JPH06502658A

JPH06502658A - ジヒドロキシインダノン化合物

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Publication number: JPH06502658A
Application number: JP4511365A
Authority: JP
Inventors: ダウ，ロバート・エル
Original assignee: ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date: 1991-05-29
Filing date: 1992-04-02
Publication date: 1994-03-24
Anticipated expiration: 2010-12-20
Also published as: IE921709A1; FI935280A; PT100522A; WO1992021641A1; US5457237A; EP0586479A1; FI935280A0; CA2109515A1; JPH07119184B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】シヒドロキシインダノンチロシンキナーゼ阻害剤本発明は、がん、抗腫管形成症およびアテローム性動脈硬化症の抑制に有用なチロシンキナーゼ阻害剤であるジヒドロキシインダノン化合物に関する。

発明の背景チロシン特異的タンパク質キナーゼ（チロシンキナーゼ）は、タンパク雪基貿におけるアデノシン三リン酸の末端リン酸のチロシン残基への転移を触媒する種類の酵素である。確認されたこの種の第１のものは、細胞トランスフォーメーションか可能なウィルス遺伝子（腫瘍遺伝子と呼ばれる）と関連したチロシンキナーゼ（すなわち、ｐｐ６０ｖ−ｓｒｃおよびｐｐ９８ｒ−ｆｐｓ）である。その後、これらのウィルス遺伝子生成物に対する正常細胞対応物（すなわち、ｐｐａｏｃ−ｓｒｃおよびｐｐ９８ｃｍｆｐｓ）があることが分かった。確認されたチロシンキナーゼの第３の種類は成長因子受容体と呼ばれるものであり、これにはインシュリン、上皮成長図子およびｐ１８５ＨＥＲ−２受容体が含まれる。これらのチロシンキナーゼはいずれも、基質のリン酸化によって多くの細胞機能のシグナル形質導入に重要な役割を果たすと考えられている。

シグナル形質導入の正確なメカニズムはまだ明らかではないが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発がんおよび細胞分化における重要な寄与因子であることが分かっている。従って、これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、これらの酵素による増殖性疾患の予防および化学療法に有用なものである。

発明の概要本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤として有用なジヒドロキシインダノン化合物に関する。本発明の化合物は下記式で表される化合物及びその薬学的に許容される塩およびプロドラッグである：（式中、Ｒ１はＨ１アルキル（ＣＩ−Ｃ６）またはフェニルであり；Ｒ５はフェニル、フェニルアルキル（ＣＩ−Ｃ３）　、　ＮＨ−フェニル、ヒドロキシフェニル、− （Ｃ，−Ｃ４）アルキルまたはチェニルであり：Ｒ６は（ＣＩ−Ｃｓ）アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル（ＣＩ　ＣＪ、７１０、Ｒ２はＨ，ハロ、ベルハロアルキル（ＣＩ−Ｃ４）　、アルコキシ（Ｃ，−Ｃ，）であり、但し、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも２つはＨであり、そしてＲ３およびＲ４かＨであるとき、Ｒ２はＨにはなれない）。

式ｒの好ましい化合物の第１のグループは、Ｒ２およびＲ４がＨの化合物である。

この第１の好ましいグループの中で特に好ましいのは、Ｒ３がハロ、の化合物である。この後者のグループの中で好ましいのは、Ｒ７がＨ，ハロ、トリフルオロメチルまたはメトキシである化合物である。

式Ｉの好ましい化合物の第２のグループは、Ｒ２およびＲ３かＨの化合物である。

この第２の好ましいグループの中で特に好ましいのは、Ｒ２がフェニルまたはｎ −ブチルである化合物である。

式Ｉの好ましい化合物の第３のグループは、Ｒ１およびＲ４がＨの化合物である。

この第３の好ましいグループの中で特に好ましい化合物の第１のグループはＲ２かハロ、Ｎ　Ｏ２、−ＣＯ□アルキル（ＣＩ−Ｃ４）またはＣ○○Ｈである化合物である。式ｒのこの第３の好ましいグループの中で特に好ましい化合物の第２のグルいのは、Ｒｓがフェニル、フェネチル、−ＮＨ−フェニル、ヒドロキシフェニル、プロピルまたはチオフェンである化合物である。このグループの中で好ましいのは、Ｒ５がフェニル、フェネチル、−ＮＨ−フェニル、２−ヒドロキシフェニル、プロピルまたは３−チオフェンである化合物である。式■の化合物のこの第３の好ましいグループの中で特に好ましい化合物の第３のグループは、Ｒ２がである化合物である。この後者のグループの中で好ましいのは、Ｒ２がである化合物である。この後者のグループの中で好ましいのは、Ｒ６がｔ−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、−８Ｏ□−メチルまたはＨである化合物である。

式■のこの第３の好ましいグループの中で特に好ましい化合物の第４のグループは、Ｒ２かである化合物である。この後者のグループの中で好ましいのは、Ｒ２がである化合物である。この後者のグループの中で好ましいのは、Ｒ６がｔ−ブチ本発明はまた、薬学的に許容される担体に式■の化合物を含む、哺乳動物におけるチロシンキナーゼによる疾患を抑制するための薬剤組成物：およびチロシンキナーゼによる疾患を患っている哺乳動物に、チロシンキナーゼによる疾患を抑制する量の式【の化合物を投与することからなる、チロシンキナーゼによる疾患を抑制する方法に関するものである。

「薬学的に許容される陽イオン塩」という表現は非毒性の陽イオン塩、例えば（しかしこれらに限定されない〕ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化ベンザチン（Ｎ、Ｎ’　−シヘンシルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジェタノールアミン、エチレンシアミン、メグラミノ（Ｎ−メチルグルカミン）、ヘネタミン（Ｎ−ヘンシルフェネチルアミン）ピベランンまたはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）を指す。

「プロドラフグ」という表現は、投与および吸収に続いて、ある代謝プロセスを経て生体内で薬剤を放出する薬剤先駆体である化合物を指す。プロドラフグの例はアルキルエーテル、アシルエステルおよびフェノール系化合物の酸エステル、例えばメチルエーテル、アルカン酸（ＣＩ−ＣＩＯ）のエステルおよび式（酸、エステル）基である）および式他の特徴およびｆｉ１点については明細書および請求の範囲から明らかになるであろう。

発明の詳細な説明反応式【反応式■ 反応式■ 反応式Ｉに従って、ＲおよびＲ５かアルキル（Ｃ，−Ｃ，）である式■の化合物は、ＲおよびＲ１かアルキル（Ｃｊ　Ｃ４）である適当な式■の化合物から還元によって製造しうる。

一般に、式■の化合物は貴金属触媒の存在下、圧力２Ｏ−５０ｐｓｉ、周囲温度ないし１００°Ｃで２−２４時間、水素にさらすことによって還元する。一般に、式■の化合物はアルコールまたはテトラヒドロフランのような溶剤中で製造する。

あるいは、式■の化合物は周囲温度１００’Ｃ１周囲圧で酢酸のようなプロトン性溶剤中、０．５−４時間、亜鉛または鉄のような金属を用いて還元しうる。

さらに、ＲおよびＲ１がＨの式ＩＶＡの化合物は、ＲおよびＲ１かアルキル（Ｃ。

−Ｃ４）である適当な式■の化合物を、式Ｈの化合物の式■の化合物への脱保護について上記したのと同様な方法で、脱保護することによって形成しつる。

反応式Ｉに従って、ＲおよびＲ，がアルキル（ＣＩ−Ｃ４）である式■の化合物は、ＲおよびＲ１かアルキル（Ｃ，−Ｃ，）である適当な式Ｖの化合物から環化（すなわち、フリーデル・クラフッ）によって製造しうる。一般に、式■の化合物は溶剤の不在下でルイス酸触媒、例えばＢＦ３、鉱酸またはポリホスホン酸に周囲温度ないし１００’Ｃでさらす。

ＲおよびＲ３がアルキル（ＣＩ　Ｃ４）　、Ｒ３およびＲ１がＨｌそしてＲ２およびＲ１がアルキル（ＣＩ　Ｃ４）であり、カルボニル（Ｒ２内の）がその還元形（すなわち、ヒドロキシ）で存在する適当な式■の化合物から、酸化によって製造しうる。

一般に、式■の化合物はピリジン三酸化硫黄複合体とＤＭＳＯのような溶剤中、トリアルキルアミンの存在下、０°Ｃ−５０℃の温度で３０分−２時間反応させることによって酸化させる。

反応式■に従って、ＲおよびＲｏかアルキル（ＣＩ　Ｃ４）であり、カルボニル（Ｒ２内の）かその還元形（すなわち、ヒドロキシ）で存在する式■の化合物は、ＲおよびＲ，かアルキル（Ｃ，−Ｃ４）である適当な式■の化合物から、メタル化および適当なアルデヒドとの縮合によって製造しうる。

一般に、式■の化合物はｎ−ブチルリチウムまたはｎ−フェニルリチウムのようなアリールまたはアルキル金属塩基と、−７８°ＣないしＯｏＣにてジエチルエーテル中、周囲圧で３０分−２時間、金属ノ・ロゲン交換を行う。その後、有機金属化合物を適当なアルデヒドと一７８℃ないしＯｏＣの温度で上記溶剤中、１ −４時間縮合する。

反応式■に従って、ＲおよびＲ，かアルキル（Ｃ，−Ｃ，）であり、そしてＲ２か−ＣＯＯＨである式■Ａの化合物は、ＲおよびＲ１がアルキル（ＣＩ−Ｃ４）である式■の化合物から、アルデヒドの代わりにＣＯ２を用いた以外は式■の化合物の式■の化合物への上記変換と同様な方法で製造しうる。

反応式Ｈに従って、ＲおよびＲ１がアルキル（ＣＩ−Ｃ４）である式■の化合物は適当な式■の化合物から、カルボニルの官能性を保護することによって製造しうる。

一般に、式■の化合物はカルボニル保護基（例えば、ジオール、ジチアン）と芳香族のような非ヒドロキシル溶剤または炭化水素溶剤中、トルエンスルホン酸のような触媒性の酸の存在下で反応させ、同時に水を除去する。一般に、反応は周囲圧および還流条件で行う。

反応式■に従って、ＲおよびＲ１がトリメチルシリル（ＴＭＳＯ）　、ＲｚおよびＲ１がＨそしてＲ３がである式■の化合物は適当な式Ｘの化合物から、エノール化およびアルデヒド縮合によって製造しうる。

一般に、式Ｘの化合物は金属アミド塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）のような強塩基に一７８℃ないし０℃にて、テトラヒドロフランのような非ヒドロキシル溶剤中で０．５−１時間さらす。その後、得られた化合物を適当なアルデヒドと一７８°Ｃないし０℃にて１−６時間反応させる。

反応式■に従って、ＲおよびＲ，かＴ　Ｍ　Ｓ　Ｏ、Ｒ２およびＲ４かＨそしてＲユか上て定義したようなアンルである式Ｈの化合物は、適当な式Ｘの化合物から、上記アルデヒド縮合の代わりにアシル化剤を使用する以外は上で用いたのと同様な手順で製造しうる。一般に、アシル化は酸ハライドまたは無水物のような適当な活性化された酸と一７８°ＣないしＯｏＣにてテトラヒドロフランのような非ヒドロキシル溶剤中で１−６時間反応させることによって行う。

反応式■に従って、式Ｘの化合物は適当な式刀の化合物からシリル化により製造しうる。

一般に、式℃の化合物は上記脱保護条件を用いてアルコキシ先駆体から製造する。得られた脱保護された式℃の化合物をその後、ヘキサメチルシンラザンのようなシリル化剤と５０’Ｃ−１５０６Ｃにて、溶剤の不在下で約２−約１２時間反応させることによって保護する。

反応式■に従って、ＲおよびＲ１かアルキル（Ｃ，−Ｃ，）　、Ｒ２およびＲ１かＨｌそしてＲ２か上で定義したような式■の化合物は、ＲおよびＲ１かアルキル（ＣＩ−〇、）である式℃の化合物から触媒共役付加によって製造しうる。

一般に、式■の化合物は有機リチウム試薬または有機マグネシウム試薬のようなアルキルまたはアリール有機金属化合物と、−３０℃ないし周囲温度にてテトラヒドロフランのようなエーテル溶剤中、１−６時間反応させる。一般に、反応はヨウ化銅（■）のような金属ハライドで触媒する。

上記反応式の出発物質（例えば、式Ｖ、■、℃および店の化合物および酸活性化剤、スルホン化剤５、アルデヒド、有機金属化合物またはアミン）は従来の有機合成法を用いて一般的な化学試薬から出発して当業者か容易に合成することができるものである。

本発明の化合物は酸性であり、これらは塩基塩を形成する。そのような塩基塩の全ては本発明の範囲に入るものであり、これらは従来法で製造することができる。例えば、これらは酸性および塩基性の実在物を通常理論比にて水性、非水性または不完全水性媒質中で適当に接触させることにより容易に製造することができる。塩は濾過するか、非溶剤で沈殿させた後にｌ！ｉ！遇するが、溶剤を蒸発させるか、あるいは水溶液の場合、凍結乾燥するかのいずれかの方法て適当に回収する。

本フェノール系化合物のアンルプロドラッグは、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、ＥｔｘＮ）の存在下、二環式フェノール系化合物を適当な酸・・ライド／無水物てアシル化することによって製造しうる。エステル−プロドラ・７グは一般的なエステル化によって酸から製造しうる。さらに、プロドラッグは最終化合物を全く脱保護することなく製造しうる。

本発明の化合物はいずれも、哺乳動物におけるチロシンキナーゼによる疾、壱を抑制するためのチロシンキナーゼ阻害剤として治療に用いるのか容易である。チロシンキナーゼによる疾、壱は、異宮なチロシンキナーゼ酵素活性によって開始／維持される過剰増殖性疾患を指す。その例はがん、アテローム性動脈硬化症、抗腫管形成症（腫ｉ成長、糖尿病性１１！膜症）等である。

本発明の化合物の試験管内チロシンキナーゼ阻害活性は、標準的な手順に基づく方法により証明しうる。１つの方法では、酵素ｐｐ６０ｓｒｃ、形質膜の内面に関するチロシン−特異的ホスホキナーゼ（チロシンキナーゼ）をラウス肉腫ウィルスを転移したう７トの細胞から精製する。　基礎分析では、Ｗｏｎｇ、Ｔ。

Ｗ、　、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ、Ａ、Ｒ，、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　、２５旦、８５０５−８５１２　（１９８４）に従って、酵素を全体積２５μｍの基質、ｖａ１５アンギオテンシン■およびガンマ−３２ｐ−ＡＴＰを用いて、２５分間３０℃でインキュベートする。反応は４５μｌの５％ＴＣＡを添加することによって停止し、水上で５分間インキュベートし、そして１分間遠心して沈殿したタンパク質を除く。３５μｌの上層液のアリコートをホスホセルラーペーパーサークル（ｐｈｏｓｐｈｏｃｅＬｌｕｌａｒ　ｐａｐｅｒ　ｃｉｒｃｌｅ）に施し、これを０゜５％Ｈ３Ｐ○、で３回洗浄し、アセトンですすぎ、乾燥し、そして液体シンチレーションｉ、、Ｊ：す計数する。スクリーニングのために、試験化合物を２５μｍのインキュベーション混合物中でインキュベートする：化合物を１０ −４Ｍ、１０−５Ｍおよび１０−６Ｍで試験し、そして適当な溶剤対照を分析全体に含める。

化合物は経口的にもしくは非経口的にまたは目藁として局所的に、−回にまたは分けて１日当たり約０．１−４０ｍｇ／体重１ｋｇ投与する。もちろん、特別の状況ｒは、診察する医者の慎重−ギリ断でこの範囲外の投与量か用いられる。

本発明の化合物は様々に異なる投与の形で投与することかできる。すなわち、これらを各種１学的に許容される不活性担体と組み合わせて錠剤、カプセル、ロセンシ、トローチ、硬いキャンディ−１粉末、スプレー、エリキシル、ンロノブ、注射液または目薬溶液等の形に（２うる。そのような担体には固体希釈剤または充填剤、殺菌水性媒質および各種非毒性有機溶剤等かある。

経ｏＮ与の場合、各種賦形剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを、分散剤、例えば澱粉、奸ましくは鴫鈴薯澱扮もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸および特定の複合シリケート、並びに結合剤、例えばポリビニルピロリドン、サンカロース、セラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を用いる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸すｌ−’Ｊウムおよびタルクかしばしば錠剤の製造に非常に有用である。同様を種類の固体組成物も軟質および硬貫充填セラチンカプセルの充填剤として用いられる。これに関連した好ましい材料にはラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等がある。水性２５液および／またはエリキシルか経口投与に好ましいとき、その中の必須活性成分を、各種甘味剤、香味剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、並びに希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびこれらの様々な類似混合物と共に混合することができる。

非経口投与の場合、ゴマもしくはビーナツツ油または水性プロピレングリコール中の溶液、並びに相当する水溶性の上ｇ己アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の水溶液を用いることができる。そのような水溶液は必要ならば適当な緩衝剤を加えるへきであり、そして液体希釈剤はまず十分な食塩水またはグルコースで等優性にする。これらの個々の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔的注射に特に適している。これに関連して用いられる殺菌水性媒質は全て当業者に周知の標準的な方法で容易に得ることかできる。

局所投与の場合、希釈殺菌水溶液（通常、約０１−５％濃度）、あるいは上記非経口溶液に類似のものを、目に滴状て投与するのに適した容器に入れて製造する。

式ｒまたはそれらの１学的に許容される塩を含む薬剤組成物では、担体対活性成分の重量比は通常１４ないし４１、好ましくは１２ないし２１である。

しかしながら、どのような場合でも、選択する比率は活性成分の溶解廣、意図する投与量および正確な投与ルートのような因子によって変わる。

本発明は示した特定の具体例に限定されるものではなく、請求の範囲に限定したこの！ＦＴ現な考えの精神および範囲から逸脱することなく様々に変更しうろことは無論のことである。

実施例１６．７−シヒトロキシインダンー１−オンジクロロメタン（５ｍｌ）中の６．７−ンメトキンインダンー１−オン（０゜２ｇ、１　、ＯｍｍｏＬ）の冷却（０’Ｃ）撹拌溶液に、三臭化硼素を加えた。０５時間後、反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ−）　、そして真空中で濃縮した。残留物をトルエンから再結晶すると表題の化合物（０，８ｇ）が得られた：融点１４１−１４３°Ｃ（Ｈｏｒｎｅｒ、Ｌ、等、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、、１９６３．６６１．４４によれば融点１３７℃）。

以下の化合物を６．７−シヒドロキシインダンー１−オンの製造に用いた手順で製造した・４−ブロモ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１８０−１８２℃（トルエン）。元素分析値　（ｇＨ７Ｂｒ０３として計算された理論値　Ｃ，４４，４７：Ｈ，２，９０，実験値・Ｃ１４４，７６；Ｈ，２，９１゜４−ニトロ− ６，７−シメトキシインダンー１−オン；融点２０２−２０４℃けセトン／ＥｔＯＡｃ）、元素分析値：　Ｃ９Ｈ７ＮＯ５”　０．２５Ｈ２０として計算さし７ ’、＝理論値　Ｃ，５０，６２，Ｈ，３，５４：Ｎ、６．５６゜実験値　Ｃ０５０，８８；Ｈ，ａ、４０：Ｎ、６．３６゜４−Ｎ−（４〜ニトロベンゾイル）アミノ−６，７−シメトキシインダンー１−ｔ　ン；　融点＞　２４０’Ｃ（７セトン／ヘキサン）。元素分析値：　Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２０６・０．７５Ｈ２０として計算された理論値　Ｃ，５６，２３；Ｈ，３，９８、Ｎ、ｓ、１９゜実験値　Ｃ，５６，４５；Ｈ，３，５２，Ｎ、７．８８゜４−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ−６，７−ノメトキンイノダノー１−オン、融点１７５℃分解（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。元素分析値　Ｃ１□Ｈ１□Ｆ、ＮＯ，・０．７５Ｈ２０として＃＋算された理論値　０．５５９７：８．　３．　７３：Ｎ、３．　８４゜実験値　Ｃ，５５，８６，Ｈ，３，３０：Ｎ、３．　９３゜４−Ｎ−（１（ｔ−ブチル）ベンゾイル）アミノ−６，７−シフトキンイノダン −１−オン、融点２２４−２２６°Ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。元素分析値　Ｃ９Ｈ７ＮＯ５・０．５Ｈ２０として計算された理論値　Ｃ，６８，９５；Ｈ。

６．３６：Ｎ、４．０２゜実験値　Ｃ，６８，７０：Ｈ，６，１２；Ｎ、４．　０７゜４−Ｎ−（４−（スルホニルメチル）ベンゾイル）アミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１５７−１５９°Ｃ（アセトン／ヘキサン）。

４−Ｎ−ヘンシイルアミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１２８−１３０℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）・４−Ｎ−（フェニルスルホニルンアミノー６．７−シメトキシインダンー１−オン、融点２４２−２４４℃（ＥｔｏＡｃ／ヘキサン）。

４−Ｎ−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）アミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点〉２５０℃（ＥｔＯＡｃ）。

４−Ｎ−（（ｔ−ブチルフェニル）スルホニル）アミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、！！に点１２６−１２８°Ｃ（Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサン）。

４−Ｎ−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１９５−１９８℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

４−Ｎ−（（（４−アセトアミド）フェニル）スルホニル）アミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点＞２５０’Ｃ（アセトン／ヘキサン）。

４−ベンゾイル−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１６８−１７０ ℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、元素分析値　Ｃ＋ａＨｔｚＯ４・０．ｌＨ２Ｏとして計算された理論値　Ｃ，７１，１５；Ｈ，４，５６゜実験値　Ｃ，７０，９１：Ｈ，４，９０゜４−ブタノイル−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１１５−１１７ °Ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

４−（３−フェニルプロピオノイル）−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１４４−１４６℃（ＣＨＣＩ３）。　元素分析値　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　６０４・０゜５Ｈ２０として計算された理論値　Ｃ，７０，８１，Ｈ，５，４５゜実験値　Ｃ１７０、４４：Ｈ，５，１０゜４−（３−チェノイル）−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１７４ −１７６℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１６８−１７０°Ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

６．７−シメトキシー１−オキソインダン−４−カルボン酸：融点〉２４０Ｓ、Ｏ，ＤｅＳｉｌｖａ等、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、１９７９．５７．１５９８の手順に従って製造した。

製造Ｂ　６．７−シメトキシインダンー１−オンＳ、Ｏ，ＤｅＳｉｌｖａ等、Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　、１９７９．５７．１５９８の手順に従って製造した。

製造Ｃ４−二１−ｏ−５，７−シメトキシインダンー１−オン撹拌した予め加熱したポリリン酸（６０ｇ）に３−（２−ニトロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（Ｗａ　Ｉｋｅ　ｒ、Ｇ、Ｎ、　、Ｊ、Ａｍｅ　ｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９５６．７８．３６９８．３．　０ｇ、　１２ｍｍｏｌ）を加えた。

２時間後、反応混合物を水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＩＮ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　０４）　、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーしたところ表題化合物が得られた：融点１３２−１３４℃。元素分析値　Ｃｔ　＋　Ｈ１ｔ　Ｎ　Ｏ５として計算された理論値：（、５５，７０：Ｈ，４，６７；Ｎ、ｓ、９０．実験値　Ｃ，５５，７２：Ｈ，４，５９：Ｎ、ｓ、７５゜ＶＪＤ　４−アミノ−６，７−シメトキンインダノー１−オン４−ニトロ−６，７−シメトキシインダンー１−オン（１０ｇ、４．　２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（０，３ｇ）の混合物をパル装！で５時間水素添加した（５０ｐｓｉ）。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃから再結晶すると表題化合物が得られた。

融点１７８°Ｃ０元素分析値−ＣｌｌＨ１３Ｎ　Ｏ！として計算された理論値　Ｃ９６３７５；Ｈ，６，３２；Ｎ、６．７６゜実験値　Ｃ，６３，２０；Ｈ，６，１２：シクロロメタン（４０ｍｌ）に４−Ｎ−（４−ニトロヘンジイル）アミノ−６゜７−シメトキシインダンー１−オン（０６ｇ、２　、　９　ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（０，６ｍｌ、４．　３ｍｍｏＬ）を含むものを、塩化４−ニトロヘンジイル（０６ｇ、３　、　７　ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０．５時間後、反応混合物をＩＮＮ水化化ナトリウム注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。

有機層をブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　ｏ＋）　、そして真空中で濃縮した。得られた固体をアセトンから再結晶すると表題化合物（０，５ｇ）が得られた。融点２２０−２２２°Ｃ０元素分析値ＣｕＨ＋５Ｎｚｏａ’　０．５Ｈ２０として計１［すｈり理論値：Ｃ，５９，１７，Ｈ。

４、　６９；Ｎ、７．　６７゜実験値：　Ｃ，５９，２９；Ｈ，４，５０；Ｎ、７．　５７゜以下の化合物（製造Ｆ−Ｎ）を上記の手順を用いて製造した４−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン２融点２２６−２２８℃（アセトン）。

４−Ｎ−（４−（ｔ−ブチル）ヘンシイル）アミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点２２６°Ｃ（Ｅ　ｔＯＡｃ）。

４−Ｎ−（４−（スルホニルメチル）ベンゾイル）アミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点２０２−２０３℃（アセトン）。

４−Ｎ−ヘンシイルアミノ−６，７−シメトキシインダンー１−オン、融点１５８−１５９°Ｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

４−Ｎ−（フェニルスルホニルーオン、融点１８４−１８５°Ｃ（ＭｅＯＨ）。

４−Ｎ−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）アミノ−６、７−シフトキンインダン−１ーオン、融点１４０−１４３°Ｃ（ＥｔＯＡｃ）。

４−Ｎ−　（　（ｔ−ブチルフェニル）スルホニル）アミノ−６、７−シフトキンインダン−１ーオン、融点２０９−２１１°Ｃ　（Ｅ　ｔＯＡｃ）。　元素分析値Ｃ　２　１　Ｈ　２　＝　Ｎ　Ｏ　＝　Ｓとして計算された理論値　Ｃ．　６２．　５１：Ｈ．　６．　２５：Ｎ３　４７。実験値：Ｃ．　６２．　２２：Ｈ．　６．　１７：Ｎ．　２．　３１。

４−Ｎ−（（４−ヨードフェニル）スルホニル）アミノ−６、７−シフトキンインダン−１ーオン、融点２０７−２０９°Ｃ　（ＥｔＯＡｃ）。

４−Ｎ−　（　（　（４−アセトアミド）フェニル）スルホニル）アミノ−６、７−シメトキシインダンー１−オン、融点〉２５０°Ｃ　（ＴＨＦ／Ｅ　ｔＯＡｃ）。

製造０　４−ヘンシイルー６、７−シメトキシインダンー１−オントルエン（４０ｍｌ）に４−ブロモ−６、７−シフトキンインダン−１ーオン（０．　５ｇ，　１．　８ｍｍｏｌ）　、エチレングリコール（２０１１）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を含む混合物を、１０時間水を除去しながら還流した（ディーンースタークトラノプ）。反応溶液をＥｔＯＡｃに入れて希釈し、１０％水性炭駿水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　０４）　、そして真空中で濃縮して、エチレンケタールを淡褐色の固体（０．６ｇ）として得た：融点１００ー１０４℃。ＴＨＦ　（１　Ｏｗｌ）中のこのケタール（１．　５ｇ，　４．　７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．　５Ｍ，　２．　１ｍｌ、５　、２　ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−７８９Ｃ）溶液に温血した。０．５時間後、ベンズアルデヒド（１、Ｏｗｌ、９．　４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに−７８℃で１時間後、反応溶液をブラインに注ぎ、モしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　ｚ　Ｓ　０４）　、真空中で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ−（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）したところ、表朋ケトンに相当するカルビノール（１．３ｇ）か得られた。ＤＭＳＯ　（６０ｍｌ）中のこのカルビノール（１　２ｇ、３．　５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．　９ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン三酸化硫黄複合体（１　７　ｇ，　１１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応溶液を１０％水性硫酸水素ナトリウムに圧ぎ、ＥｔＯＡｃで溶解し、そして反応溶液を０．　５時間撹拌した。反応混合物をブラインにＥぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥しくＮａ２ｓｏ，）、真空中で１縮した。残留物を７う／ツユクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサノ）したところ表題化合物が得られた，融点１１７−１１９℃（Ｅ　ｔ　ＯＡＣ／ヘキサン）。

以下の化合物（製造Ｐ−Ｓ）を上記の手順を用いて製造した４−ブタノイル−６、７−ンメトキソインダンー１ーオノ，融点８５−８７℃。

４−（３−フェニルプロピオノイル）−６．７−シフトキンインダン−１−オノ．油。

４−（３−チェノイル）−６．７−ノメトキシインダンー１ーオン、油。

４−（３−メトキシヘンヅイル）−６．７−シメトキシインダンー１−オン、融点９６−９８°Ｃ（エーテル）。元素分析値−Ｃ１９ＨＩＩＩＯＳとして計算された理論値　Ｃ．６９．９３；Ｈ．５．５６。実験値　Ｃ．　７０．　０２：Ｈ．　５．　２３。

’！Ｒ痙Ｔ　６．　７−シメトキシー１−オキソインダン−４−カルボン酸ＴＨＦ　（２ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．　５Ｍ，　０．　５ｍｌ、１、３ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−７８°Ｃ）溶液に、ＴＨＦ　（４ｍｌ）中の４−ブロモ−６、７−シメトキシインダンー１−オンのエチレンケタール（０．３５ｇ，１。

１１ｍｍｏｌ　−上記型造手順を参照）の溶液を１０分間かけて加えた。さらに４５分後、反応溶液を固体二酸化炭素（２　０　ｇ）上に注ぎ、１時開放！した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で２回抽出した。合わせた有機相を６Ｎ− ＨＣ　ｌで酸性にし、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ　４　）　、真空中で濃縮し、そして得られた固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶したところ表題化合物（０．１５ｇ）が得られた。

融点〉２３０℃。元素分析値　Ｃ　Ｉ　２　Ｈ　ｌ　２　０　；とじてｉｎされた理論値　Ｃ．６１０１；Ｈ．ｓ．１２。実験値　Ｃ．６０．９６；Ｈ．ｓ．１９。

製造Ｕ　６，７ーシー（トリメチルシロキシラインダン−１−オン６、７−’；ヒドロキシインダンー１ーオン（０．　３ｇ，　１．　８ｍｍｏｌ）　、ヘキサメチルジシラザン（　４　ｍｌ）および１硫酸（１滴）の混合物を１２５°Ｃで２時間加熱した。反応溶液を真空中で濃縮したところ黒ずんだ油か得られた。これはさらにＨＥ４することなく次の工程に用いた。

製造Ｖ　２−ヘンシイルー６、７−シヒトロキシインダンー１−オンＴＨＦ　（５ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．　６ｍｌ、４　、２　ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（−７８°Ｃ）溶ｇに、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．　７ｍｌ、４．　２ｍｍｏ１）の２．５Ｍ溶液を加えた。１５分後、ＴＨＦ　（４ｍｌ）中のシシリル誘導体（上で製造した）の溶液を５分間かけて加え、そして反応溶液を一７８°Ｃに４５分間維持した。塩化ヘンシイル（０．　２ｍｌ、２．　０ｍｍｏＬ）を加え、１５分後、反応溶液をＩＮ−ＨＣ　ｌに注いた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を真空中で濃縮し、得られた油をＴＨＦ　（５ｍ］．）／水（１ｍｌ）／４８％水性弗化水素酸（０．　２ｍｌ）に溶解した。２０分後、反応溶液をＥｔＯＡｃに取り、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２　Ｓ　ｏＪ　、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％アセトン／ヘキサン）したところ、表題化合物（全体で０。

３ｇ）か得られた，融点１４４−１４６℃。元素分析値・Ｃ　ｌｓ　Ｈ　ｌ　２　０　４として計算された理論値　Ｃ．　７１．　６３；Ｈ．　４．　５１。実験値　Ｃ．　７１．　６８：Ｈ、４、５２。

以下の化合物（製造Ｗ−ＺおよびＡＡおよびＡＢ）を上記の手１［ｉを用いて製造した。

２−（３−プロモヘンゾイル）−６。７−シヒドロキシインダンー１−オン、融点１７６−１７８°Ｃ。元素分析値　Ｃ１ａＨ＋＋Ｂｒ０４として計算された理論値　Ｃ．５５．３６：Ｈ．３．１９。実験値　Ｃ，５５．２６；Ｈ．３．２３。

２−（（４−トリフルオロメチル）ヘンシイル）−６．７−シヒドロキシインダンー１−オン、融点１８８−１９０°Ｃ　（ＭｅＯＨ）、元素分析値　Ｃ，、Ｈ．１Ｆ、０．として計算された理論値　Ｃ，６０，７２；Ｈ，３，３０゜実験値　Ｃ１６０，３４：Ｈ，３，３３゜２−（４−メトキシベンヅイル）−６，７−シヒドロキシインダンー１−オン、融点１９１−１９３℃（ＭｅＯＨ）、元素分析値：　Ｃ１７Ｈ１４０５として計算された理論値：Ｃ，６８，４５：Ｈ，４，７３゜実験値　Ｃ，６８，０３；Ｈ。

４．７３゜２−　（（２，３，４，５，６−ベンタフルオＯ）ベンゾイル）−６，７−シヒドロキシインダンー１−オン：融点１１４−１１５℃（ＭｅＯＨ）。元素分析値：　Ｃ１６Ｈ７ＦＳＯ４・ＩＨｚＯとしｒｔｔ算さレタ理論１ｉ：Ｃ，５０，４１，Ｈ，２゜３７゜実験値　Ｃ，５０，４１；Ｈ，１，９６゜２−アセチル−６，７−シヒドロキシインダンー１−オン：融点１５９−１６０℃（ＣＨＣＬ３）。元素分析値　Ｃ１Ｈ１゜０．として計算された理論値、Ｃ９５４，０７，Ｈ，４，９０゜実験値　Ｃ，６３，３８；Ｈ，４，８３゜２−（２−フラノイル）− ６，７−シヒドロキシインダンー１−オン：融点１８４．５−１８５℃（（ＨＣ１３／ヘキサン）。元素分析値：Ｃ１４ＨＩ００５として計算された理論値　Ｃ，６５，１１；Ｈ，３，９１゜実験値：（、６４，７５、Ｈ，３，５６゜製造ＡＣ２−（（２−フラニル）メチレン）−６，７−シヒドロキシインダンー１−オンＴＨＦ　（４ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０，３ｍｌ、２　、　１　ｍｍｏＬ）の撹拌冷却（−７８℃）溶液に、ヘキサン（０，８ｍｌ、２　、　０　ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を加えた。１５分後、ＴＨＦ　（４ｍｌ）中の６．７−ジ（トリメチルシロキシ）インダン−１−オン（０，４７ｇ、　１　５２ｍｍｏＬ）の溶液を５分間かけて加えた。さらに４５分後、２ −フルアルデヒド（０，２５ｍ１．３．　０４　ｍ１Ｉｌｏｌ）を加えた。１５分後、反応溶液をＩＮ−ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を真空中で濃縮し、ＴＨＦ　（５ａ＋１）　／ＨｚＯ（１ｍｌ）　／　４８％水性弗化水素酸（０，２ｍ１）の混合物中で０．５時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃに入れて希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　ｚ　Ｓ　０４）　、そして真空中て濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３０％アセトン／ヘキサン）したところ、黄色の固体（３５ｍｇ）として表題化合物か得られた。

融点１７７−１７９℃。

製造ＡＤ　２−ブロモ−６，７−ジヒトロキシインダンー１−オンＢｅ　ｌ　ｌａｍｙ、Ｆ、Ｄ、等のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８３．３９．２８０３の手１０！に従って製造した。

製造ＡＥ　３−フェニル−６，フーシヒドロキシインダンー１−オンヨウ化銅（Ｉ）　（０，４ｇ、２　、　１　ｍｍｏｌ）と、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のフェニルリチウム（２，５ｍｌ、４　、　２　ｍｍｏｌ）の１．７Ｍ溶液との撹拌冷却（０’Ｃ）溶液に、ＴＨＦ　（３０ａ＋１）中の６．７−シメトキシーＩＨ−インダンー１−オン（０，４ｇ、　２．　１ｍｍｏｌ−Ｂｅ　ｌ　ｌａｍｙ、Ｆ、　Ｄ、等の　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８３．３９．２８０３）の溶液を５分間かけて温血した。１時間後、反応溶液をＩＮ−ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）したところ、油として表題化合物（０，３ｇ）が得られた。

以下の化合物（製造ＡＦ）を上記手順を用いて製造した：３−ｎ−ブチル−６，７−シメトキシインダンー１−オン：融点１０４−１０５°Ｃ０補正書の翻訳文提出書平成　５年１１月ニアＢ。

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式で表される化合物及びその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ（式中、Ｒ２はハロ、ＣＯＯＨ、ＮＯｚ、Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ３はＨ、ハロ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、▲数式、化学式、表等があります▼、▲ 数式、化学式、表等があります▼、でまた▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）またはフェニルであり；Ｒ５はフェニル、フェニルアルキル（Ｃ１−Ｃ３）、−ＮＨ−フェニル、ヒドロキシフェニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはチエニルであり；Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロ、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、Ｈまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり；そしてＲ７はＨ、ハロ、ベルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）であり、但し、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも２つはＨであり、そしてＲ３およびＲ４がＨであるとき、Ｒ２はＨにはなれない）。
２．Ｒ２およびＲ４がＨである、請求項１の化合物。
３．Ｒ３がハロ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項２の化合物。
４．Ｒ７がＨ，ハロ、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項３の化合物。
５．Ｒ７が３または４位にある、請求項４の化合物。
６．Ｒ２およびＲ３がＨである、請求項１の化合物。
７．Ｒ４がフェニルまたはｎ−ブチルである、請求項６の化合物。
８．Ｒ３およびＲ４がＨである、請求項１の化合物。
９．Ｒ２がハロ、ＮＯ２、−ＣＯｚアルキル（Ｃ１−Ｃ４）またはＣＯＯＨである、請求項８の化合物。
１０．Ｒ２が▲数式、化学式、表等があります▼である，請求項８の化合物。
１１．Ｒ５がフェニル、フェネチル、−ＮＨ−フェニル、ヒドロキシフェニル、プロピルまたはチオフェンである、請求項１０の化合物。
１２．Ｒ５がフェニル、フェネチル、−ＮＨ−フェニル、２−ヒドロキシフェニル、プロピルまたは３−チオフェンである、請求項１１の化合物。
１３．Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項８の化合物。
１４．Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１３の化合物。
１５．Ｒ６がｔ−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＳＯ２−メチルまたはＨである、請求項１４の化合物。
１６．Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項８の化合物。
１７．Ｒ２が ▲数式、化学式、表等があります▼ である、請求項１６の化合物。
１８．Ｒ５がｔ−ブチル、ニトロ、ヨード、Ｈまたは−ＮＨ▲数式、化学式、表等があります▼ＣＨ３である、請求項１７の化合物。
１９．薬学的に許容される担体に請求項１の化合物を含む、哺乳動物におけるチロシンキナーゼによる疾患の抑制用薬剤組成物。
２０．チロシンキナーゼによる疾患を患っている哺乳動物に、チロシンキナーゼによる疾患を抑制する量の請求項１の化合物を投与する、チロシンキナーゼによる疾患を抑制する方法。
２１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼式Ｉ（式中、Ｒ２はハロ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、Ｈ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ３はＨ、ハロ、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ４はＨ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６）またはフェニルであり；Ｒ５はフェニル、フェニルアルキル（Ｃ１−Ｃ３）、−ＮＨ−フェニル、ヒドロキシフェニル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはチェニルであり；Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、ハロ、−ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、Ｈまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３であり；そしてＲ７はＨ、ハロ、ペルハロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）であり、但し、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のうちの少なくとも２つはＨであり、そしてＲ３およびＲ４がＨであるとき、Ｒ２はＨにはなれない）で表される化合物の製造方法であって、式：▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上で定義した通りであり、ＲおよびＲ１はアルキル（Ｃ１−Ｃ４）またはトリアルキルシリルである）の化合物を脱保護することを含む、上記の方法。
２２．ＲおよびＲ１がアルキル（Ｃ１−Ｃ４）である式ＩＩの化合物を、脱アルキル化剤に０℃−５０℃の温度で２−２４時間さらすことによって脱保護する、請求項２１の方法。
２３．脱アルキル化剤が鉱酸、三臭化硼素またはトリアルキルシリルハライドである、請求項２２の方法。
２４．ＲおよびＲ１がトリアルキルシリルである式ＩＩの化合物を、脱シリル化剤に０℃−１００℃の温度で１−１２時間さらすことによって脱保護する、請求項２１の方法。
２５．脱シリル化剤がＨＦ、ＨＢｒ、ＨＣｌ、酢酸または弗化テトラアルキルアンモニウムである、請求項２４の方法。
２６．Ｒ２およびＲ４がＨであり、そしてＲ３が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である、請求項２５の方法。