-羟基乙胺，双-(2-羟基乙基)胺，三-(2-羟基乙基)胺，普鲁卡因，二苄基哌嗪，N-苄基-β-苯基乙基胺，脱氢枞胺，N，N’-二氢枞胺，葡糖胺，N-甲基葡糖胺，三甲吡啶，奎宁，喹啉，乙二胺，鸟氨酸，胆碱，N，N’-苄基苯基乙胺，氯普鲁卡因，二乙醇胺，二乙胺，哌嗪，三(羟基甲基)氨基甲烷和四甲基氢氧化铵和碱性氨基酸，例如赖氨酸，精氨酸和N-甲基谷氨酸。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法制备。
胺基团的盐还可包括季铵盐，其中氨基氮带有合适的有机基团，例如烷基，烯基，炔基或芳烷基部分。
被碱性基团取代的式I化合物可作为通过酸加成形成的盐存在，酸加成盐由式I化合物和可药用的无机酸形成的盐，无机酸包括，但不限于盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸或有机酸，例如对甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸，苯甲酸，柠檬酸，丙二酸，富马酸，马来酸，草酸，琥珀酸，氨基磺酸或酒石酸。因此，该可药用的盐的实例包括氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，丙二酸盐，富马酸盐，氨基磺酸盐和酒石酸盐。
某些式I化合物和其盐还可以与水的溶剂化物存在，例如水合物，或与有机溶剂，例如甲醇，乙醇或乙腈以分别形成甲醇盐或乙醇盐或乙腈盐。本发明包括每种溶剂化物和它们的混合物。
本发明还包括式I化合物的可药用的前药，前药是本发明化合物的衍生物，它带有化学或代谢可断裂的基团，通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内药物活性的本发明的化合物。
式Ia的化合物的前药可用常规方法与化合物的官能团，例如与氨基，羟基或羧基形成。前药衍生物形式通常产生溶解性，组织相容性或在哺乳动物有机体内延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，Designof Prodrugs，第7-9页，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括现有技术中已知的酸衍生物，例如通过使母体酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，通过使母体酸性化合物与合适的胺反应制备的酰胺。由本发明化合物的酸性侧基衍生的简单脂族或芳香酯是优选前药。在某些情况下，需要制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或(烷氧基羰基氧基)烷基酯。本发明的化合物的前药实例包括在实施例143-146中描述的化合物以及酯化学中间体，由其形成实施例1-57的化合物。
在优选实施方案中，本发明的前药包括式III化合物，其实例通过举例进一步提供。
此外，结构式I的化合物或其盐，溶剂化物或前药可显示多态性，本发明也包括任何该多态性形式。
结构式I的某些化合物可含有一个或多个手性中心，存在不同的旋光活性形式。当结构式I化合物含有一个手性中心时，化合物存在两种对映体形式。本发明包括两种对映体和对映体的混合物，例如外消旋混合物。对映体可通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映体盐，它们可通过结晶，气-液或液相色谱法分离，一种对映体与对映体特异试剂的选择性反应。显然，在所需的对映体通常分离技术转化为另一种化学单体时，则需要另外的步骤以形成所需的对映体形式。此外，特殊对映体可通过不对称合成方法使用旋光活性试剂，物质，催化剂或溶剂合成，或通过不对称转变将一种对映体转化为其它对映体合成。
结构式I的某些化合物还可存在可分离的不同的稳定构象形式，由于相对于不对称单键的限制的旋转而形成的扭转不对称，例如由于空间位阻或环张力，能够分离不同的构象异构体，本发明包括结构式I化合物的每种构象异构体和它们的混合物。
结构式I的某些化合物可存在两性离子形式，本发明包括结构式I化合物的每种两性离子形式和它们的混合物。
本发明的化合物还存在互变异构体，因此，本发明还包括所有互变异构体形式。
式Ia化合物用于治疗HIV整合酶，预防或治疗人体免疫病毒的感染和治疗随后的病理症状，例如AIDS和ARC。治疗包括向需要该治疗的患者给药式Ia化合物或其可药用的盐，溶剂化物或前药，或给药含有药物载体和治疗有效量的本发明的化合物或其可药用的盐，溶剂化物或前药的药物组合物。
对本领域技术人员显然的是，本文的治疗扩展到所确定的感染或综合症的预防或治疗，其在暴露于病毒之前或之后形成治疗。此外，本发明可与其它抗HIV药物，免疫调节剂，抗传染药和/或疫苗结合给药。
本发明的化合物还用于抗病毒化合物的制备和进行筛选试验，此外，本发明的化合物通过例如竞争抑制用于确定或测定其它抗病毒化合物与HIV整合酶的结合位。
本发明的化合物可口服，肠胃外(包括皮下注射，静脉内，肌内，胸骨内注射或输液)，通过吸入喷雾或直肠以含有常规非毒性可药用的载体，辅料和赋形剂的单位剂量制剂给药。
本发明还提供用于上述治疗方法的药物组合物。本发明的药物组合物含有有效量的式I化合物与可药用的载体，赋形剂或稀释剂。
在该制剂中活性成份占制剂重量的0.1-99.9％。“可药用的”是指载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成份相容，对患者无害。
本发明的药物组合物通过已知的方法使用已知和容易获得的成份制备。本发明的组合物可配制成以便在采用本领域已知方法向患者给药后提供活性成份的迅速，持续或延迟释放。在本发明的组合物制备过程中，活性成份通常与载体混合或用载体稀释，或用载体封闭，可以是胶囊，小袋，纸或其它容器形式。当载体用作稀释剂时，它可以是固体，半固体或液体物质，用作活性成份的载体，赋形剂或介质。因此，组合物可以是片剂，丸剂，粉末，珠，锭剂，小袋，酏剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆，气溶胶，(作为固体或液体介质)，软和硬明胶胶囊，栓剂，无菌注射溶液，无菌包装的粉末等。
化合物可通过各种途径给药，包括口服，鼻内，直肠，经眼，皮下，静脉，肌内和鼻内。
当口服给药时，这些组合物根据药剂领域已知的技术制备，为口服给药，化合物通常用赋形剂，例如粘合剂，填料，润滑剂，膨胀剂，稀释剂，崩解剂等现有技术中已知的赋形剂配制。
用于肠胃外给药时，化合物在可药用的无毒，肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中配制，例如甘露糖醇，1，3-丁二醇，水，5％葡萄糖，Ringer溶液或等渗氯化钠溶液或合适的分散或增湿剂和悬浮剂，例如无菌，淡，不挥发油，包括合成单-或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸。
本发明的化合物或其盐或溶剂化物可配制成根据特定的治疗含有约0.1mg-约1000mg或以上的剂量的单位剂量制剂。单位剂量制剂的实例包括在10ml无菌玻璃安瓿中的5mg本发明的化合物。另一实例包括在20ml包含在无菌玻璃安瓿中的等渗盐水中的约10mg作为可药用盐的本发明的化合物。
本发明的化合物还可以1-100mg/kg体重的剂量范围以分剂量向人体给药。一种优选剂量范围是分剂量口服1-20mg/kg体重。然而，应理解对于任何特定患者具体剂量水平和剂量的频率可以变化，取决于包括所包含的具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间长度，给药途径，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给药的模式和时间，排泄速率，药物组合，具体症状的严重程度和接受治疗的宿主的因素。
如下显示用于合成包含在本发明中化合物的一般方法。如下显示的方法公开用于举例说明，不构成限制通过任何其它方法制备化合物。
对本领域技术人员显然的是，许多方法可用于制备结构式I表示的本发明的化合物，结构式I的化合物可通过包括在化学领域中用于制备结构类似的化合物的已知方法或本文描述的新方法制备。用于制备结构式I化合物(或其可药用的盐)的方法和用于如上定义的式I化合物的新中间体提供本发明的进一步特征，由如下其中除非另有说明，一般基团的含义是如上定义的方法说明。应认识到优选或必须制备式I化合物，其中官能团使用常规保护基团保护，随后除去保护基团以得到式I化合物。
因此，本文提供在任何上述描述中提供的式I化合物(或其可药用的盐)的制备方法，其选自在如下实施例中描述的任何方法。如方案I中所述，在一种方法中，合适取代的甲基-羰基，例如甲基酮，乙酰基酰胺或乙酰基酰肼，在碱性条件下与草酸稠合以形成本发明的二酮基丁酸。代表性方法由Gramain(Gramian，J.-F.；Remuson，R.，ValleeD.J.Org.Chem.1985，50，710)描述。用于进行该反应的各种碱包括LDA，LiHMDS，tBuOK，NaOMe，NaOEt，NaH或MeOCO2MgOMe。此外，许多公开的草酸衍生物可用于形成二酮基丁酸基团(de las Heras，M.A.；Vaquerao，J.J.；Garcia-Navio，J.L.；Alvarez-Builla，J.J.Org.Chem.1996，61，9009)。该方法通常适用于式I包含的化合物。
举例
如下的具体实施例说明本发明的化合物的合成，并不构成本发明界线或范围的限定。该方法可适应于变化以制备本发明中包含的但没有具体公开的化合物。此外，以稍微不同的方式制备相同化合物的方法的变化对于本领域技术人员也是明显的。
在如下实验方法中，在未具体说明时，所有温度均理解为摄氏度(C)。核磁共振(NMR)光谱特征是指相对于用作参考标准的四甲基甲硅烷(TMS)的以ppm表示的化学位移(d)。在质子NMR光谱数据中用于报导不同位移的相对相对面积相应于在分子中具体官能团的氢原子数目。有关多重性的位移性质报导为宽单峰(bs或br s)，宽双重峰(bd或br d)，宽三重峰(bt或br t)，宽四重峰(bq或br q)，单峰(s)，多重峰(m)，双重峰(d)，四重峰(q)，三重峰(t)，双重双重峰(dd)，双重三重峰(dt)和双重四重峰(dq)。用于获得NMR光谱的溶剂的实例是丙酮-d6(氘化丙酮)，DMSO-d6(全氘化二甲基亚砜)，D2O(氘化水)，CDCl3(氘化氯仿)和其它常规氘化溶剂，例如氘化甲醇。
用于本文的缩写是本领域广泛使用的常规缩写，其部分是：calcd(计算值)，DMSO(二甲基亚砜)，EtOAc(乙酸乙酯)，HPLC(高压液相色谱)，LC/MS(液相色谱，质谱)，LDA(二异丙基酰胺锂)，LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)，SiO2(硅胶)，THF(四氢呋喃)，Me(甲基)，Et(乙基)，Ph(苯基)，tBuOK(叔丁醇钾)，NaOMe(甲醇钠)和NaOEt(乙醇钠)。
许多化合物使用如下LC/MS条件分析：
柱：Luna 5μ C-8，4.6×30mm
溶剂：溶剂A：10％CH3CN-90％H2O，5mM NH4OAc
溶剂B：90％CH3CN-10％H2O，5mM NH4OAc
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B到0％溶剂A/100％溶剂B
梯度时间：2分钟，保持时间1分钟
流速：4ml/min
检测器波长：220nm。
质谱(MS)数据用电喷模式的LC的Micromass ZMD Platform测定。
在如下实施例中描述的本发明的化合物和中间体根据如下方法制备。
方法I：
Figure C0181119700191
将芳基卤化物(4.6mmol)溶解在1ml THF中，加入在THF中的23ml的2M MeNH2。得到的混合物搅拌过夜得到悬浮液。将其过滤，真空除去溶剂得到粗胺，它用于下一步骤，无需进一步纯化。该方法也可用于类似于芳基卤化物原料的化合物。
方法II：
步骤1：
取代的苯甲酸(50mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(50mmol)在圆底烧瓶中混合，溶解在25ml DMF中。向溶液中加入在THF中的胺(50mmol)和三乙胺(150mmol)，随后加入HBTU[O-(1H 苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基uronium六氟磷酸盐](75mmol)。反应进行过夜后，加入水，得到的溶液用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和除去溶剂。用快速柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)分离粗产物。
此外，向胺(139mmol)，140ml 1N NaOH和130ml二氯甲烷的溶液中加入取代的苄基氯(139mmol)，得到的混合物搅拌1小时，随后分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥。在过滤后，除去溶剂，产物用于下一步骤，无需进一步纯化。该方法可用于类似于取代的苯甲酸原料的化合物。
步骤2：
得到的酰胺(123mmol)溶解在180ml THF中，加入5.51ml BF3.Et2O，得到的溶液回流加热15分钟，反应随后冷却到-20-40℃，通过滴液漏斗在10分钟后加入BH3.DMS。反应容器随后装配蒸馏冷凝器，回流加热，除去溶剂20分钟。蒸馏冷凝器被回流冷凝器代替，将溶液加热到110℃2小时。在冷却到室温后，加入75ml的6N盐酸，得到的混合物回流加热1小时。随后使溶液冷却到室温，缓慢加入200ml 6NNaOH。得到的混合物用乙醚提取，有机层用饱和NaCl(含水)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空除去溶剂。得到的油溶解在乙醚中，加入30ml 4N盐酸(二噁烷)形成沉淀。
此外，酰胺(13.2mmol)在四氢呋喃(75ml)中的溶液用氢化铝锂(1.0g，26.3mmol)处理，得到的混合物回流加热1小时。冷却的混合物通过连续加入水(1ml)，15％NaOH(1ml)和水(3ml)进行水解。过滤形成的固体，滤液减压浓缩，残余物经硅胶(二氯甲烷/甲醇洗脱)色谱法得到纯产物。
方法III：
Figure C0181119700201
将在THF中的芳基醛(2.6mmol)和3.9ml的2M甲胺溶解在0.5ml乙醇中，随后加入NaBH4(13mmol)。得到的混合物搅拌过夜，随后过滤，滤液用10％硫酸(含水)酸化。用乙醚洗涤，随后用10N氢氧化钠中和，得到的混合物用乙醚提取，分离有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空除去溶剂得到纯胺。该方法也适用于类似于芳基醛原料的化合物。
方法IV：
向胺(7.3mmol)在50ml二氯甲烷和饱和NaHCO3(含水)的1∶1混合物的溶液中加入乙酰基氯(14.7mmol)，得到的混合物搅拌过夜，随后分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和除去溶剂得到纯产物。该方法也适用于类似于上述原料的胺化合物。
方法V：
Figure C0181119700212
步骤1：
将苄基卤化物(6.67mmol)溶解在5ml THF中，向其中加入5ml40％(含水)甲胺，得到的混合物搅拌15分钟，反应混合物转移到分液漏斗中，用100ml水稀释，用100ml乙酸乙酯提取。有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，随后过滤和除去溶剂。粗产物用柱色谱法(硅胶，2-10％乙醇/二氯甲烷)纯化。该方法也适用于类似于苄基卤化物原料的化合物。
步骤2：
上述合成的中间体胺(4.6mmol)溶解在30ml二氯甲烷中，加入饱和(含水)碳酸氢钠，随后加入乙酰基氯(5.0mmol)，得到的混合物搅拌1小时。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，随后过滤和除去溶剂得到纯产物。
方法VI：
Figure C0181119700221
步骤1：
苄基卤化物(11.1mmol)溶解在11ml THF中，向其中加入R3NH2(22.1mmol)。得到的混合物搅拌2小时，此时形成白色沉淀。过滤固体，用THF洗涤，真空由THF溶液中除去溶剂。该方法也适用于类似于苄基卤化物原料的化合物。
步骤2：
将步骤1的产物溶解在75ml二氯甲烷中，加入75ml饱和(含水)碳酸钠，随后加入乙酰基氯(22.1mmol)，得到的混合物搅拌2小时。分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空除去溶剂得到纯产物。产物经快速柱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)色谱法纯化。
方法VII：
将氢化钠(60％，矿物油)(27.5mmol)计量加入圆底烧瓶中，用己烷研制。向其中加入溶解在34ml甲苯中的N-烷基乙酰胺(13.8mmol)。向得到的悬浮液中加入苄基卤化物(6.9mmol)，反应混合物搅拌过夜。过滤混合物，真空除去溶剂。产物用快速柱色谱法(硅胶，乙醇/二氯甲烷)纯化。该方法也适用于类似于N-烷基乙酰胺原料的化合物。
方法VIII：
将方法IV的胺(7.63mmol)在吡啶(10ml)和乙酸酐的混合物中的溶液在22℃下搅拌2小时，真空蒸发过量试剂，残余物用硅胶垫(甲苯-乙酸乙酯洗脱)过滤得到纯产物。
方法IX：
在氮气气氛下将乙酰胺(9.92mmol)溶解在20ml无水THF中，随后冷却到-78℃，向其中加入30ml的1M LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)，反应混合物搅拌20分钟，此时加入溶解在8ml THF中的二甲基草酸酯(14.9mmol)。使反应在-78℃下进行20分钟，温热到0℃，搅拌45分钟。加入1N盐酸，得到的混合物用乙酸乙酯提取，有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤和除去溶剂。粗产物用反相制备性HPLC(C18，甲醇/水(0.1％TFA)-梯度)，快速柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化或进行下一步骤，不进行任何纯化。
此外，将乙酰胺(54mmol)和二甲基草酸酯(81mmol)溶解在54ml THF中，冷却到0℃，经加料漏斗向溶液中滴加108ml的1NLiHMDS(THF)。得到的混合物在0℃下搅拌1小时，随后用1N盐酸停止反应。溶液用二氯甲烷提取，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空除去溶剂得到粗产物。化合物用快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化。
该方法也可适用于类似于乙酰胺原料的化合物。
方法X：
向溶解在0.4ml甲醇中的甲酯(0.33ml)溶液中加入0.4ml 1N氢氧化钠，在搅拌1小时后，加入0.4ml的1N盐酸，得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空除去溶剂。粗产物反相制备性HPLC(C18，甲醇/水(0.1％TFA))纯化。该方法也可适用于类似于上述原料的化合物。
方法XI：
将甲酯(5.5mmol)在快速搅拌下悬浮在16.5ml的1N氢氧化钠(含水)中，向其中加入THF，滴加直到所有固体溶解。在搅拌得到的溶液20分钟后，将其转移到分液漏斗中，用二氯甲烷洗涤，用1N盐酸酸化，产物用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸钠干燥，过滤和除去溶剂得到粗产物。粗产物可用制备性HPLC(C18，甲醇/水，0.1％TFA)纯化。该方法也适用于类似于上述原料的甲酯化合物。
方法XII：
将乙酰胺(2.0mmol)溶解在10ml THF中，将得到的溶液冷却到-78℃，随后加入4.0ml的1N LiHMDS(THF)，得到的溶液搅拌20分钟，随后加入溶解在2ml THF中的二甲基草酸酯(0.36g，3.0mmol)。使反应在-78℃下搅拌3小时。使反应温热到0℃，再搅拌20分钟随后用1N盐酸停止。混合物用乙酸乙酯提取，有机层用硫酸镁干燥，过滤溶液和除去溶剂得到粗甲酯。粗酯直接用于下一步骤或经制备性HPLC(C18，甲醇/水-0.1％TFA)纯化。
将中间体甲酯溶解在1N氢氧化钠和THF的1∶1混合物中，搅拌2小时。真空除去THF，用1N盐酸酸化溶液。真空除去溶剂得到粗产物，它用制备性HPLC(C18，甲醇/水-0.1％TFA)纯化。
该方法也适用于类似于乙酰胺原料的化合物。
方法XIII：
(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(IV)的制备
步骤1：(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸，叔丁基 二苯基甲硅烷基酯(I)的制备
将通过本领域已知方法由L-苹果酸得到的(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸(2.08g，11.9mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液用三乙胺(1.83ml，13.1mmol)处理，随后在5分钟内滴加叔丁基氯二苯基甲硅烷(3.44g，12.5mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。在22℃3小时后，反应混合物用甲苯(250ml)稀释，用水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物进行硅胶(4×12cm)色谱法，使用甲苯和乙酸乙酯(0-2％)作为洗脱剂得到4.90g(99％)标题化合物，为透明油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(s，9)，1.58(s，3)，3.05(m，2)，4.79(dd，1，J＝4，7)，7.4-7.8(m，10).
步骤2：4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸，叔丁基二苯 基甲硅烷基酯(II)的制备
(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸，叔丁基二苯基甲硅烷基酯(I)(21.65g，52.4mmol)在四氯化碳(160ml)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(9.35g，52.4mmol)和2，2’-叠氮二异丁基腈(200mg)处理，得到的混合物回流加热(浴温85℃)，同时用500瓦灯照射。10分钟后，冷却反应混合物，过滤琥珀酰亚胺。真空蒸发溶剂得到标题溴化物浅黄色油(～26g)，它直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(s，9)，1.41(s，3)，1.80(s，3)，3.80(m，2)，7.3-7.7(m，10).
步骤3：(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基羰基-亚甲 基)-1，3-二氧戊环-4-酮(III)的制备
将4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸，叔丁基二苯基甲硅烷基酯(～26g，52.4mmol)在无水四氢呋喃(160ml)中的溶液冷却到0℃，在5分钟内滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.7g，78.8mmol)处理，得到的混合物在5℃下搅拌1.5小时。过滤形成的固体，用少量四氢呋喃洗涤，滤液本身用于下一步骤。
此外，反应混合物可用甲苯稀释，用水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂得到油，它进行硅胶色谱法，使用甲苯和乙酸乙酯(0-2％)的混合物作洗脱剂，得到标题酯，油状物，收率30-50％。
1NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(s，9)，1.76(s，6)，5.97(s，1)，7.4-7.8(m，10)
步骤4：由纯(III)制备(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亚甲基)-1，3-二氧戊 环-4-酮(IV)
将纯(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基羰基-亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(2.80g，6.82mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液用乙酸(2ml)在22℃处理，随后用6.8ml在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵溶液处理。在22℃15分钟后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压浓缩溶剂，残余物用甲苯研制得到标题化合物1.00g(85％)白色结晶：
mp 203-204℃(分解).IR(KBr)ν最大(cm-1)：1805，1707和1662.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78(s，6)，5.89(s，1).元素分析计算值C7H8O5：C，48.84；H，4.68；实测值：C，48.84；H，4.65.
由粗(III)制备(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4- 酮(IV)
将粗(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基羰基-亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(52.4mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液用乙酸(13ml)在处理，随后用50ml在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵溶液处理。在22℃15分钟后，过滤反应混合物，真空浓缩滤液。残余物用甲苯研制得到6.3g标题化合物(70％，第3步)白色结晶：(＞95％纯，经1HNMR)
方法XIV：
Figure C0181119700271
(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(0.214g，1.24mmol)和在乙腈(15ml)中的胺(1.24mmol)的溶液在22℃用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)(0.550g，1.24mmol)处理，随后用三乙胺(0.18ml，1.29mmol)处理。2小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，残余物进行硅胶色谱法(洗脱甲苯-乙酸乙酯)得到酰胺油或固体。该方法也可用于类似于上述原料的胺化合物。
方法XV：
将胺(0.1mmol)用0.3M的苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)(1.5当量)和三乙胺(1.5当量)在二氯甲烷中的贮备溶液处理，随后用(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(1当量)在二氯甲烷-N，N-二甲基甲酰胺(10∶1)混合物中的0.2M溶液处理。在22℃16小时后，混合物用岛津自动制备性HPLC系统(Primesphere C-8，5μ，21×100mm，H2O 5mM NH4OAc-乙腈)纯化。该方法也适用于类似于胺原料的化合物。
方法XVI：
制备(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(IV)
Figure C0181119700282
步骤1：(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸，叔丁基二甲 基甲硅烷基酯(V)的制备
将通过本领域已知方法由L-苹果酸得到的(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸(13.20g，75.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液在22℃用咪唑(10.56g，0.155mmol)处理，随后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12.0g，79.6mmol)处理，得到的反应混合物在22℃搅拌18小时。反应混合物用甲苯(500ml)稀释，用水(x3)，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤。在干燥(硫酸镁)后，减压蒸发溶剂得到油，真空蒸馏得到20.9g(96％)标题化合物，为透明油：Bp80-90℃/0.1torr(球管至球管蒸馏，空气浴温)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.33(s，3)，0.36(s，3)，1.00(s，9)，1.11(s，3)，1.37(s，3)，2.72(m，2)，4.35(dd，1，J＝4，6).
步骤2：4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸，叔丁基二甲 基甲硅烷基酯(VI)的制备
(S)-(+)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸，叔丁基二甲基甲硅烷基酯(20.9g，72.4mmol)在四氯化碳(200ml)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(14.18g，79.6mmol)和2，2’-叠氮二异丁基腈(0.3g)处理，得到的混合物回流加热，同时用500瓦灯照射。～5分钟后，观察到温和放热反应，混合物再加热5分钟。随后在冰浴中冷却反应混合物，过滤浮起的琥珀酰亚胺，用少量四氯化碳洗涤。滤液直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.27(s，3)，0.28(s，3)，0.94(s，9)，1.66(s，3)，1.84(s，3)，3.62(m，2).
步骤3：(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基羰基-亚甲 基)-1，3-二氧戊环-4-酮(VII)的制备
将粗4-溴-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-乙酸，叔丁基二甲基甲硅烷基酯(72.4mmol)在四氯化碳(～220ml)中的溶液冷却到0-5℃，在10分钟和良好搅拌下滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(12.1g，79.6mmol)在无水四氢呋喃(125ml)中的溶液处理，形成重质沉淀，它逐惭变成颗粒固体。1小时后，过滤得到的固体，用少量四氢呋喃洗涤。滤液减压浓缩得到浅橙色油，它用于下一步骤。
步骤4：制备(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮 (V)
将在四氢呋喃(50ml)中的粗(Z)-2，2-二甲基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基羰基-亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(72.4mmol)在22℃用乙酸(13ml，0.227mmol)处理，随后用73ml(73.0mmol)在四氢呋喃中的1M四丁基氟化铵溶液处理。在22℃1小时后，反应混合物用乙酸乙酯(500ml)稀释，用水，盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)。减压蒸发溶剂，残余物固体用甲苯(50ml)研制，得到7.70g(62％，步骤3)标题Z异构体。浓缩母液得到另外的0.2gZ和E异构体的混合物(75∶25)。
Z-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.78(s，3)，5.89(s，1).E-异构体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.80(s，3)，6.03(s，1).
制备(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(VIII)
Figure C0181119700301
(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(0.50g，2.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在22℃下用草酰氯(0.5ml，5.8mmol)处理，随后用痕量(毛细管)N，N-二甲基甲酰胺处理。在22℃下1小时后，真空浓缩透明溶液得到0.55g(定量)标题酰氯，白色结晶固体。
方法XVII：
将(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亚甲基)-1，3-二氧戊环(1.3mmol)溶解在5ml THF中，向其中加入胺(1.5mmol)，随后加入Et3N(2.6mmol)。搅拌得到浆状物2小时然后过滤。分离母液，真空除去溶剂得到粗产物，它通过快速柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇)纯化。该方法也可用于类似于上述原料的胺化合物。
方法XVIII：
Figure C0181119700312
二氧戊环(0.62mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液用1ml的1M含水氢氧化钠处理，得到的透明溶液在22℃搅拌30分钟。反应混合物用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯稀释。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，减压蒸发。该方法也可用于类似于上述原料的二氧戊环化合物。
方法XIX：
Figure C0181119700313
在22℃二氧戊环(～0.05mmol)在四氢呋喃(0.5ml)和水(0.3ml)混合物中用0.15ml 1M含水氢氧化钠处理，得到的混合物搅拌1.5小时。反应混合物随后通过加入0.3ml 1M在乙腈中的三氟乙酸骤冷，用Varian Bond Elute C-18筒(1.5g)过滤，用水，随后用水-乙腈(1∶1)用作洗脱剂。
如果不能由商业获得，用于制备式I化合物的所需原料可通过如下方法制备，其选自包括芳香和杂芳香取代和转变的有机化学标准技术，类似于已知的，结构类似化合物的合成方法和类似于上述方法或在实施例中描述的方法。本领域技术人员明显的是，为制备原料可采用多种顺序。新的原料提供本发明的另一方面，该方法也适用于类似于上述原料的二氧戊环化合物。
方法XX：
Figure C0181119700321
向二氧代丁酸(0.58mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(BtOH.H2O)(0.58mmol)，胺(0.75mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(0.88mmol)在4ml DMF中的溶液中加入Et3N(1.72mmol)。得到的混合物搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤后，真空除去溶剂得到粗产物，它用制备性HPLC(C18，甲醇/水-0.1％TFA)纯化。该方法也适用于类似于二氧代丁酸原料的化合物。
                   实施例1
中间体1A：4-(4-氟苄氧基)-苯甲酸甲酯
Figure C0181119700331
将对羟基苯甲酸甲酯(4.38g，28.8mmol)，对氟苄基氯(5.0g，34.6mmol)和无水碳酸钾(10g)在丙酮(250ml)中的混合物回流加热24小时。随后过滤固体，减压蒸发滤液。由己烷重结晶残余物得到7.20g标题酯(96％)，为白色片状物：
mp 93-94℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.9(3H，s，OCH3)，5.1(2H，s，CH2)，7.0(2H，d，J＝8.8Hz，芳族的)，7.11(2H，m，芳族的)，7.43(2H，m，芳族的)，8.02(2H，d，J＝8.8Hz，芳族的).元素分析计算值C15H13FO3：C，69.22；H，5.03.实测值：C，68.89；H，4.69.
中间体1B：4-(4-氟苄氧基)-苯甲酸
Figure C0181119700332
中间体1A(7.2g，27.6mmol)在80％含水乙醇(100ml)中的混合物用氢氧化钠(3.5g)处理，得到的混合物在50℃加热2小时。减压蒸发溶剂，残余固体用水稀释，用浓盐酸(20ml)酸化。过滤得到的固体，由乙酸乙酯重结晶得到6.05g(89％)标题酸，白色片状物：
mp 213-215℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：5.16(2H，s，CH2)，7.1(2H，d，J＝8.9Hz，芳族的)，7.24(2H，m，芳族的)，7.53(2H，m，芳族的)，7.9(2H，d，J＝8.9Hz，芳族的)和12.7(1H，s，OH).元素分析计算值C14H11FO3：C 68.29，H 4.50.实测值：C 68.30，H 4.41.
中间体1C：4-(4-氟苄氧基)-N-甲基-苄基胺
使用方法II步骤2，由中间体1B制备中间体1C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.47(3H，s，NCH3)，3.72(2H，s，NCH2)，5.03(2H，s，OCH2)，6.95(2H，d，J＝8.6Hz，芳族的)，7.09(2H，m，芳族的)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz，芳族的)7.42(2H，m，芳族的).HRMS(ESI+)
计算值C15H17FNO[M+H]：246.1294：实测值：246.1285.
中间体1D：N-{4-(4-氟苄氧基)-苄基}-N-甲基乙酰胺
使用方法VIII，由中间体1C制备中间体1D。固体：mp 82-83℃(乙酸乙酯-己烷)
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；2.16和2.19(3H，2s，COCH3)，2.93和2.94(3H，2s，NCH3)，4.48和4.54(2H，2s，NCH2)，5.03和5.04(2H，2s，OCH2)，6.95-7.44(8H，m，芳族的).元素分析计算值C17H18FNO2：C 71.06，H6.31，N 4.87.实测值：C 70.99，H 6.23，N 4.74.
中间体1E：3-([4-(4-氟苄氧基)-苄基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基- 丙烯酸甲酯
Figure C0181119700351
使用方法IX，由中间体1D制备中间体1E。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；3.01(3H，s，NCH3)，3.89和3.92(3H，2s，OCH3)，4，54和4.60(2H，2s，NCH2)，5.03(2H，s，OCH2)，6.31和6.38(1H，2s，CH)，6.94-7.44(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C20H20FNO5[M+]：373.1314：实测值：373.1320.
化合物1：3-{[4-(4-氟苄氧基)-苄基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙 烯酸
使用方法XI，由中间体1E制备化合物1。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；2.93和2.94(3H，2s，NCH3)，4.45和4.52(2H，2s，NCH2)，4.94(2H，s，OCH2)，6.27和6.35(1H，2s，CH)，6.85-7.35(8H，m，芳族的).HRMS(NAB N2)计算值C19H18FNO5[M+]：359.1157：实测值：359.1167，δ0.5ppm.
                   实施例2
中间体2A：3-(1-羟基-1-(4-氟苯基)-甲基}-N-甲基苄酰胺
将3-溴-N-甲基苄酰胺(3.48g，16.25mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液冷却到-78℃，在10分钟内滴加13ml(32.5mmol)的正丁基锂在己烷中的2.5M溶液。在-78℃15分钟后，在10分钟内滴加4-氟苄基醛(2.5g，20.1mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，得到的混合物在相同的温度下再搅拌45分钟。使温度达到-20℃，混合物通过加入饱和氯化铵骤冷，反应混合物用乙酸乙酯提取，有机层用0.1N盐酸，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，残余物由乙酸乙酯重结晶得到1.60g(38％)标题化合物白色固体：
mp：138-139℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.0和3.01(3H，2s，NCH3)，5.88(1H，s，CH)，6.19(1H，宽，NH)，7.03(2H，m，芳族的)，7.36(2H，m，芳族的)，7.41(1H，t，J＝7.6Hz，芳族的)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz，芳族的)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz，芳族的)，7.79(1H，s，芳族的).元素分析计算值C15H14FNO2：C 69.49，H 5.44，N 5.40.实测值：C 69.41，H 5.41，N 5.63.
中间体2B：3-(4-氟苄基)-N-甲基-苄酰胺
将中间体2A(1.0g，3.85mmol)中乙酸乙酯(150ml)和乙酸(1ml)中的溶液在0.5g 10％钯/活性碳和45psi氢气下氢化24小时。在过滤后，减压蒸发溶剂，残余物由乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶得到0.778g标题酰胺，白色针状物：
mp 93-94℃.1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.02和3.03(3H，2s，NCH3)，4.01(2H，s，CH2)，6.12(1H，宽，NH)，7.0(2H，m，芳族的)，7.14(2H，m，芳族的)，7.32(1H，d，J＝7.6Hz，芳族的)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz，芳族的)，7.59(1H，d，J＝7.6Hz，芳族的)，7.62(1H，s，芳族的).元素分析计算值C15H14FNO：C 74.06，H 5.80，N 5.76.实测值：C 73、74，H 5.87，N 5.74.
中间体2C：3-(4-氟苄基)-N-甲基-苄胺
Figure C0181119700372
使用方法II步骤2，由中间体2B制备中间体2C。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：2.3(3H，s，NCH3)，3.59(2H，s，CH2)，3.76(2H，s，CH2)，6.85-7.25(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：230(M+H).
中间体2D：N-{3-(4-氟苄基)-苄基)-N-甲基乙酰胺
Figure C0181119700381
使用方法VIII，由中间体2C制备中间体2D。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.16和2.17(3H，2s，COCH3)，2.92和2.94(3H，2s，NCH3)，3.95和3.97(2H，2s，CH2)，4.51和4.57(2H，s，NCH2)，6.96-7.31(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：272(M+H).元素分析计算值C17H18FNO：C 75.25，H 6.69，N 5.16.实测值：C74.99，H 6.75，N 5.08.
中间体2E：3-{[3-(4-氟苄基)-苄基]-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙 烯酸甲酯
Figure C0181119700382
使用方法IX，由中间体2D制备中间体2E。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；3.01和3.02(3H，2s，NCH3)，3.88，3.92和3.96(5H，3s，CH2和OCH3)，4.58和4.64(2H，2s，NCH2)，6.32(1H，s，CH)，6.97-7.54(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C20H20FNO4{M+]：357.1376：实测值：357.1375.
化合物2：3-3-{[3-(4-氟苄基)-苄基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙烯 酸
使用方法XI，由中间体2E制备化合物2。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；3.02和3.04(3H，2s，NCH3)，3.76(2H，s，CH2)，4.56和4.64(2H，2s，NCH2)，，6.37(1H，s，CH)，6.96～7.33(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C19H18FNO4[M+]：343.12198：实测值：343.12234，δ-1.0ppm.
                   实施例3
中间体3A：3-(4-氟苄氧基)苯甲酸甲酯
Figure C0181119700392
3-羟基苯甲酸甲酯和对氟苄基氯如中间体1A制备方法所述反应得到标题酯白色棱晶：mp58-59℃(己烷)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.94(3H，s，OCH3)，5.1(2H，s，OCH2)，7.09-7.69(8H，m，芳族的).元素分析计算值C15H13FO3：C69.22，H 5.03.实测值：C 69.08，H 4.97.
中间体3B：3-(4-氟苄氧基)苯甲酸
如中间体1B的制备方法中所述皂化3-(4-氟苄氧基)苯甲酸甲酯得到标题酸，白色针状物：mp145-146℃(乙酸乙酯)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：5.11(2H，s，OCH2)，7.12(2H，m，芳族的)，7.24(1H，m，芳族的)，7.45(3H，m，芳族的)，7.75(2H，m，芳族的).元素分析计算值C14H11FO3：C68.29，H 4.50.实测值：C 68.39，H 4.43.
中间体3C：3-(4-氟苄氧基)-N-甲基-苄胺
使用方法II步骤2，由中间体3B制备中间体3C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.48(3H，s，NCH3)，3.72(2H，s，NCH2)，5.05(2H，s，OCH2)，6.9-7.45(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：246(M+H).
中间体3D：N-{3-(4-氟苄氧基)-苄基}-N-甲基乙酰胺
使用方法VIII，由中间体3C制备中间体3D。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.15和2.16(3H，2s，COCH3)，2.91和2.94(3H，2s，NCH3)，4.49和4.55(2H，2s，NCH2)，5.01(2H，s，OCH2)，6.75；7.42(8H，m，
芳族的).MS(ESI+)(m/z)：288(M+H).
中间体3E：3-{[3-(4-氟苄氧基)-苄基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基- 丙烯酸甲酯
Figure C0181119700412
使用方法IX，由中间体3D制备中间体3E。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.99和3.01(3H，2s，NCH3)，3.86和3.9(3H，2s，OCH3)，4.55和4.62(2H，2s，NCH2)，5.01(2H，s，OCH2)，6.29(1H，s，CH)，6.7-7.41(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C20H20FNO5[M+]：373.1325：实测值：373.1326.
化合物3：3-{[3-(4-氟苄氧基)-苄基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙 烯酸
Figure C0181119700421
使用方法XI，由中间体3E制备化合物3。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；3.02和3.05(3H，2s，NCH3)，4.58和4.65(2H，2s，NCH2)，5.03(2H，s，OCH2)，6.38(1H，s，CH)，6.79-7.43(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)
计算值C19H18FNO5[M+]：359.1169：实测值：359.1170，δ-0.2ppm.
                         实施例4
中间体4A：[双-(4-氯-苯基)-甲基]-甲胺
Figure C0181119700422
将4，4’-二氯二苯甲基氯(3.22g，11.85mmol)在甲胺在四氢呋喃(40ml)中的1.85M溶液中的溶液在125℃下在压力容器中加热24小时。冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠，盐水洗涤和干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱法(洗脱甲苯-乙酸乙酯8∶2)得到2.12g(67％)标题胺透明油。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.57(3H，s，NCH3)，4.85(1H，s，CH二苯甲基)，7.0-7.53(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：266(M+H).
中间体4B：N-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-N-甲基乙酰胺
使用方法VIII，由中间体4A制备中间体4B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.17(3H，s，COCH3)，2.66和2.75(3H，2s，NCH3)，6.13(1H，s，CH二苯甲基)，7.06和7.3(2x4H，m，芳族的).
中间体4C：3-{[双-(4-氯-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基- 丙烯酸甲酯
Figure C0181119700432
使用方法IX，由中间体4B制备中间体4C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.79和2.89(3H，2s，NCH3)，3.88和3.92(3H，2s，OCH3)，6.31，6.33和6.35(2H，3s，CH二苯甲基和CH)，7.28(4H，m，芳族的)，7.37(4H，m，芳族的).HRMS(ESI+)计算值C19H19Cl2NO4[M+H+]：394.0613：实测值：394.0609.
化合物4：3-{[双-(4-氯-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙 烯酸
使用方法XI，由中间体4C制备化合物4。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；2.80和2.89(3H，2s，NCH3)，6.31，6.37和6.41(2H，3s，CH二苯甲基和CH)，7.06-7.17和7.32-7.43(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C18H15Cl2NO4[M+]：379.0378：实测值：379.0374，δ1.1ppm.
                    实施例5
中间体5A：[双-(4-氟-苯基)-甲基]-甲胺
将4，4’-二氟二苯酮(2.18g，10.0mmol)在无水乙醇(15ml)中的混合物依次用异丙醇钛(IV)(5.9ml，20.0mmol)，甲胺盐酸盐(1.35g，20.0mmol)和三乙胺(2.8ml，20.0mmol)处理。得到的混合物在22℃下搅拌18小时，随后用硼氢化钠(0.57g，15.0mmol)处理。在22℃下6小时后，反应混合物通过加入2N氨水(30ml)骤冷，过滤出得到的沉淀，用二氯甲烷洗涤。收集有机层，用1N盐酸提取，水相用2N含水氢氧化钠(pH11)处理，用二氯甲烷提取两次。干燥(硫酸镁)合并的提取物，并浓缩。真空蒸馏残余物得到2.12g(91％)标题胺，透明油：bp85-90℃/0.2托，(球型管蒸馏，空气浴温)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.40(3H，s，NCH3)，4.68(1H，s，CH二苯甲基)，7.0(4H，m，芳族的)，7.35(4H，m，芳族的).元素分析计算值C14H13F2N：C 72.09，H 5.62N 6.0.实测值：C 71.76，H 5.76，N 5.84
中间体5B：N-[双-(4-氟-苯基)-甲基]-N-甲基乙酰胺
Figure C0181119700452
使用方法VIII，由中间体5A制备中间体5B。固体：mp 99-100℃(乙酸乙酯-己烷)
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；2.20和2.21(3H，2s，COCH3)，2.70和2.78(3H，2s，NCH3)，6.18(1H，s，CH二苯甲基)，7.0-7.25(8H，m，芳族的).元素分析计算值C16H15F2NO：C69.81，H 5.49，N 5.09实测值：C 69.52，H 5.47，N 5.01.
中间体5C：3-([双-(4-氟-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基- 丙烯酸甲酯
Figure C0181119700461
使用方法IX，由中间体5B制备中间体5C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.79和2.89(3H，2s，NCH3)，3.88和3.92(3H，2s，OCH3)，6.33和6.35(2H，2s，CH二苯甲基和CH)，7-7.2(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：362(M+H).
化合物5：3-([双-(4-氟-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙 烯酸
使用方法XI，由中间体5C制备化合物5。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.82和2.91(3H，2s，NCH3)，6.36和6.41(1H，2s，CH)，6.43(1H，s，CH二苯甲基)，7.1-7.4(8H，m，芳族的).HRMS(MABN2)计算值C18H15F2NO4[M+]：347.0969：实测值：349.0960，δ2.6ppm.
                       实施例6
中间体6A：N-[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-N-甲基-乙酰胺
使用方法VIII，由双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-甲基胺(Cymerman-Craig等，Aust.J.Chem.1955，8，385)制备中间体6A。
1HNMR
400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；2.19和2.21(3H，2s，COCH3)，2.70和2.78(3H，2s，NCH3)，3.81和3.82(3H，2s，OCH3)，6.13(1H，s，CH二苯甲基)，6.87和7.08(2x4H，m，芳族的).元素分析计算值C18H21NO3：C 72.22，H 7.07，N 4.68实测值：C 71.99，H 6.88，N 4.65.
中间体6B：3-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟 基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119700481
使用方法IX，由中间体6A制备中间体6B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.79和2.89(3H，2s，NCH3)，3.84，3.85，3.87和3.92(9H，4s，OCH3)，6.30，6.34和6.37(2H，3s，CH二苯甲基和CH)，6.9-6.93(4H，m，芳族的)，7.08-7.14(4H，m，芳族的).HRMS(ESI+)计算值C21H24NO6[M+H+]：386.16037：实测值：386.15890.
化合物6：3-{[双-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-甲基-氨基甲酰基)-2-羟 基-丙烯酸
使用方法XI，由中间体6B制备化合物6。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.75和2.83(3H，2s，NCH3)，3.77，和3.78(6H，2s，OCH3)，6.23，6.33和6.36(2H，3s，CH苯甲基和CH)，6.83-6.86(4H，m，芳族的)，6.88-7.06(4H，m，芳族的).HRMS(ESI-)计算值C20H20NO6[M-H]-：370.12906：实测值：370.13003，δ-2.6ppm.
                        实施例7
中间体7A：3-(二苯甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸甲酯
使用方法IX，由N-双-(苯基)-甲基]-N-甲基-乙酰胺制备中间体7A。
1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；2.67和2.83(3H，2s，NCH3)，3.79和3.83(3H，2s，OCH3)，6.28(1H，s，CH二苯甲基)，6.3和6.31(1H，2s，CH)，7-7.4(10H，m，芳族的)。
化合物7：3-(二苯甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119700492
使用方法XI，由中间体7A制备化合物7。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.82和2.91(3H，2s，NCH3)，6.41(1H，s，CH二苯甲基)，6.37和6.43(1H，2s，CH)，7.1-7.4(10H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)
计算值C18H17NO4[M+]：311.1157：实测值：311.1154，δ1ppm.
                          实施例8
中间体8A：2，2-双-(4-氟-苯基)-N-甲基-乙酰胺
将双-(4-氟苯基)-乙酸(8.07g，32.5mmol)(使用Takahashi，Y.等，Chem.Lett.，1985，1733中的方法制备)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在22℃用草酰氯(5.5ml 65.0mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺处理。在22℃18小时后，减压蒸发溶剂和过量试剂，残余物油溶解在无水四氢呋喃(10ml)中，在良好搅拌下滴加甲胺盐酸盐(10.9g，0.16mol)，氢氧化钠(6g)在水(50ml)和四氢呋喃(100ml)中的冷(0-5℃)混合物。在22℃1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用水，1N盐酸，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯中重结晶得到7.75g(91％)标题物质白色针状物：mp179-180℃。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.86(3H d，J＝5.1Hz，NCH3)，4.87(1H，s，CH)，5.65(1H，宽，NH)，7.04和7.23(2x4H，2m，芳族的).元素分析计算值C15H13F2NO：C 68.96，H5.02，N 5.36.实测值：C 68.88，H 4.49，N 5.75
中间体8B：[2，2-双-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基胺
Figure C0181119700511
中间体8A(8.68g，33.2mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物用三氟化硼乙醚合物(4.2ml，33.2mmol)处理，回流加热15分钟。得到的均匀溶液冷却到22℃，在5分钟内滴加硼烷-甲基硫配合物(4.5ml，4.5mmol)处理，溶液回流加热30分钟。蒸馏四氢呋喃，残余物在110℃下保持1小时。冷却的混合物滴加6N盐酸(15ml)处理，回流加热1小时。混合物冷却到0-5℃，加入6N盐酸(30ml)。含水混合物用乙醚(x4)提取，合并的提取物干燥(无水碳酸钠)和减压浓缩。真空蒸馏残余物得到7.66g(93％)标题胺透明油：bp90-105℃(球型管蒸馏，空气浴温)。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：2.27(3H，s，NCH3)，2.93(2H，d，J＝7.6Hz，CH2)，3.96(1H，t，J＝7.6Hz，CH)和6.91(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：248(M+H)+元素分析计算值C15H15F2N-0.25 H2O：C 71.55，H 6.21，N 5.56.实测值：C 71.67，H5.86，N 5.59.
中间体8C：N-[2，2-双-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺
使用方法VIII，由中间体8B制备中间体8C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.72和2.01(3H，2s，COCH3)，2.71和2.87(3H，2s，NCH3)，3.88和3.95(2H，2d，J＝7.6Hz和J＝8.0Hz，CH2)，4.31和4.40(1H，2t，J＝7.6Hz和J＝8.0Hz，CH)，6.98；7.25(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：290(M+H).
中间体8D：3-{[2，2-双-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基)-2-羟 基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119700522
使用方法IX，由中间体8C制备中间体8D。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.78和2.84(3H，2s，NCH3)，3.88和3.90(3H，2s，OCH3)，3.96和4.03(2H，2d，J＝8Hz，CH2)，4.23和4.42(1H，2t，J＝8.0Hz，CH)，5.95和6.14(1H，2s，CH)，7.0-7.24(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：376(M+H).
化合物8：3-{[2，2-双-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基)-2-羟 基-丙烯酸
使用方法XI，由中间体8D制备化合物8。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；2.77和2.84(3H，2s，NCH3)，3.94和4.02(2H，2d，J＝8.1Hz  和J＝8.2Hz，CH2)，4.21和4.40(1H，2t，J＝8.1Hz和J＝8.2Hz，CH)，6.0和6.18(1H，2s，CH)，6.98-7.25(8H，m，芳族的).HRMS(ESI-)计算值C19H16F2NO4[M-H]-：360.1036：实测值：360.1049，δ-0.5ppm.
                     实施例9
中间体9A：2，2-双-(4-氯苯基)-N-甲基-乙胺
使用方法II步骤II的方法，由2，2-双-(4-氯苯基)-N-甲基-乙酰胺制备中间体9A。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：2.26(3H，s，NCH3)，2.89(2H，d，J＝7.1Hz，CH2)，3.87(1H，t，J＝7.1Hz，CH)，6.86(4H，d，J＝8.3Hz，芳族的)和7.19(4H，d，J＝8.3Hz，芳族的).
中间体9B：N-[2，2-双-(4-氯苯基)-乙基]-N-甲基乙酰胺
Figure C0181119700542
使用方法VIII，由中间体9A制备中间体9B。固体：mp 103-104℃(乙酸乙酯-己烷)
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.92(3H，s，COCH3)，2.63和2.78(3H，2s，NCH3)，3.79和3.85(2H，2d，J＝7.6Hz和J＝8.0Hz，CH2)，4.10和4.30(1H，2t，J＝7.6Hz  和J＝8.0Hz，CH)，7.03-7.25(8H，m，芳族的).元素分析计算值C17H17Cl2NO：C 63.37，H 5.32，N 4.35.实测值：C 63.09，H 5.34，N 4.29.MS(ESI+)(m/z)：322(M+H).
中间体9C：3-{[2，2-双-(4-氯苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟 基-丙烯酸甲酯
使用方法IX，由中间体9B制备中间体9C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.81和2.88(3H，2s，NCH3)，3.92和3.93(3H，2s，OCH3)，3.99和4.06(2H，2d，J＝7.6Hz  和J＝8.1Hz，CH2)，4.23和4.45(1H，2t，J＝7.6Hz和J＝8.1Hz，CH)，5.95和6.17(1H，2s，CH)，7.16-7.37(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：408(M+H).
化合物9：3-{[2，2-双-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟 基-丙烯酸
使用方法XI，由中间体9C制备化合物9。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.78和2.84(3H，2s，NCH3)，3.95和4.02(2H，2d，J＝8.1Hz和J＝8.3Hz，CH2)，4.18和4.38(1H，2t，J＝8.1Hz  和J＝8.3Hz，CH)，6.0和6.2(1H，2s，CH)，7.1-7.31(8H，m，芳族的).HRMS(ESI-)计算值C19H16Cl2NO4[M-H]-：392.0456：实测值：392.0475，δ-4.8ppm.
                      实施例10
中间体10A：N-(2-氯-苄基)-N-甲基乙酰胺
将2-氯苄基溴(1.37g，6.67mmol)溶解在5mlTHF中，向其中加入5ml40％(含水)甲胺，得到的混合物搅拌15分钟。将反应混合物转移到分液漏斗中，用100ml水稀释，用100ml乙酸乙酯提取。有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥随后过滤，除去溶剂得到1.21g油。粗产物用柱色谱法(5×6.5cm硅胶，2-10％乙醇/二氯甲烷)产生710mg(68％收率)油。
LC/MS(M+H)计算值C8H11ClN：156.06；实测值：155.99.
上述合成的胺(710mg，4.6mmol)溶解在30ml二氯甲烷中，加入饱和(含水)碳酸氢钠，随后加入乙酰基氯(0.36ml，5.0mmol)，得到的混合物搅拌1小时。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥随后过滤，除去溶剂得到900mg(＞99％收率)油作为纯产物。LC/MS(M+H)计算值C10H13ClNO：198.06；实测值：198.02.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.10(s)，2.19(s)，2.97(s)，4.59(s)，4.73(S)，7.10-7.41(重叠m，4).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.33，21.82，34.06，36.03，48.06，52.22，126.79，127.10，127.36，128.54，128.83，129.10，129.57，129.91，132.84，133.59，133.96，134.67，170.99，171.41.LC/MS(M+H)计算值C10H13ClNO：198.06；实测值：198.02.元素分析计算值C10H12ClNO：C，60.76；H，6.11；N，7.08；Cl，17.93；实测值：C，60.53；H，6.15；N，7.04；Cl，17.81.
中间体10B：3-[(2-氯-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119700571
在氮气气氛中，将中间体10A(1.96g，9.92mmol)溶解在20ml无水THF中，随后冷却到-78℃。向其中加入30ml的1M LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)，反应混合物搅拌20分钟，此时加入溶解在8ml THF中的二甲基草酸酯(1.76g，14.9mmol)。使反应在-78℃下进行20分钟，温热到0℃，搅拌45分钟。加入1N盐酸，得到的混合物用乙酸乙酯提取，有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤和除去溶剂得到2.80g油。粗产物用反相制备性HPLC(C18，甲醇/水(0.1％TFA)-梯度)纯化得到382mg(14％收率)油。
LC/MS(M+H)计算值C13H15NO4Cl：284.06；实测值284.01.
1H NMR  显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.06(s)，3.07(s)，3.85(s)，3.91(s)，4.68(s)，4.81(s)，6.19(s)，6.34(s)，7.07-7.44(重叠m，4).
化合物10：3-[(2-氯-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119700581
使用方法X由中间体10B制备化合物10。具体地说，向溶解在0.4ml甲醇中的中间体10B(95mg，0.33mmol)溶液中加入0.4ml的1NNaOH，搅拌1小时后，加入0.4ml 1N HCl并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，随后过滤，除去溶剂得到100mg油。粗产物用反相制备性HPLC(C18，甲醇/水(0.1％TFA))纯化得到100mg(52％收率)固体。
mp＝84-86℃.LC/MS(M+H)
计算值C12H13ClNO4：270.05；实测值：269.96.HRMS(M+H)计算值C12H13ClNO4：270.0533；实测值：270.0534.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.08(s)，4.69(s)，4.82(s)，6.27(s)，6.41(s)，7.06-7.45(重叠m，4).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：34.00，35.36，48.34，51.18，93.44，127.20，127.33，127.48，128.97，129.10，129.35，129.83，130.08，132.70，133.02，133.33，133.62，159.11，159.22，164.65，164.73，171.21，171.60.
                     实施例11
中间体11A：N，N-双-(4-氟-苄基)-乙酰胺
向溶解在5ml THF中的4-氟苄基胺(1.17g，9.4mmol)中滴加4-氟苄基溴(0.88g，4.7mmol)。搅拌反应过夜形成白色固体，在过滤固体后，除去溶剂得到1.08g粗二-(4-氟苄基)胺，向其中加入19ml二氯甲烷和19ml饱和(含水)碳酸氢钠。向迅速搅拌的混合物中加入乙酰基氯(0.67ml，9.4mmol)，使反应进行过夜。混合物用二氯甲烷稀释，转移到分液漏斗中。分离有机层，用饱和(含水)氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥和除去溶剂得到1.01g油。产物用柱色谱法(4×7cm硅胶，20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到603mg(55％收率)油。
LC/MS(M+H)计算值C14H14NF2：276.12，实测值：276.13.HRMS(M+H)计算值C14H14NF2：276.1200，实测值：276.1192.元素分析计算值C16H15F2NO：C，69.80；H，5.49；N，5.08；实测值：C，59.53；H，5.41；N，5.06.1H NMR(500MHz，DMSO)δ：2.10(s，3)，4.45(s，2)，4.49(s，2)，7.18-7.27(m，8).13C NMR(125MHz，DMSO)δ；21.34，47.04，50.04，114.90，115.07，115.27，115.45，128.51，128.58，129.57，129.64，133.32，133.34，133.86，133.89，160.25，160.33，162.17，162.27，170.22.
中间体11B：3-[双-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲酯
用由中间体10A制备中间体10B的相同方法，由中间体11A制备中间体11B。固体，mp＝117-118℃。
LC/MS(M+H)计算值C19H18F2NO4：362.11，实测值：362.03.HRMS(M+H)计算值C19H18F2NO4；362.1204，实测值：362.1187.元素分析计算值C19H17NO4F2：C，63.15；H，4.74；N，3.87；实测值：C，62.97；H，4.72；N，3.81.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：3.87(s，3)，4.46(s，2)，4.58(s，2)，6.32(s，1)，7.00-7.26(m，8).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：47.34，49.35，53.03，93.34，115.56，115.83，116.00，116.18，128.45，128.52，130.03，130.10，131.09，131.93，131.96，160.29，161.44，161.51，163.10，163.41，163.47，171.36.
化合物11：3-[双-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119700602
用方法XI，由中间体11B制备化合物11。固体mp＞147℃(分解)。
LC/MS(M+H)计算值C18H16F2NO4：348.10，实测值347.98.HRMS(M-H)计算值C18H14F2NO4：346.089，实测值346.088.1HNMR(500MHz，DMSO)δ：4.61(s，2)，4.67(s，2)，6.25(s，1)，7.12-7.35(重叠m).13C NMR(125MHz，DMSO)δ：47.94，49.49，93.27，115.11，115.28，115.38，115.55，128.46，128.52，129.88，129.94，132.76，132.78，132.93，132.96，10.35，163.27，171.25.
实施例12
中间体12A：N-(2-溴-苄基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119700611
用方法V，由邻溴苄基溴制备中间体12A。
元素分析计算值C10H12BrNO：C，49.60；H，4.99；N，5.78；Br，33.00；实测值：C，49.40；H，4.95；N，5.75；Br，32.98.LC/MS(M+H)计算值C10H13BrNO：242.02；实测值：243.96.1H显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.09(s)，2.19(s)，2.98(s)，2.99(s)，4.55(s)，4.71(s)，7.08-7.60(重叠m，4).1H NMR(300MHz，DMSO，T＝393K)δ：2.06(s，3)，2.92(s，3)，4.58(s，2)，7.21(m，2)，7.37(m，1)，7.60(d，1，J＝8).
中间体12B：3-[(2-溴-苄基)-甲基-氨基-甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲 酯
Figure C0181119700621
用方法IX，由中间体12A制备中间体12B。1H NMR显示在室温下是旋转异构体的混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.06(s)，3.07(s)，3.85(s)，3.91(s)，4.65(s)，4.79(s)，7.17-7.35(重叠m，4).
化合物12：3-[(2-溴-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法X，由中间体12B制备化合物12。
HRMS(M+H)计算值C12H13BrNO4：314.0028；实测值：314.0023.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.08(s，3)，4.66(s)，4.80(s)，6.25(s)，6.42(s)，7.04-7.63(重叠m，4).13C NMR(125MHz，CDCl3)8：34.09，35.37，50.85，53.70，93.21，122.84，123.59，127.17，127.97，128.11，128.77，129.38，129.63，133.17，133.40，134.13，134.82，159.00，159.14，171.22，171.64.
                      实施例13
中间体13A：N-苄基-N-苯乙基-乙酰胺
Figure C0181119700631
将N-苄基-2-苯基乙胺(2.2g，10mmol)溶解在7ml二氯甲烷中，向其中加入7ml饱和(含水)碳酸氢钠，随后加入乙酰基氯(0.88g，11mmol)，搅拌得到的混合物40分钟。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤和除去溶剂得到2.60g(100％)油。
LC/MS(M+H)计算值C17H20NO：254.15；
实测值：254.07.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ：2.04(br s)，2.14(br s)，2.81(br m)，2.87(brm)，3.44(br m)，3.58(br m)，4.36(s)，4.62(s)，7.11-7.36(重叠m，10).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.19，21.80，33.99，34.87，48.18，48.28，49.49，52.75，126.34，126.81，127.44，127.65，128.18，128.52，128.64，128.73，128.80，128.85，128.94，136.74，137.56，138.17，139.24，170.81，171.07.
中间体13B：3-(苄基-苯基乙基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸甲酯
使用方法IX，由中间体13A制备中间体13B。
LC/MS(M+H)计算值C20H22NO4：340.03；实测值：340.15.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.84(t，J＝7)，2.90(t，J＝7)，3.52(t，J＝7)，3.63(t，J＝7)，3.86(s)，3.90(s)，4.41(s)，4.56(s)，6.22(s)，6.26(s)，7.13-7.37(重叠m，10).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.94，35.38，48.40，48.94，51.84，52.97，93.72，126.62，126.65，126.97，127.81，128.02，128.05，128.67，128.77，128.83，128.90，129.03，135.84，136.56，137.64，138.64，159.52，159.80，163.31，170.88，171.28.
化合物13：3-(苄基-苯基乙基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸
用方法X，由中间体13B制备化合物13。
LC/MS(M+H)计算值C19H20NO4：326.14；实测值：326.01.HRMS(M-H)计算值C19H13NO4：324.1236；实测值：324.1234.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.85(t，J＝7)，2.90(t，J＝7)，3.54(t，J＝7)，3.65(t，J＝7)，4.41(s)，4.56(s)，6.26(s)，6.33(s)，7.11-7.40(重叠m，10).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.91，35.30，48.59，49.05，49.10，51.97，93.76，93.86，126.69，128.09，128.28，128.72，128.78，128.80，128.88，128.97，129.09，135.55，136.29，137.45，138.49，158.84，159.27，165.08，165.15，170.85，171.26.
                     实施例14
中间体14A：N，N-二苄基-乙酰胺
Figure C0181119700651
用如中间体12A的相同方法，由二苄基胺制备中间体14A。
LC/MS(M+H)计算值C16H18NO：240.14；实测值：240，03.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.23(s，3)，4.47(s，2)，4.61(s，2)，7.16-7.39(重叠m，10).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.70，48.02，50.78，126.42，127.46，127.68，128.34，128.63，129.01，136.41，137.31，171.22.
中间体14B：3-二苄基氨基甲酰基-2-羟基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119700652
使用方法IX，由中间体14A制备中间体14B。
LC/MS(M+H)计算值C19H20NO4：326.14；实测值：326.01.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.87(s，3)，4.51(s，2)，4.64(s，2)，6.36(s，1)，7.17-7.40(重叠m，10).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：48.02，49.95，53.00，93.62，126.78，127.85，128.08，128.13，128.25，128.77，128.85，129.00，129.10，135.50，136.24，160.05，163.22，171.43.
化合物14：3-二苄基氨基甲酰基-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119700661
用方法X，由中间体14B制备化合物14。
LC/MS(M+H)计算值C18H18NO4：312.12；实测值：312.07.HRMS(M-H)计算值C18H16NO4：310.1079；实测值：310.1075.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.52(s，2)，4.66(s，2)，6.43(s，1)，7.16-7.43(重叠m，10).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：48.30，50.07，93.24，126.77，127.98，128.20，128.27，128.90，129.15，135.12，135.90，159.35，164.50，171.
                      实施例15
中间体15A：N-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119700671
用方法V，由3-(溴甲基)-5-氯苯并噻吩制备中间体15A。LC/MS(M+H)计算值C12H13NOClS：254.04；实测值：253.92.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.17(s，3)，2.93(s)，3.05(s)，4.70(s)，4.79(s)，7.22-7.88(重叠m，5).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：1.26，21.92，34.17，35.27，44.22，49.43，120.77，122.04，123.76，124.18，125.16，125.42，126.79，131.85，138.66，139.30，170.78.
中间体15B：3-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]- 2-羟基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体15A制备中间体15B。
LC/MS(M+H)计算值C15H15NO4ClS：340.04；实测值：339.89.HFMS(M+H)计算值C15H15NO4ClS：340.0410；实测值：340.0410.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.03(s)，3.13(s)，3.85(s)，3.90，4.77(s)，4.87(s)，6.28(s)，6.30(s)，7.23-7.86(重叠m，4).
化合物15：3-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]-2- 羟基-丙烯酸
Figure C0181119700681
用方法X，由中间体15B制备化合物15。
LC/MS(M+H)计算值C14H13NO4ClS：326.03；实测值：326.08.HRMS(M-H)计算值C14H11NO4ClS：324.0097；实测值：324.0104.1H NMR和13CNMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ：3.05(s)，4.85(s)，4.97(s)，6.27(s)，6.30(s)，7.41-8.07(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.68，34.46，43.62，47.54，93.00，93.32，121.33，121.38，121.61，124.55，124.64，124.71，125.55，128.15，129.41，129.52，130.79，131.21，138.37，138.45，138.99，139.05，160.02，160.12，163.38，163.45，170.50，171.05.
实施例16
中间体16A：N-(4-氟-苄基)-N-甲基-乙酰胺
用方法IV，由4-氟苄基溴制备中间体16A。
LC/MS(M+H)计算值C10H13FNO：182.09；实测值：182.10.HRMS(M+H)计算值C10H14NFNO；182.0891；实测值：182.0979.1H NMR(500MHz，DMSO)δ：2.04(s)，2.05(s)，2.77(s)，2.90(s)，4.46(s)，4.53(s)，7.13-7.28(m，4).13C NMR(125MHz，DMSO)δ：21.16，21.47，32.85，35.24，48.81，52.40，114.97，115.14，115.30，115.47，128.52，128.59，129.38，129.44，133.58，133.60，134.01，134.03，160.23，160.33，162.16，162.26，169.70，169.84.
中间体16B：3-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体16A制备中间体16B。
HRMS(M+H)计算值C13H15NO4F：268.0985；实测值：268.0983.元素分析计算值C13H14NO4F：C，58.42；H，5.28；N，5.24；实测值：C，58.48；H，5.21；N，5.26.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体
混合物。LC/MS(M+H)计算值C13H15FNO4：268.09，实测值：268.15.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.00(s，3)，3.86(s)，3.89(s)，4.55(s)，4.61(s)，6.29(s)6.31，7.00-7.24(重叠m，4).13C NMRδ：33.43，34.79，49.97，52.63，52.97，93.27，93.55，115.63，115.80，115.95，116.13，128.36，128.42，129.71，129.78，131.32，132.03，159.70，161.40，163.25，163.35，170.93，171.16.
化合物16：3-[(4-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XI，由中间体16B制备化合物16。
HRMS(M-H)计算值C12H11NO4F：252.0672；实测值：252.0666.元素分析计算值C12H12NO4F：C，56.91；H，4.77；N，5.53；实测值：C，57.22；H，4.78；N，5.56.LC/MS(M+H)计算值C12H13FNO4：254.08，实测值：254.05.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.02(s，3)，4.57(s)，4.63(s)，6.36(s)，6.39，7.02-7.26(重叠m，4).
                          实施例17
中间体17A：N-苄基-N-甲基-乙酰胺
使用方法IV，由N-甲基-苄胺制备中间体17A。
1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.20(s)，2.95(s)，2.97(s)，4.56(s)，4.62(s)，7.19-7.41(重叠m).13c NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.42，21.80，33.82，35.58，50.68，54.29，126.33，127.41，127.70，128.07，128.63，128.99，136.46，137.26，170.88，171.19．
中间体17B：3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119700711
使用方法IX，由中间体17A制备中间体17B。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.02(s)，3.86(s)，3.90(s)，4.60(s)，4.66(s)，6.31(s)，6.34(s)，7.18-7.40(重叠m).
化合物17：3-(苄基-甲基-氨基甲酰慕)-2-羟基-丙烯酸
用方法X，由中间体17B制备化合物17。
HRMS(M-H)计算值C12H12NO4：234.0766；实测值：234.0765.1H NMR显示在室温下为
旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.02(s)，3.04(s)，4.59(s)，4.67(s)，6.36(s)，6.40(s)，7.17-7.39(重叠m).
                         实施例18
中间体18A：N-(2-氯-苄基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺
用方法VI，由2-(4-氟苯基)-乙基胺和2-氯苄基溴制备中间体18A。
LC/MS(M+H)计算值C17H18ClFNO：306.10；实测值：306.00.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.05(s)，2.10(s)，2.84(m)，3.44(m)，3.55(m)，4.46(s)，4.77(s)，6.99(m)，7.13(m)，7.22(m)，7.38(m).
中间体18B：3-{(2-氯-苄基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酰基}- 2-羟基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119700731
用方法IX，由中间体18A制备中间体18B。
HRMS(M+H)计算值C20H20NO4ClF：392.1065；实测值：392.1053.元素分析计算值C20H19NO4ClF：C，61.30；H，4.88；N，3.57；实测值：C，61.33；H，4.86；N，3.50.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光
异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.87(m)，3.53(m)，3.60(m)，3.85(s)，3.91(s)，4.53(s)，4.74(s)，6.14(s)，6.20(s)，6.97-7.42(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.12，34.62，46.17，48.55，49.36，49.52，52.98，53.01，93.43，115.41，115.58，115.68，115.85，127.36，127.41，127.44，129.10，129.26，129.39，129.73，129.98，130.21，130.27，130.33，132.96，133.19，133.59，133.98，159.71，160.04，160.77，160.95，162.72，162.91，163.20，171.08，171.64.
化合物18：3-{(2-氯-苄基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酰基}-2- 羟基-丙烯酸
用方法X，由中间体18B制备化合物18。
HRMS(M-H)计算值C19H16NO4ClF：376.0752；实测值：376.0761.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.87(m)，3.53(dd，J＝7，7)，3.62(dd，J＝7，9)，4.55(s)，4.75(s)，6.23(s)，6.27(s)，6.97-7.43(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.07，34.53，46.32，48.67，49.40，49.61，93.27，115.46，115.63，115.75，115.92，127.40，127.44，129.25，129.42，129.45，129.80，130.08，130.20，130.27，130.29，130.35，132.82，133.02，133.64，133.67，158.90，159.30，160.80，160.99，162.75，162.95，171.06，171.61.
                     实施例19
中间体19A：N-(2-氯苄基)-N-(4-氟苄基)-乙酰胺
Figure C0181119700741
用方法VI，由2-氯苄胺和4-氟苄基溴制备中间体19A。
LCMS(M+H)计算值C16H16FNO：292.08；
实测值：292.01.1H NMR和13C NMR显示在室温下为
旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.15(s)，2.24(s)，4.47(s)，4.51(s)，4.56(s)，4.73(s)，6.97-7.40(重叠m，8).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.52，21.62，45.86，48.04，49.09，50.93，115.40，115.57，115.82，115.99，126.92，127.10，127.33，127.97，128.04，128.70，128.93，129.50，129.58，129.98，130.02，130.09，131.99，132.02，132.91，132.93，132.99，133.65，133.67，134.54，161.30，163.25，171.29，171.52.
中间体19B：3-[(2-氯苄基)-N-(4-氟苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸甲酯
用方法IX，由中间体19A制备中间体19B。
HRMS(M+H)计算值C19H18ClFNO4：378.0908；实测值：378.0908.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.85(s)，3.88(s)，4.53(s)，4.60(s)，4.61(s)，4.78(s)，6.19(s)，6.37(s)，7.00-7.42(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：45.88，48.06，48.08，50.07，53.00，53.04，53.45，93.29，93.36，115.63，115.80，115.92，116.10，127.29，127.41，128.42，128.48，129.09，129.24，129.26，129.77，130.03，130.07，130.14，131.16，131.92，132.81，133.05，133.58，133.66，160.29，160.31，161.47，163.05，163.11，163.43，171.62，171.80.
化合物19：3-[(2-氯苄基)-(4-氟苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法X，由中间体19B制备化合物19。
HRMS(M-H)计算值C18H14NO4ClF：362.0595；实测值：362.0604.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.54(s)，4.60(s)，4.62(s)，4.79(s)，6.27(s)，6.44(s)，7.01-7.42(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：46.09，48.17，48.27，50.15，93.43，93.56，115.70，115.87，116.00，116.17，127.26，127.32，127.44，128.42，128.49，129.23，129.30，129.40，129.83，130.11，130.18，130.86，130.88，131.61，131.63，132.48，133.08，133.29，133.69，159.29，159.35，161.53，164.31，171.55，171.71.
                         实施例20
中间体20A：N-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙 基]-乙酰胺
Figure C0181119700762
用方法VI，由2-(4-氟苯基)-乙基胺和3-溴甲基-5-氯苯并[b]噻吩制备中间体20A。
HRMS(M+H)计算值
C19H18NOClFS：362.0782；实测值：362.0776.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.05(s)，2.16(s)，2.73(t，J＝8)，2.87(t，J＝8)，3.42(t，J＝8)，3.63(t，J＝8)，4.52(s)，4.79(s)，6.96-7.82(重叠m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：21.37，21.68，33.40，34.23，41.90，47.94，48.48，49.26，115.31，115.47，115.65，115.82，120.74，121.88，123.86，124.19，124.42，125.22，125.45，126.84，130.14，130.20，130.22，130.28，130.90，130.96，131.22，132.01，133.68，133.71，134.58，134.60，138.27，138.64，139.18，139.31，160.85，162.80，170.58，170.94.
中间体20B：3-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙 基]-氨基甲酰基}-2-羟基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体20A制备中间体20B。
HRMS(M+H)计算值C22H19NO4SFCl：448.0786；实测值：448.0777.元素分析计算值C22H18NO4SFCl：C，58.99；H，4.27；N，3.12；实测值：C，59.36；H，4.22；N，3.08.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.75(t，J＝7)，2.90(dd，J＝8，8)，3.51(t，J＝7)，3.68(dd，J＝8，8)，3.84(s)，3.91(s)，4.57(s)，4.75(s)，6.18(s)，6.21(s)，6.97-7.80(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.34，34.68，42.60，46.91，48.65，53.01，53.04，93.33，93.64，115.48，115.65，115.69，115.75，115.86，115.92，120.76，121.67，123.97，124.22，125.40，125.56，127.35，130.21，130.28，130.91，131.04，131.12，133.19，134.03，138.16，138.65，139.03，139.11，159.82，160.18，160.96，162.92，163.09，163.18，170.83，171.40.
化合物20：3-{(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-[2-(4-氟-苯基)-乙 基]-氨基甲酰基}-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119700781
用方法X，由中间体20B制备化合物20。
HRMS(M-H)计算值C21H16NO4SClF：432.0473；实测值：432，0485.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.75(t，J＝7)，2.90(dd，J＝7，7)，3.52(t，J＝7)，3.69(dd，J＝7)，4.59(s)，4.76(s)，6.26(s)，6.30(s)，6.98-7.81(重叠m).
                     实施例21
中间体21A：N-(2-氯-苄基)-N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-乙酰胺
Figure C0181119700791
用方法VI，由4-氟苄基胺和5-氯-3-溴甲基-苯并[b]噻吩制备中间体21A。
HRMS(M+H)计算值C18H16ClFNOS：348.0652；实测值：348.0619.1H NMR和13CNMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.24(s)，4.41(s)，4.59(s)，4.65(s)，4.79(s)，6.98-7.33(重叠m)，7.54(m)，7.74-7.82(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.56，21.81，41.35，46.25，47.94，49.95，115.47，115.64，115.93，116.10，120.79，122.00，123.77，124.16，124.37，125.18，125.45，127.30，127.95，128.02，129.98，130.04，130.77，130.92，131.58，131.74，131.77，133.06，138.33，138.60，139.20，139.35，161.32，163.28，170.93，171.15.
中间体21B：3-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-(4-氟-苄基)-氨基甲 酰基]-2-羟基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119700801
用方法IX，由化合物21A制备中间体21B。
HRMS(M+H)计算值C21H18NO4SFCl：434.0629；实测值：434.0626.元素分析计算值C21H17NO4SFCl：C，58.13；H，3.94；N，3.22；实测值：C，58.42；H，3.95；N，3.02.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.85(s)，3.88(s)，4.49(s)，4.66(s)，4.69(s)，4.84(s)，6.28(s)，6.34(s)，7.01-7.81(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：41.50，45.21，47.98，49.17，53.04，53.06，93.25，93.40，115.73，115.90，116.01，116.18，120.81，121.76，123.88，124.19，125.35，125.56，127.74，128.35，128.42，129.79，129.99，130.05，130.43，130.93，130.96，131.03，131.07，131.98，138.22，138.62，139.09，139.12，160.42，160.45，161.50，162.99，163.07，163.46，171.31，171.53.
化合物21：3-[(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基)-(4-氟-苄基)-氨基甲 酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法X，由化合物21B制备化合物21。
HRMS(M-H)计算值C20H14NO4SClF：418.0316；实测值：418.0323.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.50(s)，4.67(s)，4.74(s)，4.85(s)，6.36(s)，6.41(s)，7.01-7.83(重叠m).
实施例22
中间体22A：N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119700812
将2-(4-氟苯基)-乙基胺(1.3g，9.33mmol)溶解在37ml二氯甲烷中，向其中加入37ml饱和碳酸氢钠，随后加入乙酰基氯(2.1ml，30.9mmol)。得到的混合物搅拌6小时，分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到280mgN-[2-(氟-苯基)-乙基]-乙酰胺。
将N-[2-(氟-苯基)-乙基]-乙酰胺(270mg，1.5mmol)溶解在7.5ml甲苯中，向其中加入120mg 60％NaH(矿物油)和碘甲烷(0.12ml，1.95mmol)。得到的混合物搅拌过夜，溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。粗产物用快速柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇)提纯得到230mg(79％产率)N-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺。
HRMS(M+H)
计算值C11H15FNO：196.1138；实测值：196.1137.1H NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.85(s)，2.06(s)，2.81(m)，2.88(s)，2.93(s)，3.48(m)，3.55(m)，6.96-7.18(重叠m).
中间体22B：3-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基- 丙烯酸甲酯
Figure C0181119700821
用方法IX，由中间体22A制备中间体22B。
HRMS(M+H)计算值C14H17NO4F：282.1142；实测值：282.1135. 1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.87(m)，2.95(s)，3.57(t，J＝7)，3.63(dd，J＝7，7)，3.87(s)，3.88(s)，6.05(s)，6.20(s)，6.98(m)，7.15(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：32.90，34.02，34.31，36.18，49.96，51.76，52.91，52.94，93.42，93.60，115.40，115.57，115.68，115.85，130.17，130.24，130.31，133.25，134.16，134.19，159.06，159.48，160.74，160.95，162.69，162.90，163.31，163.37，170.74.
化合物22：3-{[2-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙 烯酸
用方法XI，由中间体22A制备化合物22。
HRMS(M-H)计算值C13H13NO4F：266.0829；实测值：266.0823.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.89(m)，2.97(s)，2.98(s)，3.59(t，J＝7)，3.65(dd，J＝7，7)，6.13(s)，6.27(s)，6.99(m)，7.14(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：32.86，34.20，36.26，50.14，51.88，93.33，115.46，115.63，115.75，115.92，130.17，130.24，130.33，133.032，133.96，158.43，159.11，165.03，170.72.
                     实施例23
中间体23A：N-(4-氟苄基)-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺
Figure C0181119700832
用方法VI，由4-氟苄胺和(1-溴-乙基)-苯制备中间体23A。
HRMS(M+H)计算值C17H19FNO：272.1451；实测值：272.1454.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.42(d，J＝7)，1.49(d，J＝7)，2.05(s)，2.29(s)，3.99(d，J＝15)，4.18(d，J＝18)，4.37(d，J＝18)，4.80(d，J＝15)，5.17(m)，6.18(m)，6.86-7.35(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：16.96，19.00，22.17，22.52，114.85，115.02，115.42，115.59，126.72，127.43，127.49，127.55，127.62，127.73，128.52，128.79，129.10，129.17，133.91，135.03，140.33，140.82，160.69，162.79，171.31，171.75.
中间体23B：3-[(4-氟-苄基)-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体23A制备中间体23B。
HRMS(M+H)计算值C20H21NO4F：358.1454；实测值：358.1456.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.46(d，J＝7)，1.55(d，J＝7)，3.82(s)，3.89(s)，4.12(d，J＝16)，4.24(d，J＝18)，4.45(d，J＝18)，4.77(d，J＝16)，5.33(q，J＝7)，6.08(s)，6.15(q，J＝7)，6.90-7.36(重叠m).13C NNR(125MHz，CDCl3)δ：17.00，18.65，45.74，46.45，51.73，52.90，52.98，55.85，93.75，94.71，115.12，115.30，115.57，115.75，127.02，127.59，127.65，127.71，127.93，128.14，128.68，128.87，129.00，129.07，132.97，133.00，133.78，139.16，139.71，159.90，160.11，161.04，162.99，163.15，163.32，171.55，171.86.
化合物23：3-[(4-氟-苄基)-(1-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸
Figure C0181119700851
用方法XI，由中间体23B制备化合物23。
HRMS(M-H)计算值C19H17NO4F：342.1142；实测值：342.1148.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.48(d，J＝7)，1.54(d，J＝7)，4.16(d，J＝15)，4.25(d，J＝18)，4.45(d，J＝18)，4.76(d，J＝15)，5.32(q，J＝7)，6.13(s)，6.54(s)，6.85-7.36(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：16.98，18.63，45.82，46.54，52.05，56.07，93.81，94.94，115.20，115.37，115.67，115.84，127.02，127.60，127.68，128.07，128.27，128.75，128.94，129.04，129.11，132.61，132.64，133.42，138.84，139.40，159.05，159.37，161.07，163.03，164.83，171.46，171.76.
                     实施例24
中间体24A：N-(4-氯-苄基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
用方法VI，由4-氟苄胺和4-氯苄基氯制备中间体24A。
HRMS(M+H)计算值C16H16ClFNO：292.0905；实测值：292.0904.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.19(s)，2.21(s)，4.40(s)，4.53(s)，6.98-7.35(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.70，47.31，50.25，115.43，115.60，115.92，116.09，127.78，128.07，128.13，128.80，129.22，129.71，130.02，130.09，131.81，132.89，133.36，133.62，134.78，135.72，161.29，163.24，171.02.
中间体24B：3-[(4-氯-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸甲酯
Figure C0181119700862
用方法IX，由中间体24A制备中间体24B。
HRMS(M+H)计算值C19H18NO4ClF：378.0908；实测值：378.0910.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.86(s)，3.87(s)，4.46(s)，4.57(s)，4.58(s)，6.29(s)，6.33(s)，7.00-7.35(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：47.42，47.49，49.41，49.47，53.01，93.26，115.68，115.85，116.02，116.19，128.09，128.47，128.54，129.01，129.31，129.65，130.04，130.11，130.99，131.02，131.87，131.89，133.80，133.90，134.04，134.67，160.36，161.47，161.54，163.05，163.43，163.50，171.41.
化合物24：3-[(4-氯-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯 酸
用方法X，由中间体24B制备化合物24。
HRMS(M-H)计算值C18H14NO4ClF：362.0595；实测值：362.0606.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.45(s)，4.56(s)，6.31(s)，6.35(s)，6.99-7.35(重叠m).
                       实施例25
中间体25A：N-(2，4-二氟-苄基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
Figure C0181119700881
用方法VI，由4-氟苄胺和2，4-二氟苄基溴制备中间体25A。HRMS(M+H)计算值C16H15F3NO：294.1106；实测值：294.1105.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.14(s)，2.17(s)，4.39(s)，4.42(s)，4.46(s)，4.51(s)，6.69-7.30(重叠m).
中间体25B：3-[(2，4-二氟-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基 -丙烯酸甲酯
Figure C0181119700882
用方法IX，由中间体25A制备中间体25B。
HRMS(M+H)计算值C19H17NO4F3：380.1110；实测值：380.1100.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.87(s)，3.88(s)，4.51(s)，4.52(s)，4.59(s)，4.62(s)，6.33(s)，6.77-7.40(重叠m).
化合物25：3-[(2，4-二氟-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸
用方法X，由中间体25B制备化合物25。
HRMS(M-H)计算值C18H13NO4F3：364.0800；实测值：364.0800.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.47(s)，4.48(s)，4.55(s)，4.58(s)，6.32(s)，6.73-7.34(重叠m).
                   实施例26
中间体26A：N-(3，5-二氟-苄基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
用方法VI，由4-氟苄胺和3，4-二氟苄胺制备中间体26A。
HRMS(M+H)计算值C16H14F3NO：294.1106；实测值：294.1103.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.11(s)，2.13(s)，4.32(s)，4.35(s)，4.40(s)，4.44(s)，678-7.21(重叠m).
中间体26B：3-[(3，4-二氟-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基 -丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体25A制备中间体26B。
HRMS(M+H)计算值C19H17NO4F3：380.1110；实测值：38.01116.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.88(s)，4.45(s)，4.48(s)，4.55(s)，4.59(s)，6.26(s)，6.34(s)，6.89-7.26(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：47.24，47.54，49.07，49.60，53.08，93.06，93.16，115.75，115.87，115.91，116.08，116.26，117.22，117.36，117.52，117.66，117.99，118.13，122.61，124.30，124.33，128.46，128.52，130.05，130.12，130.85，131.72，132.44，133.22，160.45，160.50，161.51，161.57，163.02，163.47，163.54，171.39，171.43.
化合物26：3-[(3，4-二氟-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸
用方法X，由中间体26B制备化合物26。
HRMS(M-H)计算值C18H13NO4F3：364.0800；实测值364.0792.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.43(s)，4.46(s)，4.53(s)，4.61(s)，6.27(s)，6.35(s)，6.86-7.26(重叠m).
                 实施例27
中间体27A：N-叔丁基-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
Figure C0181119700911
用方法VI，由叔丁基胺和4-氟苄基溴制备中间体27A。
HRMS(M+H)计算值C13H19FNO：224.1451；实测值：224.1456.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.41(s，9)，2.08(s，3)，4.55(s，2)，7.04(m，2)，7.17(m，2).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：25.06，28.78，49.17，57.71，115.61，115.78，127.04，127.10，134.97，134.99，160.97，162.82，172.16.
中间体27B：3-[叔丁基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲 酯
用方法IX，由中间体27A制备中间体27B。
HRMS(M+H)计算值C16H21NO4F：310.1455；实测值310.1454.元素分析计算值C16H20NO4F：C，62.12；H，6.51；N，4.52；实测值：C，62.31；H，6.71；N，4.52.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.47(s，9)，3.2(s，3)，4.62(s，2)，6.20(s，1)，7.06(dd，2，J＝9，9)，7.16(dd，2，J＝5，9).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：28.74，48.27，52.86，58.85，96.31，115.81，115.99，116.61，127.32，127.38，134.00，159.61，161.07，163.02，163.46，173.36.
化合物27：3-[叔丁基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XI，由中间体27B制备化合物27。
HRMS(M-H)计算值C15H17NO4F：294.1142；实测值：294.1144.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.47(s，9)，4.62(s，2)，6.12(br s，1)，7.04(m，2)，7.14(m，2).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：28.68，48.34，59.15，96.45，115.86，116.03，127.28，127.35，133.64，159.01，161.09，163.05，165.61，173.28.
                     实施例28
中间体28A：N-(3-氯-苄基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
Figure C0181119700931
用方法VI，由4-氟苄胺和3-氯苄基氯制备中间体28A。
HRMS(M+H)计算值C16H16ClFNO：292.0905；实测值：292.0902.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.19(s)，2.23(s)，4.41(s)，4.55(s)，6.97-7.38(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.67，47.50，50.37，115.44，115.61，115.92，116.09，124.47，126.41，126.52，127.72，128.00，128.07，128.14，128.22，129.92，130.04，130.11，130.34，131.77，131.80，132.88，132.90，134.56，135.13，138.49，139.29，161.31，163.26，171.05.
中间体28B：3-[(3-氯-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸甲酯
用方法IX，由中间体28A制备中间体28B。
HRMS(M+H)计算值C19H18NO4FCl：378.0908；实测值：378.0903.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.87(s)，3.88(s)，4.47(s)，4.48(s)，4.59(s)，4.60(s)，6.28(s)，6.35(s)，7.01-7.31(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：47.57，47.59，49.49，49.60，53.05，93.23，93.24，115.70，115.87，116.04，116.21，124.78，126.33，126.82，128.12，128.20，128.38，128.49，128.55，130.07，130.14，130.44，130.94，130.96，131.83，131.85，134.77，135.16，137.52，138.22，160.38，160.39，161.49，161.55，163.05，163.08，163.45，163.51，171.44.
化合物28：3-[(3-氯-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯 酸
用方法X，由中间体28B制备化合物28。
HRMS(M+H)计算值C18H16NO4ClF：364.0752；实测值：364.0758.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.48(s)，4.49(s)，4.60(s)，4.61(s)，6.35(s)，6.42(s)，7.02-7.34(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：47.49，49.57，49.70，93.57，115.76，115.94，116.11，116.28，124.77，126.35，126.80，128.23，128.49，128.57，130.11，130.18，130.49，134.81，135.21，137.23，137.94，159.45，164.76，171.34.
                    实施例29
中间体29A：N-(4-氟苄基)-N-异丙基-乙酰胺
用方法VI，由4-氟苄基溴和异丙基胺制备中间体29A。
HRMS(M+H)计算值C12H17FNO：210.1294；实测值：210.1293.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.08(d，J＝7)，1.13(d，J＝7)，2.00(s)，2.23(s)，4.12(p，J＝7)，4.42(s)，4.49(s)，4.86(p，J＝7)，6.93(m)，7.05(m)，7.19(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：20.33，21.51，22.03，22.59，43.05，45.51，46.31，49.79，114.99，115.16，115.57，115.74，127.33，128.64，134.17，135.42，160.71，160.93，162.65，162.89，170.70，171.36.
中间体29B：3-[(4-氟-苄基)-异丙基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲 酯
Figure C0181119700952
用方法IX，由中间体29A制备中间体29B。
HRMS(M+H)计算值C15H19NO4F：296.1298；实测值：296.1299.1H NMR  和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.14(d，J＝7)，1.19(d，J＝7)，3.81(s)，3.90(s)，4.28(七重峰，J＝7)，4.49(s)，4.59(s)，4.84(七重峰，J＝7)，6.03(s)，6.40(s)，6.97-7.22(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：20.23，21.51，43.51，45.55，46.04，49.13，52.88，52.99，93.54，94.71，115.32，115.49，115.75，115.92，127.57，127.64，128.50，128.57，133.14，134.11，159.74，159.95，160.90，161.13，162.85，163.09，163.25，163.46，171.08，171.65.
化合物29：3-[(4-氟-苄基)-异丙基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XI，由中间体29B制备化合物29。
HRMS(M-H)计算值C14H15NO4F：280.9851；实测值：280.988.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.16(d，J＝7)，1.20(d，J＝7)，4.28(七重峰，J＝7)，4.51(s)，4.61(s)，4.82(七重峰，J＝7)，6.10(s)，6.47(s)，7.03(m)，7.15(m)，7.21(m).
实施例30
中间体30A：N-甲基-N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺
用方法VII，由N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺和碘甲烷制备中间体30A。
HRMS(M+H)计算值C11H16NO：178.1232；实测值：178.1230.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.14(s)，2.15(s)，2.33(s)，2.35(s)，2.90(s)，2.92(s)，4.48(s)，4.54(s)，7.05-7.18(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.07，21.12，21.46，21.68，33.68，35.44，50.33，54.05，126.32，128.10，129.27，129.63，133.44，134.30，137.04，137.41，170.74，171.08.
中间体30B：2-羟基-3-[甲基-(4-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-丙烯酸甲 酯
Figure C0181119700972
用方法IX，由中间体30A制备中间体30B。
HRMS(M+H)计算值C14H18NO4：264.1236；实测值：264.1243.元素分析计算值C14H17NO4：C，63.96；H，6.50；N，5.32；实测值：C，63.57；H，6.50；N，5.28.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.34(s)，2.99(s)，3.86(s)，3.89(s)，4.54(s)，4.61(s)，6.29(s)，6.34(s)，7.06-7.18(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.12，33.47，34.75，50.37，52.91，53.09，93.56，93.66，126.65，128.00，129.48，129.71，132.51，133.16，137.53，137.86，159.59，163.35，170.87，171.19.
化合物30：2-羟基-3-[甲基-(4-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-丙烯酸
用方法XI，由中间体30B制备化合物30。
HRMS(M-H)计算值C13H14NO4：248.0923；实测值：248.0926.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.34(s)，3.01(s)，3.02(s)，4.55(s)，4.62(s)，6.36(s)，6.42(s)，7.06-7.18(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.13，33.72，34.85，50.58，53.23，93.67，93.74，126.69，128.03，129.54，129.77，132.20，132.83，137.68，138.00，158.90，159.111，165.36，170.80，171.08.
                       实施例31
中间体31A：N-(4-甲氧基-苄基)-N-甲基-乙酰胺
将4-甲氧基苄基胺(3.8g，27.8mmol)溶解在100ml二氯甲烷中，向其中加入100ml饱和碳酸氢钠(含水)和乙酰基氯(3.0ml，41.7mmol)。在搅拌1小时后，加入附加的41.7mmol乙酰基氯，得到的混合物搅拌过夜。分离有机层，用饱和氯化钠(含水)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空除去溶剂。粗N-(4-甲氧基苄基)-乙酰胺用快速柱色谱法(硅胶，2％在二氯甲烷中的乙醇)纯化，得到1.75g(35％收率)白色固体。
将氢化钠(60％，矿物油)(1.11g，27.4mmol)计量加入圆底烧瓶中，用己烷研制。向其中加入纯N-(4-甲氧基苄基)-乙酰胺(1.23g，6.9mmol)，随后加入碘甲烷(1.95g，13.7mmol)，得到的混合物搅拌过夜。过滤反应，真空除去溶剂。粗产物用快速柱色谱法(硅胶，2％乙醇/二氯甲烷)纯化得到1.2g无色油。
HRMS(M+H)计算值
C11H16NO2：194.1181；实测值：194.1177.1H NMR和13CNMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：2.13(s)，2.15(s)，2.89(s)，2.90(s)，3.78(s)，3.80(s)，4.45(s)，4.50(s)，6.86(m)，7.08(d，J＝9)，7.17(d，J＝9).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.50，21.91，33.49，35.33，49.95，53.72，55.28，113.95，114.32，127.66，128.46，129.44，129.52，158.95，159.13，170.63，170.91.
中间体31B：2-羟基-3-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-丙烯酸 甲酯
Figure C0181119701001
用方法IX，由中间体31A制备中间体31B。
HRMS(M+H)计算值C14H18NO5：280.1185；实测值：280.1188.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.98(s)，3.80(s)，3.89(s)，3.90(s)，4.52(s)，4.58(s)，6.28(s)，6.36(s)，6.88(m)，7.10(d，J＝8)，7.18(d，J＝8).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.30，34.62，50.03，52.77，52.91，55.32，93.53，93.69，114.18，114.42，127.49，128.05，128.28，129.44，159.27，159.42，159.57，163.35，170.80，171.08.
化合物31：2-羟基-3-[(4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-丙烯酸
用方法XI，由中间体31B制备化合物31。
HRMS(M-H)计算值C13H14NO5：264.0872；实测值：264.0874.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.99(s)，3.00(s)，3.80(s)，4.52(s)4.59(s)，6.34(s)，6.43(s)，6.89(m)，7.10(d，J＝8)，7.19(d，J＝8).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.52，34.71，50.25，52.90，55.35，93.45，114.25，114.38，114.49，127.19，127.95，128.12，129.48，129.70，159.03，159.21，159.32，159.48，164.89，170.77，171.01.
                 实施例32
中间体32A：N-乙基-N-(4-氟苄基)-乙酰胺
Figure C0181119701011
用方法VII，由4-氟苄基溴和N-乙基乙酰胺制备中间体32A。
HRMS(M+H)计算值C11H15FNO：196.1138；实测值：196.1137.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.11(m)，2.10(s)，2.17(s)，3.25(q，J＝7)，3.40(q，J＝7)，4.48(s)，4.54(s)，6.97-7.26(重叠m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：12.67，13.61，21.29，21.79，40.70，42.46，47.12，50.89，115.28，115.44，115.74，115.91，127.87，127.94，129.65，129.71，132.64，132.67，133.66，133.69，161.15，163.10，170.43，170.61.
中间体32B：3-[乙基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119701021
用方法IX，由中间体32A制备中间体32B。
HRMS(M+H)计算值C14H17NO4F：282.1142；实测值282.1134.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.18(重叠m)，3.35(q，J＝7)，3.46(q，J＝7)，3.85(s)，3.89(s)，4.54(s)，4.60(s)，6.22(s)，6.26(s)，6.99-7.25(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：12.62，14.00，41.06，42.16，47.70，50.10，52.92，52.96，93.55，93.59，115.55，115.72，115.88，116.05，128.24，128.31，129.67，129.73，132.63，159.80，161.35，163.31，163.34，170.60，170.98.
化合物32：3-[乙基-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XI，由中间体32B制备化合物32。
HRMS(M-H)计算值C13H13NO4：
266.0829；实测值：266.0829，1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.19(重叠m)，3.36(q，J＝7)，3.47(q，J＝7)，4.55(s)，4.61(s)，6.30(s)，6.33(s)，7.03(m)，7.16(m)，7.25(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：12.58，13.96，41.32，42.31，47.91，50.22，93.46，115.63，115.80，115.96，116.13，128.29，128.35，129.71，129.78，131.45，132.28，132.31，159.331，159.39，163.37，164.90，170.58，170.97.
                     实施例33
中间体33A：N-(3-甲氧基-苄基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701031
使用方法VII，由N-甲基乙酰胺和3-甲氧基苄基溴制备中间体33A。
HRMS(M+H)计算值C11H16NO2：194.1181；实测值：194.1180.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.13(s)，2.14(s)，2.91(s)，2.93(s)，3.78(s)，3.79(s)，4.48(s)，4.55(s)，6.69-6.83(重叠m)，7.21-7.29(重叠m).
中间体33B：2-羟基-3-[(3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-丙烯酸 甲酯
用方法IX，由中间体33A制备中间体33B。
HRMS(M+H)计算值C14H18NO5：280.1185；实测值280.1183.1H NMR和13C
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.01(s)，3.79(s)，3.85(s)，3.89(s)，4.55(s)，4.62(s)，6.30(s)，6.31(s)，6.70-6.85(重叠m)，7.29(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.62，34.89，50.58，52.93，53.22，55.27，93.46，93.59，112.57，113.02，113.67，118.81，120.19，129.84，130.17，137.24，137.81，159.65，160.01，160.19，163.32，170.95，171.28.
化合物33：2-羟基-3-[(3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-丙烯酸
用方法XI，由中间体33B制备化合物33。
HRMS(M-H)计算值C13H14NO5：264.0872；实测值：264.0868.1H NMR和13C
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.02(s)，3.03(s)，3.80(s)，4.56(s)，4.63(s)6.36(s)，6.38(s)，6.70-6.85(重叠m)，7.26(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.82，34.98，50.75，53.33，55.30，93.55，112.62，113.08，113.14，113.36，113.73，114.76，118.86，120.22，122.03，129.90，130.28，136.97，137.54，159.21，159.39，159.99，160.06，165.18，170.96，171.25.
实施例34
中间体34A：N-联苯-3-基甲基-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701051
将C-联苯-3-基甲胺(700mg，3.8mmol)溶解在38ml二氯甲烷中，向其中加入38ml饱和碳酸氢钠(含水)和乙酰基氯(1.41ml，19.8mmol)。得到的混合物搅拌45分钟。分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空除去溶剂得到1.1gN-联苯-3-基甲基-乙酰胺。
将N-联苯-3-基甲基-乙酰胺(860mg，3.8mmol)溶解10ml甲苯中，向其中加入611mg的60％氢化钠(矿物油)和碘甲烷(0.48ml，7.6mmol)。得到的混合物搅拌过夜随后过滤，真空除去溶剂得到980mg(108％收率)N-联苯-3-基甲基-N-甲基-乙酰胺。
HRMS((M+H)计算值C16H18N)：240.1389；实测值：240.1398.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.17(s)，2.19(s)，2.96(s)，2.99(s)，4.60(s)，4.66(s)，7.15-7.60(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.55，21.91，33.84，35.61，50.66，54.33，125.05，125.16，126.25，126.55，126.85，127.00，127.20，127.23，127.42，127.65，128.79，128.90，129.06，129.45，137.19，137.95，140.65，140.95，141.64，142.12，170.79，171.08.
中间体34B：3-(联苯-3-基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸甲 酯
Figure C0181119701061
用方法IX，由中间体34A制备中间体34B。
HRMS(M+H)计算值C19H20NO4：326.1392；实测值：326.1398.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.04(s)，3.06(s)，3.87(s)，3.90(s)，4.65(s)，4.73(s)，6.33(s)，6.38(s)，7.16-7.59(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.68，34.95，50.69，52.95，53.34，93.48，93.65，125.40，125.44，126.66，126.76，126.87，126.93，127.20，127.57，127.72，128.88，128.94，129.31，129.58，136.22，136.82，140.53，140.73，141.88，142.17，159.69，163.32，171.01，171.33.
化合物34：3-(联基-3-基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701071
用方法X，由中间体34B制备化合物34。
HRMS(M+H)计算值C18H18NO4：312.1236；实测值：312.1250.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.05(s)，3.08(s)，4.65(s)，4.73(s)，6.39(s)，6.46(s)，7.15-7.59(重叠m).
                      实施例35
中间体35A：N-(2，4-二甲氧基-苄基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
Figure C0181119701072
用方法IV，由(2，4-二甲氧基-苄基)-(4-氟-苄基)-胺制备中间体35A。
HRMS(M+H)计算值C18H21FNO3：318.1506；实测值：318.1505.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.14(s)，2.22(s)，3.71(s)，3.77(s)，3.79(s)，3.81(s)，4.34(s)，4.46(s)，4.51(s)，4.55(s)，6.45(m)，6.92-7.22(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.61，21.82，42.89，46.56，47.10，50.86，55.19，55.46，98.30，98.68，103.87，104.25，115.16，115.33，115.56，115.73，116.50，117.85，127.83，127.90，128.29，129.79，129.85，131.00，132.97，133.53，133.55，158.35，158.58，160.34，160.66，161.09，163.03，171.11，171.46.
中间体35B：3-[(2，4-二甲氧基-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2- 羟基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体35A制备中间体35B。
HRMS(M+H)计算值C21H23NO6F：404.1510；实测值：404.1514.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.73(s)，3.78(s)，3.80(s)，3.81(s)，3.85(s)，3.87(s)，4.42(s)，4.53(s)，4.58(s)，4.60(s)，6.27(s)，6.42(s)，6.45(s)，6.94-7.23(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：43.10，45.55，47.29，49.88，52.91，55.20，55.26，55.46，93.77，94.39，98.43，98.68，104.09，104.36，115.44，115.61，115.67，115.76，115.84，116.66，128.26，128.32，128.86，129.80，129.86，131.02，132.05，132.50，132.52，158.37，158.60，159.40，159.83，160.70，160.94，161.28，163.24，163.31，163.41，171.36，171.46.
化合物35：3-[(2，4-二甲氧基-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2- 羟基-丙烯酸
用方法XI，由中间体35B制备化合物35。
HRMS(M+H)计算值C20H21NO6F：390.1353；实测值：390.1362.
实施例36
中间体36A：N-(4-苄氧基-苄基)-N-甲基-乙酰胺
使用方法VI，由4-苄氧基苄基氯制备中间体36A。
HRMS(M+H)计算值C17H20NO2：270.1494；实测值：270.1491.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.14(s)，2.16(s)，2.90(s)，2.92(s)，4.46(s0，4.52(s)，5.05(s)，5.07(s)，6.92-7.44(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.52，21.93，33.52，35.37，49.98，53.73，70.06，70.13，114.92，115.29，127.49，127.53，127.62，127.68，127.99，128.07，128.61，128.65，128.67，128.80，129.46，129.85，136.84，137.00，158.19，158.35，170.62，170.89.
化合物36：3-[(4-苄氧基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XII，由中间体36A制备化合物36。
HRMS(M+H)计算值C19H20NO5：342.1342；实测值：342.1352.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)2.90(s)，4.43(s)，4.50(s)4.97(s)，6.21(s)，6.29(s)，6.87-7.35(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.42，34.62，49.91，52.66，69.99，93.20，93.34，115.03，115.25，127.45，127.89，127.98，128.08，128.57，128.66，129.34，，136.73，136.82，158.32，158.47，160.24，164.44，170.99，171.24.
                  实施例37
中间体37A：N-甲基-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙酰胺
使用方法VII，由3-三氟苄基溴制备中间体37A。
HRMS(M+H)
计算值C11H13F3NO：232.0949；实测值：232.0945.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.14(s)，2.17(s)，2.94(s)，4.58(s)，4.62(s)，7.37-7.55(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.44，21.77，33.76，35.71，122.97.123.12，123.15，124.23，124.26，124.29，124.56，124.59，124.62，124.64，125.13，129.15，129.53，129.58，130.55，130.81，131.07，131.34，131.59.，137.78，138.48，170.91，170.95.
中间体37B：2-羟基-3-[甲基-(3-三氟甲基-苄基)-氨基甲酰基]-丙烯 酸甲酯
Figure C0181119701112
用方法IX，由中间体37A制备中间体37B。
HRMS(M+H)计算值C14H15NO4F3：318.0953；实测值：318.0948.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.02(s)，3.03(s)，3.84(s)，3.88(s)，4.64(s)，4.70(s)，6.27(s)，6.31(s)，7.36-7.59(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.65，35.05，50.34，52.87，52.97，93.04，93.42，122.86，123.46，123.49，124.55，124.58，124.61，124.64，124.68，124.71，125.02，129.41，129.74，129.81，130.78，131.03，131.25，131.36，131.55，131.62，136.79，137.39，159.82，159.93，163.12，163.17，171.14，171.35.
化合物37：2-羟基-3-[甲基-(3-三氟甲基-苄基)-氨基甲酰基]-丙烯酸
Figure C0181119701121
用方法X，由中间体37B制备化合物37。
元素分析计算值C13H12NO4F3：C，51.49；H，3.98；N，4.62；实测值：C，51.72；H，3.76；N，4.39.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.05(s)，4.66(s)，4.72(s)，6.36(s)，6.39(s)，7.36-7.61(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.85，35.14，50.53，52.98，93.32，93.72，122.83，123.51，124.65，124.68，124.82，124.85，124.99，125.14，129.48，129.81，131.13，131.27，131.39，136.44，137.07，159.04，159.17，165.05，165.13，171.04，171.26.
                 实施例38
中间体38A：N-(2-氟-苄基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701131
使用方法VII，由2-氟苄基溴制备中间体38A。
HRMS(M+H)计算值C10H13FNO：182.0981；实测值：182.0982.1H NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.14(s)，2.16(s)，2.94(s)，2.97(s)，4.56(s)，4.64(s)，7.01-7.31(重叠m).
中间体38B：3-[(2-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体38A制备中间体38B。
HRMS(M+H)计算值C13H15NO4F：268.0985；实测值：268.0992.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.02(s)，3.05(s)，3.84(s)，3.87(s)，4.62(s)，4.70(s)，6.28(s)，6.32(s)，7.03-7.30(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.55，35.21，44.27，44.30，47.24，47.28，93.40，93.57，115.40，115.57，115.70，115.87，122.66，122.77，123.15，123.27，124.53，124.55，124.65，124.68，128.26，128.29，129.53，129.60，129.84，129.91，130.34，130.37，159.59，159.65，160.07，161.61，162.03，163.24，171.11，171.34.
化合物38：3-[(2-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XI，由中间体38B制备化合物38。
HRMS(M+H)计算值C12H13NO4F：254.0829；实测值：254.0833.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.04(s)，3.07(s)，4.64(s)，4.72(s)，6.36(s)，6.41(s)，7.05-7.20(重叠m)，7.31(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.75，35.29，44.84，44.51，47.43，47.46，93.81，93.85，115.46，115.64，115.78，115.95，122.39，122.51，122.90，123.02，124.58，124.60，124.71，124.73，128.40，128.43，129.67，129.74，130.00，130.06，130.40，130.43，158.92，159.03，159.68，160.08，161.64，162.04，165.48，171.03，171.23
                     实施例39
中间体39A：N-联苯-2-基甲基-N-甲基-乙酰胺
使用如中间体34A相同的方法，由C-联苯-2-基甲胺制备中间体39A。LCMS(M+H)计算值C16H18NO：240.1；实测值：240.1
中间体39B：3-(联苯-2-基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体39A制备中间体39B。
HRMS(M+H)计算值C19H20NO4：326.1392；实测值：326.1396.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.80(s)，2.90(s)，3.86(s)，3.89(s)，3.92(s)，4.51(s)，4.68(s)，6.12(s)，6.21(s)，7.18-7.46(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.53，34.76，48.13，51.34，52.88，52.94，53.67，93.48，93.52，126.43，127.41，127.47，127.55，127.62，127.81，127.96，128.13，128.39.，128.62，128.92，129.05，130.30，130.49，132.90，133.29，140.09，140.44，141.70，142.05，159.32，159.49，163.28，163.36，170.96，171.25.
化合物39：3-(联苯-2-基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701161
用方法XI，由中间体39B制备化合物39。
HRMS(M-H)计算值C18H16NO4：310.1079；实测值：310.1074.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.80(s)，2.91(s)，4.52(s)，4.69(s)，6.16(s)，6.27(s)，7.18-7.45(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.70，34.82，48.33，51.50，93.51，93.79，126.58，127.45，127.61，127.66，127.94，128.01，128.15，128.43，128.68，128.90，129.03，130.36，130.56，132.63，133.02，140.01，140.38，141.80，142.09，158.63，159.02，165.27，170.88，171.11.
                     实施例40
中间体40A：N-(3-氟-苄基)-N-甲基-乙酰胺
使用方法II和IV，由3-氟苯甲酰基氯制备中间体40A。
HRMS(M+H)计算值
C10H13FNO：182.0981；实测值：182.0982.1H NMR和13CNMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：2.07(s)，2.10(s)，2.87(s)，2.88(s)，4.45(s)，4.51(s)，6.80-7.28(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.68，22.06，34.08，35.95，50.49，50.50，54.08，54.09，113.47，113.64，114.45，114.62，114.81，114.91，114.98，115.08，122.08，122.10，123.76，123.79，130.34，130.41，130.85，130.91，139.60，139.66，140.26，140.32，162.33，162.57，164.29，164.54，171.08，171.24.
中间体40B：3-[(3-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体40A制备中间体40B。
HRMS(M+H)计算值C13H15NO4F：268.0985；实测值：268.0987.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.03(s)，3.86(s)，3.90(s)，4.58(s)，4.65(s)，6.27(s)，6.31(s)，6.99(m)，7.31(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：33.68，35.02，50.26，52.82，52.99，93.19，93.46，113.54，113.72，114.68，114.85，115.00，115.17，122.14，123.44，123.46，130.36，130.42，130.72，130.79，138.80，138.85，159.78，162.10，163.24，164.07，171.05，171.30.
化合物40：3-[(3-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XI，由中间体40B制备化合物40。
HRMS(M-H)计算值C12H11NO4F：252.0672.；实测值：252.0668.1H NMR  和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.04(s)，4.59(s)，4.65(s)，6.35(s)，6.38(s)，6.87-7.03(重叠m)，7.33(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.90，35.11，50.43，52.94，93.61，93.84，113.55，113.73，114.73，114.78，114.90，114.95，115.10，115.26，122.19，123.49，130.42，130.48，130.80，130.68，137.99，138.50，138.56，159.06，162.09，162.24，164.06，165.46，170.94，171.20.
                     实施例41
中间体41A：N-(4-氟-萘-1-基甲基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701182
使用方法II和IV，由4-氟-萘-1-羧酸制备中间体41A。
HRMS(M+H)计算值C14H15FNO：232.1138；实测值：232.1135.1H NMR  和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.13(s)，2.17(s)，2.82(s)，3.04(s)，4.94(s)，5.01(s)，7.06-8.19(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.29，22.07，34.26，34.80，47.99，51.78，108.43，108.59，108.90，109.06，121.10，121.15，121.67，121.71，122.04，122.06，122.49，122.56，124.04，124.13，124.15，126.32，126.33，126.44，126.97，127.03，127.14，127.17，127.53，127.57，128.65，128.68，131.88，132.96，133.00，157.52，157.81，159.53，159.81，170.55，171.58.
中间体41B：3-[(4-氟-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸甲酯
Figure C0181119701191
用方法IX，由中间体41A制备中间体41B。
HRMS(M+H)计算值C17H17NO4F：318.1142；实测值：318.1144.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.93(s)，3.09(s)，3.81(s)，3.90(s)，5.02(s)，5.09(s)，6.22(s)，6.30(s)7.11(m)，7.28(m)，7.6(m)，7.85(d，J＝8)，8.05(m)，8.16(m)，8.19(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.90，34.09，47.95，50.85，52.93，52.99，93.31，93.76，108.56，108.72，108.92，109.08，121.32，121.36，121.74，121.78，122.10，123.33，123.40，123.60，123.62，124.11，124.43，126.51，126.57，126.99，127.06，127.37，127.41，127.76，127.80，132.80，132.84，158.02，159.75，159.88，160.03，163.19，163.29，170.73，171.76.
化合物41：3-[(4-氟-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯 酸
Figure C0181119701201
用方法XI，由中间体41B制备化合物41。
HRMS(M-H)计算值C16H14NO4F：302.0829；实测值：302.0821.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.00(s)，3.04(s)，5.08(s)，5.20(s)，6.17(s)，6.31(s)，7.11(m)，7.33(m)，7.40(m)，7.69(m)，8.12(m).
                      实施例42
中间体42A：N-(4-氟-苄基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
Figure C0181119701202
使用方法VI，由4-氟苄基胺和1-溴-2-甲氧基乙烷制备中间体42A。
HRMS(M+H)计算值C12H17FNO2：226.1243；实测值：226.1244.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.17(s)，2.24(s)，3.30(s)，3.31(s)，3.43(s)，3.55(s)，4.63(s)，4.64(s)，6.98-7.23(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.25，21.32，46.08，47.87，48.46，52.91，58.85，59.10，70.25，71.05，115.40，115.57，115.82，115.99，127.92，127.98，129.73，129.80，132.09，132.12，132.96，132.98，158.91，159.23，161.26，161.28，163.22，163.24，172.34，172.61.
中间体42B：3-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羟基 -丙烯酸甲酯
Figure C0181119701211
用方法IX，由中间体42A制备中间体42B。
HRMS(M+H)计算值C15H19NO5F：312.1247；实测值：312.1256.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.32(s)，3.58(m)，3.85(s)，3.89(s)，4.67(s)，4.69(s)，6.25(s)，6.31(s)，7.03(m)，7.15(m)，7.24(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：45.84，46.90，48.87，51.79，52.97，58.95，59.16，70.81，70.89，93.64，93.89，115.53，115.70，115.82，115.99，128.27，128.33，129.70，129.77，131.84，131.86，132.54，132.56，159.54，159.83，161.34，161.38，163.21，163.29，163.34，171.17，171.43.
化合物42：3-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸
Figure C0181119701221
用方法XI，由中间体42B制备化合物42。
HRMS(M-H)计算值C14H15NO5F：296.0934；实测值：296.0940.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.22(s)，3.45(m)，3.57(m)，4.64(s)，4.73(s)，6.17(s)，6.32(s)，7.15-7.33(重叠m).
                     实施例43
中间体43A：N-(4-氟-苄基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺
将4-氟苄基胺(11.4g，91mmol)溶解在910ml二氯甲烷中，向其中加入910ml饱和碳酸氢钠和乙酰基氯(23.4ml，329mmol)，搅拌1小时。分离有机层，用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和除去溶剂得到8.4gN-(4-氟-苄基)-乙酰胺。
将N-(4-氟-苄基)-乙酰胺(697mg，4.17mmol)悬浮在甲苯中，用668mg的60％氢化钠(矿物油)和(3-溴丙基)-苯(1.27ml，8.34mmol)处理，得到的混合物搅拌过夜。混合物过滤，除去溶剂，粗产物用制备性HPLC(C18，甲醇/水-0.1％TFA)纯化得到221mg(19％收率)N-(4-氟-苄基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺。HRMS(M+H)C18H21FNO计算值：
HRMS(M+H)计算值C18H21FNO：286.1607；实测值：286.1603.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.89(m)，2.11(s)，2.16(s)，2.60(t，J＝7)，3.19(dd，J＝8，8)，3.41(dd，J＝8，8)，4.46(s)，4.54(s)，6.96-7.32(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：20.67，21.21，28.71，29.53，32.77，33.14，46.21，47.25，48.04，51.60，115.48，115.65，115.95，116.12，116.22，126.04，126.44，128.01，128.07，128.28，128.46，128.68，129.94，130.01，131.57，131.59，132.61，132.64，140.32，141.19，158.96，159.28，161.32，161.37，163.28，163.34，172.14，172.46.
中间体43B：3-[(4-氟-苄基)-(3-苯基-丙基)-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体43A制备中间体43B。
HRMS(M+H)计算值C21H23NO4F：372.1611；实测值：372.1618.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.92(m)，2.62(t，J＝7)，3.26(dd，J＝8，8)，3.44(dd，J＝8，8)，3.86(s)，3.89(s)，4.50(s)，4.57(s)，6.17(s)，6.24(s)，6.97-7.33(重叠m).13C NHR(125MHz，CDCl3)δ：28.91，29.89，32.75，33.18，45.90，46.63，48.08，50.58，52.99，93.57，115.56，115.73，115.90，116.08，126.11，126.37，128.27，128.32，128.39，128.50，128.68，129.80，129.87，131.59，131.62，132.43，132.46，140.30，141.07，159.78，159.86，161.35，161.44，163.27，163.31，163.40，170.78，171.20.
化合物43：3-[(4-氟-苄基)-N-(3-苯基-丙基)-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸
用方法XI，由中间体43B制备化合物43。
HRMS(M-H)计算值C20H19NO4F：
356.1298；实测值：356.1305.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.91(m)，2.64(m)，3.26(dd，J＝8,8)，3.45(dd，J＝7，7).4.53(s)，4.57(s)，6.24(s)，6.31(s)，6.97-7.32(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ28.84，29.88，32.71，33.14，46.08，46.70，48.26，50.68，93.54，93.66，115.62，115.79，115.98，116.15，126.16，126.46，128.24，128.27，128.36，128.42，128.52，128.74，128.83，129.85，129.92，131.29，132.15，132.17，140.15，140.96，159.14，159.31，161.41，163.37，165.03，170.70，171.16.
                       实施例44
中间体44A：N-异丙基-N-(3-苯基)-乙酰胺
Figure C0181119701251
使用方法VI，由(3-溴-丙基)-苯和异丙基胺制备中间体44A。1HNMR显示在室温下是旋转异构体的混合物。
1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.09(d，J＝7)，1.13(d，J＝7)，1.90(m)，1.98(s)，2.10(s)，2.64(t，J＝7)，3.12(m)，3.19(m)，3.96(七重峰，J＝7)，4.65(七重峰，J＝7)，7.16-7.32(重叠m).
中间体44B：2-羟基-3-[异丙基-(3-苯基-丙基)-氨基甲酰基]-丙烯酸 甲酯
Figure C0181119701252
用方法IX，由中间体44A制备中间体44B。
HRMS(M+H)计算值C17H24HO4：306.1705；实测值：306.1699.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.13(d，J＝7)，1.18(d，J＝7)，1.94(m)，2.67(m)，3.18(m)，3.29(m)，3.88(s)，4.14(七重峰，J＝7)，4.70(七重峰，J＝7)，6.06(s)，6.29(s)，7.14-7.33重叠m).13CNMR(125MHz，CDCl3)20.30，21.27，30.84，32.34，33.21，33.61，40.96，42.39，45.50，48.58，52.89，93.60，94.52，126.02，126.34，126.61，128.28，128.34，128.44，，128.52，128.67，128.74，139.47，140.40，141.30，142.04，159.39，159.58，163.50，163.65，170.38，170.46.
化合物44：2-羟基-3-[异丙基-(3-苯基-丙基)-氨基甲酰基]-丙烯酸
用方法XI，由中间体44B制备化合物44。
HRMS(M+H)计算值C16H22NO4：292.1549；实测值：292.1550.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.14(d，J＝7)，1.19(d，J＝7)，1.96(m)，2.67(m)，3.18(m)，3.30(m)，4.14(七重峰，J＝7)，4.70(七重峰，J＝7)，6.11(s)，6.35(s)，7.16-7.34(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：20.28，20.80，21.20，30.75，32.28，33.16，33.57，41.14，42.47，45.83，48.79，93.15，94.40，117.13，126.08，126.42，128.27，128.33，128.47，128.74，140.24，141.84，159.15，159.57，165.66，165.77，170.41，177.45.
                     实施例45
中间体45A：N-(4-氯-苄基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701271
使用如中间体34A的相同方法，由4-氯苄基胺制备中间体45A。
HRMS(M+H)计算值C10H13ClNO：198.0686；实测值：198.0686.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.13(s)，2.14(s)，2.90(s)，2.91(s)，4.84(s)，4.53(s)，7.09-7.34(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.46，21.84，33.70，35.58，50.04，53.67，127.69，128.75，129.16，129.43，133.18，133.51，135.09，135.94，170.78，170.93.
中间体45B：3-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119701272
用方法IX，由中间体45A制备中间体45B。
RMS(M+H)计算值C13H15NO4Cl：284.0690；实测值：284.0696.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.01(s)3.87(s)，3.90(s)，4.56(s)，4，62(s)，6.29(s)，7.12-7.31(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.57，34.90，50.08，52.70，53.00，93.21，93.49，117.03，117.12，128.01，129.00，129.29，129.37，133.70，134.08，134.78，159.75，，163.24，170.99。
化合物45：3-[(4-氯-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XI，由中间体45B制备化合物45。
HRMS(M+H)计算值C12H13NO4Cl：270.0533；实测值：270.0536.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.02(s)，4.56(s)，4.63(s)，6.36(s)，7.11-7.36(重叠m).
                        实施例46
中间体46A：N-[3-(4-氟-苯基)-丙基]-N-甲基-乙酰胺
使用方法II和IV，由3-(4-氟-苯基)-丙酸制备中间体46A。
HRMS(M+H)计算值C12H16FNO：210.1294；实测值：210.1292.1HNMR and 13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.83(m)，2.00(s)，2.05(s)，2.58(m)，2.90(s)，2.94(s)，3.26(dd，J＝7，7)，3.39(dd，J＝7，7)，6.96(m)，7.12(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.19，21.96，28.96，29.87，32.02，32.36，33.17，36.09，47.15，50.08，115.00，115.17，115.28，115.45，129.55，129.59，129.61，129.65，136.40，137.28，160.30，160.46，162.24，162.40，170.37，170.54.
中间体46B：3-{[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基- 丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体45A制备中间体46B。
HRMS(M+H)计算值C15H19NO4F：296.1298；实测值：296.1302.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.89(m)，2.60(m)，2.98(s)，3.02(s)，3.33(m)，3.45(m)，3.86(s)，6.09(s)，6.20(s)，6.96(m)，7.12(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：28.85，29.88，31.83，32.28，33.54，35.35，47.30，49.25，52.88，93.36，93.64，115.11，115.27，115.32，115.49，129.59，129.65，136.03，136.05，136.80，136.82，159.29，159.39，160.38，160.50，162.32，162.44，163.33，163.36，170.62，170.74.
化合物46：3-{[3-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙 烯酸
Figure C0181119701301
用方法XI，由中间体46B制备化合物46。
HRMS(M+H)计算值C14H17NO4F：282.1142；实测值：282.1148.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.85-1.96(重叠m)，2.61(m)，3.01(s)，3.04(s)，3.36(dd，J＝7，7)，3.47(dd，J＝7，7)，6.20(s)，6.28(s)，6.96(m)，7.13(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：28.80，29.89，31.84，32.26，33.81，35.49，44.81，47.55，49.49，93.54，93.64，115.15，115.32，115.38，115.55，129.58，129.64，135.95，136.70，142.04，158.81，159.02，160.41，160.54，162.35，162.48，165.43，170.54，171.68.
                   实施例47
中间体47A：N-(4-氟-苄基)-N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺
Figure C0181119701311
使用方法VI，由(2-氯-乙氧基)-苯和4-氟苄基胺制备中间体47A。
1H NMR和13C NMR  显示在室温下为旋光异构体混合物.
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.13(s)，2.29(s)，3.64(t，J＝5)，3.73(t，J＝5)，4.02(t，J＝5)，4.17(t，J＝5)，4.67(s)，4.69(s)，6.82-7.30(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.77，21.81，45.73，47.12，48.00，53.17，65.35，66.50，114.34，115.38，115.56，115.79，115.96，120.99，121.42，128.03，128.09，129.55，129.63，129.67，129.74，132.60，132.62，133.38，133.41，158.14，158.46，161.20，161.26，163.15，163.21，171.26，171.32.
中间体47B：3-[(4-氟-苄基)-N-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羟 基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119701312
用方法IX，由中间体47A制备中间体47B。
HRMS(M+H)计算值C20H21NO5F：374.1404；实测值：374.1412.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.71(t，J＝5)，3.80(t，J＝5)，3.85(s)，3，90(s)，4.12(t，J＝5)，4.20(t，J＝50，4.76(s)，6.27(s)，6.44(s)，6.86(m)，6.99(m)，7.17(m)，7.29(m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：45.82，46.37，48.85，52.23，53.00，53.01，65.74，66.14，93.55，93.94，114.33，115.65，115.82，115.91，116.08，117.05，117.11，121.24，121.53，128.41，128.47，129.61，129.66，129.79，129.85，131.70，131.72，132.35，132.37，157.95，158.23，159.68，159.99，161.41，161.45，163.11，163.25，163.36，163.41，171.37，171.60.
化合物47：3-((4-氟-苄基)-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-氨基甲酰基}- 2-羟基-丙烯酸
用方法XI，由中间体47B制备化合物47。
HRMS(M+H)计算值C19H18NO5F2：378.1153；实测值：378.1151.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.71(m)，3.83(m)，4.04(m)，4.12(m)，4.75(s)，4.76(s)，6.34(s)，6.51(s)，6.75-7.27(重叠m).
                    实施例48
中间体48A：N-(3-溴-4-氟-苄基)-N-甲基-乙酰胺
使用方法II和IV，由3-溴-4-氟-苯甲酸制备中间体48A。
HRMS
(M+H)计算值C10H12BrFNO：260.0086；实测值：260.0085.1H NMP和13C NMP显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.13(s)，2.14(s)，2.91(s0，2.92(s)，4.47(s)，4.50(s)，7.03-7.43(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.44，21.80，33.68，35.65，49.61，53.13，99.71，109.05，109.21，109.84，116.45，116.63，116.90，117.07，126.81，126.87，128.64，128.70，131.38，132.96，134.03，134.91，134.94，157.43，157.55，159.39，159.52.170.86.
中间体48B：3-[(3-溴-4-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯 酸甲酯
Figure C0181119701332
用方法IX，由中间体48A制备中间体48B。
HRMS(M+H)计算值C13H14NO4FBr：346.0090；实测值：346.0092.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.01(s)，3.02(s)，3.70(s)，3.89(s)，4.54(s)，4.59(s)，6.26(s)，6.29(s)，7.10(m)，7.19(m)，7.36(m)，7.44(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.55，34.95，49.60，52.13，53.01，92.98，93.43，109.32，109.48，109.78，109.95，116.72，116.89，117.04，117.08，117.72，117.21，127.14，127.20，128.62，128.68，131.74，133.02，133.80，133.84，157.68，159.65，159.82，159.97，163.17，171.02，171.21.
化合物48：3-[(3-溴-4-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701341
用方法XI，由中间体48B制备化合物48。
HRMS(M-H)计算值C12H10NO4BrF：329.9777；实测值：329.9784.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.03(s)，3.04(s)，4.55(s)，4.60(s)，6.34(s)，6.36(s)，7.10(m)，7.18(m)，7.37(m)，7.45(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.75，35.04，49.78，52.23，93.29，93.75，109.38，109.55，116.77，116.95，117.28，127.26，128.66，128.72，131.78，132.76，133.07，133.51，133.54，157.75，159.05，159.72，165.10，170.92，171.12.
                     实施例49
中间体49A：N-(4-氟-苄基)-N-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-乙酰胺
使用方法VI，由1-(2-溴-乙氧基)-4-氟-苯和4-氟苄基胺制备中间体49A。
HRMS(M+H)计算值C17H18F2NO：306.1351；实测值：306.1298.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.13(s)，2.28(s)，3.63(t，J＝5)，3.71(t，J＝5)，3.96(t，J＝5)，4.11(t，J＝5)，6.74-7.24(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.75，21.80，45.78，47.15，48.04，53.18，66.11，67.07，115.24，115.31，115.35，115.41，115.56，115.79，115.81，115.92，115.98，116.10，127.98，128.05，129.64，129.70，132.52，132.54，133.35，133.37，154.28，154.59，154.60，156.39，156.61，158.28，158.52，161.20，161.27，163.16，163.23，171.24，171.35.
中间体49B：3-{(4-氟-苄基)-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-氨基甲酰 基)-2-羟基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119701352
用方法IX，由中间体49A制备中间体49B。
HRMS(M+H)计算值C20H20NO5F：392.1310；实测值：392.1319.元素分析计算值C20H19NO5F：C，61.38；H，4.89；N，3.57；实测值：C，61.28；H，4.82；N，3.50.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.70(t，J＝5)，3.80(t，J＝5)，3.85(s)，3.90(s)，4.03(t，J＝5)，4.15(t J＝5)，4.74(s)，4.75(s)，6.28(s)，6.42(s)，6.78(m)，6.95-7.07(重叠m)，7.24(m)，7.26(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：45.88，46.39，48.87，52.25，53.01，53.03，66.43，66.77，93.50，93.88，115.292，115.36，115.43，115.66，115.83，115.87，115.93，115.95，116.06，116.11，116.14，128.36，128.43，129.75，129.82，131.63，132.32，154.08，154.36，156.52，158.42，158.58，159.71，160.04，161.47，163.08，163.24，163.38，163.43，171.37，171.63.
化合物49：3-[(4-氟-苄基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸
Figure C0181119701361
用方法XI，由中间体49B制备化合物49。
HRMS(M-H)计算值C19H17NO5F：358.1091；实测值：358.1098.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.72(m)，3.82(m)，4.09(m)，4.21(m)，6.35(s)，6.53(s)，6.86(m)，7.04(重叠m)，7.17(m)，7.27(m).13C NMR(125MHz，CDC13)δ：45.97，46.48，49.05，52.33，65.72，66.04，93.74，94.14，114.33，115.71，115.89，115.99，116.16，121.31，121.60，128.43，128.50，129.63，129.68，129.76，129.83，129.89，131.40，132.05，157.88，158.17，158.81，159.15，161.46，161.50，163.42，163.47，164.65，164.77，171.32，171.52.
                     实施例50
中间体50A：N-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺
使用如中间体34A相同的方法，由1-(4-氟-苯基)-乙基胺制备中间体50A。
HRMS(M+H)计算值C11H15FNO：196.1138；实测值：196.1139.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.44(d，J＝7)，1.57(d，J＝7)，2.11(s)，2.22(s)，2.63(s)，5.05(q，J＝7)，6.02(q，J＝7)，7.00(重叠m)，7.23(重叠m).13CNMR(125MHz，CDCl3)δ：15.76，17.72，21.75，22.31，27.57，30.05，49.40，55.15，115.14，115.31，115.51，115.69，128.11，128.86，135.96，136.46，160.98，161.09，162.933，163.06，170.42，170.63.
中间体50B：3-{[1-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基- 丙烯酸甲酯
Figure C0181119701381
用方法IX，由中间体50A制备中间体50B。
HRMS(M+H)计算值C14H17NO4F：282.1142；实测值：282.1141.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.52(d，J＝7)，1.63(d，J＝7)，2.71(s)，2.72(s)，3.89(s)，5.24(q，J＝7)，6.03(q，J＝7)，6.24(s)，6.45(s)，7.04(m)，7.26(m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：15.81，17.56，27.69，29.47，49.73，52.97，54.19，93.10，94.04，115.45，115.62，115.70，115.87，128.41，128.47，128.91，128.97，.135.34，135.37，159.63，159.96，161.22，163.18，163.34，163.43，170.75.
化合物50：3-{[1-(4-氟-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙 烯酸
用方法XI，由中间体50B制备化合物50。
HRMS(M-H)计算值C13H13NO4F：266.0829；实测值：266.0835.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.53(d，J＝7)，1.64(d，J＝7)，2.74(s)，5.25(q，J＝7)，6.02(q，J＝7)，6.31(s)，6.52(s)，7.05(m)，7.21-7.27(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：15.81，17.54，27.94，29.56，50.09，54.42，93.04，94.09，115.52，115.69，115.77，115.90，115.94，128.43，128.50，128.93，128.99，134.59，135.04，135.07，159.08，159.49，161.28，163.24，165.22，170.66，170.71.
                         实施例51
中间体51A：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4- 氟-苄基)-N-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-乙酰胺
Figure C0181119701391
使用方法XIV，由(4-氟-苄基)-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-胺盐酸盐制备中间体51A。
MS(M+H)计算值C23H24F2NO4：416.2；实测值：416.0.1H NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.71(s)，1.73(s)，1，87(m)，2.62(m)，3.28(m)，3.44(m)，4.53(s)，4.58(s)，6.08(s)，6.93-7.21(重叠m).
化合物51：3-{(4-氟-苄基)-[3-(2-氟-苯基)-丙基]-氨基甲酰基}-2- 羟基-丙烯酸
Figure C0181119701401
用方法XVIII，由中间体51A制备化合物51。
MS(M-H)计算值C20H18NO4F2：372.12；实测值：374.01.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，d6-MeOD)δ：1.86(m)，2.65(m)，3.34(m)，3.47(m)，3.72(m)，4.61(s)，4.63(s)，6.21(s)，6.29(s)，6.98-7.26(重叠m).
                         实施例52
中间体52A：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4- 氟-苄基)-N-(2-苯基-环丙基甲基)-乙酰胺
Figure C0181119701402
使用方法XIV，由(4-氟-苄基)-(2-苯基-环丙基甲基)-胺盐酸盐制备中间体52A。
MS(M+H)计算值C24H25FNO4：410.2；实测值：410.1.
化合物52：3-[(4-氟-苄基)-(2-苯基-环丙基甲基)-氨基甲酰基]-2- 羟基-丙烯酸
Figure C0181119701411
用方法XVIII，由中间体52A制备化合物52。
MS(M-H)计算值C21H19NO4F：368.13；实测值：368.06.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，d6-MeOD)δ：0.92(m)，1.28(m)，1.85(m)，3.39-3.65(重叠m)，4.73(s)，6.25(s)，6.46(s)，6.92-7.29(重叠m).13C NMR(125MHz，d6-MeOD)δ：14.96，15.19，22.98，23.11，23.41，23.53，23.73，49.73，49.92，51.29，51.99，52.35，95.20，95.24，116.27，116.45，116.51，116.63，116.69，126.64，126.72，126.81，129.35，129.39，129.52，129.58，130.45，130.52，130.84，130.91，134.61，143.28，143.78，160.78，160.82，162.89，164.63，165.51，165.63，172.42，172.95.
                         实施例53
中间体53A：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4- 氟-苄基)-N-萘-2-基甲基-乙酰胺
使用方法XIV，由(4-氟-苄基)-萘-2-基甲基-胺盐酸盐制备中间体53A。
1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.73(s)，1.76(s)，4.50(s)，4.66(s)，4.67(s)，4.79(s)，6.21(s)，6.24(s)，7.00-7.86(重叠m).
化合物53：3-[(4-氟-苄基)-萘-2-基甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯 酸
用方法XVIII，由中间体53A制备化合物53。
1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1HNR(500MHz，d6-MeOD)δ：4.57(s)，4.70(s)，4.77(s)，4.82(s)，6.39(s)，6.42(s)，7.01-7.85(重叠m).
                          实施例54
中间体54A：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-甲基 -N-萘-2-基甲基-乙酰胺
使用方法XVII，由甲基-萘-2-基甲基-胺盐酸盐制备中间体54A。
1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.69(s)，1.76(s)，3.03(s)，3.05(s)，4.75(s)，4.82(s)，6.21(s)，6.22(s)，7.28-7.85(重叠m).
化合物54：2-羟基-3-(甲基-萘-2-基甲基-氨基甲酰基)-丙烯酸
用方法XVIII，由中间体54A制备化合物54。
MS(M-H)计算值C16H14NO5：284.09；实测值：284.07.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，d6-MeOD)δ：3.33(s)，3.34(s)，4.82(s)，6.40(s)，6.44(s)，7.33-7.88(重叠m).
                         实施例55
中间体55A：N-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环 -4-亚基)-N-萘-2-基甲基-乙酰胺
使用方法XVII，由(4-氯-苯基)-萘-2-基甲基-胺盐酸盐制备中间体55A。
MS(M+H)计算值C24H21ClNO4：422.1；实测值：422.1.1H NMR(500MHz，d6-MeOD)δ：1.69(s，6)，5.15(s，2)，5.62(s，1)，7.11-7.82(重叠m，11).
化合物55：3-[(4-氯-苯基)-萘-2-基甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯 酸
用方法XVIII，由中间体55A制备化合物55。
MS(M-H)计算值C21H15NO4Cl：380.07；实测值：380.07.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，DMSO)δ：5.04(s)，5.14(s)，5.59(br s)，7.23-7.88.(重叠m).
                        实施例56
中间体56A：N-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环 -4-亚基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺
使用方法XVII，由(4-氯-苯基)-(3-苯基-丙基)-胺盐酸盐制备中间体56A。
MS(M+H)计算值C22H23ClNO4：400.1；实测值：400.1.
化合物56：3-[(4-氯-苯基)-(3-苯基-丙基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸
Figure C0181119701452
用方法XVIII，由中间体56A制备化合物56。
MS(M-H)计算值C19H17NO4Cl：358.08；实测值：358.02.
                        实施例57
中间体57A：N，N-双(4-氯-苄基)-乙酰胺
使用如中间体43相同的方法由4-氯苄基胺和4-氯苄基溴制备中间体57A。
HRMS(M+H)计算值C16H16Cl2NO：308.0609；实测值：308.0611.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.20(s，3)，4.39(s，2)，4.52(s，2)，7.07(d，2，J＝8)，7.14(d，2，J＝8)，7.27(d，2，J＝8)，7.34(d，2，J＝8).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：21.70，47.41，50.31.，127.78，128.83，129.25，129.72，133.41，133.66，134.67，135.63，171.07.
中间体57B：3-[双-(4-氯-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸甲酯
用方法IX，由中间体57A制备中间体57B。
HRMS(M+H)计算值C19H18NO4Cl2：394.0613；实测值：394.0602.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.87(s，3)，4.46(s，2)，4.58(s，2)，6.30(s，1)，7.08(d，2，J＝8)，7.16(d，2，J＝8)，7.31(d，2，J＝8)，7.34(d，2，J＝8).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：47.54，49.50，53.05，93.21，128.10，129.04，129.34，129.65，133.79，133.66，134.09，134.58，160.39，163.04，171.46.
化合物57：3-[双-(4-氯-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XVIII，由中间体57B制备化合物57。
HRMS(M-H)计算值C18H14NO4Cl2：378.0300；实测值：378.0297.元素分析计算值C18H15NO4Cl2：C，56.86，H，3.97；N，3.68；实测值：C，57.04；H，4.02；N，3.60.H NMR(500MHz，DMSO)δ：4.62(s，2)，4.69(s，2)，6.23(s，1)，7.21-7.44(重叠m，8).13CNMR(125MHz，DMSO)δ：48.14，49.65，93.21，128.31，128.39，128.63，129.64，131.90，131.94，135.68，135.76，160.39，163.24，171.36.
                     实施例58
中间体58A：(3-氯-4-氟-苄基)-甲基-胺
使用方法III由4-氟-3-氯-苯甲醛制备中间体58A。
HRMS(M+H)计算值C8H10NClF：174.0486；实测值：174.0481.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.43(s，3)，3.69(s，2)，7.07(m，1)，7.17(m，1)，7.37(m，1).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：35.96，54.87，116.27，116.44，120.68，120.82，127.70，127.75，130.19，137.32，137.35，156.15，158.11.
中间体58B：N-(3-氯-4-氟-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧 戊环-4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701482
使用方法XVII，由中间体58A制备中间体58B。
HRMS(M+H)计算值C15H16NO4ClF：328.0752；实测值：328.0755.1H NMR和13CNMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.72(s)，1.74(s)，2.96(s)，3.01(s)，4.53(s)，4.58(s)，6.09(s)，6.16(s)，7.06-7.34(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：26.78，26.85，33.28，35.37，49.71，52.88，96.68，96.87，113.89，113.96，116.65，116.82，117.03，117.19，121.11，121.26，121.67，121.81，126.33，126.39，127.95，128.01，128.77，130.20，133.99，134.02，144.85，144.95，156.55，158.53，162.31，162.42，164.08，164.30.
化合物58：3-[(3-氯-4-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XVIII，由中间体58B制备化合物58。
HRMS(M-H)计算值C12H10NO4ClF：286.0282；实测值：286.0281.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.03(s)，3.04(s)，4.55(s)，4.60(s)，6.34(s)，6.37(s)，7.10-7.32(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.74，35.03，49.89，52.32，93.17，93.63，116.92，117.08，117.27，117.44，121.39，121.53，126.36，126.42，127.81，127.87，128.91，130.22，133.13，133.16，156.77，158.75，159.09，159.27，164.97，170.95，171.16.
                 实施例59
中间体59A：(3，4-二氟-苄基)-甲基-胺；盐酸盐
使用方法III由3，4-二氟苯甲醛制备中间体59A。
HRMS(M+H)计算值C8H10NF2 158.0781；实测值：158.0783.1H NMR(500MHz，d6-MeOD)5：1.18(s，3)，2.66(s，2)，5.82(m，2)，5.98(m，1).13C NMR(125MHz，d6-MeOD)δ：31.74，50.87，117.67，117.69，117.80，118.82，118.93，118.97，126.71，126.75，126.80，128.49，128.54，128.58，149.07，149.19，149.80，149.92，151.06，151.18，151.80，151.92.
中间体59B：N-(3，4-二氟-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧 戊环-4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701502
使用方法XVII，由中间体59A制备中间体59B。
HRMS(M+H)计算值C15H16NO4F2：312.1048；实测值：312.1042.1H NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.70(s)，1.73(s)，1.74(s)，2.97(s)，3.02(s)，4.53(s)，4.58(s)，6.09(s)，6.16(s)，7.00-7.13(重叠m).
化合物59：3-[(3，4-二氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701511
用方法XVIII，由中间体59B制备化合物59。
HRMS(M-H)计算值C12H10NO4F2：270.0578；实测值：270.0581.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.04(s)，4.55(s)，4.61(s)，6.34(s)，6.37(s)，6.90-7.19(重叠m).
                     实施例60
中间体60A：(4-氟-3-甲氧基-苄基)-甲基-胺
Figure C0181119701512
使用方法III由4-氟-3-甲氧基苯甲醛制备中间体60A。
HRMS(M+H)
计算值C9H13NOF：170.0981；实测值：170.0984.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.44(s，3)，3.69(s，2)，3.88(s，3)，6.80(m，1)，6.95-7.01(重叠m，2).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：36.06，55.76，56.17，113.17，115.54，115.69，120.25，120.30，136.52，136.55，147.49，147.57，150.53，152.47.
中间体60B：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4- 氟-3-甲氧基-苄基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701521
使用方法XVII，由中间体60A制备中间体60B。
HRMS(M+H)计算值C16H19NO5F：324.1247；实测值：324.1239.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ：1.69(s)，1.72(s)，2.97(s)，2.99(s)，3.85(s)，3.86(s)，4.52(s)，4.58(s)，6.13(s)，6.16(s)，6.79-7.04(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：26.77，26.84，33.36，35.12，50.25，53.50，56.34，96.99，97.06，111.69，113.45，113.79，113.83，115.82，115.96，116.33，116.48，118.78，118.83，120.61，120.67，132.43，132.46，133.22，133.25，144.74，144.80，147.81，147.89，148.14，150.96，152.92，162.42，162.51，163.94，164.31.
化合物60：3-[(4-氟-3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸
用方法XVIII，由中间体60B制备化合物60。
HRMS(M-H)计算值C13H13NO5F：282.0778；实测值：282.0774.元素分析计算值C13H14NO5F：C，55.12；H，4.98；N，4.94；实测值：C，55.15；H，5.05；N，4.81.1H MMR和13C显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ：2.97(s)，3.02(s)，3.83(s)，4.58(s)，4.65(s)，6.26(s)，6.28(s)，6.72-7.20(重叠m).13C NMR(125MHz，DMSO)δ：33.48，34.70，49.36，51.85，55.77，93.00，93.10，112.34，113.26，115.61，115.75，115.85，115.99，118.26，118.31，119.67，119.73，133.34，146.94，147.03，147.09，147.18，149.78，151.72，160.00，163.42，170.61，170.93.
                       实施例61
中间体61A：(4-氟-3-甲基-苄基)-甲基-胺
Figure C0181119701532
使用方法I，由4-氟-3-甲基苄基溴制备中间体61A。
LC/MS(M+H)
计算值C9H13NF：154.1；实测值：154.1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.25(s，3)，2.44(s，3)，3.67(s，2)，6.94(m，1)，7.08(m，1)，7.14(m).
中间体61B：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4- 氟-3-甲基-苄基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701541
使用方法XVII，由中间体61A制备中间体61B。
HRMS(M+H)计算值C16H19NO4F：308.1298；实测值：308.1302.1H NMR和13CNMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.70(s)，1.73(s)，2.24(s)，2.25(s)，2.95(s)，2.98(s)，4.50(s)，4.57(s)，6.14(s)，6.16(s)，6.91-7.11(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：14.52，14.55，14.60，26.79，26.86，33.22，35.12，49.92，53.26，97.03，97.28，113.74，113.84，114.95，115.13，115.34，115.52，125.05，125.18，125.48，125.55，125.60，127.16，127.22，129.59，129.63，131.32，131.36，131.45，132.29，144.68，144.76，159.83，161.77，162.47，162.58，163.88，164.25.
化合物61：3-[(4-氟-3-甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯 酸
Figure C0181119701551
用方法XVIII，由中间体61B制备化合物61。
HRMS(M-H)计算值C13H13NO4F：266.0828；实测值：266.0826.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.26(s)，3.01(s)，4.52(s)，4.59(s)，6.36(s)，6.39(s)，6.98-7.29(重叠m).13C NMR(125Hz，CDCl3)δ：14.60，33.64，34.84，50.17，52.78，93.47，93.64，115.23，115.41，115.55，115.73，125.37，125.51，125.69，125.88，127.05，129.79，130.64，131.19，131.37，159.10，160.03，160.01，165.16，170.81，171.06.
                     实施例62
中间体62A：(3-氯苄基)-甲胺
Figure C0181119701552
使用方法I，由3-氯苄基溴制备中间体62A。LC/MS(M+H)计算值
LC/MS(M+H)计算值C8H11NCl；156.1；实测值：156.1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.44(s，3)，3.72(s，2)，7.23(m，3)，7.32(s，1)
中间体62B：N-(3-氯-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环 -4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701561
使用方法XVII，由中间体62A制备中间体62B。
HRMS(M+H)计算值C15H17NO4Cl；310.0846；实测值：310.0845.1H NMR和13CNMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.63(s)，1.68(s)，2.92(s)，2.96(s)，4.50(s)，4.56(s)，6.05(s)，6.11(s)，7.09-7.23(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：27.03，27.12，33.63，35.65，50.42，53.68，97.15，97.41，114.07，114.16，125.04，126.56，126.94，128.02，128.30，128.37，130.23，130.52，134.84，135.27，138.56，139.19，144.94，145.06，162.61，162.73，164.35，164.65.
化合物62：3-[(3-氯-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701562
用方法XVIII，由中间体62B制备化合物62。
HRMS(M-H)计算值C12H11NO4Cl；268.0377；实测值：268.0384.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.04(s)，4.57(s)，4.63(s)，6.35(s)，6.37(s)，7.14-7.32(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)33.83，35.09，50.37，52.85，93.26，93.55，124.75，129.09，126.77，128.00，128.13，128.22，128.39，128.44，130.19，130.29，130.47，134.77，135.13，137.42，138.06，159.22，164.93，171.01，171.24.
                     实施例63
中间体63A：(4’-氟-联苯-3-基甲基)-甲基-胺
Figure C0181119701571
使用方法III，由4’-氟-联苯-3-基甲醛制备中间体63A。
LC/MS(M+H)计算值C14H15NF；216.1；实测值：216.2.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.50(s，3)，3.82(s，2)，7.11(m，2)，7.30(m，1)，7.38-7.57(重叠m，5).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：36.17，56.13，115.51，115.68，125.71，126.88，127.14，128.71，128.78，128.91，137.29，140.41，140.81.
中间体63B：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4’- 氟-联苯-3-基甲基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701581
使用方法XVII，由中间体63A制备中间体63B。
HRMS(M+H)计算值C21H21NO4F：370.1455；实测值：370.1450.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.67(s)，1.73(s)，3.03(s)，4.65(s)，4.72(s)，6.18(s)，6.19(s)，7.10-7.54(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：26.75，26.85，33.49，35.30，50.60，65.91，97.11，97.35，113.75，113.83，115.56，115.67，115.73，115.84，125.10，125.43，126.29，126.59，126.79，127.15，128.77，128.83，129.18，129.49，136.83，136.99，137.51，140.76，141.11，144.70，162.56，164.03，164.45.
化合物63：3-[(4’-氟-联苯-3-基甲基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸
Figure C0181119701582
用方法XVIII，由中间体63B制备化合物63。
HRMS(M-H)计算值C18H15HO4F；328.0985；实测值：328.0989.元素分析计算值C18H16NO4F；C，65.64；H，4.89；N，4.25；实测值：C，65.39；H，5.27；N，4.00.
                     实施例64
中间体64A：甲基-(3-苯氧基-苄基)-胺
使用方法I，由3-苯氧基-苄基溴制备中间体64A。
LC/MS(M+H)计算值C14H15NO：214.1；实测值：214.2.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.45(s，3)，3.74(s，2)，6.90(m，1)，7.00-7.35(重叠m，8).
中间体64B：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-甲基 -N-(3-苯氧基-苄基)-乙酰胺
使用方法XVII，由中间体64A制备中间体64B。
LC/MS(M+H)计算值C21H22NO5：368.1；实测值：368.2.HRMS计算值C21H22NO5：368.1498；实测值：368.1498.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.69(s)，1.72(s)，2.99(s)，3.01(s)，4.55(s)，4.64(s)，6.13(s)，6.17(s)，6.85-7.36(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：26.78，26.84，33.42，39.32，50.31，53.66，97.04，97.28，113.76，113.83，116.98，117.80，117.94，118.59，118.78，119.03，121.12，122.92，123.33，123.61，129.80，129.88，130.02，130.31，138.28，138.91，144.70，156.78，157.11，157.48，157.99，162.55，164.01，164.35.
化合物64：2-羟基-3-[甲基-(3-苯氧基-苄基)-氨基甲酰基]-丙烯酸
Figure C0181119701601
用方法XVIII，由中间体64B制备化合物64。
LC/MS(M+H)计算值C18H18NO5：328.1；实测值：328.1.HRMS(M-H)计算值C18H16NO5：326.1029；实测值：326.1034.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.02(s)，3.03(s)，4.55(s)，4.63(s)，6.35(s)，6.80-7.37(重叠m).
                     实施例65
中间体65A：(3，4-二甲基苄基)-甲胺
Figure C0181119701611
使用方法III，由3，4-二甲基苯甲醛制备中间体65A。
HRMS(M+H)
计算值C10H16N；150.1282；实测值：150.1287.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.25(s，3)，2.27(s，3)，2.45(s，3)，3.69(s，2)，7.04-7.11(m，3).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：19.43，19.74，36.08，55.88，125.62，129.59，129.61，135.18，136.57，137.63.
中间体65B：N-(3，4-二甲基苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧 戊环-4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
使用方法XVII，由中间体65A制备中间体65B。
LC/MS(M+H)计算值C17H22NO4：304.2；实测值：304.3.HRMS(M+H)计算值C17H22NO4；304.1549；实测值：304.1552.
化合物65：3-[(3，4-二甲基苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701621
用方法XVIII，由中间体65B制备化合物65。LC/MS(M+H)计算值C14H18NO4；264.1；实测值：264.3.
                    实施例66
中间体66A：(4-甲氧基-3-甲基苄基)-甲胺
使用方法III，由4-甲氧基-3-甲基苯甲醛制备中间体66A。
HRMS(M+H)
计算值C10H16NO；166.1232；实测值：166.1235.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.23(s，3)，2.46(s，3)，3.67(s，2)，3.82(s，3)，6.77(m，1)，7.10(m，2).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：16.21，35.97，55.37，55.59，109.74，126.53，130.75，131.84，156.84.
中间体66B：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4- 甲氧基-3-甲基苄基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701623
使用方法XVII，由中间体66A制备中间体66B。
LC/MS(M+H)计算值C17H22NO5：320.1；实测值：320.1.HRMS(M+H)计算值C17H22NO5：320.1498；实测值：320.1490.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.70(s)，1.73(s)，2.19(s)，2.95(s)，2.98(s)，3.80(s)，3.81(s)，4.48(s)，4.55(s)，6.16(s)，6.19(s)，6.75-7.08(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：16.20，16.29，26.80，26.86，33.11，34.11，34.94，49.94，53.42，55.36，55.41，97.40，97.71，109.83，110.06，113.63，113.74，125.17，126.93，127.27，127.46，128.41，129.02，130.78，144.43，144.51，157.26，157.42，162.55，162.67，163.77，164.22.
化合物66：2-羟基-3-[(4-甲氧基-3-甲基苄基)-甲基-氨基甲酰基]- 丙烯酸
用方法XVIII，由中间体66B制备化合物66。
LC/MS 计算值C14H18NO5：280.1；实测值：280.3.
                   实施例67
中间体67A：(4-氯-3-氟-苄基)-甲基-胺
Figure C0181119701641
使用方法III，由4-氯-3-氟苯甲醛制备中间体67A。
LC/MS(M+H)
计算值C8H10NClF；174.0；实测值：174.1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.43(s，3)，3.72(s，2)，7.05(m，1)，7.15(m，1)，7.33(m，1).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：35.92，54.94，116.08，116.25，119.13，119.27，124.35，124.38，130.39，141.24，141.29，157.12，159.10.
中间体67B：N-(4-氯-3-氟-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧 戊环-4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
使用方法XVII，由中间体67A制备中间体67B。
LC/MS(M+H)计算值
C15H16NO4ClF：328.1；实测值：328.1.1H NMR和13C NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.70(s)，1.74(s)，2.98(s)，3.03(s)，4.55(s)，4.60(s)，6.08(s)，6.17(s)，7.08(重叠m)，7.34(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：26.78，26.85，33.42，35.46，49.94，53.04，96.54，96.74，113.91，113.98，114.74，114.91，116.15，116.32，120.01，120.15，120.42，120.55，122.88，122.91，124.46，124.49，130.76，131.20，137.24，137.88，137.93，144.95，145.06，157.22，157.47，159.20，159.46，162.29，162.42，164.10，164.32.
化合物67：3-[(4-氯-3-氟-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701651
用方法XVIII，由中间体67B制备化合物67。
LC/MS 计算值C12H12NO4FCl：288.0；实测值：288.1.
                         实施例68
中间体68A：苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-甲基-胺
使用方法III，由苯并[1，3]二氧戊环-5-甲醛制备中间体68A。LC/MS(M+H)计算值C9H12NO2；166.1；实测值：166.1.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：2.42(s，3)，3.65(s，2)，5.95(d，2)，6.75-6.86(重叠m，3).
中间体68B：N-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-2-(2，2-二甲基-5-氧代 -[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701661
使用方法XVII，由中间体68A制备中间体68B。LC/MS(M+H)计算值C16H18NO6：320.1；实测值：320.1.
化合物68：3-(苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2- 羟基-丙烯酸
用方法XVIII，由中间体68B制备化合物68。
LC/MS  计算值C13H14NO6：280.1；
实测值：280.1.1H NMR和13C NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.00(s)，4.48(s)，4.55(s)，5.95(s)，5.96(s)，6.33(s)，6.39(s)，6.61-6.79(重叠m).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：33.51，34.70，50.58，53.17，93.31，93.44，101.20，101.28，101.35，107.13，108.36，108.51，108.66，120.22，121.59，121.89，129.04，129.75，147.35，147.56，148.15，148.39，159.28，159.36，164.85，170.85，171.10.
                       实施例69
中间体69A：(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)-甲基-胺
Figure C0181119701671
使用方法III，由2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环-5-甲醛制备中间体69A。
LC/MS(M+H)计算值C9H10NO2F2：202.1；实测值：202.1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.44(s，3)，3.73(s，2)，6.97-7.09(重叠m，3).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：35.85，55.59，109.05，109.42，123.11，129.63，131.66，133.68，136.50，142.71，143.93.
中间体69B：N-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)-2-(2，2-二 甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
使用方法XVII，由中间体69A制备中间体69B。
LC/MS(M+H)计算值C16H16NO6F2：356.1；实测值：356.1.1H NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.70(s)，1.74(s)，2.97(s)，3.01(s)，4.56(s)，4.60(s)，6.11(s)，6.15(s)，6.90-7.06(重叠m).
化合物69：3-[(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)-甲基-氨基 甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XVIII，由中间体69B制备化合物69。
LC/MS  计算值C13H12NO6F2：316.1；实测值：316.1.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.02(s)，4.57(s)，4.62(s)，6.34(s)，6.89-7.06(重叠m).
                     实施例70
中间体70A：(4-氯苯基)-(4-氟苄基)-胺
Figure C0181119701682
使用方法II步骤2，由N-(4-氯苯基)-4-氟苄酰胺制备中间体70A。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：4.28(2H，s，NCH2)，6.54(2H，d，J＝9Hz，芳族的)，7.03(2H，broad t，芳族的)，7.12(2H，d，J＝9Hz，芳族的)，7.31(2H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)236(M+H+).
中间体70B：N-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环 -4-亚基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
Figure C0181119701691
使用方法XIV，由中间体70A制备中间体70B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.72(6H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.63(1H，s，CH)，6.94(4H，m，芳族的)，7.19(2H，m，芳族的)，7.32(2H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C20H17ClFNO4[M+]：389.083014：实测值：389.084846.元素分析计算值C20H17ClFNO4：C 61.63，H 4.40，N 3.59实测值：C61.42，H 4.45，N 3.58
化合物70：3-[(4-氯-苯基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯 酸
Figure C0181119701692
用方法XVIII，由中间体70B制备化合物70。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：4.89(2H，s，NCH2)，5.76(1H，s，CH)，6.91(2H，d，J＝9Hz，芳族的)，6.98(2H，～t，芳族的)，7.16(2H，m，芳族的)，7.35(2H，d，J＝9Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C17H13ClFNO4[M+]：349.051714：实测值：349.050812.
                         实施例71
中间体71A：N-(4-氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环 -4-亚基)-N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺
将(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮(0.553g，2.90mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液滴加到(4-氯苯基)-(4-甲基苄基)-胺(0.545g，2.35mmol)(Ballistreri等，J.Org.Chem.，41，1976，3364)，吡啶(0.35ml)和4-N，N-二甲基氨基吡啶的小结晶在无水二氯甲烷(10ml)中的冷(0-5℃)溶液中。30分钟后，除去冷浴，得到的透明溶液在22℃下搅拌30分钟，反应混合物随后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。真空蒸发溶剂，残余物用短硅胶垫过滤(洗脱：甲苯-乙酸乙酯；85∶15)，随后由乙酸乙酯-己烷结晶得到0.794g(87％)标题酰胺白色针状物：mp149℃。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.72(6H，s，CH3)，2.31(3H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.64(1H，s，CH)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz，芳族的)，7.08(4H，m，芳族的)，7.3(2H，d，J＝8.5Hz，芳族的).元素分析计算值C21H20ClNO4：C 65.37，H 5.22，N 3.63.实测值：C 65.22，H 5.25，N3.52
化合物71：3-[(4-氯-苯基)-(4-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸
Figure C0181119701711
用方法XVIII，由中间体71A制备化合物71
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.76(1H，s，CH)，6.92(2H，d，J＝8.6Hz，芳族的)，7.08(4H，m，芳族的)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C18H16ClNO4[M+]：345.076786：实测值：345.078285.
                        实施例72
中间体72A：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4- 氟-苄基)-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺
Figure C0181119701721
如中间体71A的制备方法所述用(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮进行(4-氟苄基)-(4-氟苯基)-胺(Pombrik，S.I.等，Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.，6，1982，1289-1294)的酰化，得到标题酰胺浆状物。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.72(6H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.29(1H，s，CH)，6.94(4H，m，芳族的)，7.03(2H，m，芳族的)，7.19(2H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)
计算值C20H17F2NO4[M+]：373.112565：实测值：373.112320.
化合物72：3-[(4-氟-苄基)-(4-氟-苯基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯 酸
Figure C0181119701722
用方法XVIII，由中间体72A制备化合物72。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：4.93(2H，s，NCH2)，5.54(1H，s，CH)，7.11(2H，m，芳族的)，7.2-7.37(6H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)
计算值C17H13F2NO4[M+]：333.08127：实测值：333.08220.
                         实施例73
中间体73A：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4- 氟-苯基)-N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺
如中间体71A的制备方法所述用(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮进行(4-氟苯基)-(4-甲基苄基)-胺(Pombrik，S.I.等，Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.，10，1981，2406-2408)的酰化，得到标题酰胺浆状物。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.72(6H，s，CH3)，2.31(3H，s，CH3)，4.87(2H，s，NCH2)，5.63(1H，s，CH)，6.93-7.11(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C21H20FNO4[M+]：369.137637：实测值：369.137900.
化合物73：3-[(4-氟-苯基)-(4-甲基-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸
用方法XVIII，由中间体73A制备化合物73。
1HNMR 400MHz δ(ppm)：2.32(3H，s，CH3)，4.87(2H，s，NCH2)，5.30(1H，s，CH)，6.96(2H，m，芳族的)，7.0～7.2(6H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C18H16FNO4[M+]：329.106336：实测值：329.106590，δ-0.8ppm.
                 实施例74
中间体74A：N-(4-氟苄基)-呋喃甲基胺
使用方法II，由2-呋喃甲酰氯和4-氟苄基胺制备中间体1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：3.49(2H，s，NCH2)，3.61(2H，s，NCH2)，6.08(1H，宽s，CH呋喃基)，6.21(1H，宽s，CH呋喃基)，6.92(2H，宽t，芳族的)，7.11(2H，m，芳族的)，7.23(H，宽s，CH呋喃基).元素分析计算值C12H10FNO2：C 70.23，H 5.89，N 6.82.实测值：C 70.04，H 6.03，N 6.77.
中间体74B：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(4- 氟-苄基)-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺
Figure C0181119701751
使用方法XIV，由中间体74A制备中间体74B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.74和1.77(6H，2s，CH3)，4.43，4.61，4.62和4.64(4H，4s，2x NCH2)，6.14，6.21，6.29，6.35和6.37(3H，5宽s，CH和呋喃基的CH)，7.04(2H，m，芳族的)7.17(2H，m，芳族的)，7.36和7.4(1H，2s，呋喃基的CH).HRMS(MAB N2)计算值C19H18FNO5[M+]：359.116901：实测值：359.117325.元素分析计算值C19H18FNO5：C 63.51，H 5.05，N 3.90.实测值：C 63.87，H 5.17，N 3.74.
化合物74：3-[(4-氟-苄基)-呋喃-2-基甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙 烯酸
Figure C0181119701752
用方法XVIII，由中间体74B制备化合物74。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；4.6，4.64，4.65和4.69(4H，4s，2x NCH2)，6.18和6.48(1H，2s，CH)，6.34-6.41(2H，m，CH呋喃基)，7.13-7.32(4H，m，芳族的)，7.59和7.63(1H，2s，CH呋喃基)，13.67(1H，宽，OH)，14.24和14.32(1H，2宽s，OH).元素分析计算值
C16H14FNO5：C 60.19，H 4.42，N 4.39.实测值：C 60.15，H 4.21，N 4.30
                     实施例75
中间体75A：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-呋喃 -2-基甲基-N-甲基-乙酰胺
使用方法XIV，由N-乙基糠基-胺制备中间体75A。固体：mp 83-86℃(己烷)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；1.63(6H，s，CH3)，3.03和3.1(3H，2s，NCH3)，4.52和4.65(2H，2s，NCH2)，6.1-6.4(3H，m，CH和呋喃基CH)，7.38和7.4(1H，2s，呋喃基CH).MS(ESI+)(m/z)266(M+H+).元素分析计算值C13H15NO5：C 58.86，H5.69，N 5.28.实测值：C 59.02，H 5.52，N 5.12.
化合物75：3-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701771
用方法XVIII，由中间体75A制备化合物75。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；3.0(3H，s，NCH3)，4.5和4.7(2H，2s，NCH2)，6.3-6.6(3H，m，CH和呋喃基CH)，7.41(1H，s，呋喃基CH).MS(ES-)(m/z)224(M-H)-.元素分析计算值C10H11NO5：C 53.33，H 4.92，N 6.22.实测值：C53.43，H 5.0，N 5.92
                  实施例76
中间体76A：N-(4-氟苄基)-3-氯-4-甲氧基-苄基胺
使用方法II，由4-氟苄甲酰氯和3-氯-4-甲氧基-苄基胺制备中间体76A。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.71(2H，s，NCH2)，3.75(2H，s，NCH2)，3.89(3H，s，OCH3)，6.89(1H，d，J＝8.2Hz，CH)，7.02(2H，m，芳族的)，7.2(1H，dd，J＝2.1Hz和J＝8.2Hz，芳族的)，7.31(2H，m，芳族的)，7.36(1H，d，J＝2.1Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C15H15ClFNO[M+]：279.08262：实测值：279.08157.
中间体76B：N-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3] 二氧戊环-4-亚基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
Figure C0181119701781
使用方法XIV，由中间体76A制备中间体76B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.74(6H，s，CH3)，3.89和3.90(3H，2s，OCH3)，4.40，4.46，4.51和4.58(4H，4s，2x NCH2)，6.15和6.16(1H，2s，CH)，6.84-7.27(7H，m，芳族的).HRMS(ESU+)计算值C22H22ClFNO5[M+H+]计算值：434.11707：实测值：434.11820.
化合物76：3-[(3-氯-4-甲氧基-苄基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2- 羟基-丙烯酸
用方法XVIII，由中间体76B制备化合物76。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；3.90和3.91(3H，2s，OCH3)，4.41，4.47，4.53和4.59(4H，4s，2x NCH2)，6.39(1H，宽s，CH)，6.87-7.25(7H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C19H17ClFNO5[M+]：393.07794；实测值：393.07000.
                     实施例77
中间体77A：(4-氟苯基)-(3-吡啶基)-甲醇
将3-吡啶甲醛(5.32g，49.7mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液冷却到-78℃，滴加25ml(50mmol)的4-氟苯基溴化镁在乙醚中的2M溶液处理。使反应混合物在1小时内缓慢温热到0℃，通过加入饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯骤冷。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)和减压浓缩。残余物用短硅胶垫过滤(洗脱乙酸乙酯)，随后真空蒸馏得到9.42g(93％)标题化合物透明油，它在静置时结晶。bp120-130℃/0.2torr(球管至球管蒸馏，空气浴温)，mp45-47℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：5.88(1H，s，CH二苯甲基)，7.05(2H，m，芳族的)，7.25-7.36(3H，m，芳族的)，7.73(1H.d，J＝7.9Hz，芳族的)，8.44(1H.d，J＝5.2Hz，芳族的)，8.55(1H，s，芳族的).元素分析计算值C12H10FNO：C 70.92，H 4.96，N 6.89.实测值：C 70.61，H 4.86，N 6.71.
中间体77B：(4-氟苯基)-(3-吡啶基)-N-甲基-甲胺
Figure C0181119701801
中间体77A(2.0g，9.84mmo1)在无水苯中的溶液用磺酰氯(1.7ml)处理，回流加热1小时。减压除去溶剂和过量试剂。残余物随后溶解在60ml的甲基胺在四氢呋喃中的1.85M溶液中，得到的混合物在压力容器中在125℃下加热72小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压蒸发，残余物用短硅胶垫过滤(洗脱乙酸乙酯-甲醇0-20％)，随后真空蒸馏得到1.38g(64％)标题胺透明油：bp90-100℃/0.2torr(球管至球管蒸馏，空气浴温)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.33(3H，s，CH3)，4.65(1H，s，CH二苯甲基)，6.93(2H，m，芳族的)，7.16(1H，dd，J＝4.8Hz  和J＝7.8Hz，芳族的)，7.29(2H，m，芳族的)，7.61(1H.m，芳族的)，8.41(1H.宽d，芳族的)，8.56(1H，d，J＝2.1Hz，芳族的).元素分析计算值C12H10FNO.0.2H2O：C 71.02，H 6.14，N 12.74.实测值：C 71.19，H 5.98，N 12.7
中间体77C：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-[(4- 氟-苯基)-吡啶-3-基-甲基]-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701802
使用方法XIV，由中间体77B制备中间体77C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.56，1.59和1.69(6H，3s，CH3)，2.71和2.84(3H，2s，NCH3)，6.08和6.14(1H，2s，CH)，6.93-7.45和8.4-8.55(8H，m，CH和芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C20H19FN2O4[M+]：370.13288：实测值：370.13248.
化合物77：3-{[(4-氟-苯基)-吡啶-3-基-甲基]-甲基-氨基甲酰基}- 2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701811
用方法XVIII，由中间体77C制备化合物77。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：酮形(较少)-烯醇形旋光异构体混合物；2.72和2.88(3H，2s，NCH3)，6.28和6.43(1H，2s，CH)，6.94和6.99(1H，2s，CH)，7.25(4H，m，芳族的)，7.42(1H，m，芳族的)，7.60(1H，m，芳族的)，8.41(1H，宽s，芳族的)，and 8.55(1H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C27H15FN2O4[M+]：330.10158：实测值：330.10009.
                   实施例78
中间体78A：1，2-双-(4-氟苯基)-N-甲基-乙胺
使用方法III，由4，4’二氟-去氧安息香制备中间体78A。
元素分析计算值C15H15F2N：C 72.86，H 6.11，N 5.66.实测值：C 72.48，H6.27，N 5.75.得到盐酸盐，为白色固体；
mp155-157℃.1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：2.39(3H，宽s，NCH3)，3.14(1H，dd，J＝11.0Hz和J＝13.2Hz.CH)，3.51(1H，dd，J＝4.58Hz和J＝13.2Hz.CH)，4.49(1H，宽CH)，7.03(4H，m，芳族的)，7.22(2H，m，芳族的)，7.50(2H，m，芳族的)。
中间体78B：N-{1，2-双-(4-氟苯基)-乙基]-2-(2，2-二甲基-5-氧代- [1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701822
使用方法XIV，由中间体78A制备中间体78B。MS(ESI+)(m/z)：402(M+H)+。
化合物78：3-{[1，2-双-(4-氟苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟 基-丙烯酸
Figure C0181119701831
用方法XVIII，由中间体78B制备化合物78。MS(ESI-)(m/z)：360(M-H)。
                     实施例79
中间体79A：4-氟-3’-(N-甲基氨基甲酰基)-二苯酮
3-{1-羟基-1-(4-氟苯基)-甲基)-N-甲基-苄酰胺(0.91g，3.51mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液用1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮(Dess-Martin periodinane)(5.9g，13.9mmol)处理，得到的混合物在25℃下搅拌18小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用5％含水硫代硫酸钠，碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶(洗脱甲苯-乙酸乙酯，1∶1)色谱法得到0.854g(94％)标题物质白色固体：mp118-119℃(乙酸乙酯-己烷)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.05(3H，d，J＝4.7Hz，NCH3)，6.29(1H，宽，NH)，7.20(2H，m，芳族的)，7.59(1H.t，J＝8.0Hz，芳族的)，7.84-7.3(3H，m，芳族的)，8.05(1H，m，芳族的)，8.14(1H 宽s，芳族的).元素分析计算值C15H12FNO2：C 70.03，H 4.70，N 5.44.实测值：C70.04，H 4.59，N 5.36.
中间体79B：4-氟-3’-(N-甲基氨基甲酰基)-二苯甲基甲胺
Figure C0181119701841
使用方法III，由中间体79A制备中间体79B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.36(3H，s，NCH3)，2.95和2.97(3H，2s，NCH3)，4.7(1H，s.CH)，6.38(1H，宽，NH)，6.95(2H，m，芳族的)，7.32(3H，m，芳族的)，7.47(1H，宽d，芳族的)，7.60(1H，宽d，芳族的)，7.79(1H，宽s，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：273(M+H).
中间体79C：3-[{[2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)- 乙酰基]-甲基-氨基}-(4-氟-苯基)-甲基]-N-甲基-苄酰胺
Figure C0181119701851
使用方法XIV，由中间体79B制备中间体79C。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.48，1.52和1.69(6H，3s，CH3)，2.63和2.82(3H，2s，NCH3)，2.76(2H，d，J＝4.56Hz，CH3)，6.19(1H，宽s，CH  二苯甲基)，6.58和6.96(1H，2s，CH)，7.21(4H，m，芳族的)，7.27(1H，d，J＝8.2Hz，芳族的)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz，芳族的)，7.64(1H，宽s，芳族的)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz，芳族的)和8.49(1H，s，NH).HRMS(ESI+)计算值C23H24FN2O5[M+H+]：427.16693：实测值：427.16840.
化合物79：3-{[(4-氟-苯基)-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-甲基]-甲基 -氨基甲酰基}-2-羟基-丙烯酸
用方法XVIII，由中间体79C制备化合物79。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.70和2.87(3H，2s，NCH3)，2.76(2H，d，J＝4.5Hz，NCH3)，6.31和6.41(1H，2s，CH二苯甲基)，6.76和6.99(1H，2s，CH)，7.21(4H，m，芳族的)，7.19-7.81(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C20H19FN2O5[M+]：386.12780：实测值：386.12843.
                     实施例80
中间体80A：3，3-双-(4-氟苯基)-丙酸乙酯
Figure C0181119701861
锌(5.7g，87.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液用碘(0.1g)处理，并回流加热。随后在15分钟内滴加溴乙酸乙酯(10.0g，59.8mmol)在二氯甲烷中的溶液，得到的混合物再加热15分钟。稠浆状物冷却到0-5℃，滴加4，4’-二氟二苯甲基氯(11.93g，50.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液处理。除去冷却浴，混合物在22℃下再搅拌2小时。通过加入1N盐酸和乙酸乙酯骤冷反应混合物，有机相用水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。减压蒸发溶剂，真空蒸馏残余物得到11.6g(80％)标题物质透明油：bp95-100℃/0.1托(球型管蒸馏，空气浴温)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.14(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，.3.01(2H，d，J＝8.1Hz，CH2)，4.06(2H，q，J＝7.1Hz，CH2)，4.54(1H，t，J＝8.1Hz，CH)，7.0(4H，m，芳族的)，7.2(4H，m，芳族的).元素分析计算值C17H16F2O2：C 70.34，H 5.56.实测值：C 70.44，H 5.50.
中间体80B：3，3-双-(4-氟苯基)-丙酸
Figure C0181119701871
如中间体1B的制备方法所述皂化中间体80A得到标题酸针状物：mp106-107℃(苯-己烷)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.05(2H，d，J＝8.1Hz，CH2)，4.51(1H，t，J＝8.1Hz，CH)，7.0(4H，m，芳族的)，7.18(4H，m，芳族的).元素分析计算值C15H12F2O2：C 68.69，H 4.61.实测值：C 68.71，H 4.63.
中间体80C：3，3-双-(4-氟苯基)-N-甲基-丙胺
Figure C0181119701872
使用方法II，由中间体80B制备中间体80C。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm：2.18(2H，m，CH2)，2.39(3H，s，NCH3)，2.51(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)，3.99(1H，t，J＝8.0Hz，CH)，6.96(4H，m，芳族的)，7.16(4H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：262(M+H).
中间体80D：N-[3，3-双-(4-氟-苯基)-丙基]-2-(2，2-二甲基-5-氧代 -[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701881
使用方法XIV，由中间体80C制备中间体80D。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.67和1.72(6H，2，CH3)，2.29(2H，m，CH2)，2.97和3.01(3H，2s，NCH3)，3.27和3.35(2H，2m，NCH2)，3.87和3.92(1H，2t，J＝7.98和J＝7.83Hz，CH)，5.85和6.07(1H，2s，CH)，6.98(4H，m，芳族的)和7.17(4H，m，芳族的).HRMS(ESI+)计算值C23H24F2NO4[M+H+]：416.16733：实测值：416.16850.
化合物80：3-{[3，3-双-(4-氟-苯基)-丙基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟 基-丙烯酸
Figure C0181119701891
用方法XVIII，由中间体80D制备化合物80。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.29(2H，m，CH2)，3.0(3H，s，NCH3)，3.29和3.39(2H，2m，NCH2)，3.88和3.91(1H，2t，J＝7.7和J＝8.2Hz，CH)，6.01和6.24(1H，2s，CH)，7.08(4H，m，芳族的)和7.19(4H，m，芳族的).HRNS(MAB N2)计算值C20H19F2NO4[M+]：375.12821：实测值：375.12874.
                     实施例81
中间体81A：2-{1-羟基-1-(4-氟苯基)-甲基}-N-甲基-苄酰胺
Figure C0181119701892
如制备中间体2A中所述，使2-溴-N-甲基苄酰胺与4-氟苯甲醛反应得到标题物质白色固体：mp：133-134℃。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.81(3H，d，J＝5.1Hz，NCH3)，5.89(2H，宽s，CH和NH)，7.01(2H，m，芳族的)，7.28-7.45(6H，m，芳族的).元素分析计算值C15H14FNO2：C 69.49，H5.44，N 5.40.实测值：C 69.46，H 5.44，N 5.41.
中间体81B：2-(4-氟苄基)-N-甲基-苄酰胺
Figure C0181119701901
如制备中间体2B中所述，氢解中间体81A得到标题酰胺白色针状物：mp：129-130℃。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.9(3H，d，J＝4.5Hz，NCH3)，4.16(2H，s，CH2)，5.61(1H，宽，NH)，6.96(2H，m，芳族的)，6.99-7.38(6H，m，芳族的).元素分析计算值C15H14FNO：C 74.06，H 5.80，N 5.76.实测值：C 74.08，H 5.86，N 5.69.
中间体81D：2-(4-氟苄基)-N-甲基-苄胺
Figure C0181119701902
如制备中间体8B中所述，还原中间体81C得到标题胺油：bp85-90℃/0.1托(球型管蒸馏，空气浴温)。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：2.26(3H，s，NCH3)，3.54(2H，s，CH2)，4.0(2H，s，CH2)，6.87(2H，m，芳族的)，6.94(2H，m，芳族的)，7.07(1H，d，芳族的)，7.23(2H，m芳族的)，7.4(1H，d，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：230(M+H).元素分析计算值C15H16FN；C 78.57，H 7.03，N6.10.实测值：C 78.37，H 7.00，N 6.16.
中间体81E：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-[2- (4-氟-苄基)-苄基]-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701911
使用方法XIV，由中间体81D制备中间体81E。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm：
旋光异构体混合物；1.59和1.72(6H，2s，CH3)，2.81和2.92(3H，2s，NCH3)，3.96和3.99(2H，2s，CH2)，4.43和4.64(2H，2s，NCH2)，5.88和6.03(H，2s，CH)，6.91-7.3(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)
计算值C22H22FNO4[M+]：383.15329：实测值：383.15425.
化合物81：3-{[2-(4-氟-苄基)-苄基]-甲基-氨基甲酰基}-2-羟基-丙 烯酸
用方法XVIII，由中间体81E制备化合物81。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.80和2.94(3H，2s，NCH3)，3.98和3.99(2H，2s，CH2)，4.44和4.64(2H，2s，NCH2)，6.06和6.19(H，2s，CH)，6.90-7.36(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C19H18FNO4[M+]：343.12199：实测值：343.12171.
                            实施例82
中间体82A：2-(4-氟苄氧基)-N-甲基-苄胺
Figure C0181119701922
由2-(4-氟苄氧基)-苯甲醛(Hellwinkle等，使用方法III，Synthesis 1995，1135.)制备中间体82A。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：1.90(3H，s，NCH3)，3.56(2H，s，NCH2)，4.77(2H，s，OCH2)，6.50(1H，d，J＝7.6Hz，芳族的)，6.73(1H，broad t，芳族的)，6.83(2H，m，芳族的)，6.95(1H，broad t，芳族的)，7.28(2H，m，芳族的)，7.47(1H，d，J＝7.7Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)
计算值C15H16FNO[M+]：245.12159：实测值：245.12192，δ-1.3ppm.
中间体82B：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-[2- (4-氟-苄氧基)-苄基]-N-甲基-乙酰胺
使用方法XIV，由中间体82A制备中间体82B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.67和1.73(6H，2s，CH3)，2.98和3.01(3H，2s，NCH3)，4.57和4.72(2H，2s，NCH2)，5.04(2H，s，OCH2)，6.1和6.16(H，2s，CH)，6.91-7.41(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值
C22H22FNO5[M+]：399.1482：实测值：399.1499.
化合物82：3-{[2-(4-氟-苄氧基)-苄基]-甲基-氨基甲酰基)-2-羟基- 丙烯酸
Figure C0181119701941
用方法XVIII，由中间体82B制备化合物82。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；3.0和3.01(3H，2s，NCH3)，4.58和4.72(2H，2s，NCH2)，5.03(2H，s，OCH2)，6.30和6.32(H，2s，CH)，6.95-7.52(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C19H18FNO5[M+]：359.1169：实测值：359.1165.
                        实施例83
中间体83A：(4-氯苄基)-(3，4-二氯苄基)-胺
Figure C0181119701942
使用方法II步骤2，由N-(4-氯苄基)-3，4-二氯苄酰胺(Borgma等，Farmaco Ed.Sci.1977，32，813)制备中间体83A。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：3.22(2H，s，NCH2)，3.31(2H，s，NCH2)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz，芳族的)，6.99(2H，d，J＝8.1Hz，芳族的)，7.15(2H，d，J＝8.1Hz，芳族的)，7.24-7.31(3H，m，芳族的).
中间体83B：N-(4-氯-苄基)-N-(3，4-二氯苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧 代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
Figure C0181119701951
使用方法XIV，由中间体83A制备中间体83B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.77(6H，s，CH3)，4.47，4.51，4.57和4.6(4H，4s，2x NCH2)，6.12和6.17(1H，2s，CH)，7.02-7.47(7H，m，芳族的).HRMS(FAB)
计算值C21H19Cl3NO4[M+H+]：454.03796：实测值：454.03740.
化合物83：3-[(4-氯-苄基)-(3，4-二氯-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸
Figure C0181119701952
用方法XVIII，由中间体83B制备化合物83。固体：mp152℃(分解)(己烷)
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；4.48，4.51，4.59和4.63(4H，4s，2xNCH2)，6.35和6.41(1H，2s，CH)，7.08-7.48(7H，m，芳族的).
HRMS(FAB)计算值C18H15Cl3NO4[M+H+]：414.00665：实测值：414.00820.
                          实施例84
中间体84A：2-苄基-N-甲基-苄胺
Figure C0181119701961
使用方法II步骤2，由中间体81B制备中间体84A。
1HNMR 400MHz(C6D6)δ(ppm)：2.27(3H，s，NCH3)，3.6(2H，s，CH2)，4.13(2H，s，CH2)，7.14-7.45(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)：212(M+H).盐酸盐：元素分析计算值
C15H16FN.HCl：C 72.72，H 7.32，N 5.65.实测值：C72.71，H 7.26，N 5.64.
中间体84B：N-(2-苄基-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊 环-4-亚基)-N-甲基-乙酰胺
Figure C0181119701971
使用方法XIV，由中间体84A制备中间体84B。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；1.67和1.74(6H，2s，CH3)，2.78和2.93(3H，2s，NCH3)，4.03和4.06(2H，2s，CH2)，4.47和4.69(2H，2s，NCH2)，5.93和5.99(H，2s，CH)，7.09-7.34(8H，m，芳族的).MS(ESI+)(m/z)366(M+H+)
化合物84：3-[(2-苄基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119701972
用方法XVIII，由中间体84B制备化合物84。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：
旋光异构体混合物；2.78和2.94(3H，2s，NCH3)，4.05和4.06(2H，2s，CH2)，4.48和4.68(2H，2s，NCH2)，6.11和6.18(H，2s，CH)，7.04-7.37(8H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C19H19NO4[M+]：325.131408：实测值：325.130098.
                      实施例85
中间体85A：N-(3-联苯-4-基-丙基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
使用方法IV，由(3-联苯-4-基丙基)-N-(4-氟苄基)-胺盐酸盐制备中间体85A。1H显示在室温下为旋光异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.90(m)，2.10(s)，2.11(s)，2.65(m)，3.21(m)，3.42(m)，4.46(s)，4.54(s)，6.95-7.60(重叠m).
化合物85：3-[(3-联苯-4-基-丙基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟 基-丙烯酸
用方法XII，由中间体85A制备化合物85。
MS(M-H)计算值C26H23NO4F：432.16；实测值：432.11.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.99(m)，2.66(m)，3.26(m)，3.47(m)，3.76(m)，4.48(s)，4.57(s)，6.30(s)，6.33(s)，6.96-7.61(重叠m).
                      实施例86
中间体86A：N-(4-氟-苄基)-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺
Figure C0181119701991
使用方法VII，由N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺和4-氟苄基溴制备中间体86A。1H NMR显示在室温下的旋转异构体的混合物。
1H NMR(500MHz，d6-MeOD)δ：2.03(s)，2.12(s)，2.87(t，J＝8)，2.93(t，J＝8)，3.59(m)，4.56(s)，4.60(s)，7.06(m)，7.23-7.31(重叠m)，8.40(m)，8.44(m).
化合物86：3-[(4-氟-苄基)-(2-吡啶-4-基-乙基)-氨基甲酰基]-2-羟 基-丙烯酸
用方法XII，由中间体86A制备化合物86。
MS(M-H  计算值C18H16N2O4F；343.11；实测值：343.06.1H NMR
显示在室温下为旋光异构体混合物.1H NMR(500MHz，d6-MeOD)δ：3.19(m)，3.83(m)，4.71(s)，6.08(s)，6.30(s)，7.05(m)，7.29(m)，7.35(m)，7.95(m)，8.72(m).
                        实施例87
中间体87A：N-[3-(2-氯-苯基)-丙基]-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
使用方法IV，由[3-(2-氯-苯基)-丙基]-(4-氟-苄基)-胺盐酸盐制备中间体87A。1H NMR显示在室温下的旋转异构体的混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.86(m)，2.12(s)，2.70(m)，3.23(m)，3.42(m)，4.48(s)，4.54(s)，6.95-7.36(重叠m).
化合物87：3-[[3-(2-氯-苯基)-丙基]-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2- 羟基-丙烯酸
Figure C0181119702002
用方法XII，由中间体87A制备化合物87。
MS(M-H)计算值C20H18NO4ClF：390.04；实测值：390.07.1H NMR显示在室温下为旋光异构体混合物。1H NMR(300MHz，d6-MeOD)δ：1.87(m)，2.72(m)，3.36(m)，3.50(m)，4.63(s)，6.25(s)，6.31(s)，6.92-7.36(重叠m).
                    实施例88
中间体88A：N-(4-氟-苄基)-N-[2-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酰胺
使用用于中间体43A的相同方法，由2-(4-氟-苄氧基)-苯基胺和4-氟苄基溴制备中间体88A。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.83(s，3)，4.46(d，1，J＝14)，4.90(dd，2，J＝12，60)，5.01(d，1，J＝14).6.59-7.25(重叠m，12).
化合物88B：3-{(4-氟-苄基)-[2-(4-氟-苄氧基)-苯基]-氨基甲酰 基}-2-羟基-丙烯酸甲酯
Figure C0181119702012
用方法IX，由中间体88A制备化合物88B。
MS(M-H)计算值C25H19F3NO5：470.1；实测值：470.1 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.80(s，3)，4.48(d，1，J＝14)，4.93(dd，2，J＝12，33)，5.12(d，1，J＝14)，5.64(s，1)，6.60-7.22(重叠m，12).
化合物88：3-{(4-氟-苄基)-[4-氟-2-(4-氟-苄氧基)-苯基]-氨基甲 酰基}-2-羟基-丙烯酸
用方法XII，由中间体88B制备化合物88。
MS(M-H)计算值C24H17NO4F3：456.11；实测值：456.00.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.50(d，J＝14)，4.89(d，J＝12)，4.95(d，J＝12)，5.09(d，J＝14)，5.73(s)，6.61-7.21(m).
                         实施例89
中间体89A：N-3，5-二氯-苄基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧 戊环-4-亚基)-N-甲基乙酰胺
Figure C0181119702022
如方法XIV中所述偶合(Z)-2，2-二甲基-5-(羧基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮和N-甲基-3，5-二氯苄基胺(Meindl.W.R.等，J.Med.Chem.，27，1984，1111-1118)得到标题原料浆状物。
1HNHR 400HHz(CDCl3)δ(ppm)：旋光异构体混合物；1.71和1.75(6H，2s，CH3)，2.98和3.04(3H，2s，NCH3)，4.54和4.60(2H，2s，NCH2)，6.08和6.18(1H，2s，CH)，7.07-7.31(3H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值
C15H15Cl2NO4[M+]：343.037814：实测值：343.038563.
化合物89：3-[(3，5-二氯-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酸
用方法XVIII，由中间体89A皂化制备标题酸的白色固体。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：旋光异构体混合物；3.06(3H，s，NCH3)，4.55和4.61(2H，2s，NCH2)，6.31和6.39(1H，2s，CH)，7.05-7.34(3H，m，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C12H11Cl2NO4[M+]：303.006513：实测值：303.007587.
                          实施例90
中间体90A：N-(3，4-二氯苯基)-4-氟苄基酰胺
Figure C0181119702041
使用方法II，步骤1，使4-氟苯甲酰基氯与3，4-二氯苯胺反应得到标题酰胺结晶：mp160-161℃(乙酸乙酯-己烷)。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：7.19(2H，m，芳族的)，7.44(2H，m，芳族的)，7.70(1H，宽，NH)，7.88(3H，m，芳族的).元素分析计算值C13H18Cl2FNO：C 54.96，H 2.84，N 4.93.实测值：C 54.96，H 2.87，N 4.90.
中间体90B：N-(3，4-二氯苯基)-(4-氟苄基)-胺
Figure C0181119702042
使用方法II，步骤2，使中间体90A反应得到标题胺，得到盐酸盐白色固体。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：4.25(2H，s，NCH2)，6.56(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.7Hz，芳族的)，6.73(1H，d，J＝2.6Hz，芳族的)，7.15(2H，m，芳族的)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz，芳族的)，7.36(2H，m，芳族的).
中间体90C：N-(3，4-二氯-苯基)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧 戊环-4-亚基)-N-(4-氟-苄基)-乙酰胺
Figure C0181119702051
如方法XIV中所述，用(Z)-2，2-二甲基-5-(氯羰基亚甲基)-1，3-二氧戊环-4-酮酰基化中间体90B得到标题酰胺泡沫。
1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.73(6H，s，CH3)，4.88(2H，s，NCH2)，5.63(1H，s，CH)，6.81(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝8.5Hz，芳族的)，6.97(2H，m，芳族的)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz，芳族的)，7.19(2H，m，芳族的)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz，芳族的).HRMS(FAB)计算值C20H17Cl2FNO4[M+H+]：424.05188：实测值：424.05120.
化合物90：3-[(3，4-二氯-苯基)-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基- 丙烯酸
Figure C0181119702052
用方法XVIII，进行中间体90C的皂化得到标题酸白色固体。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：4.97(2H，s，NCH2)，5.75(1H，宽s，CH)，7.12(2H，m，芳族的)，7.2(1H，dd，芳族的)，7.27(2H，m，芳族的)，7.69(1H，d，J＝8.6Hz，芳族的)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C17H12Cl2FNO4[M+]：383.012742：实测值：383.012742.
                        实施例91
中间体91A：2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3]二氧戊环-4-亚基)-N-(3- 氟-4-甲基-苄基)-乙酰胺
Figure C0181119702061
如方法XVII中所述，由3-氟-4-甲基-苄基-胺盐酸盐制备中间体91A。
HRMS(M+H)计算值C15H17NO4F：294.1142；实测值：294.1146.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.73(s，6)，2.25(s，3)，4.49(s，1)，4.50(s，1)5.90(s，1)，6.69(br s，1)，6.96(m，2)，7.13(m，1).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：14.29，26.86，29.52，42.84，67.10，101.21，107.65，113.97，114.05，114.23，122.90，122.93，123.94，124.07，131.65，131.69，137.77，143.05，160.41，161.66，162.35，163.07.
化合物91：3-(3-氟-4-甲基-苄基氨基甲酰基)-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119702071
用方法XVIII，由中间体91A制备化合物91。
HRMS(M-H)计算值C12H11NO4F：252.0672；实测值：252.0676.1H NMR(500MHz，DMSO)δ：2.20(s，3)，4.36(m，2)，6.04(s，1)，7.03(m，2)，7.25(m，1)，9.01(m，1).13C NMR(125MHz，DMSO)δ：13.72，13.74，41.17，97.80，113.63，113.81，122.65，122.77，123.01，131.47，131.51，138.31，138.37，157.52，159.50，161.43，163.31，170.32.
                         实施例92
中间体92A：N-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-2-(2，2-二甲基-5-氧代-[1，3] 二氧戊环-4-亚基)-乙酰胺
使用方法XIV，由双-(4-氯-苯基)-甲基-胺盐酸盐制备中间体92A。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.75，(6H，s，CH3)，5.93(1H，s，CH)，6.29(1H，d，J＝8.2Hz，CH二苯甲基)，6.75(1H，宽d，NH)，7.18(4H，宽d，芳族的)，7.34(4H，宽d，芳族的).HRMS(MAB N2)计算值C20H17Cl2NO4[M+]：405.05364：实测值：405.05432.
化合物92：3-{[双-(4-氯-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-羟基-丙烯酸
Figure C0181119702081
用方法XVIII，由中间体92A制备化合物92。
1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：6.16(1H，s，CH)，6.23(1H，d，J＝8.7Hz，CH二苯甲基)，7.32(4H，宽d，芳族的)，7.44(4H，宽d，芳族的)，9.44(1H，d，J＝8.7Hz，NH).HRMS(MAB N2)计算值C17H13Cl2NO4[M+]：365.02216：实测值：365.02317.
具有如下式的本发明的化学中间体根据方法XV制备。
Figure C0181119702083
Figure C0181119702091
Figure C0181119702121
Figure C0181119702141
如下式所示的本发明的化合物根据方法XIX制备。
Figure C0181119702142
  化合物编号   Q   式   MS数据(M-H)-
Figure C0181119702161
Figure C0181119702171
实施例144
化合物144：2-羟基-丁-2-烯二酸4-[双-(4-氟-苄基)-酰胺]1-丙酰胺
使用方法XX，由化合物11制备化合物144。
MS(M-H)计算值C21H21N2O3F2：387.15；实测值：387.11.1H NMR(500MHz，d6-MeOD)δ：0.92(t，3，J＝7)，1.58(六重峰，2，J＝7)，3.24(q，2，J＝7)，4.59(s，2)，4.63(s，2)，6.32(s，1)，7.05(m，4)，7.20(m，2)，7.28(m，2).
                       实施例143
化合物145：{3-[双-(4-氟-苄基)-氨基甲酰基]-2-羟基-丙烯酰基氨 基}-乙酸
使用方法XX，由化合物11制备化合物145。
MS(M-H)计算值C20H17N2O5F2：403.11；实测值：403.12.1H NMR(500MHz，d6-MeOD)δ：4.00(s，2)，4.60(s，20，4.64(s，2)，6.36(s，1)，7.05(m，4)，7.20(m，2)，7.29(m，2).
                       实施例146
化合物146：2-羟基-丁-2-烯二酸1-[(6-苯磺酰氨基-6-氧代-己基)- 酰胺]4-[双-(4-氟-苄基)-酰胺]
Figure C0181119702212
使用方法XX，由化合物11制备化合物146。
MS(M-H)计算值C30H30N3O6SF2：598.18；实测值：598.05.1H NMR(500MHz，DMSO)δ：1.07(m，2)，1.36(m，4)，2.18(t，2，J＝7)，3.06(m，2)，4.62(s，2)，4.66(s，2)，6.15(s)，7.12-8.506(重叠m).
                       实施例147
化合物147：2-羟基-丁-2-烯二酸1-[(6-苯磺酰氨基-6-氧代-己基)- 酰胺]4-[[3-(2-氯-苯基)-丙基]-(4-氟-苄基)-酰胺]
使用方法XX，由化合物87制备化合物147。
MS(M-H)计算值C32H34N3O6SClF：642.18；实测值：642.08.1H NMR  显示在室温下为旋光异构体混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.27(m)，1.50(m)，1.61(m)，1.89(m)，2.27(m)，2.72(m)，3.26-3.46(重叠m)，4.60(s)，6.40(s)，6.43(s)，6.96-8.05(重叠m).
生物活性
本发明的化合物对整合酶的体内活性通过如下3种方法之一测定。
方法A
在方法A中，对整合酶的体内活性以类似于先前公开的方法(参见Hazuda，D.J.；Felock，P.；Witmer，M.；Wolfe，A.；Stillmock，K.；Grobler，J.A.；Espeseth，A.；Gabryelski，L.；Schleif，W.；Blau，C.；Miller，M.D.Science，2000，287，646)的方法测定。提纯的重组HIV-1整合酶用固定化预切的底物DNA在96孔板中在37℃下培养20分钟。在形成整合复合物后，在孔中加入所需浓度的化合物，然后在37℃下培养10分钟。随后加入生物素标记DNA，在37℃下再进行反应1小时。充分洗涤孔以除去任何游离DNA，使用商业设备测量整合活性以定量整合到底物上的生物素标记DNA。
方法B(SPA测定)
在方法B中，对整合酶的体内活性通过对于每个反应将5pmole生物素标记的底物DNA结合于100μg抗生蛋白链菌素涂覆的PVT SPA颗粒(Amersham Pharmacia Biotech)。0.26ng重组整合酶随后用颗粒在37℃下培养90分钟，通过洗涤复合物除去未结合的酶，随后加入抑制剂和0.1fmol P33标记的DNA。通过加入EDTA到10mM的最终浓度以停止反应。在TopCountNXT(Packard)中计数样品，使用CPM测量整合作用。反应条件在A.Engelman and R.Craigie，J.Virol.69，5908-5911(1995)中描述。底物和目标DNA的序列在Nucleic AcidResearch 22，1121-1122(1994)中描述。
方法C(电发光试验)
方法C的ECL试验基本上与方法B的SPA试验相同，只是0.5μg的抗生蛋白链菌素涂覆的磁颗粒和0.5pmol Ru标记的目标DNA代替SPA颗粒和P33标记DNA用于每个反应中。样品在M8分析器(IGENInternational，Inc)中读出。
  化合物编号   在70uM时HIV整合酶的抑制百分数   试验方法
  1   40   A
  2   88   A
  3   99   A
  4   90   A
  5   65   A
  6   75   A
  7   32   A
  10   79   A
  11   97   B
  12   85   A
  13   94   A
  14   94.5   B
  15   97   A
  16   97   B
  17   89.5   A
  18   89.5   A
  19   96.5   A
  20   97.5  A
  21   98  A
  22   75  A
  23   55  A
  24   90  A
  25   96.5  A
  26   97  A
  27   33.5  A
  28   96.5  A
  29   38  A
  30   84  A
  31   82  A
  32   93  A
  33   90  A
  34   85  A
  35   95.5  A
  36   30  A
  37   82.5  A
  38   70  A
  39   85  A
  40   90  A
  41   95  A
  42   91  A
  43   93.5  A
  44   95.5  C
  45   99  C
  46   99  C
  47   99  C
  48   99  C
  49   99  C
  50   99  C
  51   100  C
  52   99   C
  53   99   B
  54   99   B
  55   99   B
  56   88   B
  57   99   B
  58   99   B
  59   98   B
  60   99   B
  61   99   B
  62   99   B
  63   98   B
  64   95   B
  70   92   B
  71   99   B
  72   99   B
  73   99   B
  74   98   B
  75   91   C
  76   99   B
  77   60   A
  78   75   C
  79   90   C
  80   90   B
  81   95   B
  82   80   A
  84   88   B
  85   94   C
  86   97   C
  87   99   C
  88   90   A
  91   99   B
  92   94   B
  94   55   B
  95   45   B
  96   65   B
  97   70   B
  98   80   B
  99   80   B
  100   70   B
  101   80   B
  102   60   B
  103   80   B
  104   83   B
  105   35   B
  106   40   B
  107   80   B
  108   65   B
  109   60   B
  111   25   B
  112   99   B
  114   97   B
  115   97   B
  116   100   B
  117   68   B
  118   85   B
  119   40   B
  120   97   B
  121   95   B
  123   98   B
  125   75   B
  144   83   C
  145   95   A
  146   98   B
  147   98  C

Claims (8)

1.下式化合物或其可药用的盐或溶剂化物：
其中：
a)R1是C1-C4烷基，苯基，或苯基-C1-C2亚烷基，其中R1未取代的或者被1-3个选自卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基的取代基取代，
或R1是H；
b)R2是H或C1-C4烷基；
c)R3是H，C1-C4烷基或苯基-C0-C2亚烷基，它未被取代或者被1-3个R5取代；
d)R4是选自苯基和萘基的碳环基团，选自苯并噻吩基、呋喃基和吡啶基的杂环基团，或苯基-环亚丙基，其中R4未被取代或被1-3个R5取代，其前提是，当R1，R2和R3均是H时，R4不是未取代的苯基，0-甲氧基苯基或萘-1-基；
e)每个R5分别选自H，卤素，C1-C4烷基，C2-C4烯基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，R6-苯基，R6-苯氧基，R6-苄基，R6-苄氧基，NH2C(O)-，C1-C6烷基-NHC(O)-；
f)R6是H或卤素；
g)Z是键或C1-C4亚烷基；
h)B1选自如下基团：
Figure C018111970003C1
或 和
i)R7是H或C1-C4烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中：
B1选自如下基团：
或
3.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物，其中B1是下式：
4.一种药物组合物，其含有
a)权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物：和
b)可药用的载体。
5.权利要求4的药物组合物，其还含有治疗有效量的一种或多种其它人体免疫缺陷病毒治疗药物，其选自：
(a)人体免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂，
(b)核苷逆转录酶抑制剂，
(c)非核苷逆转录酶抑制剂，
(d)人体免疫缺陷病毒进入抑制剂，或
(e)免疫调节剂，或它们的组合。
6.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物在制备用于抑制人体免疫缺陷病毒整合酶的药物中的用途。
7.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物在制备用于治疗人体免疫缺陷病毒感染的药物方面的用途。
8.权利要求1的化合物或其可药用的盐或溶剂化物在制备用于预防或治疗处理获得性免疫缺陷综合症或艾滋病相关复征的药物方面的用途。
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