JPH07119184B2 - ジヒドロキシインダノン化合物 - Google Patents

ジヒドロキシインダノン化合物

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JPH07119184B2 JP4511365A JP51136592A JPH07119184B2 JP H07119184 B2 JPH07119184 B2 JP H07119184B2 JP 4511365 A JP4511365 A JP 4511365A JP 51136592 A JP51136592 A JP 51136592A JP H07119184 B2 JPH07119184 B2 JP H07119184B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、がん、抗脈管形成症およびアテローム性動脈
硬化症の抑制に有用なチロシンキナーゼ阻害剤であるジ
ヒドロキシインダノン化合物に関する。
発明の背景 チロシン特異的タンパク質キナーゼ(チロシンキナー
ゼ)は、タンパク質基質におけるアデノシン三リン酸の
末端リン酸のチロシン残基への転移を触媒する種類の酵
素である。確認されたこの種の第1のものは、細胞トラ
ンスフォーメーションが可能なウイルス遺伝子(腫瘍遺
伝子と呼ばれる)と関連したチロシンキナーゼ(すなわ
ち、pp60v−srcおよびpp98v−fps)である。その後、こ
れらのウイルス遺伝子生成物に対する正常細胞対応物
(すなわち、pp60c−srcおよびpp98c−fps)があること
分かった。確認されたチロシンキナーゼの第3の種類は
成長因子受容体と呼ばれるものであり、これにはインシ
ュリン、上皮成長因子およびp185HER−2受容体が含ま
れる。これらのチロシンキナーゼはいずれも、基質のリ
ン酸化によって多くの細胞機能のシグナル形質導入に重
要な役割を果たすと考えられている。
シグナル形質導入の正確なメカニズムはまだ明らかでは
ないが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発がんおよび細
胞分化における重要な寄与因子であることが分かってい
る。従って、これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、こ
れらの酵素による増殖性疾患の予防および化学治療法に
有用なものである。
発明の概要 本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤として有用なジヒド
ロキシインダノン化合物に関する。本発明の化合物は下
記式で表される化合物及びその薬学的に許容される塩お
よびプロドラッグである: 式I (式中、 R2はハロ、COOH、NO2、H、 または であり; R3はH、ハロ、 アルキル(C1−C4)、 または であり; ・・・・はR3であるときには二重結合を示し、R3以外のときは単結合を示し; R4はH、アルキル(C1−C6)またはフェニルであり; R5はフェニル、フェニルアルキル(C1−C3)、−NH−フ
ェニル、ヒドロキシフェニル、−(C1−C4)アルキルま
たはチエニルであり; R6は(C1−C6)アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル
(C1−C4)、ハロ、−SO2−アルキル(C1−C4)、Hま
たは であり;そして R7はH、ハロ、ペルハロアルキル(C1−C4)、アルコキ
シ(C1−C3)であり、 但し、R2、R3またはR4のうちの少なくとも2つはHであ
り、そしてR3およびR4がHであるとき、R2はHにはなれ
ない。) 式Iの好ましい化合物の第1のグループは、R2およびR4
がHの化合物である。この第1の好ましいグループの中
で特に好ましいのは、R3がハロ、 の化合物である。この後者のグループの中で好ましいの
は、R7H,ハロ、トリフルオロメチルまたはメトキシであ
る化合物である。
式Iの好ましい化合物の第2のグループは、R2およびR3
がHの化合物である。この第2の好ましいグループの中
で特に好ましいのは、R4がフェニルまたはn−ブチルで
ある化合物である。
式Iの好ましい化合物の第3のグループは、R3およびR4
がHの化合物である。この第3の好ましいグループの中
で特に好ましい化合物の第1のグループはR2がハロ、NO
2、−CO2アルキル(C1−C4)またはCOOHである化合物で
ある。式Iのこの第3の好ましいグループの中で特に好
ましい化合物の第2のグループは、R2である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R5がフェニル、フェネチル、−NH−フェニル、
ヒドロキシフェニル、プロピルまたはチオフェンである
化合物である。このグループの中で好ましいのは、R5
フェニル、フェネチル、−NH−フェニル、2−ヒドロキ
シフェニル、プロピルまたは3−チオフェンである化合
物である。式Iの化合物のこの第3の好ましいグループ
の中で特に好ましい化合物の第3のグループは、R2である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R2である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R6がt−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、−SO2−メチルまたはHである化合物である。式I
のこの第3の好ましいグループの中で好ましい化合物の
第4のグループは、R2である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R2である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R6がt−ブチル、ニトロ、ヨード、Hまたは である化合物である。
本発明はまた、薬学的に許容される担体に式Iの化合物
を含む、哺乳動物におけるチロシンキナーゼによる疾患
を抑制するための薬剤組成物;およびチロシンキナーゼ
による疾患を患っている哺乳動物に、チロシンキナーゼ
による疾患を抑制する量の式Iの化合物を投与すること
からなる、チロシンキナーゼによる疾患を抑制する方法
に関するものである。
「薬学的に許容される陽イオン塩」という表現は非毒性
の陽イオン塩、例えば(しかしこれらに限定されない)
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ンモニウムまたはプロトン化ベンザチン(N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミ
ン(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジ
ルフェネチルアミン)ピペラジンまたはトロメタミン
(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパン
ジオール)を指す。
「プルドラッグ」という表現は、投与および吸収に続い
て、ある代謝プロセスを経て生体内で薬剤を放出する薬
剤先駆体である化合物を指す。プロドラッグの例はアル
キルエーテル、アシルエステルおよびフェノール系化合
物の酸エステル、例えばメチルエーテル、アルカン酸
(C1−C10)のエステルおよび式 (nは1−6であり、Xはアミノまたはカルボキシル
(酸、エステル)基である)および式 アルキルまたは−CO2アルキル(C1−C10)の酸である。
他の特徴および利点については明細書および請求の範囲
から明らかになるであろう。
発明の詳細な説明 上記の反応に従って、R2、R3およびR4が上で定義した通
りの式Iの化合物は、R2、R3およびR4が上で定義した通
りであり、そしてRおよびR1がアルキル(C1−C4)また
はトリアルキルシリルである式IIの化合物から、脱保護
によって製造しうる。
さらに詳しくは、RおよびR1がアルキル(C1−C4)であ
るとき、式IIの化合物は脱アルキル化剤、例えば鉱酸、
BBr3またはトリアルキルシリルハライドに0℃−50℃の
温度で2−24時間さらすことによって脱保護される。あ
るいは、RおよびR1がトリアルキルシリルであるとき、
式IIの化合物は脱シリル化剤、例えば希酸、すなわちH
F、HBr、HC1もしくは酢酸、またはテトラアルキルアン
モニウム弗化物、例えば弗化テトラブチルアンモニウム
に0℃−100℃の温度で1−12時間さらすことによって
脱保護される。
反応式1に従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)、
R3およびR4がH、そしてR2が上で定義した通りの第2ア
ミンである式IIの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1
−C4)である適当な式IIIの化合物から、アシル化また
はスルホン化によって製造しうる。
上記の式IIIの化合物は酸ハライドまたは無水物のよう
な適当な活性化された酸の薬剤と0℃−50℃の温度でジ
クロロメタンのような溶剤中、1−8時間反応させるこ
とによってアシル化する。一般的は、反応はアルキルア
ミンまたは炭酸水素ナトリウムのような対イオンを吸収
することができる塩基の存在下で行う。式IIIの化合物
はスルホニルハライドのような適当なスルホン化剤を用
いて、上記と同様な方法でスルホン化する。
反応式Iに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
ある式IIIの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1
C4)である適当な式IVの化合物から還元によって製造し
うる。
一般に、式IVの化合物は貴金属触媒の存在下、圧力20−
50psi、周囲温度ないし100℃で2−24時間、水素にさら
すことによって還元する。一般に、式IIIの化合物はア
ルコールまたはテトラヒドロフランのような溶剤中で製
造する。あるいは、式IVの化合物は周囲温度100℃、周
囲圧で酢酸のようなプロトン性溶剤中、0.5−4時間、
亜鉛または鉄のような金属を用いて還元しうる。
さらに、RおよびR1がHの式IV Aの化合物は、Rおよび
R1がアルキル(C1−C4)である適当な式IVの化合物を、
式IIの化合物の式Iの化合物への脱保護について上記し
たのと同様な方法で、脱保護することによって形成しう
る。
反応式Iに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
ある式IVの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1−C4
である適当な式Vの化合物から環化(すなわち、フリー
デル・クラフツ)によって製造しうる。一般に、式Vの
化合物は溶剤の不在下でルイス酸触媒、例えばBF3、鉱
酸またはポリホスホン酸に周囲温度ないし100℃でさら
す。
RおよびR1がアルキル(C1−C4)、R3およびR4がH、そ
してR2アルキル(C1−C4)または である反応式IIの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1
−C4)であり、カルボニル(R2内の)がその還元形(す
なわち、ヒドロキシ)で存在する適当な式VIIの化合物
から、酸化によって製造しうる。
一般に、式VIIの化合物はピリジン三酸化硫黄複合体とD
MSOのような溶剤中、トリアルキルアミンの存在下、0
℃−50℃の温度で30分−2時間反応させることによって
酸化させる。
反応式IIに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
あり、カルボニル(R2内の)がその還元形(すなわち、
ヒドロキシ)で存在する式VIIの化合物は、RおよびR1
がアルキル(C1−C4)である適当な式VIIIの化合物か
ら、メタル化および適当なアルデヒドとの縮合によって
製造しうる。
一般に、式VIIIの化合物はn−ブチルリチウムまたはn
−フェニルリチウムのようなアリールまたはアルキル金
属塩基と、−78℃ないし0℃にてジエチルエーテル中、
周囲圧で30分−2時間、金属ハロゲン交換を行う。その
後、有機金属化合物を適当なアルデヒドと−78℃ないし
0℃の温度で上記溶剤中、1−4時間縮合する。
反応式IIに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
あり、そしてR2が−COOHである式VII Aの化合物は、R
およびR1がアルキル(C1−C4)である式VIIIの化合物か
ら、アルデヒドの代わりにCO2を用いた以外は式VIIIの
化合物の式VIIの化合物への上記変換と同様な方法で製
造しうる。
反応式IIに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
ある式VIIIの化合物は適当な式IXの化合物から、カルボ
ニルの官能性を保護することによって製造しうる。
一般に、式IXの化合物はカルボニル保護基(例えば、ジ
オール、ジチアン)と芳香族のような非ヒドロキシル溶
剤または炭化水素溶剤中、トルエンスルホン酸のような
触媒性の酸の存在下で反応させ、同時に水を除去する。
一般に、反応は、周囲圧および還流条件で行う。
反応式IIIに従って、RおよびR1がトリメチルシリル(T
MSO)、R2およびR4がHそしてR3である反応式IIの化合物は適当な式Xの化合物から、エ
タノール化およびアルデヒド縮合によって製造しうる。
一般に、式Xの化合物は金属アミド塩基(例えば、リチ
ウムジイソプロピルアミド)のような強塩基に−78℃な
いし0℃にて、テトラヒドロフランのような非ヒドロキ
シル溶剤中で0.5−1時間さらす。その後、得られた化
合物を適当なアルデヒドと−78℃ないし0℃にて1−6
時間反応させる。
反応式IIIに従って、RおよびR1がTMSO、R2およびR4
HそしてR3が上で定義したようなアシルである式IIの化
合物は、適当な式Xの化合物から、上記アルデヒド縮合
の代わりにアシル化剤を使用する以外は上で用いたのと
同様な手順で製造しうる。一般に、アシル化は酸ハライ
ドまたは無水物のような適当な活性化された酸と−78℃
ないし0℃にテトラヒドロフランのような非ヒドロキシ
ル溶剤中で1−6時間反応させることによって行う。
反応式IIIに従って、式Xの化合物は適当な式XIの化合
物からシリル化により製造しうる。
一般に、式XIの化合物は上記脱保護条件を用いてアルコ
キシ先駆体から製造する。得られた脱保護された式XIの
化合物をその後、ヘキサメチルジシラザンのようなシリ
ル化剤と50℃−150℃にて、溶剤の不在下で約2−約12
時間反応させることによって保護する。
反応式IVに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)、
R2およびR3がH、そしてR4が上で定義したような式IIの
化合物は、RおよびR1がアルキル(C1−C4)である式XI
Iの化合物から触媒共役付加によって製造しうる。
一般に、式XIIの化合物は有機リチウム試薬または有機
マグネシウム試薬のようなアルキルまたはアリール有機
金属化合物と、−30℃ないし周囲温度にてテトラヒドロ
フランのようなエーテル溶剤中、1−6時間反応させ
る。一般に、反応はヨウ化銅(I)のような金属ハライ
ドで触媒する。
上記反応式の出発物質(例えば、式V、IX、XIおよびXI
Iの化合物および酸活性化剤、スルホン化剤、アルデヒ
ド、有機金属化合物またはアミン)は従来の有機合成法
を用いて一般的な化学試薬から出発して当業者が容易に
合成することができるものである。
本発明の化合物は酸性であり、これらは塩基塩を形成す
る。そのような塩基塩の全ては本発明の範囲に入るもの
であり、これらは従来法で製造することができる。例え
ば、これらは酸性および塩基性の実在物を通常理論比に
て水性、非水性または不完全水性媒質中で適当に接触さ
せることにより容易に製造することができる。塩は濾過
するか、非溶剤で沈殿させた後に濾過するか、溶剤を蒸
発させるか、あるいは水溶液の場合、凍結乾燥するかの
いずれかの方法で適当に回収する。
本フェノール系化合物のアシルプロドラッグは、有機ア
ミン塩基(例えば、ピリジン、Et3N)の存在下、二環式
フェノール系化合物を適当な酸ハライド/無水物でアシ
ル化することによって製造しうる。エステル−プロドラ
ッグは一般的なエステル化によって酸から製造しうる。
さらに、プロドラックは最終化合物を全く脱保護するこ
となく製造しうる。
本発明の化合物はいずれも、哺乳動物におけるチロシン
キナーゼによる疾患を抑制するためのチロシンキナーゼ
阻害剤として治療に用いるのが容易である。チロシンキ
ナーゼによる疾患は、異常なチロシンキナーゼ酵素活性
によって開始/維持される過剰増殖性疾患を指す。その
例はがん、アテローム性動脈硬化症、抗脈管形成症(腫
瘍成長、糖尿病性網膜症)等である。
本発明の化合物の試験管内チロシンキナーゼ阻害活性
は、標準的な手順に基づく方法により証明しうる。1つ
の方法では、酵素pp60src、形質膜の内面に関するチロ
シン−特異的ホスホキナーゼ(チロシンキナーゼ)をラ
ウス肉腫ウイルスを転移したラットの細胞から精製す
る。基礎分析では、Wong,T.W.、Goldberg,A.R.、J.Bio
l.Chem.、259、8505−8512(1984)に従って、酵素を全
体積25μlの基質、va15アンギオテンシンIIおよびガン
マ−32p−ATPを用いて、25分間30℃でインキュベートす
る。反応は45μlの5%TCAを添加することによって停
止し、氷上で5分間インキュベートし、そして1分間遠
心して沈殿したタンパク質を除く。35μlの上層液のア
リコートをホスホセルラーペーパーサークル(phosphoc
ellular paper circle)に施し、これを0.5%H3PO4
3回洗浄し、アセトンですすぎ、乾燥し、そして液体シ
ンチレーションにより計数する。スクリーニングのため
に、試験化合物を25μlのインキュベーション混合物中
でインキュベートする;化合物を10−4M、10−5Mおよび
10−−6Mで試験し、そして適当な溶剤対照を分析全体に
含める。
化合物は経口的にもしくは非経口的にまたは目薬として
局所的に、一回にまたは分けて1日当たり約0.1−10mg/
体重1kg投与する。もちろん、特別の状況では、診察す
る医者の慎重な判断でこの範囲外の投与量が用いられ
る。
本発明の化合物は様々に異なる投与の形で投与すること
ができる。すなわち、これらを各種薬学的に許容される
不活性担体と組み合わせて錠剤、カプセル、ロゼンジ、
トローチ、硬いキャンディー、粉末、スプレー、エリキ
シル、シロップ、注射液または目薬溶液等の形にしう
る。そのような担体には固体希釈剤または充填剤、殺菌
水性媒質および各種非毒性有機溶剤等がある。
経口投与の場合、各種賦形剤、例えばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを、分散
剤、例えば澱粉、好ましくは馬鈴薯澱粉もしくはタピオ
カ澱粉、アルギン酸および複合シリケート、並びに結合
剤、例えばポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラ
チンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を用いる。
さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクがしばしば錠剤の製
造に非常で有用である。同様な種類の固体組成物も軟質
および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いら
れる;これに関連した好ましい材料にはラクトースまた
は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等があ
る。水性懸濁液および/またはエリキシルが経口投与に
好ましいとき、その中の必須活性成分を、各種甘味剤、
香味剤、着色剤、乳化剤および/または懸濁化剤、並び
に希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリンおよびこれらの様々な類似混合物と共に
混合することができる。
非経口投与の場合、ゴマもしくはピーナッツ油または水
性プロピレングリコール中の溶液、並びに相当する水溶
性の上記アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の水溶
液を用いることができる。そのような水溶液は必要なら
ば適当な緩衝剤を加えるべきであり、そして液体希釈剤
はまず十分な食塩水またはグルコースで等張性にする。
これらの個々の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹
腔内注射に特に適している。これに関連して用いられる
殺菌水性媒質は全て当業者に周知の標準的な方法で容易
に得ることができる。
局所投与の場合、希釈殺菌水溶液(通常、約0.1−5%
濃度)、あるいは上気非経口溶液に類似のものを、目に
滴状で投与するのに適した容器に入れて製造する。
式Iまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む薬剤組
成物では、担体対活性成分の重量比は通常1:4ないし4:
1、好ましくは1:2ないし2:1である。しかしながら、ど
のような場合でも、選択する比率は活性成分の溶解度、
意図する投与量および正確な投与ルートのような因子に
よって変わる。
本発明は示した特定の具体例に限定されるものではな
く、請求の範囲に限定したこの新規な考えの精神および
範囲から逸脱することなく様々に変更しうることは無論
のことである。
実施例1 6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン ジクロロメタン(5ml)中の6,7−ジメトキシインダン−
1−オン(0.2g、1.0mmol)の冷却(0℃)攪拌溶液
に、三臭化硼素を加えた。0.5時間後、反応混合物を氷
上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。残留
物をトルエンから再結晶すると表題の化合物(0.8g)が
得られた;融点141−143℃(Horner,L.等、Liebigs An
n.1963、661、44によれば融点137℃)。
以下の化合物を6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン
の製造に用いた手順で製造した: 4−ブロモ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点180−182℃(トルエン)。元素分析値:C9H7BrO3とし
て計算された理論値:C,44.47;H,2.90。実験値:C,44.76;
H,2.91。
4−ニトロ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点202−204℃(アセトン/EtOAc)。元素分析値:C9H7NO5
・0.25H2Oとして計算された理論値:C,50.62;H,3.54;N,
6.56。実験値:C,50.88;H,3.40;N,6.36。
4−N−(4−ニトロベンゾイル)アミノ−6,7−ジメ
トキシインダン−1−オン;融点>240℃(アセトン/
ヘキサン)。元素分析値:C16H12N2O6・0.75H2Oとして計
算された理論値:C,56.23;H,3.98;N,8.19。実験値:C,56.
45;H,3.52;N,7.88。
4−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ア
ミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点175℃
分解(EtOAc/ヘキサン)。元素分析値:C17H12F3NO4・0.
75H2Oとして計算された理論値:C,55.97;H,3.73;N,3.8
4。実験値:C,55.86;H,3.30;N,3.93。
4−N−(4−(t−ブチル)ベンゾイル)アミノ−6,
7−ジメトキシインダン−1−オン;融点224−226℃(E
tOAc/ヘキサン)。元素分析値:C20H21NO4・0.5H2Oとし
て計算された理論値:C,68.95;H,6.36;N,4.02。実験値:
C,68.70;H,6.12;N,4.07。
4−N−(4−(スルホニルメチル)ベンゾイル)アミ
ノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点157−15
9℃(アセトン/ヘキサン)。
4−N−ベンゾイルアミノ−6,7−ジメトキシインダン
−1−オン;融点128−130℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−N−(フェニルスルホニル)アミノ−6,7−ジメト
キシインダン−1−オン;融点242−244℃(EtOAc/ヘキ
サン)。
4−N−((4−ニトロフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点>250℃
(EtOAc)。
4−N−((t−ブチルフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点126−128
℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−N−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点195−198
℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−N−(((4−アセトアミド)フェニル)スルホニ
ル)アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点>250℃(アセトン/ヘキサン)。
4−ベンゾイル−6,7−ジメトキシインダン−1−オ
ン;融点168−170℃(EtOAc/ヘキサン)。元素分析値:C
16H12O4・0.1H2Oとして計算された理論値:C,71.15;H,4.
56。実験値:C,70.91;H,4.90。
4−ブタノイル−6,7−ジメトキシインダン−1−オ
ン;融点115−117℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−(3−フェニルプロピオノイル)−6,7−ジメトキ
シインダン−1−オン;融点144−146℃(CHCl3)。元
素分析値:C18H16O4・0.5H2Oとして計算された理論値:C,
70.81;H,5.45。実験値:C,70.44;H,5.10。
4−(3−チエノイル)−6,7−ジメトキシインダン−
1−オン;融点174−176℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−(2−ヒドロキシベンゾイル)−6,7−ジメトキシ
インダン−1−オン;融点168−170℃(EtOAc/ヘキサ
ン)。
6,7−ジメトキシ−1−オキソインダン−4−カルボン
酸;融点>240℃(アセトン/ヘキサン)。
製造A 4−ブロモ−6,7−ジメトキシインダン−1−
オン S.O.DeSilva等、Can.J.Chem.、1979、57、1598の手順に
従って製造した。
製造B 6,7−ジメトキシインダン−1−オン S.O.DeSilva等、Can.J.Chem.、1979、57、1598の手順に
従って製造した。
製造C 4−ニトロ−6,7−ジメトキシインダン−1−
オン 攪拌した予め加熱したポリリン酸(60g)に3−(2−
ニトロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロピオン酸(Wal
ker,G.N.、J.Amer.Chem.Soc.,1956、78、3698、3.0g、1
2mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を氷上に注
ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、1N水酸化ナトリウ
ム、ブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO4)、そして真空
中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
したところ表題化合物が得られた;融点132−134℃。元
素分析値:C11H11NO5として計算された理論値:C,55.70;
H,4.67;N,5.90。実験値:C,55.72;H,4.59;N,5.75。
製造D 4−アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−
オン 4−ニトロ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン(1.0
g、4.2mmol)および10%パラジウム担持炭素(0.3g)の
混合物をパル装置で5時間水素添加した(50psi)。反
応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃
縮し、そして残留物をEtOAcから再結晶すると表題化合
物が得られた;融点178℃。元素分析値:C11H13NO3とし
て計算された理論値:C,63.75;H,6.32;N,6.76。実験値:
C,63.20;H,6.12;N,6.83。
製造E ジクロロメタン(40ml)に4−N−(4−ニトロベンゾ
イル)アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン
(0.6g、2.9mmol)およびトリエチルアミン(0.6ml、4.
3mmol)を含むものを、塩化4−ニトロベンゾイル(0.6
g、3.7mmol)の溶液に加えた。0.5時間後、反応混合物
を1N水酸化ナトリウムに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空
中で濃縮した。得られた固体をアセトンから再結晶する
と表題化合物(0.5g)が得られた:融点220−222℃。元
素分析値:C18H16N2O6・0.5H2Oとして計算された理論値:
C,59.17;H,4.69;N,7.67。実験値:C,59.29;H,4.50;N,7.5
7。
以下の化合物(製造F−N)を上記の手順を用いて製造
した: 4−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ア
ミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点226−
228℃(アセトン)。
4−N−((t−ブチル)ベンゾイル)アミノ−6,7−
ジメトキシインダン−1−オン;融点226℃(EtOAc)。
4−N−(4−(スルホニルメチル)ベンゾイル)アミ
ノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点202−20
3℃(アセトン)。
4−N−ベンゾイルアミノ−6,7−ジメトキシインダン
−1−オン;融点158−159℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−N−(フェニルスルホニル)アミノ−6,7−ジメト
キシインダン−1−オン;融点184−185℃(MeOH)。
4−N−((4−ニトロフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点140−143
℃(EtOAc)。
4−N−((t−ブチルフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点209−211
℃(EtOAc)。元素分析値:C21H25NO5Sとして計算された
理論値:C,62.51;H,6.25;N3.47。実験値:C,62.22;H,6.1
7;N,2.31。
4−N−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点207−209
℃(EtOAc)。
4−N−(((4−アセトアミド)フェニル)スルホニ
ル)アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点>250℃(THF/EtOAc)。
製造O 4−ベンゾイル−6,7−ジメトキシインダン−
1−オン トルエン(40ml)に4−ブロモ−6,7−ジメトキシイン
ダン−1−オン(0.5g、1.8mmol)、エチレングリコー
ル(2ml)およびp−トルエンスルホン酸(10mg)を含
む混合物を、10時間水を除去しながら還流した(ディー
ン−スタークトラップ)。反応溶液をEtOAcに入れて希
釈し、10%水性炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥
し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、エチレンケタ
ールを淡褐色の固体(0.6g)として得た;融点100−104
℃。THF(10ml)中のこのケタール(1.5g、4.7mmol)の
溶液を、THF(20ml)中の7−ブチルリチウム(ヘキサ
ン中の2.5M、2.1ml、5.2mmol)の攪拌冷却(−78℃)溶
液に添加した。0.5時間後、ベンズアルデヒド(1.0ml、
9.4mmol)を一度に加えた。さらに−78℃で1時間後、
反応溶液をブラインに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。
有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中
で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(50%EtOAc/ヘキサン)したところ、表題ケトンに相
当するカルビノール(1.3g)が得られた。DMSO(60ml)
中のこのカルビノール(1.2g、3.5mmol)およびトリエ
チルアミン(4.9ml、35mmol)の溶液に、ピリジン三酸
化硫黄複合体(1.7g、11mmol)を加えた。1時間後、反
応溶液を10%水性硫酸水素ナトリウムに注ぎ、EtOAcで
抽出した。有機相を真空中で濃縮し、THF:6N−HClが1:1
の混合物に溶解し、そして反応液を0.5時間攪拌した。
反応混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機
相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50%
EtOAc/ヘキサン)したところ表題化合物が得られた;融
点117−119℃(EtOAc/ヘキサン)。
以下の化合物(製造P−4)を上記の手順で用いて製造
した; 4−ブタノイル−6,7−ジメトキシインダン−1−オ
ン;融点85−87℃。
4−(3−フェニルプロピオノイル)−6,7−ジメトキ
シインダン−1−オン;油。
4−(3−チエノイル)−6,7−ジメトキシインダン−
1−オン;油。
4−(3−メトキシベンゾイル)−6,7−ジメトキシイ
ンダン−1−オン;融点96−98℃(エーテル)。元素分
析値:C19H18OSとして計算された理論値:C,69.93;H,5.5
6。実験値C,70.02;H,5.23。
製造T 6,7−ジメトキシ−1−オキソインダン−4−
カルボン酸 THF(2ml)中のm−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5
M、0.5ml、1.3mmol)の攪拌冷却(−78℃)溶液に、THF
(4ml)中の4−ブロモ−6,7−ジメトキシインダン−1
−オンのエチレンケタール(0.35g、1.11mmol−上記製
造手順を参照)の溶液を10分間かけて加さえた。さらに
45分後、反応溶液を固体二酸化炭素(20g)上に注ぎ、
1時間放置した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で
2回抽出した。合わせた有機相を6N−HClで酸性にし、
乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮し、そして得られた固
体をEtOAc/ヘキサンから再結晶したところ表題化合物
(0.15g)が得られた;融点>230℃。元素分析値:C12H
12O5として計算された理論値:C,61.01;H,5.12。実験値
C,60.96;H,5.19。
製造U 6,7−ジ−(トリメチルシロキシ)インダン−
1−オン 6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン(0.3g、1.8mmo
l)、ヘキサメチルジシラザン(4ml)および混硫酸(1
滴)の混合物を125℃で2時間加熱した。反応溶液を真
空中で濃縮したところ黒ずんだ油が得られた。これはさ
らに精製することなく次の工程に用いた。
製造V 2−ベンゾイル−6,7−ジヒドロキシインダン
−1−オン THF(5ml)中のジイソプロピルアミン(0.6ml、4.2mmo
l)の攪拌冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン中のn−ブ
チルリチウム(1.7ml、4.2mmol)の2.5M溶液を加えた。
15分後、THF(4ml)中のジシリル誘導体(上で製造し
た)の溶液を5分間かけて加え、そして反応溶液を−78
℃に45分間維持した。塩化ベンゾイル(0.2ml、2.0mmo
l)を加え、15分後、反応溶液を1N−HClに注いだ。この
混合物をEtOAcで抽出し、有機相を真空中で濃縮し、得
られた油をTHF(5ml)/水(1ml)/48%水性弗化水素酸
(0.2ml)に溶解した。20分後、反応溶液をEtOAcに取
り、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(25%
アセトン/ヘキサン)したところ、表題化合物(全体で
0.3g)が得られた;融点144−146℃。元素分析値:C16H
12O4として計算された理論値:C,71.63;H,4,51。実験値:
C,71.68;H,4.52。
以下の化合物(製造W−ZおよびAAおよびAB)を上記の
手順を用いて製造した。
2−(3−ブロモベンゾイル)−6,7−ジヒドロキシイ
ンダン−1−オン;融点176−178℃。元素分析値:C16H
11BrO4として計算された理論値:C,55.36;H,3,19。実験
値:C,55.26;H,3.23。
2−((4−トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6,7
−ジヒドロキシインダン−1−オン;融点188−190℃
(MeOH)。元素分析値:C17H11F3O4として計算された理
論値:C,60.72;H,3,30。実験値:C,60.34;H,3.33。
2−(4−メトキシベンゾイル)−6,7−ジヒドロキシ
インダン−1−オン;融点191−193℃(MeOH)。元素分
析値:C17H14O5として計算された理論値:C,68.45;H,4.7
3。実験値:C,68.03;H,4.73。
2−((2,3,4,5,6−ペンタフルオロ)ベンゾイル)−
6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン;融点114−115
℃(MeOH)。元素分析値:C16H7F5O4・1H2Oとして計算さ
れた理論値:C,50.41;H,2.37。実験値:C,50.41;H,1.96。
2−アセチル−6,7−ジヒドロキシインダン−1−オ
ン;融点159−160℃(CHCl3)。元素分析値:C11H10O4
して計算された理論値:C,64.07;H,4.90。実験値:C,63.3
8;H,4.83。
2−(2−フラノイル)−6,7−ジヒドロキシインダン
−1−オン;融点184.5−185℃(CHCl3/ヘキサン)。元
素分析値:C14H10O5として計算された理論値:C,65.11;H,
3.91。実験値:C,64.75;H,3.56。
製造AC 2−((2−フラニル)メチレン)−6,7−ジ
ヒドロキシインダン−1−オン THF(4ml)中のジイソプロピルアミン(0.3ml、2.1mmo
l)の攪拌冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン(0.8ml、2.
0mmol)中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液を加えた。1
5分後、THF(4ml)中の6,7−ジ(トリメチルシロキサ
ン)インダン−1−オン(0.47g、1.52mmol)の溶液を
5分間かけて加えた。さらに45分後、2−フルアルデヒ
ド(0.25ml、3.04mmol)を加えた;15分後、反応溶液を1
N−NC1に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を真空中で濃
縮し、THF(5ml)/H2O(1ml)/48%水性弗化水素酸(0.
2ml)の混合物中で0.5時間攪拌した。反応溶液をEtOAc
に入れて希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2S
O4)、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン)したとこ
ろ、黄色の固体(35mg)として表題化合物が得られた;
融点177−179℃。
製造AD 2−ブロモ−6,7−ジヒドロキシインダン−1
−オン Bellamy,F.D.等のTetrahedron、1983、39、2803の手順
に従って製造した。
製造AE 3−フェニル−6,7−ジヒドロキシインダン−
1−オン ヨウ化銅(I)(0.4g、2.1mmol)と、ジエチルエーテ
ル(20ml)中のフェニルリチウム(2.5ml、4.2mmol)の
1.7M溶液との攪拌冷却(0℃)溶液に、THF(30ml)中
の6,7−ジメトキシ−1H−インダン−1−オン(0.4g、
2.1mmol−Bellamy,F.D.等のTetrahedron、1983、39、28
03)の溶液を5分間かけて滴加した。1時間後、反応溶
液を1N−HC1に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOA
c/ヘキサン)したところ、油として表題化合物(0.3g)
が得られた。
以下の化合物(製造AF)を上記手順を用いて製造した: 3−n−ブチル−6,7−ジメトキシインダン−1−オ
ン;融点104−105℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 237/22 311/21 311/46 317/14 C07D 307/12 333/22

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】下記式で表される化合物及びその薬学的に
    許容される塩およびプロドラッグ: 式I (式中、 R2はハロ、COOH、NO2、H、 であり; R3はH、フルオロ、クロロ、ヨード、 アルキル(C1−C4)、 であり、‥‥はR3であるときは二重結合を示し、R3以外のときは単結合を示し; R4はH、アルキル(C1−C6)またはフェニルであり; R5はフェニル、フェニルアルキル(C1−C3)、−NH−フ
    ェニル、ヒドロキシフェニル、−(C1−C4)アルキルま
    たはチエニルであり; R6は(C1−C6)アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル
    (C1−C4)、ハロ、−SO2−アルキル(C1−C4)、Hま
    たは であり;そして R7はH、ハロ、ペルハロアルキル(C1−C4)、アルコキ
    シ(C1−C3)であり、 但し、R2、R3またはR4のうちの少なくとも2つはHであ
    り、そしてR3およびR4がHであるとき、R2はHまたはBr
    にはなれない。)
  2. 【請求項2】R2およびR4がHであり、請求項1の化合
    物。
  3. 【請求項3】R3がフルオロ、クロロ、ヨード、 である、請求項2の化合物。
  4. 【請求項4】R7がH、ハロ、トリフルオロメチルまたは
    メトキシである、請求項3の化合物。
  5. 【請求項5】R7が3または4位にある、請求項4の化合
    物。
  6. 【請求項6】R2およびR3がHである、請求項1の化合
    物。
  7. 【請求項7】R4がフェニルまたはn−ブチルである、請
    求項6の化合物。
  8. 【請求項8】R3およびR4がHである、請求項1の化合
    物。
  9. 【請求項9】R2がハロ、NO2、−CO2アルキル(C1−C4
    またはCOOHである、請求項8の化合物。
  10. 【請求項10】R2である、請求項3の化合物。
  11. 【請求項11】R5がフェニル、フェネチル、−NH−フェ
    ニル、ヒドロキシフェニル、プロピルまたはチオフェン
    である、請求項10の化合物。
  12. 【請求項12】R5がフェニル、フェネチル、−NH−フェ
    ニル、2−ヒドロキシフェニル、プロピルまたは3−チ
    オフェンである、請求項11の化合物。
  13. 【請求項13】R2である、請求項8の化合物。
  14. 【請求項14】R2である、請求項13の化合物。
  15. 【請求項15】R5がt−ブチル、ニトロ、トリフルオロ
    メチル、−SO2−メチルまたはHである、請求項14の化
    合物。
  16. 【請求項16】R2である、請求項8の化合物。
  17. 【請求項17】R2である、請求項16の化合物。
  18. 【請求項18】R5がt−ブチル、ニトロ、ヨード、Hま
    たは である、請求項17の化合物。
  19. 【請求項19】式I: 式I (式中、 R2はハロ、COOH、NO2 であり; R3はH、フルオロ、クロロ、ヨード、 アルキル(C1−C4)、 であり、‥‥はR3であるときは二重結合を示し、R3以外のときは単結合を示し; R4はH、アルキル(C1−C6)またはフェニルであり; R5はフェニル、フェニルアルキル(C1−C3)、−NH−フ
    ェニル、ヒドロキシフェニル、−(C1−C4)アルキルま
    たはチエニルであり; R6は(C1−C6)アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル
    (C1−C4)、ハロ、−SO2−アルキル(C1−C4)、Hま
    たは−NH−C(=O)−CH3であり;そして R7はH、ハロ、ペルハロアルキル(C1−C4)、アルコキ
    シ(C1−C3)であり、 但し、R2、R3またはR4のうちの少なくとも2つはHであ
    り、そしてR3およびR4がHであるとき、R2はHまたはBr
    にはなれない。) で表される化合物の製造方法であって、式: (式中・・・・およびR2、R3およびR4は上で定義した通
    りであり、RおよびR1はアルキル(C1−C4)またはトリ
    アルキルシリルである) の化合物を脱保護することを含む、上記の方法。
  20. 【請求項20】RおよびR1がアルキル(C1−C4)である
    式IIの化合物を、脱アルキル化剤に0℃〜50℃の温度で
    2〜24時間さらすことによって脱保護する、請求項19の
    方法。
  21. 【請求項21】脱アルキル化剤が鉱酸、三臭化硼素また
    はトリアルキルシリルハライドである、請求項20の方
    法。
  22. 【請求項22】RおよびR1がトリアルキルシリルである
    式IIの化合物を、脱シリル化剤に0℃〜100℃の温度で
    1〜12時間さらすことによって脱保護する、請求項19の
    方法。
  23. 【請求項23】脱シリル化剤がHF、HBr、HC1、酢酸また
    は弗化テラトアルキルアンモニウムである、請求項22の
    方法。
  24. 【請求項24】R2およびR4がHであり、そしてR3 である、請求項23の方法。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5459036A (en) 1993-03-19 1995-10-17 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Extracellular signal-regulated kinase, sequences, and methods of production and use
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5834487A (en) * 1996-09-24 1998-11-10 Cv Therapeutics Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
WO1998055439A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Venantius Limited Indane compounds and their pharmaceutical use
EP1060160A2 (en) 1998-02-27 2000-12-20 THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
AU2002349675A1 (en) * 2001-12-05 2003-06-17 Shionogi And Co., Ltd. Derivative having hiv integrase inhibitory activity
ATE425983T1 (de) 2005-08-09 2009-04-15 Borealis Tech Oy Siloxy substituierte metallocenkatalysatoren

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932498A (en) * 1971-01-21 1976-01-13 Merck & Co., Inc. 3-Indenyl-γ-(ketobutyric)-acid compounds
FR2495934A1 (fr) * 1980-12-15 1982-06-18 Cird Composition pour le traitement du psoriasis a base d'une dihydroxy-1,8 anthrone-9 substituee en position 10
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
IT1178868B (it) * 1983-03-04 1987-09-16 Otsuka Pharma Co Ltd Derivati dell indano e loro sali procedimento per la loro preparazione e composizioni che li contengono
US5225436A (en) * 1987-05-15 1993-07-06 Schering Corporation Aryl substituted naphthalene derivatives

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