JPH07119184B2 - ジヒドロキシインダノン化合物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、がん、抗脈管形成症およびアテローム性動脈
硬化症の抑制に有用なチロシンキナーゼ阻害剤であるジ
ヒドロキシインダノン化合物に関する。
硬化症の抑制に有用なチロシンキナーゼ阻害剤であるジ
ヒドロキシインダノン化合物に関する。
発明の背景 チロシン特異的タンパク質キナーゼ(チロシンキナー
ゼ)は、タンパク質基質におけるアデノシン三リン酸の
末端リン酸のチロシン残基への転移を触媒する種類の酵
素である。確認されたこの種の第1のものは、細胞トラ
ンスフォーメーションが可能なウイルス遺伝子(腫瘍遺
伝子と呼ばれる)と関連したチロシンキナーゼ(すなわ
ち、pp60v−srcおよびpp98v−fps)である。その後、こ
れらのウイルス遺伝子生成物に対する正常細胞対応物
(すなわち、pp60c−srcおよびpp98c−fps)があること
分かった。確認されたチロシンキナーゼの第3の種類は
成長因子受容体と呼ばれるものであり、これにはインシ
ュリン、上皮成長因子およびp185HER−2受容体が含ま
れる。これらのチロシンキナーゼはいずれも、基質のリ
ン酸化によって多くの細胞機能のシグナル形質導入に重
要な役割を果たすと考えられている。
ゼ)は、タンパク質基質におけるアデノシン三リン酸の
末端リン酸のチロシン残基への転移を触媒する種類の酵
素である。確認されたこの種の第1のものは、細胞トラ
ンスフォーメーションが可能なウイルス遺伝子(腫瘍遺
伝子と呼ばれる)と関連したチロシンキナーゼ(すなわ
ち、pp60v−srcおよびpp98v−fps)である。その後、こ
れらのウイルス遺伝子生成物に対する正常細胞対応物
(すなわち、pp60c−srcおよびpp98c−fps)があること
分かった。確認されたチロシンキナーゼの第3の種類は
成長因子受容体と呼ばれるものであり、これにはインシ
ュリン、上皮成長因子およびp185HER−2受容体が含ま
れる。これらのチロシンキナーゼはいずれも、基質のリ
ン酸化によって多くの細胞機能のシグナル形質導入に重
要な役割を果たすと考えられている。
シグナル形質導入の正確なメカニズムはまだ明らかでは
ないが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発がんおよび細
胞分化における重要な寄与因子であることが分かってい
る。従って、これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、こ
れらの酵素による増殖性疾患の予防および化学治療法に
有用なものである。
ないが、チロシンキナーゼは細胞増殖、発がんおよび細
胞分化における重要な寄与因子であることが分かってい
る。従って、これらのチロシンキナーゼの阻害剤は、こ
れらの酵素による増殖性疾患の予防および化学治療法に
有用なものである。
発明の概要 本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤として有用なジヒド
ロキシインダノン化合物に関する。本発明の化合物は下
記式で表される化合物及びその薬学的に許容される塩お
よびプロドラッグである: 式I (式中、 R2はハロ、COOH、NO2、H、 または であり; R3はH、ハロ、 アルキル(C1−C4)、 または であり; ・・・・はR3が であるときには二重結合を示し、R3が 以外のときは単結合を示し; R4はH、アルキル(C1−C6)またはフェニルであり; R5はフェニル、フェニルアルキル(C1−C3)、−NH−フ
ェニル、ヒドロキシフェニル、−(C1−C4)アルキルま
たはチエニルであり; R6は(C1−C6)アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル
(C1−C4)、ハロ、−SO2−アルキル(C1−C4)、Hま
たは であり;そして R7はH、ハロ、ペルハロアルキル(C1−C4)、アルコキ
シ(C1−C3)であり、 但し、R2、R3またはR4のうちの少なくとも2つはHであ
り、そしてR3およびR4がHであるとき、R2はHにはなれ
ない。) 式Iの好ましい化合物の第1のグループは、R2およびR4
がHの化合物である。この第1の好ましいグループの中
で特に好ましいのは、R3がハロ、 の化合物である。この後者のグループの中で好ましいの
は、R7H,ハロ、トリフルオロメチルまたはメトキシであ
る化合物である。
ロキシインダノン化合物に関する。本発明の化合物は下
記式で表される化合物及びその薬学的に許容される塩お
よびプロドラッグである: 式I (式中、 R2はハロ、COOH、NO2、H、 または であり; R3はH、ハロ、 アルキル(C1−C4)、 または であり; ・・・・はR3が であるときには二重結合を示し、R3が 以外のときは単結合を示し; R4はH、アルキル(C1−C6)またはフェニルであり; R5はフェニル、フェニルアルキル(C1−C3)、−NH−フ
ェニル、ヒドロキシフェニル、−(C1−C4)アルキルま
たはチエニルであり; R6は(C1−C6)アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル
(C1−C4)、ハロ、−SO2−アルキル(C1−C4)、Hま
たは であり;そして R7はH、ハロ、ペルハロアルキル(C1−C4)、アルコキ
シ(C1−C3)であり、 但し、R2、R3またはR4のうちの少なくとも2つはHであ
り、そしてR3およびR4がHであるとき、R2はHにはなれ
ない。) 式Iの好ましい化合物の第1のグループは、R2およびR4
がHの化合物である。この第1の好ましいグループの中
で特に好ましいのは、R3がハロ、 の化合物である。この後者のグループの中で好ましいの
は、R7H,ハロ、トリフルオロメチルまたはメトキシであ
る化合物である。
式Iの好ましい化合物の第2のグループは、R2およびR3
がHの化合物である。この第2の好ましいグループの中
で特に好ましいのは、R4がフェニルまたはn−ブチルで
ある化合物である。
がHの化合物である。この第2の好ましいグループの中
で特に好ましいのは、R4がフェニルまたはn−ブチルで
ある化合物である。
式Iの好ましい化合物の第3のグループは、R3およびR4
がHの化合物である。この第3の好ましいグループの中
で特に好ましい化合物の第1のグループはR2がハロ、NO
2、−CO2アルキル(C1−C4)またはCOOHである化合物で
ある。式Iのこの第3の好ましいグループの中で特に好
ましい化合物の第2のグループは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R5がフェニル、フェネチル、−NH−フェニル、
ヒドロキシフェニル、プロピルまたはチオフェンである
化合物である。このグループの中で好ましいのは、R5が
フェニル、フェネチル、−NH−フェニル、2−ヒドロキ
シフェニル、プロピルまたは3−チオフェンである化合
物である。式Iの化合物のこの第3の好ましいグループ
の中で特に好ましい化合物の第3のグループは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R6がt−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、−SO2−メチルまたはHである化合物である。式I
のこの第3の好ましいグループの中で好ましい化合物の
第4のグループは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R6がt−ブチル、ニトロ、ヨード、Hまたは である化合物である。
がHの化合物である。この第3の好ましいグループの中
で特に好ましい化合物の第1のグループはR2がハロ、NO
2、−CO2アルキル(C1−C4)またはCOOHである化合物で
ある。式Iのこの第3の好ましいグループの中で特に好
ましい化合物の第2のグループは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R5がフェニル、フェネチル、−NH−フェニル、
ヒドロキシフェニル、プロピルまたはチオフェンである
化合物である。このグループの中で好ましいのは、R5が
フェニル、フェネチル、−NH−フェニル、2−ヒドロキ
シフェニル、プロピルまたは3−チオフェンである化合
物である。式Iの化合物のこの第3の好ましいグループ
の中で特に好ましい化合物の第3のグループは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R6がt−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、−SO2−メチルまたはHである化合物である。式I
のこの第3の好ましいグループの中で好ましい化合物の
第4のグループは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R2が である化合物である。この後者のグループの中で好まし
いのは、R6がt−ブチル、ニトロ、ヨード、Hまたは である化合物である。
本発明はまた、薬学的に許容される担体に式Iの化合物
を含む、哺乳動物におけるチロシンキナーゼによる疾患
を抑制するための薬剤組成物;およびチロシンキナーゼ
による疾患を患っている哺乳動物に、チロシンキナーゼ
による疾患を抑制する量の式Iの化合物を投与すること
からなる、チロシンキナーゼによる疾患を抑制する方法
に関するものである。
を含む、哺乳動物におけるチロシンキナーゼによる疾患
を抑制するための薬剤組成物;およびチロシンキナーゼ
による疾患を患っている哺乳動物に、チロシンキナーゼ
による疾患を抑制する量の式Iの化合物を投与すること
からなる、チロシンキナーゼによる疾患を抑制する方法
に関するものである。
「薬学的に許容される陽イオン塩」という表現は非毒性
の陽イオン塩、例えば(しかしこれらに限定されない)
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ンモニウムまたはプロトン化ベンザチン(N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミ
ン(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジ
ルフェネチルアミン)ピペラジンまたはトロメタミン
(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパン
ジオール)を指す。
の陽イオン塩、例えば(しかしこれらに限定されない)
ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ア
ンモニウムまたはプロトン化ベンザチン(N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミ
ン(N−メチルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジ
ルフェネチルアミン)ピペラジンまたはトロメタミン
(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパン
ジオール)を指す。
「プルドラッグ」という表現は、投与および吸収に続い
て、ある代謝プロセスを経て生体内で薬剤を放出する薬
剤先駆体である化合物を指す。プロドラッグの例はアル
キルエーテル、アシルエステルおよびフェノール系化合
物の酸エステル、例えばメチルエーテル、アルカン酸
(C1−C10)のエステルおよび式 (nは1−6であり、Xはアミノまたはカルボキシル
(酸、エステル)基である)および式 アルキルまたは−CO2アルキル(C1−C10)の酸である。
て、ある代謝プロセスを経て生体内で薬剤を放出する薬
剤先駆体である化合物を指す。プロドラッグの例はアル
キルエーテル、アシルエステルおよびフェノール系化合
物の酸エステル、例えばメチルエーテル、アルカン酸
(C1−C10)のエステルおよび式 (nは1−6であり、Xはアミノまたはカルボキシル
(酸、エステル)基である)および式 アルキルまたは−CO2アルキル(C1−C10)の酸である。
他の特徴および利点については明細書および請求の範囲
から明らかになるであろう。
から明らかになるであろう。
発明の詳細な説明 上記の反応に従って、R2、R3およびR4が上で定義した通
りの式Iの化合物は、R2、R3およびR4が上で定義した通
りであり、そしてRおよびR1がアルキル(C1−C4)また
はトリアルキルシリルである式IIの化合物から、脱保護
によって製造しうる。
りの式Iの化合物は、R2、R3およびR4が上で定義した通
りであり、そしてRおよびR1がアルキル(C1−C4)また
はトリアルキルシリルである式IIの化合物から、脱保護
によって製造しうる。
さらに詳しくは、RおよびR1がアルキル(C1−C4)であ
るとき、式IIの化合物は脱アルキル化剤、例えば鉱酸、
BBr3またはトリアルキルシリルハライドに0℃−50℃の
温度で2−24時間さらすことによって脱保護される。あ
るいは、RおよびR1がトリアルキルシリルであるとき、
式IIの化合物は脱シリル化剤、例えば希酸、すなわちH
F、HBr、HC1もしくは酢酸、またはテトラアルキルアン
モニウム弗化物、例えば弗化テトラブチルアンモニウム
に0℃−100℃の温度で1−12時間さらすことによって
脱保護される。
るとき、式IIの化合物は脱アルキル化剤、例えば鉱酸、
BBr3またはトリアルキルシリルハライドに0℃−50℃の
温度で2−24時間さらすことによって脱保護される。あ
るいは、RおよびR1がトリアルキルシリルであるとき、
式IIの化合物は脱シリル化剤、例えば希酸、すなわちH
F、HBr、HC1もしくは酢酸、またはテトラアルキルアン
モニウム弗化物、例えば弗化テトラブチルアンモニウム
に0℃−100℃の温度で1−12時間さらすことによって
脱保護される。
反応式1に従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)、
R3およびR4がH、そしてR2が上で定義した通りの第2ア
ミンである式IIの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1
−C4)である適当な式IIIの化合物から、アシル化また
はスルホン化によって製造しうる。
R3およびR4がH、そしてR2が上で定義した通りの第2ア
ミンである式IIの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1
−C4)である適当な式IIIの化合物から、アシル化また
はスルホン化によって製造しうる。
上記の式IIIの化合物は酸ハライドまたは無水物のよう
な適当な活性化された酸の薬剤と0℃−50℃の温度でジ
クロロメタンのような溶剤中、1−8時間反応させるこ
とによってアシル化する。一般的は、反応はアルキルア
ミンまたは炭酸水素ナトリウムのような対イオンを吸収
することができる塩基の存在下で行う。式IIIの化合物
はスルホニルハライドのような適当なスルホン化剤を用
いて、上記と同様な方法でスルホン化する。
な適当な活性化された酸の薬剤と0℃−50℃の温度でジ
クロロメタンのような溶剤中、1−8時間反応させるこ
とによってアシル化する。一般的は、反応はアルキルア
ミンまたは炭酸水素ナトリウムのような対イオンを吸収
することができる塩基の存在下で行う。式IIIの化合物
はスルホニルハライドのような適当なスルホン化剤を用
いて、上記と同様な方法でスルホン化する。
反応式Iに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
ある式IIIの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1−
C4)である適当な式IVの化合物から還元によって製造し
うる。
ある式IIIの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1−
C4)である適当な式IVの化合物から還元によって製造し
うる。
一般に、式IVの化合物は貴金属触媒の存在下、圧力20−
50psi、周囲温度ないし100℃で2−24時間、水素にさら
すことによって還元する。一般に、式IIIの化合物はア
ルコールまたはテトラヒドロフランのような溶剤中で製
造する。あるいは、式IVの化合物は周囲温度100℃、周
囲圧で酢酸のようなプロトン性溶剤中、0.5−4時間、
亜鉛または鉄のような金属を用いて還元しうる。
50psi、周囲温度ないし100℃で2−24時間、水素にさら
すことによって還元する。一般に、式IIIの化合物はア
ルコールまたはテトラヒドロフランのような溶剤中で製
造する。あるいは、式IVの化合物は周囲温度100℃、周
囲圧で酢酸のようなプロトン性溶剤中、0.5−4時間、
亜鉛または鉄のような金属を用いて還元しうる。
さらに、RおよびR1がHの式IV Aの化合物は、Rおよび
R1がアルキル(C1−C4)である適当な式IVの化合物を、
式IIの化合物の式Iの化合物への脱保護について上記し
たのと同様な方法で、脱保護することによって形成しう
る。
R1がアルキル(C1−C4)である適当な式IVの化合物を、
式IIの化合物の式Iの化合物への脱保護について上記し
たのと同様な方法で、脱保護することによって形成しう
る。
反応式Iに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
ある式IVの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1−C4)
である適当な式Vの化合物から環化(すなわち、フリー
デル・クラフツ)によって製造しうる。一般に、式Vの
化合物は溶剤の不在下でルイス酸触媒、例えばBF3、鉱
酸またはポリホスホン酸に周囲温度ないし100℃でさら
す。
ある式IVの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1−C4)
である適当な式Vの化合物から環化(すなわち、フリー
デル・クラフツ)によって製造しうる。一般に、式Vの
化合物は溶剤の不在下でルイス酸触媒、例えばBF3、鉱
酸またはポリホスホン酸に周囲温度ないし100℃でさら
す。
RおよびR1がアルキル(C1−C4)、R3およびR4がH、そ
してR2が アルキル(C1−C4)または である反応式IIの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1
−C4)であり、カルボニル(R2内の)がその還元形(す
なわち、ヒドロキシ)で存在する適当な式VIIの化合物
から、酸化によって製造しうる。
してR2が アルキル(C1−C4)または である反応式IIの化合物は、RおよびR1がアルキル(C1
−C4)であり、カルボニル(R2内の)がその還元形(す
なわち、ヒドロキシ)で存在する適当な式VIIの化合物
から、酸化によって製造しうる。
一般に、式VIIの化合物はピリジン三酸化硫黄複合体とD
MSOのような溶剤中、トリアルキルアミンの存在下、0
℃−50℃の温度で30分−2時間反応させることによって
酸化させる。
MSOのような溶剤中、トリアルキルアミンの存在下、0
℃−50℃の温度で30分−2時間反応させることによって
酸化させる。
反応式IIに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
あり、カルボニル(R2内の)がその還元形(すなわち、
ヒドロキシ)で存在する式VIIの化合物は、RおよびR1
がアルキル(C1−C4)である適当な式VIIIの化合物か
ら、メタル化および適当なアルデヒドとの縮合によって
製造しうる。
あり、カルボニル(R2内の)がその還元形(すなわち、
ヒドロキシ)で存在する式VIIの化合物は、RおよびR1
がアルキル(C1−C4)である適当な式VIIIの化合物か
ら、メタル化および適当なアルデヒドとの縮合によって
製造しうる。
一般に、式VIIIの化合物はn−ブチルリチウムまたはn
−フェニルリチウムのようなアリールまたはアルキル金
属塩基と、−78℃ないし0℃にてジエチルエーテル中、
周囲圧で30分−2時間、金属ハロゲン交換を行う。その
後、有機金属化合物を適当なアルデヒドと−78℃ないし
0℃の温度で上記溶剤中、1−4時間縮合する。
−フェニルリチウムのようなアリールまたはアルキル金
属塩基と、−78℃ないし0℃にてジエチルエーテル中、
周囲圧で30分−2時間、金属ハロゲン交換を行う。その
後、有機金属化合物を適当なアルデヒドと−78℃ないし
0℃の温度で上記溶剤中、1−4時間縮合する。
反応式IIに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
あり、そしてR2が−COOHである式VII Aの化合物は、R
およびR1がアルキル(C1−C4)である式VIIIの化合物か
ら、アルデヒドの代わりにCO2を用いた以外は式VIIIの
化合物の式VIIの化合物への上記変換と同様な方法で製
造しうる。
あり、そしてR2が−COOHである式VII Aの化合物は、R
およびR1がアルキル(C1−C4)である式VIIIの化合物か
ら、アルデヒドの代わりにCO2を用いた以外は式VIIIの
化合物の式VIIの化合物への上記変換と同様な方法で製
造しうる。
反応式IIに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)で
ある式VIIIの化合物は適当な式IXの化合物から、カルボ
ニルの官能性を保護することによって製造しうる。
ある式VIIIの化合物は適当な式IXの化合物から、カルボ
ニルの官能性を保護することによって製造しうる。
一般に、式IXの化合物はカルボニル保護基(例えば、ジ
オール、ジチアン)と芳香族のような非ヒドロキシル溶
剤または炭化水素溶剤中、トルエンスルホン酸のような
触媒性の酸の存在下で反応させ、同時に水を除去する。
一般に、反応は、周囲圧および還流条件で行う。
オール、ジチアン)と芳香族のような非ヒドロキシル溶
剤または炭化水素溶剤中、トルエンスルホン酸のような
触媒性の酸の存在下で反応させ、同時に水を除去する。
一般に、反応は、周囲圧および還流条件で行う。
反応式IIIに従って、RおよびR1がトリメチルシリル(T
MSO)、R2およびR4がHそしてR3が である反応式IIの化合物は適当な式Xの化合物から、エ
タノール化およびアルデヒド縮合によって製造しうる。
MSO)、R2およびR4がHそしてR3が である反応式IIの化合物は適当な式Xの化合物から、エ
タノール化およびアルデヒド縮合によって製造しうる。
一般に、式Xの化合物は金属アミド塩基(例えば、リチ
ウムジイソプロピルアミド)のような強塩基に−78℃な
いし0℃にて、テトラヒドロフランのような非ヒドロキ
シル溶剤中で0.5−1時間さらす。その後、得られた化
合物を適当なアルデヒドと−78℃ないし0℃にて1−6
時間反応させる。
ウムジイソプロピルアミド)のような強塩基に−78℃な
いし0℃にて、テトラヒドロフランのような非ヒドロキ
シル溶剤中で0.5−1時間さらす。その後、得られた化
合物を適当なアルデヒドと−78℃ないし0℃にて1−6
時間反応させる。
反応式IIIに従って、RおよびR1がTMSO、R2およびR4が
HそしてR3が上で定義したようなアシルである式IIの化
合物は、適当な式Xの化合物から、上記アルデヒド縮合
の代わりにアシル化剤を使用する以外は上で用いたのと
同様な手順で製造しうる。一般に、アシル化は酸ハライ
ドまたは無水物のような適当な活性化された酸と−78℃
ないし0℃にテトラヒドロフランのような非ヒドロキシ
ル溶剤中で1−6時間反応させることによって行う。
HそしてR3が上で定義したようなアシルである式IIの化
合物は、適当な式Xの化合物から、上記アルデヒド縮合
の代わりにアシル化剤を使用する以外は上で用いたのと
同様な手順で製造しうる。一般に、アシル化は酸ハライ
ドまたは無水物のような適当な活性化された酸と−78℃
ないし0℃にテトラヒドロフランのような非ヒドロキシ
ル溶剤中で1−6時間反応させることによって行う。
反応式IIIに従って、式Xの化合物は適当な式XIの化合
物からシリル化により製造しうる。
物からシリル化により製造しうる。
一般に、式XIの化合物は上記脱保護条件を用いてアルコ
キシ先駆体から製造する。得られた脱保護された式XIの
化合物をその後、ヘキサメチルジシラザンのようなシリ
ル化剤と50℃−150℃にて、溶剤の不在下で約2−約12
時間反応させることによって保護する。
キシ先駆体から製造する。得られた脱保護された式XIの
化合物をその後、ヘキサメチルジシラザンのようなシリ
ル化剤と50℃−150℃にて、溶剤の不在下で約2−約12
時間反応させることによって保護する。
反応式IVに従って、RおよびR1がアルキル(C1−C4)、
R2およびR3がH、そしてR4が上で定義したような式IIの
化合物は、RおよびR1がアルキル(C1−C4)である式XI
Iの化合物から触媒共役付加によって製造しうる。
R2およびR3がH、そしてR4が上で定義したような式IIの
化合物は、RおよびR1がアルキル(C1−C4)である式XI
Iの化合物から触媒共役付加によって製造しうる。
一般に、式XIIの化合物は有機リチウム試薬または有機
マグネシウム試薬のようなアルキルまたはアリール有機
金属化合物と、−30℃ないし周囲温度にてテトラヒドロ
フランのようなエーテル溶剤中、1−6時間反応させ
る。一般に、反応はヨウ化銅(I)のような金属ハライ
ドで触媒する。
マグネシウム試薬のようなアルキルまたはアリール有機
金属化合物と、−30℃ないし周囲温度にてテトラヒドロ
フランのようなエーテル溶剤中、1−6時間反応させ
る。一般に、反応はヨウ化銅(I)のような金属ハライ
ドで触媒する。
上記反応式の出発物質(例えば、式V、IX、XIおよびXI
Iの化合物および酸活性化剤、スルホン化剤、アルデヒ
ド、有機金属化合物またはアミン)は従来の有機合成法
を用いて一般的な化学試薬から出発して当業者が容易に
合成することができるものである。
Iの化合物および酸活性化剤、スルホン化剤、アルデヒ
ド、有機金属化合物またはアミン)は従来の有機合成法
を用いて一般的な化学試薬から出発して当業者が容易に
合成することができるものである。
本発明の化合物は酸性であり、これらは塩基塩を形成す
る。そのような塩基塩の全ては本発明の範囲に入るもの
であり、これらは従来法で製造することができる。例え
ば、これらは酸性および塩基性の実在物を通常理論比に
て水性、非水性または不完全水性媒質中で適当に接触さ
せることにより容易に製造することができる。塩は濾過
するか、非溶剤で沈殿させた後に濾過するか、溶剤を蒸
発させるか、あるいは水溶液の場合、凍結乾燥するかの
いずれかの方法で適当に回収する。
る。そのような塩基塩の全ては本発明の範囲に入るもの
であり、これらは従来法で製造することができる。例え
ば、これらは酸性および塩基性の実在物を通常理論比に
て水性、非水性または不完全水性媒質中で適当に接触さ
せることにより容易に製造することができる。塩は濾過
するか、非溶剤で沈殿させた後に濾過するか、溶剤を蒸
発させるか、あるいは水溶液の場合、凍結乾燥するかの
いずれかの方法で適当に回収する。
本フェノール系化合物のアシルプロドラッグは、有機ア
ミン塩基(例えば、ピリジン、Et3N)の存在下、二環式
フェノール系化合物を適当な酸ハライド/無水物でアシ
ル化することによって製造しうる。エステル−プロドラ
ッグは一般的なエステル化によって酸から製造しうる。
さらに、プロドラックは最終化合物を全く脱保護するこ
となく製造しうる。
ミン塩基(例えば、ピリジン、Et3N)の存在下、二環式
フェノール系化合物を適当な酸ハライド/無水物でアシ
ル化することによって製造しうる。エステル−プロドラ
ッグは一般的なエステル化によって酸から製造しうる。
さらに、プロドラックは最終化合物を全く脱保護するこ
となく製造しうる。
本発明の化合物はいずれも、哺乳動物におけるチロシン
キナーゼによる疾患を抑制するためのチロシンキナーゼ
阻害剤として治療に用いるのが容易である。チロシンキ
ナーゼによる疾患は、異常なチロシンキナーゼ酵素活性
によって開始/維持される過剰増殖性疾患を指す。その
例はがん、アテローム性動脈硬化症、抗脈管形成症(腫
瘍成長、糖尿病性網膜症)等である。
キナーゼによる疾患を抑制するためのチロシンキナーゼ
阻害剤として治療に用いるのが容易である。チロシンキ
ナーゼによる疾患は、異常なチロシンキナーゼ酵素活性
によって開始/維持される過剰増殖性疾患を指す。その
例はがん、アテローム性動脈硬化症、抗脈管形成症(腫
瘍成長、糖尿病性網膜症)等である。
本発明の化合物の試験管内チロシンキナーゼ阻害活性
は、標準的な手順に基づく方法により証明しうる。1つ
の方法では、酵素pp60src、形質膜の内面に関するチロ
シン−特異的ホスホキナーゼ(チロシンキナーゼ)をラ
ウス肉腫ウイルスを転移したラットの細胞から精製す
る。基礎分析では、Wong,T.W.、Goldberg,A.R.、J.Bio
l.Chem.、259、8505−8512(1984)に従って、酵素を全
体積25μlの基質、va15アンギオテンシンIIおよびガン
マ−32p−ATPを用いて、25分間30℃でインキュベートす
る。反応は45μlの5%TCAを添加することによって停
止し、氷上で5分間インキュベートし、そして1分間遠
心して沈殿したタンパク質を除く。35μlの上層液のア
リコートをホスホセルラーペーパーサークル(phosphoc
ellular paper circle)に施し、これを0.5%H3PO4で
3回洗浄し、アセトンですすぎ、乾燥し、そして液体シ
ンチレーションにより計数する。スクリーニングのため
に、試験化合物を25μlのインキュベーション混合物中
でインキュベートする;化合物を10−4M、10−5Mおよび
10−−6Mで試験し、そして適当な溶剤対照を分析全体に
含める。
は、標準的な手順に基づく方法により証明しうる。1つ
の方法では、酵素pp60src、形質膜の内面に関するチロ
シン−特異的ホスホキナーゼ(チロシンキナーゼ)をラ
ウス肉腫ウイルスを転移したラットの細胞から精製す
る。基礎分析では、Wong,T.W.、Goldberg,A.R.、J.Bio
l.Chem.、259、8505−8512(1984)に従って、酵素を全
体積25μlの基質、va15アンギオテンシンIIおよびガン
マ−32p−ATPを用いて、25分間30℃でインキュベートす
る。反応は45μlの5%TCAを添加することによって停
止し、氷上で5分間インキュベートし、そして1分間遠
心して沈殿したタンパク質を除く。35μlの上層液のア
リコートをホスホセルラーペーパーサークル(phosphoc
ellular paper circle)に施し、これを0.5%H3PO4で
3回洗浄し、アセトンですすぎ、乾燥し、そして液体シ
ンチレーションにより計数する。スクリーニングのため
に、試験化合物を25μlのインキュベーション混合物中
でインキュベートする;化合物を10−4M、10−5Mおよび
10−−6Mで試験し、そして適当な溶剤対照を分析全体に
含める。
化合物は経口的にもしくは非経口的にまたは目薬として
局所的に、一回にまたは分けて1日当たり約0.1−10mg/
体重1kg投与する。もちろん、特別の状況では、診察す
る医者の慎重な判断でこの範囲外の投与量が用いられ
る。
局所的に、一回にまたは分けて1日当たり約0.1−10mg/
体重1kg投与する。もちろん、特別の状況では、診察す
る医者の慎重な判断でこの範囲外の投与量が用いられ
る。
本発明の化合物は様々に異なる投与の形で投与すること
ができる。すなわち、これらを各種薬学的に許容される
不活性担体と組み合わせて錠剤、カプセル、ロゼンジ、
トローチ、硬いキャンディー、粉末、スプレー、エリキ
シル、シロップ、注射液または目薬溶液等の形にしう
る。そのような担体には固体希釈剤または充填剤、殺菌
水性媒質および各種非毒性有機溶剤等がある。
ができる。すなわち、これらを各種薬学的に許容される
不活性担体と組み合わせて錠剤、カプセル、ロゼンジ、
トローチ、硬いキャンディー、粉末、スプレー、エリキ
シル、シロップ、注射液または目薬溶液等の形にしう
る。そのような担体には固体希釈剤または充填剤、殺菌
水性媒質および各種非毒性有機溶剤等がある。
経口投与の場合、各種賦形剤、例えばクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを、分散
剤、例えば澱粉、好ましくは馬鈴薯澱粉もしくはタピオ
カ澱粉、アルギン酸および複合シリケート、並びに結合
剤、例えばポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラ
チンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を用いる。
さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクがしばしば錠剤の製
造に非常で有用である。同様な種類の固体組成物も軟質
および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いら
れる;これに関連した好ましい材料にはラクトースまた
は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等があ
る。水性懸濁液および/またはエリキシルが経口投与に
好ましいとき、その中の必須活性成分を、各種甘味剤、
香味剤、着色剤、乳化剤および/または懸濁化剤、並び
に希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリンおよびこれらの様々な類似混合物と共に
混合することができる。
ム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを、分散
剤、例えば澱粉、好ましくは馬鈴薯澱粉もしくはタピオ
カ澱粉、アルギン酸および複合シリケート、並びに結合
剤、例えばポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラ
チンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を用いる。
さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクがしばしば錠剤の製
造に非常で有用である。同様な種類の固体組成物も軟質
および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いら
れる;これに関連した好ましい材料にはラクトースまた
は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等があ
る。水性懸濁液および/またはエリキシルが経口投与に
好ましいとき、その中の必須活性成分を、各種甘味剤、
香味剤、着色剤、乳化剤および/または懸濁化剤、並び
に希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコー
ル、グリセリンおよびこれらの様々な類似混合物と共に
混合することができる。
非経口投与の場合、ゴマもしくはピーナッツ油または水
性プロピレングリコール中の溶液、並びに相当する水溶
性の上記アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の水溶
液を用いることができる。そのような水溶液は必要なら
ば適当な緩衝剤を加えるべきであり、そして液体希釈剤
はまず十分な食塩水またはグルコースで等張性にする。
これらの個々の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹
腔内注射に特に適している。これに関連して用いられる
殺菌水性媒質は全て当業者に周知の標準的な方法で容易
に得ることができる。
性プロピレングリコール中の溶液、並びに相当する水溶
性の上記アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩の水溶
液を用いることができる。そのような水溶液は必要なら
ば適当な緩衝剤を加えるべきであり、そして液体希釈剤
はまず十分な食塩水またはグルコースで等張性にする。
これらの個々の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹
腔内注射に特に適している。これに関連して用いられる
殺菌水性媒質は全て当業者に周知の標準的な方法で容易
に得ることができる。
局所投与の場合、希釈殺菌水溶液(通常、約0.1−5%
濃度)、あるいは上気非経口溶液に類似のものを、目に
滴状で投与するのに適した容器に入れて製造する。
濃度)、あるいは上気非経口溶液に類似のものを、目に
滴状で投与するのに適した容器に入れて製造する。
式Iまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む薬剤組
成物では、担体対活性成分の重量比は通常1:4ないし4:
1、好ましくは1:2ないし2:1である。しかしながら、ど
のような場合でも、選択する比率は活性成分の溶解度、
意図する投与量および正確な投与ルートのような因子に
よって変わる。
成物では、担体対活性成分の重量比は通常1:4ないし4:
1、好ましくは1:2ないし2:1である。しかしながら、ど
のような場合でも、選択する比率は活性成分の溶解度、
意図する投与量および正確な投与ルートのような因子に
よって変わる。
本発明は示した特定の具体例に限定されるものではな
く、請求の範囲に限定したこの新規な考えの精神および
範囲から逸脱することなく様々に変更しうることは無論
のことである。
く、請求の範囲に限定したこの新規な考えの精神および
範囲から逸脱することなく様々に変更しうることは無論
のことである。
実施例1 6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン ジクロロメタン(5ml)中の6,7−ジメトキシインダン−
1−オン(0.2g、1.0mmol)の冷却(0℃)攪拌溶液
に、三臭化硼素を加えた。0.5時間後、反応混合物を氷
上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。残留
物をトルエンから再結晶すると表題の化合物(0.8g)が
得られた;融点141−143℃(Horner,L.等、Liebigs An
n.1963、661、44によれば融点137℃)。
1−オン(0.2g、1.0mmol)の冷却(0℃)攪拌溶液
に、三臭化硼素を加えた。0.5時間後、反応混合物を氷
上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。残留
物をトルエンから再結晶すると表題の化合物(0.8g)が
得られた;融点141−143℃(Horner,L.等、Liebigs An
n.1963、661、44によれば融点137℃)。
以下の化合物を6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン
の製造に用いた手順で製造した: 4−ブロモ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点180−182℃(トルエン)。元素分析値:C9H7BrO3とし
て計算された理論値:C,44.47;H,2.90。実験値:C,44.76;
H,2.91。
の製造に用いた手順で製造した: 4−ブロモ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点180−182℃(トルエン)。元素分析値:C9H7BrO3とし
て計算された理論値:C,44.47;H,2.90。実験値:C,44.76;
H,2.91。
4−ニトロ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点202−204℃(アセトン/EtOAc)。元素分析値:C9H7NO5
・0.25H2Oとして計算された理論値:C,50.62;H,3.54;N,
6.56。実験値:C,50.88;H,3.40;N,6.36。
点202−204℃(アセトン/EtOAc)。元素分析値:C9H7NO5
・0.25H2Oとして計算された理論値:C,50.62;H,3.54;N,
6.56。実験値:C,50.88;H,3.40;N,6.36。
4−N−(4−ニトロベンゾイル)アミノ−6,7−ジメ
トキシインダン−1−オン;融点>240℃(アセトン/
ヘキサン)。元素分析値:C16H12N2O6・0.75H2Oとして計
算された理論値:C,56.23;H,3.98;N,8.19。実験値:C,56.
45;H,3.52;N,7.88。
トキシインダン−1−オン;融点>240℃(アセトン/
ヘキサン)。元素分析値:C16H12N2O6・0.75H2Oとして計
算された理論値:C,56.23;H,3.98;N,8.19。実験値:C,56.
45;H,3.52;N,7.88。
4−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ア
ミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点175℃
分解(EtOAc/ヘキサン)。元素分析値:C17H12F3NO4・0.
75H2Oとして計算された理論値:C,55.97;H,3.73;N,3.8
4。実験値:C,55.86;H,3.30;N,3.93。
ミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点175℃
分解(EtOAc/ヘキサン)。元素分析値:C17H12F3NO4・0.
75H2Oとして計算された理論値:C,55.97;H,3.73;N,3.8
4。実験値:C,55.86;H,3.30;N,3.93。
4−N−(4−(t−ブチル)ベンゾイル)アミノ−6,
7−ジメトキシインダン−1−オン;融点224−226℃(E
tOAc/ヘキサン)。元素分析値:C20H21NO4・0.5H2Oとし
て計算された理論値:C,68.95;H,6.36;N,4.02。実験値:
C,68.70;H,6.12;N,4.07。
7−ジメトキシインダン−1−オン;融点224−226℃(E
tOAc/ヘキサン)。元素分析値:C20H21NO4・0.5H2Oとし
て計算された理論値:C,68.95;H,6.36;N,4.02。実験値:
C,68.70;H,6.12;N,4.07。
4−N−(4−(スルホニルメチル)ベンゾイル)アミ
ノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点157−15
9℃(アセトン/ヘキサン)。
ノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点157−15
9℃(アセトン/ヘキサン)。
4−N−ベンゾイルアミノ−6,7−ジメトキシインダン
−1−オン;融点128−130℃(EtOAc/ヘキサン)。
−1−オン;融点128−130℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−N−(フェニルスルホニル)アミノ−6,7−ジメト
キシインダン−1−オン;融点242−244℃(EtOAc/ヘキ
サン)。
キシインダン−1−オン;融点242−244℃(EtOAc/ヘキ
サン)。
4−N−((4−ニトロフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点>250℃
(EtOAc)。
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点>250℃
(EtOAc)。
4−N−((t−ブチルフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点126−128
℃(EtOAc/ヘキサン)。
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点126−128
℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−N−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点195−198
℃(EtOAc/ヘキサン)。
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点195−198
℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−N−(((4−アセトアミド)フェニル)スルホニ
ル)アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点>250℃(アセトン/ヘキサン)。
ル)アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点>250℃(アセトン/ヘキサン)。
4−ベンゾイル−6,7−ジメトキシインダン−1−オ
ン;融点168−170℃(EtOAc/ヘキサン)。元素分析値:C
16H12O4・0.1H2Oとして計算された理論値:C,71.15;H,4.
56。実験値:C,70.91;H,4.90。
ン;融点168−170℃(EtOAc/ヘキサン)。元素分析値:C
16H12O4・0.1H2Oとして計算された理論値:C,71.15;H,4.
56。実験値:C,70.91;H,4.90。
4−ブタノイル−6,7−ジメトキシインダン−1−オ
ン;融点115−117℃(EtOAc/ヘキサン)。
ン;融点115−117℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−(3−フェニルプロピオノイル)−6,7−ジメトキ
シインダン−1−オン;融点144−146℃(CHCl3)。元
素分析値:C18H16O4・0.5H2Oとして計算された理論値:C,
70.81;H,5.45。実験値:C,70.44;H,5.10。
シインダン−1−オン;融点144−146℃(CHCl3)。元
素分析値:C18H16O4・0.5H2Oとして計算された理論値:C,
70.81;H,5.45。実験値:C,70.44;H,5.10。
4−(3−チエノイル)−6,7−ジメトキシインダン−
1−オン;融点174−176℃(EtOAc/ヘキサン)。
1−オン;融点174−176℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−(2−ヒドロキシベンゾイル)−6,7−ジメトキシ
インダン−1−オン;融点168−170℃(EtOAc/ヘキサ
ン)。
インダン−1−オン;融点168−170℃(EtOAc/ヘキサ
ン)。
6,7−ジメトキシ−1−オキソインダン−4−カルボン
酸;融点>240℃(アセトン/ヘキサン)。
酸;融点>240℃(アセトン/ヘキサン)。
製造A 4−ブロモ−6,7−ジメトキシインダン−1−
オン S.O.DeSilva等、Can.J.Chem.、1979、57、1598の手順に
従って製造した。
オン S.O.DeSilva等、Can.J.Chem.、1979、57、1598の手順に
従って製造した。
製造B 6,7−ジメトキシインダン−1−オン S.O.DeSilva等、Can.J.Chem.、1979、57、1598の手順に
従って製造した。
従って製造した。
製造C 4−ニトロ−6,7−ジメトキシインダン−1−
オン 攪拌した予め加熱したポリリン酸(60g)に3−(2−
ニトロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロピオン酸(Wal
ker,G.N.、J.Amer.Chem.Soc.,1956、78、3698、3.0g、1
2mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を氷上に注
ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、1N水酸化ナトリウ
ム、ブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO4)、そして真空
中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
したところ表題化合物が得られた;融点132−134℃。元
素分析値:C11H11NO5として計算された理論値:C,55.70;
H,4.67;N,5.90。実験値:C,55.72;H,4.59;N,5.75。
オン 攪拌した予め加熱したポリリン酸(60g)に3−(2−
ニトロ−4,5−ジメトキシフェニル)プロピオン酸(Wal
ker,G.N.、J.Amer.Chem.Soc.,1956、78、3698、3.0g、1
2mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を氷上に注
ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水、1N水酸化ナトリウ
ム、ブラインで洗浄し、乾燥し(NaSO4)、そして真空
中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
したところ表題化合物が得られた;融点132−134℃。元
素分析値:C11H11NO5として計算された理論値:C,55.70;
H,4.67;N,5.90。実験値:C,55.72;H,4.59;N,5.75。
製造D 4−アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−
オン 4−ニトロ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン(1.0
g、4.2mmol)および10%パラジウム担持炭素(0.3g)の
混合物をパル装置で5時間水素添加した(50psi)。反
応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃
縮し、そして残留物をEtOAcから再結晶すると表題化合
物が得られた;融点178℃。元素分析値:C11H13NO3とし
て計算された理論値:C,63.75;H,6.32;N,6.76。実験値:
C,63.20;H,6.12;N,6.83。
オン 4−ニトロ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン(1.0
g、4.2mmol)および10%パラジウム担持炭素(0.3g)の
混合物をパル装置で5時間水素添加した(50psi)。反
応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃
縮し、そして残留物をEtOAcから再結晶すると表題化合
物が得られた;融点178℃。元素分析値:C11H13NO3とし
て計算された理論値:C,63.75;H,6.32;N,6.76。実験値:
C,63.20;H,6.12;N,6.83。
製造E ジクロロメタン(40ml)に4−N−(4−ニトロベンゾ
イル)アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン
(0.6g、2.9mmol)およびトリエチルアミン(0.6ml、4.
3mmol)を含むものを、塩化4−ニトロベンゾイル(0.6
g、3.7mmol)の溶液に加えた。0.5時間後、反応混合物
を1N水酸化ナトリウムに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空
中で濃縮した。得られた固体をアセトンから再結晶する
と表題化合物(0.5g)が得られた:融点220−222℃。元
素分析値:C18H16N2O6・0.5H2Oとして計算された理論値:
C,59.17;H,4.69;N,7.67。実験値:C,59.29;H,4.50;N,7.5
7。
イル)アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン
(0.6g、2.9mmol)およびトリエチルアミン(0.6ml、4.
3mmol)を含むものを、塩化4−ニトロベンゾイル(0.6
g、3.7mmol)の溶液に加えた。0.5時間後、反応混合物
を1N水酸化ナトリウムに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空
中で濃縮した。得られた固体をアセトンから再結晶する
と表題化合物(0.5g)が得られた:融点220−222℃。元
素分析値:C18H16N2O6・0.5H2Oとして計算された理論値:
C,59.17;H,4.69;N,7.67。実験値:C,59.29;H,4.50;N,7.5
7。
以下の化合物(製造F−N)を上記の手順を用いて製造
した: 4−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ア
ミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点226−
228℃(アセトン)。
した: 4−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ア
ミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点226−
228℃(アセトン)。
4−N−((t−ブチル)ベンゾイル)アミノ−6,7−
ジメトキシインダン−1−オン;融点226℃(EtOAc)。
ジメトキシインダン−1−オン;融点226℃(EtOAc)。
4−N−(4−(スルホニルメチル)ベンゾイル)アミ
ノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点202−20
3℃(アセトン)。
ノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点202−20
3℃(アセトン)。
4−N−ベンゾイルアミノ−6,7−ジメトキシインダン
−1−オン;融点158−159℃(EtOAc/ヘキサン)。
−1−オン;融点158−159℃(EtOAc/ヘキサン)。
4−N−(フェニルスルホニル)アミノ−6,7−ジメト
キシインダン−1−オン;融点184−185℃(MeOH)。
キシインダン−1−オン;融点184−185℃(MeOH)。
4−N−((4−ニトロフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点140−143
℃(EtOAc)。
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点140−143
℃(EtOAc)。
4−N−((t−ブチルフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点209−211
℃(EtOAc)。元素分析値:C21H25NO5Sとして計算された
理論値:C,62.51;H,6.25;N3.47。実験値:C,62.22;H,6.1
7;N,2.31。
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点209−211
℃(EtOAc)。元素分析値:C21H25NO5Sとして計算された
理論値:C,62.51;H,6.25;N3.47。実験値:C,62.22;H,6.1
7;N,2.31。
4−N−((4−ヨードフェニル)スルホニル)アミノ
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点207−209
℃(EtOAc)。
−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融点207−209
℃(EtOAc)。
4−N−(((4−アセトアミド)フェニル)スルホニ
ル)アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点>250℃(THF/EtOAc)。
ル)アミノ−6,7−ジメトキシインダン−1−オン;融
点>250℃(THF/EtOAc)。
製造O 4−ベンゾイル−6,7−ジメトキシインダン−
1−オン トルエン(40ml)に4−ブロモ−6,7−ジメトキシイン
ダン−1−オン(0.5g、1.8mmol)、エチレングリコー
ル(2ml)およびp−トルエンスルホン酸(10mg)を含
む混合物を、10時間水を除去しながら還流した(ディー
ン−スタークトラップ)。反応溶液をEtOAcに入れて希
釈し、10%水性炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥
し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、エチレンケタ
ールを淡褐色の固体(0.6g)として得た;融点100−104
℃。THF(10ml)中のこのケタール(1.5g、4.7mmol)の
溶液を、THF(20ml)中の7−ブチルリチウム(ヘキサ
ン中の2.5M、2.1ml、5.2mmol)の攪拌冷却(−78℃)溶
液に添加した。0.5時間後、ベンズアルデヒド(1.0ml、
9.4mmol)を一度に加えた。さらに−78℃で1時間後、
反応溶液をブラインに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。
有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中
で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(50%EtOAc/ヘキサン)したところ、表題ケトンに相
当するカルビノール(1.3g)が得られた。DMSO(60ml)
中のこのカルビノール(1.2g、3.5mmol)およびトリエ
チルアミン(4.9ml、35mmol)の溶液に、ピリジン三酸
化硫黄複合体(1.7g、11mmol)を加えた。1時間後、反
応溶液を10%水性硫酸水素ナトリウムに注ぎ、EtOAcで
抽出した。有機相を真空中で濃縮し、THF:6N−HClが1:1
の混合物に溶解し、そして反応液を0.5時間攪拌した。
反応混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機
相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50%
EtOAc/ヘキサン)したところ表題化合物が得られた;融
点117−119℃(EtOAc/ヘキサン)。
1−オン トルエン(40ml)に4−ブロモ−6,7−ジメトキシイン
ダン−1−オン(0.5g、1.8mmol)、エチレングリコー
ル(2ml)およびp−トルエンスルホン酸(10mg)を含
む混合物を、10時間水を除去しながら還流した(ディー
ン−スタークトラップ)。反応溶液をEtOAcに入れて希
釈し、10%水性炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、乾燥
し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、エチレンケタ
ールを淡褐色の固体(0.6g)として得た;融点100−104
℃。THF(10ml)中のこのケタール(1.5g、4.7mmol)の
溶液を、THF(20ml)中の7−ブチルリチウム(ヘキサ
ン中の2.5M、2.1ml、5.2mmol)の攪拌冷却(−78℃)溶
液に添加した。0.5時間後、ベンズアルデヒド(1.0ml、
9.4mmol)を一度に加えた。さらに−78℃で1時間後、
反応溶液をブラインに注ぎ、そしてEtOAcで抽出した。
有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中
で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(50%EtOAc/ヘキサン)したところ、表題ケトンに相
当するカルビノール(1.3g)が得られた。DMSO(60ml)
中のこのカルビノール(1.2g、3.5mmol)およびトリエ
チルアミン(4.9ml、35mmol)の溶液に、ピリジン三酸
化硫黄複合体(1.7g、11mmol)を加えた。1時間後、反
応溶液を10%水性硫酸水素ナトリウムに注ぎ、EtOAcで
抽出した。有機相を真空中で濃縮し、THF:6N−HClが1:1
の混合物に溶解し、そして反応液を0.5時間攪拌した。
反応混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機
相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50%
EtOAc/ヘキサン)したところ表題化合物が得られた;融
点117−119℃(EtOAc/ヘキサン)。
以下の化合物(製造P−4)を上記の手順で用いて製造
した; 4−ブタノイル−6,7−ジメトキシインダン−1−オ
ン;融点85−87℃。
した; 4−ブタノイル−6,7−ジメトキシインダン−1−オ
ン;融点85−87℃。
4−(3−フェニルプロピオノイル)−6,7−ジメトキ
シインダン−1−オン;油。
シインダン−1−オン;油。
4−(3−チエノイル)−6,7−ジメトキシインダン−
1−オン;油。
1−オン;油。
4−(3−メトキシベンゾイル)−6,7−ジメトキシイ
ンダン−1−オン;融点96−98℃(エーテル)。元素分
析値:C19H18OSとして計算された理論値:C,69.93;H,5.5
6。実験値C,70.02;H,5.23。
ンダン−1−オン;融点96−98℃(エーテル)。元素分
析値:C19H18OSとして計算された理論値:C,69.93;H,5.5
6。実験値C,70.02;H,5.23。
製造T 6,7−ジメトキシ−1−オキソインダン−4−
カルボン酸 THF(2ml)中のm−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5
M、0.5ml、1.3mmol)の攪拌冷却(−78℃)溶液に、THF
(4ml)中の4−ブロモ−6,7−ジメトキシインダン−1
−オンのエチレンケタール(0.35g、1.11mmol−上記製
造手順を参照)の溶液を10分間かけて加さえた。さらに
45分後、反応溶液を固体二酸化炭素(20g)上に注ぎ、
1時間放置した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で
2回抽出した。合わせた有機相を6N−HClで酸性にし、
乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮し、そして得られた固
体をEtOAc/ヘキサンから再結晶したところ表題化合物
(0.15g)が得られた;融点>230℃。元素分析値:C12H
12O5として計算された理論値:C,61.01;H,5.12。実験値
C,60.96;H,5.19。
カルボン酸 THF(2ml)中のm−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5
M、0.5ml、1.3mmol)の攪拌冷却(−78℃)溶液に、THF
(4ml)中の4−ブロモ−6,7−ジメトキシインダン−1
−オンのエチレンケタール(0.35g、1.11mmol−上記製
造手順を参照)の溶液を10分間かけて加さえた。さらに
45分後、反応溶液を固体二酸化炭素(20g)上に注ぎ、
1時間放置した。反応混合物をエーテルで希釈し、水で
2回抽出した。合わせた有機相を6N−HClで酸性にし、
乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮し、そして得られた固
体をEtOAc/ヘキサンから再結晶したところ表題化合物
(0.15g)が得られた;融点>230℃。元素分析値:C12H
12O5として計算された理論値:C,61.01;H,5.12。実験値
C,60.96;H,5.19。
製造U 6,7−ジ−(トリメチルシロキシ)インダン−
1−オン 6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン(0.3g、1.8mmo
l)、ヘキサメチルジシラザン(4ml)および混硫酸(1
滴)の混合物を125℃で2時間加熱した。反応溶液を真
空中で濃縮したところ黒ずんだ油が得られた。これはさ
らに精製することなく次の工程に用いた。
1−オン 6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン(0.3g、1.8mmo
l)、ヘキサメチルジシラザン(4ml)および混硫酸(1
滴)の混合物を125℃で2時間加熱した。反応溶液を真
空中で濃縮したところ黒ずんだ油が得られた。これはさ
らに精製することなく次の工程に用いた。
製造V 2−ベンゾイル−6,7−ジヒドロキシインダン
−1−オン THF(5ml)中のジイソプロピルアミン(0.6ml、4.2mmo
l)の攪拌冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン中のn−ブ
チルリチウム(1.7ml、4.2mmol)の2.5M溶液を加えた。
15分後、THF(4ml)中のジシリル誘導体(上で製造し
た)の溶液を5分間かけて加え、そして反応溶液を−78
℃に45分間維持した。塩化ベンゾイル(0.2ml、2.0mmo
l)を加え、15分後、反応溶液を1N−HClに注いだ。この
混合物をEtOAcで抽出し、有機相を真空中で濃縮し、得
られた油をTHF(5ml)/水(1ml)/48%水性弗化水素酸
(0.2ml)に溶解した。20分後、反応溶液をEtOAcに取
り、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(25%
アセトン/ヘキサン)したところ、表題化合物(全体で
0.3g)が得られた;融点144−146℃。元素分析値:C16H
12O4として計算された理論値:C,71.63;H,4,51。実験値:
C,71.68;H,4.52。
−1−オン THF(5ml)中のジイソプロピルアミン(0.6ml、4.2mmo
l)の攪拌冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン中のn−ブ
チルリチウム(1.7ml、4.2mmol)の2.5M溶液を加えた。
15分後、THF(4ml)中のジシリル誘導体(上で製造し
た)の溶液を5分間かけて加え、そして反応溶液を−78
℃に45分間維持した。塩化ベンゾイル(0.2ml、2.0mmo
l)を加え、15分後、反応溶液を1N−HClに注いだ。この
混合物をEtOAcで抽出し、有機相を真空中で濃縮し、得
られた油をTHF(5ml)/水(1ml)/48%水性弗化水素酸
(0.2ml)に溶解した。20分後、反応溶液をEtOAcに取
り、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃
縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(25%
アセトン/ヘキサン)したところ、表題化合物(全体で
0.3g)が得られた;融点144−146℃。元素分析値:C16H
12O4として計算された理論値:C,71.63;H,4,51。実験値:
C,71.68;H,4.52。
以下の化合物(製造W−ZおよびAAおよびAB)を上記の
手順を用いて製造した。
手順を用いて製造した。
2−(3−ブロモベンゾイル)−6,7−ジヒドロキシイ
ンダン−1−オン;融点176−178℃。元素分析値:C16H
11BrO4として計算された理論値:C,55.36;H,3,19。実験
値:C,55.26;H,3.23。
ンダン−1−オン;融点176−178℃。元素分析値:C16H
11BrO4として計算された理論値:C,55.36;H,3,19。実験
値:C,55.26;H,3.23。
2−((4−トリフルオロメチル)ベンゾイル)−6,7
−ジヒドロキシインダン−1−オン;融点188−190℃
(MeOH)。元素分析値:C17H11F3O4として計算された理
論値:C,60.72;H,3,30。実験値:C,60.34;H,3.33。
−ジヒドロキシインダン−1−オン;融点188−190℃
(MeOH)。元素分析値:C17H11F3O4として計算された理
論値:C,60.72;H,3,30。実験値:C,60.34;H,3.33。
2−(4−メトキシベンゾイル)−6,7−ジヒドロキシ
インダン−1−オン;融点191−193℃(MeOH)。元素分
析値:C17H14O5として計算された理論値:C,68.45;H,4.7
3。実験値:C,68.03;H,4.73。
インダン−1−オン;融点191−193℃(MeOH)。元素分
析値:C17H14O5として計算された理論値:C,68.45;H,4.7
3。実験値:C,68.03;H,4.73。
2−((2,3,4,5,6−ペンタフルオロ)ベンゾイル)−
6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン;融点114−115
℃(MeOH)。元素分析値:C16H7F5O4・1H2Oとして計算さ
れた理論値:C,50.41;H,2.37。実験値:C,50.41;H,1.96。
6,7−ジヒドロキシインダン−1−オン;融点114−115
℃(MeOH)。元素分析値:C16H7F5O4・1H2Oとして計算さ
れた理論値:C,50.41;H,2.37。実験値:C,50.41;H,1.96。
2−アセチル−6,7−ジヒドロキシインダン−1−オ
ン;融点159−160℃(CHCl3)。元素分析値:C11H10O4と
して計算された理論値:C,64.07;H,4.90。実験値:C,63.3
8;H,4.83。
ン;融点159−160℃(CHCl3)。元素分析値:C11H10O4と
して計算された理論値:C,64.07;H,4.90。実験値:C,63.3
8;H,4.83。
2−(2−フラノイル)−6,7−ジヒドロキシインダン
−1−オン;融点184.5−185℃(CHCl3/ヘキサン)。元
素分析値:C14H10O5として計算された理論値:C,65.11;H,
3.91。実験値:C,64.75;H,3.56。
−1−オン;融点184.5−185℃(CHCl3/ヘキサン)。元
素分析値:C14H10O5として計算された理論値:C,65.11;H,
3.91。実験値:C,64.75;H,3.56。
製造AC 2−((2−フラニル)メチレン)−6,7−ジ
ヒドロキシインダン−1−オン THF(4ml)中のジイソプロピルアミン(0.3ml、2.1mmo
l)の攪拌冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン(0.8ml、2.
0mmol)中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液を加えた。1
5分後、THF(4ml)中の6,7−ジ(トリメチルシロキサ
ン)インダン−1−オン(0.47g、1.52mmol)の溶液を
5分間かけて加えた。さらに45分後、2−フルアルデヒ
ド(0.25ml、3.04mmol)を加えた;15分後、反応溶液を1
N−NC1に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を真空中で濃
縮し、THF(5ml)/H2O(1ml)/48%水性弗化水素酸(0.
2ml)の混合物中で0.5時間攪拌した。反応溶液をEtOAc
に入れて希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2S
O4)、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン)したとこ
ろ、黄色の固体(35mg)として表題化合物が得られた;
融点177−179℃。
ヒドロキシインダン−1−オン THF(4ml)中のジイソプロピルアミン(0.3ml、2.1mmo
l)の攪拌冷却(−78℃)溶液に、ヘキサン(0.8ml、2.
0mmol)中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液を加えた。1
5分後、THF(4ml)中の6,7−ジ(トリメチルシロキサ
ン)インダン−1−オン(0.47g、1.52mmol)の溶液を
5分間かけて加えた。さらに45分後、2−フルアルデヒ
ド(0.25ml、3.04mmol)を加えた;15分後、反応溶液を1
N−NC1に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を真空中で濃
縮し、THF(5ml)/H2O(1ml)/48%水性弗化水素酸(0.
2ml)の混合物中で0.5時間攪拌した。反応溶液をEtOAc
に入れて希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2S
O4)、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュク
ロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン)したとこ
ろ、黄色の固体(35mg)として表題化合物が得られた;
融点177−179℃。
製造AD 2−ブロモ−6,7−ジヒドロキシインダン−1
−オン Bellamy,F.D.等のTetrahedron、1983、39、2803の手順
に従って製造した。
−オン Bellamy,F.D.等のTetrahedron、1983、39、2803の手順
に従って製造した。
製造AE 3−フェニル−6,7−ジヒドロキシインダン−
1−オン ヨウ化銅(I)(0.4g、2.1mmol)と、ジエチルエーテ
ル(20ml)中のフェニルリチウム(2.5ml、4.2mmol)の
1.7M溶液との攪拌冷却(0℃)溶液に、THF(30ml)中
の6,7−ジメトキシ−1H−インダン−1−オン(0.4g、
2.1mmol−Bellamy,F.D.等のTetrahedron、1983、39、28
03)の溶液を5分間かけて滴加した。1時間後、反応溶
液を1N−HC1に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOA
c/ヘキサン)したところ、油として表題化合物(0.3g)
が得られた。
1−オン ヨウ化銅(I)(0.4g、2.1mmol)と、ジエチルエーテ
ル(20ml)中のフェニルリチウム(2.5ml、4.2mmol)の
1.7M溶液との攪拌冷却(0℃)溶液に、THF(30ml)中
の6,7−ジメトキシ−1H−インダン−1−オン(0.4g、
2.1mmol−Bellamy,F.D.等のTetrahedron、1983、39、28
03)の溶液を5分間かけて滴加した。1時間後、反応溶
液を1N−HC1に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOA
c/ヘキサン)したところ、油として表題化合物(0.3g)
が得られた。
以下の化合物(製造AF)を上記手順を用いて製造した: 3−n−ブチル−6,7−ジメトキシインダン−1−オ
ン;融点104−105℃。
ン;融点104−105℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07C 237/22 311/21 311/46 317/14 C07D 307/12 333/22
Claims (24)
- 【請求項1】下記式で表される化合物及びその薬学的に
許容される塩およびプロドラッグ: 式I (式中、 R2はハロ、COOH、NO2、H、 であり; R3はH、フルオロ、クロロ、ヨード、 アルキル(C1−C4)、 であり、‥‥はR3が であるときは二重結合を示し、R3が 以外のときは単結合を示し; R4はH、アルキル(C1−C6)またはフェニルであり; R5はフェニル、フェニルアルキル(C1−C3)、−NH−フ
ェニル、ヒドロキシフェニル、−(C1−C4)アルキルま
たはチエニルであり; R6は(C1−C6)アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル
(C1−C4)、ハロ、−SO2−アルキル(C1−C4)、Hま
たは であり;そして R7はH、ハロ、ペルハロアルキル(C1−C4)、アルコキ
シ(C1−C3)であり、 但し、R2、R3またはR4のうちの少なくとも2つはHであ
り、そしてR3およびR4がHであるとき、R2はHまたはBr
にはなれない。) - 【請求項2】R2およびR4がHであり、請求項1の化合
物。 - 【請求項3】R3がフルオロ、クロロ、ヨード、 である、請求項2の化合物。
- 【請求項4】R7がH、ハロ、トリフルオロメチルまたは
メトキシである、請求項3の化合物。 - 【請求項5】R7が3または4位にある、請求項4の化合
物。 - 【請求項6】R2およびR3がHである、請求項1の化合
物。 - 【請求項7】R4がフェニルまたはn−ブチルである、請
求項6の化合物。 - 【請求項8】R3およびR4がHである、請求項1の化合
物。 - 【請求項9】R2がハロ、NO2、−CO2アルキル(C1−C4)
またはCOOHである、請求項8の化合物。 - 【請求項10】R2が である、請求項3の化合物。
- 【請求項11】R5がフェニル、フェネチル、−NH−フェ
ニル、ヒドロキシフェニル、プロピルまたはチオフェン
である、請求項10の化合物。 - 【請求項12】R5がフェニル、フェネチル、−NH−フェ
ニル、2−ヒドロキシフェニル、プロピルまたは3−チ
オフェンである、請求項11の化合物。 - 【請求項13】R2が である、請求項8の化合物。
- 【請求項14】R2が である、請求項13の化合物。
- 【請求項15】R5がt−ブチル、ニトロ、トリフルオロ
メチル、−SO2−メチルまたはHである、請求項14の化
合物。 - 【請求項16】R2が である、請求項8の化合物。
- 【請求項17】R2が である、請求項16の化合物。
- 【請求項18】R5がt−ブチル、ニトロ、ヨード、Hま
たは である、請求項17の化合物。 - 【請求項19】式I: 式I (式中、 R2はハロ、COOH、NO2、 であり; R3はH、フルオロ、クロロ、ヨード、 アルキル(C1−C4)、 であり、‥‥はR3が であるときは二重結合を示し、R3が 以外のときは単結合を示し; R4はH、アルキル(C1−C6)またはフェニルであり; R5はフェニル、フェニルアルキル(C1−C3)、−NH−フ
ェニル、ヒドロキシフェニル、−(C1−C4)アルキルま
たはチエニルであり; R6は(C1−C6)アルキル、ニトロ、ペルハロアルキル
(C1−C4)、ハロ、−SO2−アルキル(C1−C4)、Hま
たは−NH−C(=O)−CH3であり;そして R7はH、ハロ、ペルハロアルキル(C1−C4)、アルコキ
シ(C1−C3)であり、 但し、R2、R3またはR4のうちの少なくとも2つはHであ
り、そしてR3およびR4がHであるとき、R2はHまたはBr
にはなれない。) で表される化合物の製造方法であって、式: (式中・・・・およびR2、R3およびR4は上で定義した通
りであり、RおよびR1はアルキル(C1−C4)またはトリ
アルキルシリルである) の化合物を脱保護することを含む、上記の方法。 - 【請求項20】RおよびR1がアルキル(C1−C4)である
式IIの化合物を、脱アルキル化剤に0℃〜50℃の温度で
2〜24時間さらすことによって脱保護する、請求項19の
方法。 - 【請求項21】脱アルキル化剤が鉱酸、三臭化硼素また
はトリアルキルシリルハライドである、請求項20の方
法。 - 【請求項22】RおよびR1がトリアルキルシリルである
式IIの化合物を、脱シリル化剤に0℃〜100℃の温度で
1〜12時間さらすことによって脱保護する、請求項19の
方法。 - 【請求項23】脱シリル化剤がHF、HBr、HC1、酢酸また
は弗化テラトアルキルアンモニウムである、請求項22の
方法。 - 【請求項24】R2およびR4がHであり、そしてR3が である、請求項23の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70663091A | 1991-05-29 | 1991-05-29 | |
US706,630 | 1991-05-29 | ||
PCT/US1992/002444 WO1992021641A1 (en) | 1991-05-29 | 1992-04-02 | Dihydroxyindanone tyrosine kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06502658A JPH06502658A (ja) | 1994-03-24 |
JPH07119184B2 true JPH07119184B2 (ja) | 1995-12-20 |
Family
ID=24838417
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4511365A Expired - Lifetime JPH07119184B2 (ja) | 1991-05-29 | 1992-04-02 | ジヒドロキシインダノン化合物 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0586479A1 (ja) |
JP (1) | JPH07119184B2 (ja) |
CA (1) | CA2109515A1 (ja) |
FI (1) | FI935280A (ja) |
IE (1) | IE921709A1 (ja) |
PT (1) | PT100522A (ja) |
WO (1) | WO1992021641A1 (ja) |
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US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
AU2096895A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
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