JP2004517802A - Hivインテグラーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】効果的なHIVインテグラーゼ阻害剤、AIDS又はARCの予防ないし治療剤を提供する。
【解決手段】式I:
【化1】
Figure 2004517802

ここでRはフェニル又はナフチルであり、該フェニルは1−3個のRで置換されており、該ナフチルは所望により1−3個のRで置換されている;各Rは独立にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル及びフェニル−(CH)mOn−から選ばれ;mは0又は1であり;nは0又は1であり;そしてZはメチレン又は−C(O)−である、但しZがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はZが−C(O)−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない、で示される化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容し得る塩、溶媒和物又はプロドラッグを投与する。

Description

【0001】
【発明が属する技術分野】
本発明はHIVインテグラーゼ阻害剤に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系の破壊と生命を脅かす日和見感染症の駆逐能力の欠如により特徴付けられる致命的な疾病の後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因になる病因学的な病原体として同定されてきた。最近の統計(UNAIDS:Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、1998年12月)は、世界中で3300万人もの人がこのウイルスに感染していることを示している。多数の既感染者に加えて、このウイルスは拡がり続けている。1998年からの見積もりはその年だけで新しい感染者が600万人に近づいていることを指し示している。同じ年にHIVとAIDS関連でほぼ250万人が死亡した。
【0003】
現在、この感染を相手にして戦うのに多数の抗ウイルス薬剤が入手できる。これらの薬剤は標的とするウイルスのタンパク質とこれらの作用モードに基づいて3つのクラスに区分可能である。特に、saquinavir、indinavir、ritonavir、nelfinavir及びamprenavirは、HIVにより発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。Zidovudine、didanosine、stavudine、lamivudine、zalcitabine及びabacavirは、基質模倣物質として挙動して、ウイルスのcDNA合成を止めるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のnevaripine、delavaridine及びefavirenzは、非競合的(あるいは不競合的)機構によりウイルスのcDNAの合成を阻害する。単独で使用すると、これらの薬剤はウイルスの複製の低下に有効である。このウイルスはすべての既知の薬剤に対する耐性を容易に現わすので、この効果は一時的にすぎない。しかしながら、併用療法は多数の患者においてウイルスを低減し、耐性の出現を抑制する両方の点で極めて有効であることが判明した。併用療法が広く使える米国においては、HIV関連の死亡の数は低下した(Palella,F.J.;Delany,K.M.;Moorman,A.C.;Loveless,M.O.;Furher,J.;Satten,G.A.;Aschman,D.J.;Holmberg,S.D.N.Engl.J.Ned.1998,338,853)。
【0004】
不運なことには、すべての患者が応答性ではなく、多数がこの療法で失敗する。事実、ほぼ30−50%の患者が併用療法で最終的に失敗する。大多数の場合治療の失敗は、ウイルスの耐性の出現により引き起こされる。ウイルスの耐性は、今度は、ウイルスの高突然変異率と組み合わせられた感染の間のHIV−1の急速なターンオーバーにより引き起こされる。これらの環境の下で、不充分な薬剤の効力により引き起こされる不完全なウイルスの抑制、複雑な薬剤養生に対する劣悪な遵守、並びに暴露に対する内因性の薬理学的バリアが耐性の出現する肥沃な土壌を提供する。更に混乱させるのは、ウイルスのプラズマが検出可能なレベル以下(<50コピー/ml)まで低下した場合でも低レベルの複写が継続することを示唆する最近の発見である(Carpenter,C.C.J.;Cooper,D.A.;Fischl,M.A.;Gatell,J.M.;Gazzard,B.G.;Hammer,S.M.;Hirsch,M.S.;Jacobsen,D.M.;Katzenstein,D.A.;Montaner,J.S.G.;Richman,D.D.;Saag,M.S.;Schecter,M.;Schoolery,R.T.;Thompson,M.A.;Vella,S.;Yeni,P.G.;Volberding,P.A.JAMA 2000,283,381)。好ましくは他のウイルス酵素を標的にして、耐性率を低減させ、ウイルスの複写を更に抑制する新しい抗ウイルスの薬剤に対するニーズが明らかに存在する。
【0005】
HIVは3つの酵素、すなわち逆転写酵素、アパルチルプロテアーゼ及びインテグラーゼを発現するが、これらはすべて、AIDSの治療用薬剤を開発するための潜在的な抗ウイルス剤の標的である。しかしながら、インテグラーゼは現状の療法により標的とされていない唯一のウイルスの酵素として際立っている。このインテグラーゼ酵素はこのウイルスの生命サイクル中の重要な段階であるウイルスのcDNAのホスト細胞ゲノムの中への挿入の原因となっている。各3’−末端から2つの塩基を除去することによるこのウイルスのcDNAのプロセシングとこの陥凹末端のこのホストDNAへの連結を含む、多数の別々の段階がこのプロセスに関与している。研究によって、機能性インテグラーゼ酵素が存在しないとHIVは感染性でないことが示された。それゆえ、インテグラーゼの阻害剤はAIDS及びHIV感染に対する療法として有用であろう。
【0006】
阻害剤である公知のDNAバインダー、カテコール類及びヒドラジン含有化合物を包含している(Nemati,N.;Sundar,S.;Pommier,Y.,Drug Disc.Today,1997,2,487)。しかし臨床的に活性な化合物はこれらからはもたらされていない。それゆえ、HIVインテグラーゼ酵素の臨床的に有効な阻害剤が求められている。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は式Iの化合物又は該化合物の互変異性剤又は式Iの化合物又はその互変異性体の医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグに関する。
【0008】
【化4】
Figure 2004517802
【0009】
式Iにおいて、Rはフェニル又はナフチルであり、該フェニルは1−3個のRで置換されており、該ナフチルは所望により1−3個のRで置換されている;各Rは独立にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル及びフェニル−(CH)mOn−から選ばれ;mは0又は1であり;nは0又は1であり;そしてZはメチレン又は−C(O)−である、但しZがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はZが−C(O)−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない。
【0010】
本発明はまた式IIの化合物又は該化合物の互変異性剤又は式Iの化合物又はその互変異性体の医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの有効量を患者に投与することからなるHIVインテグラーゼの阻害方法に関する。
【0011】
【化5】
Figure 2004517802
【0012】
式IIにおいて、Z及びRは式Iで定義したとおりであり、R1aはフェニル又はナフチルであり、ここでR1aは所望により1−3個のRで置換されているが、Zが−C(O)−のときは該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではないことを条件とする。
本発明はさらに患者に式IIの化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの有効量を投与することによる、HIVウイルスに感染した患者の治療方法又はAIDS又はARCの治療方法に関する。
【0013】
本発明の別の態様は1以上の式IIの化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量と医薬上許容しうるキャリアからなる、HIVインテグラーゼの阻害、又はHIVウイルスに感染した患者、又はAIDS又はARCにかかった患者の治療に有用な医薬組成物を包含する。
【0014】
【発明の実施の形態】
本発明においては、特記しない限り、次の定義があてはまる。
記号「C」の添え字の数は、特定な基が含有することができる炭素原子数を規定する。例えば、「C−C」は1から6個までの炭素原子を含有する置換基を意味する。
この明細書で使用するように、「アルキル」という用語は、表記された炭素原子数を有する飽和した、直鎖あるいは分岐鎖の一価の炭化水素基を意味する。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルである。ハロアルキルはトリフルオロメチルなどの一つあるいはそれ以上のハロ基により置換されているアルキル基を指す。「ハロ」又は「ハロゲン」はクロロ、ブロモ、ヨード又はフルオロ基を意味する。
【0015】
その酸性部分のために、適用可能な場合には、式Iの化合物は、医薬的に許容し得る塩基の添加により塩を形成する。このような塩基付加塩は、例えば、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム及びカリウム)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム及びマグネシウム)、アルミニウム塩及びアンモニウム塩を含む、無機塩基から誘導される塩を含む。加えて、好適な塩基付加塩は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、トリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、N−ベンジル−(β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N、N’−ビスヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、エチレンジアミン、オルニチン、コリン、N、N’−ベンジルフェネチルアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン及びテトラメチル水酸化アンモニウム及びリジン、アルギニン及びN−メチルグルタミンなどの塩基性アミノ酸などの生理的に許容し得る有機塩基の塩を含む。これらの塩は当該技術の熟練者に既知の方法により製造されてもよい。
【0016】
式Iのしかるべき化合物とこれらの塩は、また、水との溶媒和化合物、または例えばそれぞれメタノレート、エタノレート、またはアセトニトリレートを形成するメタノール、エタノールまたはアセトニトリルなどの有機溶媒との溶媒和化合物として存在してもよい。本発明は各々の溶媒和化合物とこれらの混合物を含む。
【0017】
本発明は、また、式Iの化合物の医薬的に許容し得るプロドラッグも包含する。プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であり、化学的あるいは代謝的に開裂型の基を有し、そしてソルボリシスにより、あるいは生理的な条件下で、インビボで医薬的に活性である本発明の化合物となる。
【0018】
式Iaの化合物のプロドラッグは、慣用の方法でアミノ、ヒドロキシあるいはカルボキシ基などのこの化合物の官能基によって形成されることもある。このプロドラッグ誘導体の形は、時には哺乳動物の器官中で溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点をもたらす(Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7−9,21−24,Elsevier,Amsterdam 1985を参照のこと)。プロドラッグは、例えば、親の酸性化合物と好適なアルコールとの反応により製造されるエステル、または親の酸化合物と好適なアミンとの反応により製造されるアミドなどの当該技術の実施者にはよく知られた酸誘導体を含む。本発明の化合物上のペンダントな酸性基から誘導される単純な脂肪族あるいは芳香族のエステルが好ましいプロドラッグである。ある場合には、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは(アルコキシカルボニルオキシ)アルキルエステルなどの二重エステルタイプのプロドラッグを製造するのが望ましい。本発明の化合物のプロドラッグの例は、例143−146に述べる化合物、並びに例1−57の化合物が形成されたエステル中間体を含む。
【0019】
好ましい実施形態においては、本発明のプロドラッグは式IIIの化合物を含んでなり、例はこの例示において更に提供される。
加えて、式Iの構造の化合物、またはこれらの塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグは多形を呈してもよい。本発明は、また、このような多形のいかなるものも包含する。
【0020】
構造式Iのしかるべき化合物は、一つあるいはそれ以上のキラル中心を含有してもよく、異なる光学活性形で存在する。構造式Iの化合物が一つのキラル中心を含む場合には、この化合物は2つの対掌体形で存在する。本発明は対掌体とラセミ体混合物などの対掌体の混合物の両方を含む。この対掌体は、当該技術の熟練者には既知の方法、例えば、ジアステレオマー塩の形成により分割され、これは、結晶化、ガス−液体あるいは液体クロマトグラフィ、一つの対掌体と対掌体に特異的な試剤との選択的反応により分離されてもよい。この所望の対掌体が分離法により別な化学物質に転換される場合、所望の対掌体形を形成するためには、追加の段階が必要とされることは理解される。あるいは、光学活性試剤、基質、触媒または溶媒を用いる非対称合成により、あるいは非対称転換により一方の対掌体を他方の対掌体に転換することによって特異的な対掌体が合成されてもよい。
【0021】
構造式Iのしかるべき化合物は、また、分離可能である異なる安定な立体配座形で存在してもよい。例えば、立体障害または環歪みのために非対称な単結合のまわりで回転が制約されることによるねじれ非対称は、異なる配座異性体の分離を可能とすることがある。本発明は構造式Iの化合物の各々の立体配座異性体とこれらの混合物を含む。
【0022】
構造式Iのしかるべき化合物は両性イオン形で存在してもよく、本発明は構造式Iの化合物の各々の両性イオン形とこれらの混合物を含む。
本発明の化合物は、ケト酸であるとき、互変異性体としても存在可能であり、それゆえ、本発明はすべての互変異性体形も含む。
【0023】
式IIの化合物は、HIVインテグラーゼの阻害、ヒト免疫不全ウイルスによる感染の予防または治療、およびAIDSまたはARCなどの結果としての病理学的状態の治療に有用である。この治療は、式IIの化合物、またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグ、または医薬担体と治療的に有効な量の本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和化合物あるいはプロドラッグを含んでなる医薬組成物をこの治療が必要な患者に投与することを含む。
【0024】
この明細書で治療というのは、予防、並びに感染あるいは徴候の確立した治療にまで及ぶことは当該技術の熟練者によれば理解される。これはこのウイルスへの前−及び後暴露の治療を開始することを含む。加えて、本発明は他の抗HIV薬、免疫調節薬、抗感染薬及び/またはワクチンと一緒に投与可能である。
本発明の化合物は、また、抗ウイルス化合物用のスクリーニングアッセイの作製と実施にも有用である。更に、本発明の化合物は、例えば、競争的阻害により他の抗ウイルス化合物のHIVインテグラーゼへの結合部位を確定あるいは決定するのに有用である。
【0025】
本発明の化合物は、経口的、非経口的(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む)に、吸入噴霧により、あるいは直腸から、慣用の無毒性の医薬的に許容し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する用量単位配合物で投与されてもよい。
本発明は、また、上述の治療法で使用するための医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物は、医薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と一緒に有効な量の式Iの化合物を含んでなる。
【0026】
このような配合物中の活性成分は、この配合物の0.1重量パーセントから99.9重量パーセントまでを含んでなる。「医薬的に許容し得る」とは、この担体、希釈剤または賦形剤がこの配合物の他の成分と適合性でなければならず、これらのレシピエントに有害ではない必要があるという意味である。
【0027】
本発明の医薬組成物は、よく知られ、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。本発明の組成物は、当該技術でよく知られた方法を使用することにより、患者への投与後に活性成分の急速な、持続的な、あるいは遅延型の放出を行なうように配合されてもよい。本発明の組成物の製造において、この活性成分は、通常、担体と混和されるか、あるいは担体により希釈されるか、あるいは担体内に封入されるが、これは、カプセル、小袋、紙または他の容器の形であってもよい。希釈剤として機能する場合には、この担体は、この活性成分に対するビヒクル、賦形剤または媒体として使用する固体、半固体または液体材料であってもよい。このように、この組成物を、錠剤、ピル、粉末、ビーズ、ドロップ、小袋、エリキシル、サスペンジョン、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、あるいは液体媒体中で)、軟質あるいは硬質ゼラチンカプセル、坐薬、殺菌した注射用溶液、殺菌した包装粉末などの形とすることができる。
【0028】
この化合物は、経口的、直腸的、経皮的、皮下的、静脈内的、筋肉内的及び鼻腔内的を含む種々の経路により投与可能である。
経口的に投与される場合、これらの組成物は、医薬配合物の技術でよく知られた方法に従って製造される。経口投与用には、この化合物は、通常、当該技術で知られているようにバインダー、充填剤、潤滑剤、増量剤、希釈剤、崩壊剤などの賦形剤と共に配合される。
非経口投与用には、この化合物は、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、5パーセントのブドウ糖、リンガーの溶液または等張の塩化ナトリウム溶液、または合成のモノあるいはジグリセリド及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む殺菌した、口当たりのよい、固定されたオイルなどの好適な分散剤、湿潤剤及び懸濁剤などの医薬的に許容し得る非毒性、非経口的に許容される希釈剤あるいは溶媒中に配合される。
【0029】
本発明の化合物、またはこれらの塩あるいは溶媒和化合物は、関与する特定の治療に従って約0.1mgと約1000mgの間、あるいはそれ以上の投与量を含んでなる単位投与配合物として配合可能である。単位投与配合物の例は、10mLの殺菌したガラスアンプル中の5mgの本発明の化合物を含んでなる。単位投与配合物の別な例は、殺菌したアンプル中に入れられた20mLの等張の塩溶液中に医薬的に許容し得る塩として10mgの本発明の化合物を含んでなる。
本発明の化合物は、また、区分された投与量で1ないし100mg/kg体重の投与量範囲でヒトにも投与可能である。一つの好ましい投与量範囲は、区分された投与量で経口的に1ないし20mg/kg体重である。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な投与量レベルと投与の頻度は変わってもよく、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、投与経路、年令、体重、全般的な健康状態、性、食事、投与のモードと時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、及び療法を受けるホストを含む、種々の因子に依存することは理解されるであろう。
【0030】
本発明で実施される化合物の合成に有用な一般的な方法を下記に示す。下記に示す製造は例示の目的で開示されるものであり、他のいかなる方法によってもこの化合物を製造する方法を制約するものと解釈されるべきでない。
構造式Iにより提供されるような本発明の化合物の製造に多数の方法が使用できるということは当該技術の熟練者によれば理解されるであろう。構造的に類似な化合物の製造に当該化学技術で既知の方法を含む方法により、あるいはこの明細書に述べられている新規な方法により、構造式Iの化合物を製造してもよい。構造式Iの化合物(またはこれらの医薬的に許容し得る塩)と式Iの化合物の製造用の新規な中間体の製造方法は、上記で定義されているように、本発明の更なる特徴を提供し、次の方法により例示される。ここでは、特記しない限り、包括的な基の意味は上記で定義されている通りである。慣用の保護基を用いて官能基を保護し、次に保護基を取り外して、式Iの化合物を与えるように、式Iの化合物を製造することが好ましいか、あるいは必要であることは理解されるであろう。
【0031】
かくして、上記の説明のいずれかに提供された以下の実施例に記載したような式Iの化合物(又はその医薬上許容しうる塩)の製造法が提供される。その一例を下記する。
例1〜3に記載したような本発明の化合物は次のスキームIに記載したようにして製造される。
スキームI:
【0032】
【化6】
Figure 2004517802
【0033】
スキームIの第1工程において、アリール−メチルブロミド(1)を塩基性条件下にてエチルアセトアセテート(2)と反応させて(3)を生成する。この方法の周知の変法としては代替塩基を用いて臭素以外の基を残す方法がある。
このエチルエステルをDMSO中で加熱して脱カルボキシル化を行って(4)を生成する(Fehr,C.;Galindo,J.;Haubrichs,R.;Perret,R.Helv.Chim.Acta.1989,72,1537)。β−ケトエステルの脱カルボキシル化が他の多くの方法でも行いうることは周知である。たとえば、このエステルをNaOHでケト化し、中間体の酸からCOを自然発生させることでこの変換を行うことができる。また上記エステルをNaOHでケト化してから酸中で加温して中間体のβ−ケト酸からCOを放出させるか又はHSOだけで単純に処理してもよい。また種々の出発物質から出発して(4)のようなメチルケトンを製造する多くの方法が周知である(Advanced Organic Chemistry,Part B: Reactions and Synthesis,Carey,F.A.,Sunberg,R.J.,Plenum Press,1990 New York)。たとえば、適宜に官能化したt−ブチル−エステル(CHCOtBu)をアルキル化してから生成物をエステルを対応するメチルケトンに変換する周知の方法を用いて(4)に変換してもよい。
【0034】
式Iをもつこの種化合物の製造は公知であり(Stiles,M.;Selegue,J.P.J.Org.Chem.1991,56,4067)。また本発明で用いる方法に近い、例4−13では次のスキームIIに示す方法を用いた。
スキームII:
【0035】
【化7】
Figure 2004517802
【0036】
スキームIIの第1工程において、アリールケトン(10ミリモル)とAcOOEt(100ミリモル)に30mLの1M tBuOK(THF)を加え、得られた混合物を室温で1夜撹拌した。この反応混合物に30mLの1M HClを加えた。固体のNaOHを加えて飽和させ、得られた混合物をエーテル抽出した。有機層を分離し、NaSO上で乾燥し、真空下に溶媒と未反応EtOAcを除いて純粋なアリール−ジケトン生成物を得た。
【0037】
スキームIIの第2工程において、0℃で5mLのTHFにとかしたアリール−ジケトン(4.4ミリモル)とジメチルオキサレート(4.4ミリモル)に17.5mLの1M tBuOK(THF)を速かに加えた。この混合物を0℃で1時間撹拌してから室温で1夜撹拌した。次いで1N HClを加えて反応を止めた。固体NaClを飽和まで加え、得られた混合物をエーテル抽出した。有機層を分け、NaSO上で乾燥し、真空下に溶媒を除いて黄色固体として粗生成物を得た。この粗生成物をヘキサンで処理して精製エステルを得た。
このエステル(1.0ミリモル)を4.0mLの1N NaOH中に懸濁させて超音波浴中に置いて固体を溶解させた。30分後に、この溶液をCHClで洗い、1N HClで酸性化した。得られた混合物をCHClで抽出した。有機層をNaSO上で乾燥し、溶媒を除いて純粋な酸生成物を得た。
【0038】
【実施例】
本発明の化合物の合成例を示すが、これらは本発明を制限するものではない。これらの方法は本発明に包含される化合物の製造のために、特段の記載はないが変法も可能である。同一の化合物の製造方法をある程度変更しうることも当業者に明らかである。
【0039】
次の実験では温度は断りのない限り摂氏(C)で示してある。核磁気共鳴(NMR)スペクトルの特徴は、参照標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対して100万部当りの部(ppm)で表わされるケミカルシフト(d)を参照する。プロトンNMRスペクトルデータにおける種々のシフトに対して示される相対的面積は、分子中の特別な官能基のタイプの水素原子数に相当する。多重度に関するシフトの性質は、広幅の一重項(bsまたはbr s)、広幅の二重項(bdまたはbr d)、広幅の三重項(btまたはbr t)、広幅の四重項(bqまたはbr q)、一重項(s)、多重項(m)、二重項(d)、四重項(q)、三重項(t)、二重項の二重項(dd)、三重項の二重項(dt)、及び四重項の二重項(dq)として示される。NMRスペクトルをとるのに使用される溶媒の例は、アセトン−d(重水素化アセトン)、DMSO−d(ペル重水素化ジメチルスルホキサイド)、DO(重水素化水)、CDCl(重水素化クロロホルム)及び重水素化メタノールなどの他の慣用の重水素化溶媒である。
【0040】
この明細書で使用される略号は、当該技術で使用される慣用の略号である。これらの一部は、DMSO(ジメチルスルホキサイド);EtOAc(酢酸エチル);HPLC(高圧液体クロマトグラフィ);LC/MS(液体クロマトグラフィ、マススペクトル);LDA(リチウムジイソプロピルアミド);LiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド);SiO(シリカゲル);THF(テトラヒドロフラン)、Me(メチル)、Et(エチル)、Ph(フェニル)、tBuOK(カリウムt−ブトキシド)、NaOMe(ナトリウムメトキシド)、及びNaOEt(ナトリウムエトキシド)である。
【0041】
分光測定(MS)データはエレクトロスプレーモードでLC用のミクロマスZMDプラットフォームで測定した。本発明の方法で用いた化合物は次の方法で製造した。
例1:
中間体1A:4−(2−クロロ−フェニル)−ブタン−2−オン
【0042】
【化8】
Figure 2004517802
【0043】
2−クロロベンジルブロミド(1.28g、6.23ミリモル)とエチルアセトアセテート(810mg、6.23ミリモル)とKCO(3.58g、18.7ミリモル)を5mLのトルエンに加え、加熱還流した。6時間後に、反応混合物を室温に冷却し、さらに72時間撹拌してから水100mLとEtOAc100mLを加えた。有機層を分離しブラインで洗い、NaSOを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除いて油状物1.51gを得た。この油状物をDMSO1mLとHO200mLの溶液に入れて、NaCl(109mg、1.9ミリモル)を加えた。得られた溶液を170℃で3時間加熱してから室温まで冷却した。石油エーテル100mLを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗い、NaSOを用いて乾燥し、濾過し溶媒を除いて、油状物1.6gを得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(7.7×7.5cmSiO、10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、油状物820mg(収率72%)を得た。H NMR(500 MHz,CDCl)δ:2.16(s,3)、2.77(t,2,J=7)、3.00(t,2,J=7)、7.14−7.35(オーバーラップ m,4)。
【0044】
中間体1B:6−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソヘキセン−2−酸メチルエステル
【0045】
【化9】
Figure 2004517802
【0046】
2MのLDA(ヘキサン/THF/エチルベンゼン)2.7mLをEtO1.5mL中に希釈してから−78℃に冷却した。これに4mLのEtOに溶かした中間体1A(820mg、4.5ミリモル)を加えた。40分間撹拌後、6mLのEtOにとかしたシュウ酸ジメチル(584mg、4.9ミリモル)を一挙に加えた。この反応混合物を室温まであたためてから2時間撹拌すると生成物の沈殿が得られこれを濾取した。この固体を1NのHClに加え、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗い、NaSOを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除いて固体830mgを得た。この粗生成物をクロマトグラフィー(4.5×14.5cmSiO、0−3%EtOH/CHCl)で精製して380mg(収率31%)の固体を得た。MS(M+H)(C1314NOClとして):計算値269.06;実測値269.2。MS(M−H)(C1312NOClとして):計算値267.04;実測値266.92。H NMR(500 MHz,CDCl)δ:2.85(t,2,J=7)、3.09(t,2,J=7)、3.90(s,3)、6.38(s,1)、7.16−7.37(オーバーラップ m,4)。13C NMR(125 MHz,CDCl)δ:28.58、40.67、53.19、102.04、127.04、128.04、129.69、130.53、133.91、137.69、162.52、165.64、202.05。
【0047】
化合物1:6−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−へサセン−2−酸
【0048】
【化10】
Figure 2004517802
【0049】
中間体1B(320mg、1.2ミリモル)を1NのNaOH1.31mLで処理し、少量のMeOHを加えて同エステルの分散を促進させた。得られた懸濁液を2時間撹拌してから、1NのHClで酸性化し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗い、NaSOを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除いて油状物240mgを得た。この粗生成物を逆相HPLC(C13、MeOH/HO(0.1%TFA)−グラジエント)によって精製した。MS(M−H)(C1210NOClとして):計算値253.0268;実測値253.0267。
【0050】
例2:
中間体2A:2−(2−ブロモ−ベンジル)−3−オキソ−酪酸エチルエステル
【0051】
【化11】
Figure 2004517802
【0052】
2−ブロモベンジルブロミド(1.95g、7.8ミリモル)とエチルアセトアセテート(1.01g、7.8ミリモル)とKCO(3.23g、23.4ミリモル)を5mLのトルエンに加え、加熱還流した。6時間後に、この反応混合物を室温まで冷却し、さらに72時間撹拌してからHO100mL及びEtOAc100mLを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗い、NaSOを用いて乾燥し、濾過し、溶媒を除いて油状物2.31gを得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(8cm×10cmSiO、10%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して油状物1.90g(収率81%)を得た。LC/MS(M+H)(C1316Brとして計算)計算値229.03;実測値299.03。H NMR(500 MHz,CDCl)δ:1.21(t,3,J=7)、2.24(s,3)、3.28(m,2)、3.97(dd,1,J=7,8)、4.14(m,2)、7.07−7.54(オーバーラップ
m,4)。
【0053】
中間体2B:4−(2−ブロモ−フェニル)−ブトン−2
【0054】
【化12】
Figure 2004517802
【0055】
中間体2A(1.90g、6.3ミリモル)を12mLのEtOHにとかし、1NのNaOH12mLで処理した。この混合物を1夜撹拌してから1NのHClでPH3に酸性化した。EtOAcを加え、有機層を分離し、ブラインで洗い、NaSOを用いて乾燥し、溶媒を除いて油状物1.43gを得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5cm×11.5cmSiO、5%EtOAc/ヘキサン)によって精製して油状物1.00g(収率57%)を得た。MS(M−H)(C1010OBrとして)計算値224.99;実測値224.88。H NMR(500 MHz,CDCl)δ:2.16(s,3)、2.77(t,2,J=7)、3.00(t,2,J=7)、7.05−7.53(オーバーラップ m,4)。13C NMR(125 MHz,CDCl)δ:30.01、30.31、124.30、127.62、127.97、130.64、132.89、140.30、207.59。
【0056】
例3:
中間体2C:6−(2−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソセキセン−2−酸メチルエステル
【0057】
【化13】
Figure 2004517802
【0058】
中間体2Bからの上記メチルエステルの製造に例1の方法を用いた。LC/MS(M+H)(C1314Brとして):計算値313.01;実測値313.01。MS(M−H)(C1312Brとして):計算値310.99;実測値310.90。H NMR(500 MHz,CDCl)δ:2.84(t,2,J=7)、3.09(t,2,J=7)、3.90(s,3)、6.38(s,1)、7.08−7.55(オーバーラップ m,4)。13C NMR(125 MHz,CDCl)δ:31.07、40.84、53.20、102.06、124.31、127.71、128.28、130.53、133.02、139.39、162.52、166.00、202.00。
【0059】
化合物2:6−(2−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4−オキソ−ヘキセン−2−酸
【0060】
【化14】
Figure 2004517802
【0061】
中間体2Cからの化合物2の製造に例1の方法を用いた。MS(M−H)(C1210Brとして):計算値296.97;実測値296.90。HRMS(M−H)(C1210Brとして):計算値296.9762;実測値296.9760。H NMR(500 MHz,CDCl)δ:2.86(t,2,J=7)、3.10(t,2,J=7)、6.47(s,1)、7.04−7.55(オーバーラップ m,4)。13C NMR(125 MHz,CDCl)δ:31.32、40.07、101.24、124.30、127.69、128.40、130.51、132.94、139.12、164.01、167.70、200.34。
【0062】
例3:
中間体3A:3−ヒドロキシ−4−オキソ−6−フェニル−へキセン−2−酸メチルエステル
【0063】
【化15】
Figure 2004517802
【0064】
4−フェニル−ブラン−2−オンからの上記メチルエステルの製造に例1の方法を用いた。LCMS(M+H)(C1315として):計算値235.10;実測値235.06。MS(M−H)(C1313として):計算値233.08;実測値233.01。H NMR(300 MHz,変性 DMSO)δ:2.44(t,2,J=7)、2.79(t,2,J=7)、3.63(s,3)、5.7(s,1)、7.12−7.27(オーバーラップ m,5)。13C NMR(75 MHz,DMSO)δ:31.38、42.91、51.41、96.11、125.62、128.19、142.01、167.26、169.92、194.67。
【0065】
化合物3:2−ヒドロキシ−4−オキソ−フェニル−へキセン−2−酸
【0066】
【化16】
Figure 2004517802
【0067】
例1の方法を用いて中間体3Aから上記のヘキセンを製造した。MS(M+H)(C1211として):計算値219.07;実測値218.97。HRMS(M−H)(C1211として):計算値219.0657;実測値219.0658。H NMR(500 MHz,変性 DMSO)δ:2.90(m,4)、6.32(s,1)7.16−7.29(オーバーラップ m,5)。
【0068】
例4:
中間体4A:6−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸メチルエステル
【0069】
【化17】
Figure 2004517802
【0070】
スキームIIの方法に従って、1−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−エタノンから中間体4Aを製造した。MS(M+H)(C2019として):計算値355;実測値355。H NMR(500 MHz,アセトン−d)δ:3.88(s,1)、5.35(s,2)、6.14(s,1)、6.83(s,1)、7.11−7.98(オーバーラップ m,9)。
【0071】
化合物4:6−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸
【0072】
【化18】
Figure 2004517802
【0073】
スキームIIの方法を用いて中間体4Aから化合物4を製造した。MS(M−H)(C1915として):計算値339;実測値339。H NMR(500 MHz,アセトン−d)、δ:5.36(s,2)、6.19(s,1)、6.84(s,1)、7.11−7.98(オーバーラップ m,9)。
【0074】
例5:
中間体5A:2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−へキセン−2−酸メチルエステル
【0075】
【化19】
Figure 2004517802
【0076】
スキームIIの方法に従って、1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−エタノンから中間体5Aを製造した。MS(M)(C1411として):計算値316;実測値316。H NMR(300 MHz,アセトン−d)、δ:3.87(s,3)、6.19(s,1)、6.38(s,1)、7.75−7.92(オーバーラップ m,4)。
【0077】
化合物5:2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ヘキセン−2−酸
【0078】
【化20】
Figure 2004517802
【0079】
スキームIIの方法を用いて、中間体5Aから化合物5を製造した。MS(M+H)(C1310として):計算値303;実測値303。H(NMR(300 MHz,アセトン−d)、δ:6.21(s,1)、6.40(s,1)、7.67−7.98(オーバーラップ m,4)。
【0080】
例6:
中間体6A:2−ヒドロキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)、4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸メチルエステル
【0081】
【化21】
Figure 2004517802
【0082】
スキームIIの方法を用いて、1−(2−メトキシ−フェニル)−エタノンから中間体6Aを製造した。MS(M−H)(C1413として):計算値277;実測値277。H NMR(300 MHz,アセトン−d)δ:3.88(s,3)、4.00(s,3)、6.38(s,1)、6.83(s,1)、7.07−7.98(オーバーラップ m,4)。
【0083】
化合物6:2−ヒドロキシ−6−(2−メトキシ−フェニル)−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸
【0084】
【化22】
Figure 2004517802
【0085】
スキームIIの方法を用いて中間体6Aから化合物6を製造した。MS(M−H)(C1311として):計算値263;実測値263。H NMR(300 MHz,アセトン−d)δ:4.01(s,3)、6.41(s,1)、6.83(s,1)、7.09−7.98(オーバーラップ m,4)。
【0086】
例7:
化合物7:2−ヒドロキシ−6−ナフタレン−2−イル−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸
【0087】
【化23】
Figure 2004517802
【0088】
スキームIIの方法を用いて1−ナフタレン−2−イル−エタノンから化合物7を製造した。MS(M)(C1612として):計算値284;実測値284。H NMR(300 MHz,アセトン−d)δ:6.51(s,1)、6.80(s,1)、7.62−8.66(オーバーラップ m,7)。
【0089】
例8:
中間体8A:6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸メチルエステル
【0090】
【化24】
Figure 2004517802
【0091】
スキームIIの方法を用いて1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エタノンから中間体8Aを製造した。MS(M−H)(C13Clとして):計算値315;実測値315。H NMR (300 MHz,CDCl)δ:3.93(s,3)、6.10(s,1)、6.32(s,1)、7.35−7.66(オーバーラップ m,3)、13.2(s,1)、14.9(s,1)。
【0092】
化合物8:6−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸
【0093】
【化25】
Figure 2004517802
【0094】
スキームIIの方法を用いて中間体8Aから化合物8を製造した。MS(M+H)(C12Clとして):計算値303;実測値303。H NMR(300 MHz,アセトン−d)δ:6.39(s,1)6.43(s,1)、7.55−7.79(オーバーラップ m,3)。
【0095】
例9:
中間体9A:6−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸メチルエステル
【0096】
【化26】
Figure 2004517802
【0097】
スキームIIの方法を用いて1−ビフェニル−4−イル−エタノンから中間体9Aを製造した。MS(M)(C1916として):計算値324;実測値324。H NMR(300 MHz,CDCl)δ:3.94(s,1)、6.18(s,1)、6.36(s,1)、7.40−7.98(オーバーラップ m,9)、13.32(s,1)、15.14(s,1)。
【0098】
化合物9:6−ビフェニル−4−イル−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸
【0099】
【化27】
Figure 2004517802
【0100】
スキームIIの方法を用いて中間体9Aから化合物9を製造した。MS(M)(C1814として):計算値310;実測値310。H NMR(500 MHz,アセトン−d)δ:6.48(s,1)、6.70(s,1)、7.42−8.13(オーバーラップ m,9)。
【0101】
例10:
中間体10A:(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸メチルエステル
【0102】
【化28】
Figure 2004517802
【0103】
スキームIIを用いて1−(3−クロロ−フェニル)−エタノンから中間体10Aを製造した。MS(M)(C1311ClOとして):計算値282;実測値282。H NMR(300 MHz,CDCl)δ:3.94(s,3)、6.11(s,1)、6.35(s,1)、7.40−7.87(オーバーラップ m,4)、13.23(s,1)、14.98(s,1)。
【0104】
化合物10:6−(3−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸
【0105】
【化29】
Figure 2004517802
【0106】
スキームIIの方法を用いて中間体10Aから化合物10を製造した。MS(M)(C12ClOとして):計算値268;実測値268。H NMR(500 MHz,アセトン−d)δ:6.48(s,1)、6.71(s,1)、7.57−8.01(オーバーラップ m,4)。
【0107】
例11:
中間体11A:6−(2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸メチルエステル
【0108】
【化30】
Figure 2004517802
【0109】
スキームIIの方法を用いて1−(2−フルオロ−フェニル)−エタノンから中間体11Aを製造した。MS(M)(C1311FOとして):計算値266;実測値266。1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ:3.93(s,3)、6.32(s,1)、6.35(s,1)、7.14−8.01(オーバーラップ m,4)、13.2(s,1)、15.1(s,1)。
【0110】
化合物11:6−(2−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−ヘキセン−2−酸
【0111】
【化31】
Figure 2004517802
【0112】
スキームIIの方法を用いて中間体11Aから化合物11を製造した。MS(M−H)(C12FOとして):計算値251;実測値251。H NMR(300 MHz,アセトン−d)δ:6.47(s,1)、6.54(s,1)、7.30−8.00(オーバーラップ m,4)。
【0113】
例12:
化合物12:6−(2,5−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−へキセン−2−酸
【0114】
【化32】
Figure 2004517802
【0115】
スキームIIの方法を用いて1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−エタノンから化合物12を製造した。MS(M)(C12Clとして):計算値302;実測値302。H NMR(300 MHz,アセトン−d)δ:6.40(s,1)、6.43(s,1)、7.58−7.75(オーバーラップ m,3)。
【0116】
例13:
化合物13:2−ヒドロキシ−4,6−ジオキソ−6−フェニル−ヘキセン−2−酸
【0117】
【化33】
Figure 2004517802
【0118】
スキームIIの方法を用いて1−フェニル−エタノンから化合物13を製造した。MS(M−H)(C12として):計算値233.05;実測値233.20。H NMR(300 MHz、CDCN)δ:6.40(s,1)、6.43(s,1)、7.52−8.00(オーバーラップ m,5)、15.16(br s,1)。
【0119】
生物学活性:
本発明の化合物のインテグラーゼに対するインビトロ活性を公知の方法(Hazuda,D.J.;Felock,P.;Witmer,M.;Wolfe,A.;Stillmock,K.;Grobler,J.A.;Espeseth,A.;Gabryelski,L.;Schleif,W.;Blau,C.;Miller,M.D.Science,2000,287,646)に準じて測定した。精製は組み換えHIV−1インテグラーゼを96ウエルプレート中で固定化した予備分別基質DNAを用いて37℃で20分間培養した。同化錯体が形成した後に、所望の濃度で化合物をウエルに加え37℃で10分間培養した。次いでビオチナイト化した標的DNAを加え、さらに1時間37℃で反応を行った。次いでウエルを十分に洗って遊離のDNAを除き同化活性を市販のキットを用いて測定し、基質に同化したビオチナイト化標的DNAの量を求めた。結果を次表に示す。
【0120】
【表1】
Figure 2004517802

Claims (16)

  1. 式:
    Figure 2004517802
    ここで(a)Rはフェニル又はナフチルであり、該フェニルは1−3個のRで置換されており、該ナフチルは所望により1−3個のRで置換されている;
    (b)各Rは独立にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル及びフェニル−(CH)mOn−から選ばれ;
    (c)mは0又は1であり;
    (d)nは0又は1であり;そして
    (e)Zはメチレン又は−C(O)−である、但しZがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はZが−C(O)−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない、
    で示される化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
  2. Zがメチレンである請求項1の化合物。
  3. Zが−C(O)−である請求項1の化合物。
  4. (a)式:
    Figure 2004517802
    ここで(a)Rはフェニル又はナフチルであり、該フェニルは1−3個のRで置換されており、該ナフチルは所望により1−3個のRで置換されている;
    (b)各Rは独立にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル及びフェニル−(CH)mOn−から選ばれ;
    (c)mは0又は1であり;
    (d)nは0又は1であり;そして
    (e)Zはメチレン又は−C(O)−である、但しZがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はZが−C(O)−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない、
    で示される化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグ;及び
    (f)医薬上許容しうるキャリアからなることを特徴とする医薬組成物。
  5. Zがメチレンである請求項4の医薬組成物。
  6. Zが−C(O)−である請求項4の医薬組成物。
  7. さらに(a)HIVプロテアーゼ阻害剤、(b)ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、(c)非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、(d)HIVエントリー阻害剤、又は(e)免疫モジュレータ又はそれらの組合せから選ばれる1以上の他のHIV治療剤の治療有効量を含有する請求項4の医薬組成物。
  8. HIV治療を要する哺乳動物に請求項2の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするHIVインテグラーゼの阻害方法。
  9. HIV治療を要する哺乳動物に請求項3の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするHIVインテグラーゼの阻害方法。
  10. HIV感染の治療を要する患者に請求項2の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするHIV感染の治療方法。
  11. HIV感染の治療を要する患者に請求項3の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするHIV感染の治療方法。
  12. AIDS又はARCの予防又は治療を要する患者に請求項2の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするAIDS又はARCの予防又は治療方法。
  13. AIDS又はARCの予防又は治療を要する患者に請求項3の化合物又はその互変異性剤又はそれらの医薬上許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療有効量を投与することを特徴とするAIDS又はARCの予防又は治療方法。
  14. 請求項1の化合物の本明細書に記載した全製造方法。
  15. 本明細書に記載した全化合物。
  16. AIDS又はARCの予防又は治療処置用の医薬の製造における化合物の使用において、
    該化合物が式:
    Figure 2004517802
    ここで(a)Rはフェニル又はナフチルであり、該フェニルは1−3個のRで置換されており、該ナフチルは所望により1−3個のRで置換されている;
    (b)各Rは独立にハロゲン、C−Cアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルキル及びフェニル−(CH)mOn−から選ばれ;
    (c)mは0又は1であり;
    (d)nは0又は1であり;そして
    (e)Zはメチレン又は−C(O)−である、但しZがメチレンのときには該置換フェニルはパラ−メトキシフェニルではなく又はZが−C(O)−であるときには該置換フェニルはオルソ−クロロフェニルではない、
    で示される化合物又はその互変異性体、又は該化合物又はその互変異性体の医薬的に許容しうる塩、溶媒和物又はプロドラッグであることを特徴とする化合物の使用。
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