JPH04338386A - ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサンおよびベンゾジオキセピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、選択的リポキシゲナー
ゼ抑制剤として特に有効である本発明で定義されるごと
きベンゾジオキソール、ベンゾジオキソン及びベンゾジ
オキセピン誘導体、それらの製造方法、該化合物を含有
する医薬組成物及びリポキシゲナーゼ、特に５−リポキ
シゲナーゼの抑制方法、及び該化合物または本発明の該
化合物を含んでなる医薬組成物を用いリポキシゲナーゼ
抑制に応答する哺乳動物の疾患の治療方法に関する。

【０００２】

【発明の構成、作用及び効果】本発明の化合物は、種々
の炎症性及びアレルギー性症状、例えば気管支のアレル
ギー及び炎症疾患、例えばぜん息、アレルギー性鼻炎（
枯草熱）、眼性アレルギー及び炎症、炎症性の腸の疾患
（クローンズ疾患、潰瘍性大腸炎を含む）及び皮膚のア
レルギー及び炎症、例えば湿疹及び乾癬の予防及び治療
に対し特に有用であり；更にまたリューマチ性疾患、例
えばリューマチ様関節炎、変形性関節炎及び痛風性関節
炎の治療に対しても特に有用であり；更にまた虚血性症
状、例えば心筋梗塞及び大脳虚血の治療に対してもまた
有用であり；更にまた多重硬化症の治療に対しても有用
であり；内毒素ショックの治療に対しても有用であり；
腎性疾患、例えば第一ネフローゼ症候群及びサイクロス
ポリン−誘発腎性毒素の治療に対しても有用であり；あ
る種の癌、例えば腫瘍転移の抑制に対しても有用であり
更にまた非ステロイド系の抗炎症剤の胃腸の副作用の抑
制に対してもまた有用である。

【０００３】更に特に本発明は次式Ｉ：

【０００４】

【化９】

【０００５】（式中、各々のＲは互いに独立に水素、低
級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アル
コキシ、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式
もしくは複素環式アリールオキシ、炭素環式もしくは複
素環式アリール−低級アルキルオキシ、炭素環式もしく
は複素環式アリール−低級アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　シ
クロアルキル−低級アルキルオキシ、又はＣ３　〜Ｃ７
　シクロアルキルオキシを表わし；ｎは１，２，３又は
４を表わし；ｍは０，１又は２を表わし；Ａは直接結合
又は低級アルキレンを表わし；Ｘは酸素又はイオウを表
わし；Ｒ１　は水素、アシル、低級アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−低級アルキ
ルアミノカルボニル、低級アルケニルアミノカルボニル
、低級アルキニルアミノカルボニル、炭素環式もしくは
複素環式アリール−低級アルキルアミノカルボニル、炭
素環式もしくは複素環式アリールアミノカルボニル、Ｃ
３　〜Ｃ７　シクロアルキルアミノカルボニル又はＣ３
　〜Ｃ７　シクロアルキル−低級アルキルアミノカルボ
ニルを表わし；Ｒ２　は低級アルキル、低級アルコキシ
カルボニル−低級アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７シクロアルキ
ル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もし
くは複素環式アリール−低級アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　
シクロアルキル−低級アルキル、アミノ、モノ−もしく
はジ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低
級アルキニルアミノ、炭素環式もしくは複素環式アリー
ル−低級アルキルアミノ、炭素環式もしくは複素環式ア
リールアミノ、Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキルアミノ、
Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキル−低級アルキルアミノ、
低級アルコキシカルボニル−低級アルキルアミノ又は低
級アルコキシを表わし；Ｒ３　およびＲ４　は互いに独
立に水素又は低級アルキルを表わす）で表わされる化合
物；又はその医薬として許容し得る塩に関する。

【０００６】好ましい化合物は、式Ｉ中Ａが直接結合を
表わし、Ｘが酸素を表わし、Ｒ１　及びＲ２　が先に定
義したごとき意味を表わすような化合物である。好まし
くはＲ１　は水素を表わし更にＲ２　はアミノまたは先
に定義したごとき置換アミノを表わす。本発明の態様は
、ベンゾジオキソール誘導体（ここでｍは０を表わす）
、１，４−ベンゾジオキサン誘導体（ここでｍは１を表
わす）及び１，５−ベンゾジオキセリン誘導体（ここで
ｍは２を表わす）に関する。

【０００７】更に本発明の態様は、Ｘが酸素を表わすよ
うな化合物及びＸがイオウを表わすような化合物である
。先に定義したごとく（Ｒ）ｎ　によって表わされる置
換基は、環系のベンゾ部分の可能な位置のいずれにも位
置しうる。基Ａ−Ｚは、有用な飽和環状炭素の任意の位
置で、特に環内の酸素原子に隣接した位置に位置しうる
。

【０００８】本発明の好ましい態様は、次式ＩＩ：

【０
００９】

【化１０】

【００１０】（式中、Ｒ，Ｒ１　〜Ｒ４　，ｎ，ｍ，Ａ
及びＸは先に定義した意味を有する）で表わされる化合
物及びその医薬として許容されうる塩に関する。好都合
にはＡは直接結合を表わし、Ｒ３　及びＲ４　は水素を
表わし更にｎは１または２を表わす。式ＩＩ（式中、ｍ
及びｎは独立に１または２を表わし、Ｘは酸素を表わし
、Ａは直接結合を表わし、Ｒは水素、低級アルコキシ、
ハロゲン、低級アルキル、炭素環式もしくは複素環式ア
リール−低級アルキルオキシまたは炭素環式もしくは複
素環式アリールオキシを表わし、Ｒ１　は水素またはア
シルを表わし、Ｒ２　は低級アルキル、アミノ、モノ−
もしくはジ−低級アルキルアミノ、またはモノ−炭素環
式アリールアミノを表わし、Ｒ３　及びＲ４　は独立に
水素または低級アルキルを表わす）の化合物及びその医
薬として許容されうる塩が好ましい。

【００１１】更に式ＩＩ（式中、ｍ及びｎは１を表わし
、Ｘは酸素を表わし、Ａは直接結合を表わし、Ｒは水素
、低級アルコキシ、低級アルキル、炭素環式アリール−
低級アルキルオキシもしくは炭素環式アリールオキシを
表わし、Ｒ１　は水素を表わし、Ｒ２　は低級アルキル
、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、ま
たはモノ−炭素環式アリールアミノを表わし、Ｒ３　は
水素または低級アルキルを表わし、Ｒ４　は水素を表わ
す）の化合物及びその医薬として許容されうる塩が更に
好ましい。

【００１２】また式ＩＩ（式中、Ｒ１　は低級アルカノ
イル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノカルボニル、または炭素環式アリールアミノ
カルボニルを表わし、Ｒ２　は低級アルキル、アミノ、
モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたはモノ−炭
素環式アリールアミノを表わし、更にｍ，ｎ，Ｘ，Ａ，
Ｒ，Ｒ３　及びＲ４　は先に定義した意味を有する）で
表わされる前記化合物及びその医薬として許容されうる
塩もまた好ましい。

【００１３】特に好ましい化合物は、次式ＩＩＩ　：

【
００１４】

【化１１】

【００１５】（式中、Ｒは水素、低級アルキル、炭素環
式アリール、炭素環式アリール−低級アルキル、低級ア
ルコキシ、炭素環式アリール−低級アリールオキシまた
は炭素環式アリールオキシを表わし、更にＲ２　はモノ
−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノもしく
はアミノを表わす）で表わされる化合物及びその医薬と
して許容されうる塩である。

【００１６】前記の化合物の更に別のものは、次式ＩＶ
：

【００１７】

【化１２】

【００１８】（式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、炭素環式アリール−低級アルキルオキシ、ま
たは炭素環式アリールオキシを表わし、Ｒ１′は低級ア
ルカノイル、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ
−低級アルキルアミノカルボニルを表わし、Ｒ２　は低
級アルキル、アミノ、またはモノ−もしくはジ−低級ア
ルキルアミノを表わす）で表わされる化合物及びその医
薬として許容される塩である。

【００１９】上記化合物において、置換基Ｒは好ましく
はベンゾジオキサン環の６位または７位に結合しており
更に好都合には炭素環式アリールオキシを表わす。本発
明で用いられる一般的定義は、本発明の範囲内において
次の意味を有する。有機基または化合物にそれぞれ関連
して先に及び以下に言及される語句「低級」は、分枝鎖
または分枝していない７個まで、好ましくは４個まで、
好都合には１個または２個の炭素原子を有するものと定
義される。

【００２０】低級アルキル基は、好ましくは１〜４個の
炭素原子、好都合には１〜３個の炭素原子を含有し更に
例えばエチル、プロピル、ブチルを表わすかまたは最も
好都合にはメチルを表わす。低級アルケニルアミノにお
けるごとき低級アルケニル基は、好ましくは飽和炭素上
で結合している。このような基は好ましくは３〜７個、
好ましくは３個または４個の炭素原子を有し、更に例え
ばアリルである。

【００２１】低級アルキニルアミノにおけるごとき低級
アルキニル基は、好ましくは飽和炭素原子上で結合して
いる。このような基は好ましくは３〜７個、好都合には
３個または４個の炭素原子を有し、更に例えばプロパル
ギルである。低級アルコキシ（またはアルキルオキシ）
基は、好ましくは１〜４個の炭素原子、好都合には１〜
３個の炭素原子を含有し、更に例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシまたはイソプロポキシを表わす。

【００２２】ハロゲンは好ましくは塩素またはフッ素を
表わすが、臭素またはヨウ素であってもよい。アリール
は、炭素環式もしくは複素環式アリールを表わす。炭素
環式アリールは、例えばフェニルを表わすか、または低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びト
リフルオロメチルから選ばれた１個または２個の基によ
りモノ−もしくはジ−置換されたフェニルを表わすかま
たは１−もしくは２−ナフチルを表わす。好ましくはフ
ェニルであるか、またはハロゲンもしくはトリフルオロ
メチルによりモノ置換されたフェニルである。

【００２３】複素環式アリールは、例えばピリジル、キ
ノリルもしくはチエニルを表わすか、または低級アルキ
ルもしくはハロゲンにより置換されたそのような基を表
わす。ピリジルは、２−、３−もしくは４−ピリジルを
表わし、好ましくは２−もしくは３−ピリジルを表わす
。チエニルは、２−もしくは３−チエニル、好都合には
２−チエニルを表わす。キノリルは、好ましくは２−、
３−もしくは４−キノリル、好都合には２−キノリルを
表わす。

【００２４】複素環式アリール−低級アルキルは、好ま
しくは直鎖もしくは分枝鎖のアリール−Ｃ１　〜Ｃ４　
−アルキルを表わし、ここにおいて複素環式アリールは
先に定義されたごとき意味、例えば、ベンジル又はフェ
ニル−（エチル、プロピル又はブチル）と同じ意味を有
し、これらの各々は上記の炭素環式アリールのもとで定
義された如く未置換であるか又はフェニル環上で置換さ
れている。

【００２５】ヘテロ環式アリール−低級アルキルは、好
ましくは直鎖もしくは分枝鎖のヘテロ環式アリール−Ｃ
１　〜Ｃ４　−アルキルを表わし、ここにおいてヘテロ
環式アリールは先に定義されたごとき意味、例えば２−
、３−もしくは４−ピリジルメチルまたは（２−、３−
もしくは４−ピリジル）−（エチル、プロピルもしくは
ブチル）を有するか、または２−もしくは３−チエニル
メチルまたは（２−もしくは３−チエニル）−（エチル
、プロピルもしくはブチル）などの意味を有する。

【００２６】同様に、語句炭素環式アリール、複素環式
アリール、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニルは、例えばアリールオキシ、アリール−低級アルキ
ルオキシなどのそのように表われている任意の基におけ
る前記で定義されたごとき意味を有する。アシルは、好
ましくは低級アルカノイルもしくはアロイルである。

【００２７】低級アルカノイルは、好ましくはＣ２　〜
Ｃ４　アルカノイル、例えばアセチルまたはプロピオニ
ルを表わす。アロイルは、好ましくはベンゾイルを表わ
すかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
シアノ及びトリフルオロメチルから選ばれた１個または
２個の置換基によりモノ−もしくはジ−置換されたベン
ゾイルまたは１−もしくは２−ナフトールを表わす。

【００２８】低級アルコキシカルボニルは、好ましくは
Ｃ１　〜Ｃ４　アルコキシカルボニル、例えばエトキシ
を表わす。置換アミノは、好ましくはモノ−もしくはジ
−低級アルキルアミノ、またはモノ−炭素環式アリール
アミノを表わす。Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキルは、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくはシクロヘキ
シルまたはシクロペンチルを表わす。

【００２９】低級アルキレンは、直鎖または分枝鎖のＣ
１　〜Ｃ７アルキレンを表わし更に好ましくはメチレン
、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖を表わすかま
たはＣ１　〜Ｃ３　−アルキルによりモノ−置換されて
いるかまたはＣ１　〜Ｃ３　−アルキル（好都合にはメ
チル）により同じもしくは異なる炭素原子上でジ置換さ
れたそのようなメチレン、エチレン、プロピレンまたは
ブチレン鎖を表わし、炭素原子の合計数は７個までであ
る。

【００３０】本発明の酸性化合物（唯しＲ１　は水素を
表わす）の医薬として許容されうる塩は、塩基、すなわ
ち陽イオンの塩、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム並びにアンモニウム塩、例えばア
ンモニウム、トリメチルアンモニウム、ジエチルアンモ
ニウム、及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルア
ンモニウム塩で形成される塩である。

【００３１】同様に、酸性付加塩、例えば鉱酸、例えば
塩酸との塩はまた可能であるが唯し塩基性基、例えばピ
リジルが構造の一部を構成する場合である。本発明の化
合物は、哺乳動物において価値ある薬理特性を示し更に
例えば炎症性、アレルギー性及び虚血性症状の治療に対
し選択的５−リポキシゲナーゼ抑制剤として特に有用で
ある。

【００３２】上記の特性は、好都合には哺乳動物、例え
ばラット、モルモット、犬、ウサギまたは単離した器管
、組織及びそれらの酵素製品、並びにヒトを含む哺乳動
物から単離した細胞及び液体、血液を用い試験管内及び
生体内テストにおいて実証出来る。該化合物は、溶液、
例えば好ましくは水性溶液の形態で試験管内において適
用することが出来更に経腸または非経口のいずれかで好
都合には経口的に、例えば懸濁または水性溶液の形態で
生体内に適用することが出来る。試験管内の用量は、約
１０−５〜１０−８モル濃度の範囲である。生体内の用
量は投与方法に応じ、約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇの範
囲である。

【００３３】５−ＨＥＴＥ及び種々のリューコトリエン
生成物は、酵素５−リポキシゲナーゼによりアラキドン
酸から形成される。リューコトリエン（ＬＴＳ　）Ｂ４
　，Ｃ４　，Ｄ４　及びＥ４　は、有力な白血球−化学
的遊引物、平滑筋−収縮及び血管透過性−増強特性を有
するメディエーターの一群である。ＬＴＢ４　は、最も
強力な白血球走化性剤の間で知られている。ＬＴＣ４　
，ＬＴＤ４　及びＬＴＥ４　は、「アナフィラキシーの
遅い反応性物質」（ＳＲＳ−Ａ）の成分であり更に気管
支収縮の強力な誘発剤でありこれは肺において抗原誘発
中に開放される。 リューコトリエンは、白血球及び平滑筋活性化を伴う種
々の気管支及び肺性疾患の発病学に関連してきている。 これらの生成物は、アラキドン酸（ＡＡ）の生体内変化
から５−リポキシゲナーゼ経路を通って誘導されるので
、５−リポキシゲナーゼの抑制は、白血球及び種々の器
管のシステムにおいてリューコトリエンの生合成を抑制
するであろう。

【００３４】有利な効果は、例えば本発明で説明される
ごとく一般に当業者に周知の薬理試験において評価され
る。５−リポキシゲナーゼ抑制は、本質的に１４Ｃ−ア
ラキドン酸から５−ＨＥＴＥ及びＬＴＢ４　−様生成物
の形成を測定するためＷａｌｋｅｒ及びＤａｗｓｏｎ（
Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：７７８，
１９７９）、及びＪａｋｓｃｈｉｋ及びＬｅｅ（Ｎａｔ
ｕｒｅ　　２８７：５１，１９８０）に従い、Ａ−２３
１８７−刺激モルモットの多形態核の白血球における、
５−ＨＥＴＥ〔（５Ｓ）−５−ヒドロキシ−６，８，１
１，１４−エイコサ−テトラエン酸〕及びリューコトル
エンＢ４　（ＬＴＢ４　，５，１２−ジヒドロ−６，８
，１０，１４−エイコサテトラエン酸）の合成を抑制す
るパーセントを測定することによって例えば測定される
。ＩＣ５０値は、５−ＨＥＴＥ及びＬＴＢ４−様生成物
がそれらの対応する対照値の５０％に減少される被験化
合物を濃度としてグラフ的に測定される。

【００３５】ＬＴＢ４　形成の抑制はまた、犬からの全
血液における試験管内で測定することが出来る。血液の
１ｍｌ資料を１０ｍｉｃｒｏｌのジメチルスルホキシド
の溶液として添加した被験化合物の所望濃度とともに３
７℃で５分間予備的インキュベートする。ついでＬＴＢ
４　合成を、Ａ−２３１８７及びＮ−ホルミル−ｍｅｔ
−ｌｅｕ−ｐｈｅ（ｆ−ＭＬＰ）の添加によって刺激す
る。ＬＴＢ４　の量を、ラジオイムノアッセーを用い分
離したプラズマ分画中で測定する。ＩＣ５０値を対照全
血液中で得られたＬＴＢ４　の５０％抑制をもたらす被
験化合物の濃度としてグラフ的に測定する。

【００３６】更に、ラットまたは犬に経口もしくは静脈
投与後、５−リポキシゲナーゼ抑制を、非処理対照動物
に比較したものとして、Ａ−２３１８７−刺激ＬＴＢ４
　形成の減少を全血液中生体外で測定することにより決
定する。抗炎症活性は、ラットモデルにおいて経口投与
後、多形能核（ＰＭＮ’ｓ）及び単核性白血球（単球及
びマクロファーゼ）の流入の抑制及び浮腫の抑制を測定
することにより実証出来、該モデルにおいて、例えばＡ
．Ｐ．Ａｌｍｅｉｄａ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２１４，７４（１９８０）に従い
、特にカラゲニン誘発胸膜炎のレートフェーズ中に、胸
膜腔にカラゲニンを注入することによりまず胸膜炎を誘
発させる。

【００３７】抗ぜん息作用の如き気管支効果は、例えば
アンデルセン等、Ｂｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９
８３，７８，６７〜７４に記載される如く、抗原誘発モ
ルモット気管支収縮テストにおいて実証できる。Ｗａｌ
ｌａｃｅ等、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　　１
９８９，９６，２９〜３６に記載されるごとく、ラット
におけるトリニトロベンゼンスルホン酸誘発慢性大腸炎
が炎症性腸疾患における有用性を示す効果に対し化合物
を評価するために用いることが出来る。

【００３８】例えばＹｏｕｎｇ等、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９８４，８２，３６７〜３７１に
記載されるごとく、アラキドン酸誘発マウスの耳の浮腫
テストを用い、乾癬のごとき皮膚の疾患における有用性
を示す効果に対し本発明を評価することが出来る。本発
明の例示的化合物、例１（ｃ）の化合物、すなわち、２
−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメ
チル−７−（４−フルオロフェノキシ）−１，４−ベン
ゾジオキサンは、Ａ−２３１８７−刺激モルモットにお
いて、それぞれ約０．１０および０．１２マイクロモル
のＩＣ５０で５−ＨＥＴＥ〔（５Ｅ）−５−ヒドロキシ
−６，８，１１，１４−エイコサ−テトラエン酸〕およ
びロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢ４　，５，１２−ジヒ
ドロキシ−６，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸
）の形成を示す。該化合物はまた、犬に約１．０ｍｇ／
ｋｇ（ｐ．ｏ．）の用量で投与した場合、生体外で測定
される如く、ＬＴＢ４　形成の著るしい抑制をももたら
す。

【００３９】本発明の化合物はかくして、特にヒトを含
む哺乳動物において疾患及び症状の治療及び改善に対し
て有用である。ここにおいて白血球（例えば抗血球）の
蓄積またはリポキシゲナーゼ活性が含まれ、特にアレル
ギー性及び炎症性疾患、例えば肺性アレルギー及び炎症
性疾患（例えばぜん息）、皮膚アレルギー及び炎症性疾
患（例えば乾癬）、更にまた関節炎の疾患（例えばリュ
ーマチ様関節炎及び変形性関節炎）、目の疾患（眼のア
レルギー及び炎症性疾患）、胃腸の炎症性疾患（例えば
炎症性腸疾患）並びに虚血性症状（例えば心筋梗塞）が
含まれる。

【００４０】本発明の式Ｉａの化合物は、含まれる構造
のタイプに応じ、次の合成プロセスによって調製するこ
とができる。プロセス（ａ）次式Ｖ：

【００４１】

【化１３】

【００４２】（式中、Ｒ，Ｒ１　，Ｒ３　，Ｒ４　，Ａ
，ｍ及びｎは請求項１で定義された意味と同じ意味を有
する）で表わされるヒドロキシルアミンを、縮合剤の存
在下、次式ＶＩ：

【００４３】

【化１４】

【００４４】（式中、Ｒ２　′は低級アルキル、低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　シ
クロアルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭
素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル、Ｃ３
　〜Ｃ７　シクロアルキル−低級アルキル、低級アルコ
キシもしくはジ−低級アルキルアミノを表わす）で表わ
される化合物と縮合させ、式Ｉ（式中、Ｘは酸素を表わ
し更にＲ２　はＲ２　′に対応する）で表わされる化合
物を得る；又はプロセス（ｂ）前記式Ｖの化合物をホス
ゲンまたはチオホスゲンと縮合させ、引き続き次式ＶＩ
Ｉ　：

【００４５】

【化１５】

【００４６】（式中、Ｒ２　′はアミノ、モノ−もしく
はジ−低級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低
級アルキニルアミノ、炭素環式もしくは複素環式アリー
ルアミノ、Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキルアミノ、炭素
環式もしくは複素環式アリール−低級アルキルアミノ、
Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキル−低級アルキルアミノ、
または低級アルコキシカルボニル−低級アルキルアミノ
を表わす）で表わされるアミンと縮合させ式Ｉ（式中、
Ｒ２　はＲ２　″に対応する）の化合物を得る；または
プロセス（ｃ）前記式Ｖの化合物を次式ＶＩＩＩ：

【０
０４７】

【化１６】

【００４８】（式中、Ｘは酸素またはイオウを表わし、
Ｒ５　は保護基（例えばトリ−低級アルキルシリル）、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素
環式もしくは複素環式アリール、Ｃ３　〜Ｃ７　シクロ
アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキル−低級アルキ
ル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級アルキル
、または低級アルコキシカルボニル−低級アルキルを表
わす）で表わされるイソシアネートもしくはイソシオシ
アネートと縮合させ、ついで所望によりＲ５　はトリ−
低級アルキルシリル保護基を表わす場合保護基、例えば
トリ−低級アルキルシリル基を除去し、式Ｉ（式中、Ｒ
２　はＲ５　ＮＨ（ここでＲ５　は水素及び先に定義し
た基を表わす）に対応する）の前記化合物を得る。

【００４９】上記のプロセスにおいて、該プロセスは、
必要ならば妨害性反応基を一時的に保護しながら行い、
次いで得られた本発明の化合物を単離するか；更に、必
要により又は所望ならば得られた本発明の化合物を本発
明の他の化合物に変換し、及び／または、縮合により、
得られた遊離化合物を塩に変換するかまたは得られた塩
を遊離化合物または他の塩に変換し；及び／または得ら
れた異性体混合物またはラセミ体混合物を、個々の異性
体もしくはラセミ体に分離し；及び／または所望により
ラセミ体を光学対掌体に分割する。

【００５０】本発明の化合物に変換される出発化合物及
び中間体において、存在する官能基、例えばアミノ及び
ヒドロキシ基は所望により、調製有機化学に共通の通常
の保護基により所望により保護される。保護されたアミ
ノ及びヒドロキシ基は、原子構造を破壊することなく或
いはまた他の好ましくない副反応がおこることなく、温
和な条件の下遊離アミノ及びヒドロキシ基に変換されう
る。

【００５１】保護基を導入する目的は、所望の化学的変
換を行うために用いられる条件の下で反応成分との好ま
しくない反応から官能基を保護することである。特定の
反応に対する保護基の必要性及び選択は、当業者に公知
であり更に保護されるべき官能基（ヒドロキシ基、アミ
ノ基等）の性質、置換基が一部である分子の構造及び安
定性並びに反応条件に依存する。

【００５２】これらの条件及びそれらの導入及び除去に
合致する周知の保護基は、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍ
ｉｅ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ
　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅ
ｎｕｍ　　Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｎｅｗ　　Ｙｏ
ｒｋ，１９７３，Ｔ．Ｗ　　Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ
　　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ　　Ｙ
ｏｒｋ，１９８４に記載されている。

【００５３】本発明で記載したプロセスにおいて、存在
するカルボン酸の反応性官能性誘導体は、例えば無水物
、特に混合無水物、酸ハロゲン化物、酸アジド、低級ア
ルキルエステル及びそれらの活性エステルを表わす。 混合無水物は好ましくは例えばピバリン酸からの無水物
、或いはまたカルボン酸の低級アルキル（エチル、イソ
ブチル）ヘミエステルであり；酸無水物は、例えば塩化
物もしくは臭化物であり；活性エステルは、例えばコハ
ク酸イミド、フタルイミドまたは４−ニトロフェニルエ
ステルであり；低級アルキルエステルは、例えばメチル
もしくはエチルエステルである。

【００５４】本発明で記載した任意のプロセスにおける
アルコールの反応性エステル化誘導体は、強酸、特に強
無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素
酸またはヨウ化水素酸またはスルホン酸により、或いは
また強有機酸、特に強有機スルホン酸、例えば脂肪族も
しくは芳香族スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、４
−メチルベンゼンスルホン酸もしくは４−ブロモベンゼ
ンスルホン酸によりエステル化された該アルコールを表
わす。核反応性エステル化誘導体は、特にハロ、例えば
クロロ、ブロモもしくはヨード、或いはまた脂肪族もし
くは芳香族置換スルホニルオキシ、例えばメタンスルホ
ニルオキシまたは４−メチルベンゼンスルホニルオキシ
（トシルオキシ）である。

【００５５】本発明の化合物の合成に対する上記プロセ
スは、ヒドロキシルアミンの調製に対し当業者に一般的
に知られている方法に従い行うことが出来る。式ＶＩの
カルボン酸またはその反応性官能性誘導体と、式Ｖ（所
望によりＲ１　で保護されたヒドロキシは水素を表わす
）のヒドロキシルアミン誘導体との縮合を含むプロセス
（ａ）に係る合成は、縮合剤、例えばジエチルホスホノ
シアニデート、１，１′−カルボニルジイミダゾールま
たはジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、不活性
極性溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロ
メタン中で行うことが出来る。

【００５６】先に掲げたごとき式ＶＩの酸の反応性官能
性誘導体、例えば酸塩化物または混合無水物と、式Ｖの
所望によりヒドロキシ保護ヒドキシルアミン誘導体また
はその塩をトリエチルアミンのごとき塩基の存在下で縮
合させることを含んでなるプロセス（ａ）に係る合成は
、好ましくは約−７８℃〜＋７５℃の温度範囲で、ジク
ロロメタンまたはトルエンのごとき不活性有機溶剤中で
行うことが出来る。

【００５７】式Ｖ（式中、Ｒ１　は水素を表わす）の化
合物を、例えば２ｍｏｌｅ当量または過剰の式ＶＩの化
合物の誘導体を用いてアシル化する場合、式ＩのＮ，Ｏ
−ビス−アシル化化合物、すなわち式ＩのＣＯＲ２を表
わす化合物が得られる。式ＩのＮ，Ｏ−ジアシル化化合
物、例えばＲ２　が低級アルキルまたはジ−低級アルキ
ルを表わし更にＲ１　が対応するＣＯＲ２　基を表わす
化合物は、例えば水性水酸化リチウムを用い塩基性条件
の下、選択的にＯ−デアシル化され対応する式Ｉの化合
物（式中、Ｒ１　は水素を表わす）を生成することが出
来る。

【００５８】プロセス（ｂ）及び（ｃ）は、式Ｖのヒド
ロキシアミンから尿素誘導体、式Ｉ（式中、Ｒ２　はア
ミノまたは置換アミノを表わす）の化合物の調製に向け
られる。プロセス（ｂ）に係る調製は、所望によりヒド
ロキシ保護形で、式Ｖのヒドロキシルアミンをホスゲン
またはチオホスゲンの不活性溶剤、例えばトルエン中で
反応させついで約−２５℃〜＋１５０℃の温度で適当な
アミンを用いて縮合させることにより行うことが出来る
。

【００５９】プロセス（ｃ）に係る調製は、所望により
ヒドロキシ保護形で、式Ｖのヒドロキシルアミンまたは
その塩を、例えばイソシアネートの不活性溶剤中、例え
ばトルエン、アセトニトリルまたはジオキサン中−１０
℃〜還流温度で縮合させることも含む。式Ｖ（式中、Ｒ
１　は水素を表わす）の化合物と２ｍｏｌ　の式ＶＩＩ
Ｉの化合物との反応の場合には、式Ｉ（式中、Ｒ１　は
例えばＣＯＲ２　を表わす）の化合物が得られる。

【００６０】上記プロセスにおいて式Ｖ（式中、Ｒ１　
は水素を表わす）のヒドロキシルアミンの保護された形
態は、例えばベンジルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ニルエーテルのごとくヒドロキシ基が保護された形態で
ある。このような保護基の除去は、当業者に周知の方法
に従い、例えばそれぞれ水転分解または酸加水分解によ
り行われる。

【００６１】式ＶＩのカルボン酸及び反応性誘導体は、
当業者に公知であるかまたは周知の方法に従い調製する
ことが出来る；同様に式ＶＩＩ　のアミン及び式ＶＩＩ
Ｉのイソシアネート及びイソチオシアネートは、当業者
に公知であるかまたは当業者に周知の方法で調製するこ
とが出来る。式Ｖの出発ヒドロキシルアミン誘導体は、
次式ＩＸ：

【００６２】

【化１７】

【００６３】（式中、Ｒ，Ｒ３　，Ｒ４　，Ａ，ｍ及び
ｎは先に定義した意味を有する）で表わされるアルコー
ルの対応する反応性誘導体、例えば対応する臭化物、ヨ
ウ化物、トシレートまたはネシレート誘導体から、更に
保護されたヒドロキシルアミン誘導体、例えばＮ，Ｏ−
ビス（第三ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンと
縮合させ、ついで例えば酸フッ化酢酸を用い脱保護する
ことにより調製することが出来る。

【００６４】式Ｖ（式中、Ｒ３　またはＲ４　の少なく
とも一方は水素を表わす）の別のヒドロキシルアミンは
、対応するアルデヒドまたはケトンから、公知の方法に
従い、例えばヒドロキシルアミン塩酸塩を用いオキシム
に変換しひきつづき例えば酸性媒質中ボラン−ピリジン
錯体またはナトリウムシアノボロヒドリドを用いヒドロ
キシルアミンに還元することにより調製することが出来
る。

【００６５】式ＩＸのアルコール及び対応するアルデヒ
ド及びケトンは、例えば当業者に周知の方法に従い式Ｘ
：

【００６６】

【化１８】

【００６７】で表わされる対応する酸またはそのエステ
ル誘導体から調製することが出来る。例えば、そのよう
な化合物は、適当な還元剤例えば水素化リチウムアルミ
ニウムまたはボラン−テトラヒドロフラン錯体を用いア
ルコール（ここでＲ３　及びＲ４　は水素を表わす）に
還元されうる。式Ｘ（式中、ｍは０を表わす）のカルボ
ン酸またはそのエステル誘導体は、例えば米国特許２，
９７９，５１１またはＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．６６，３１２（１９４４）に記載されるごとく対応す
るカテコールから得ることが出来る。

【００６８】式Ｘ（式中、ｍは１を表わす）のカルボン
酸またはそのエステル誘導体は、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．３９　　１８０８，１９７４に記載されるごと
く対応するカテコールから得ることが出来る。式Ｘ（式
中、ｍは２を表わし更にＡはベンゾジオキセピン環の２
位に位置している）のカルボン酸及びそのエステル誘導
体は、例えばベルギー特許６１３，２１０に記載される
方法に従い対応するカテコールから得ることが出来る。

【００６９】式ＩＸ（式中、ｍは２を表わし、Ａはベン
ゾジオキセピン環の３位に位置している）のアルコール
は、例えば米国特許３，９０７，７９３に記載される方
法に従い調製することが出来る。更に式ＩＸ（式中、ｍ
は１を表わし、Ａは直接結合である）のアルコールは、
次のごとく調製することが出来る：１）２，３−オキソ
プロピルハロゲン化物またはアルカンスルホネート、例
えばエピブロモヒドリンを用い、好ましくは塩基、例え
ば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムの存在下、極性の
不活性有機溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で、適
当に置換された２−ヒドロキシフェニルケトンまたはア
ルデヒドを対応する２−（２，３−ジオキソプロピルオ
キシ）フェニルカルボアルデヒドまたはケトンに変換す
る；ついで２）不活性溶剤、例えばジクロロメタン中例
えばｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより
２−（２，３−オキソプロピルオキシ）フェニルカルボ
アルデヒドまたはケトンを適当に置換された２−（２，
３−オキソプロピルオキシ）フェニルアルカノエートに
変換する；ひきつづき３）塩基、例えば水性水酸化ナト
リウムを用い２−（２，３−オキソプロピルオキシ）フ
ェニルアルカノエートを処理することにより対応する置
換２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサンを
得る。

【００７０】式ＩＸ（式中、ｍは１を表わし、Ａは直接
結合を表わす）のアルコールもまた、次のようにして得
ることも出来る：好ましくは塩基、例えば炭酸カリウム
中ハロゲン化アリルまたはアルカンスルホネート、例え
ば臭化アリルを用いて処理することにより適当に置換さ
れた２−ヒドロキシフェニルケトンまたはカルボアルデ
ヒドを変換し対応する２−（２−プロペニルオキシ）フ
ェニルケトンまたはカルボアルデヒドを得；ついで前記
２）及び３）に記載したごとく処理する。

【００７１】式ＩＸ（式中、ｍは１であり、Ａは直接結
合である）の対応する位置異性体のアルコールは、次の
ごとく同様の出発物質２−ヒドロキシフェニルケトンま
たはアルデヒドから調製することが出来る：１）塩基、
例えは炭酸カリウムの存在下、不活性溶剤例えばジメチ
ルホルムアミド中で臭化ベンジルを用いて処理すること
により適当に置換された２−ヒドロキシフェニルケトン
またはカルボアルデヒドのヒドロキシ部分を保護して対
応する２−ベンジルオキシフェニルケトンまたはアルデ
ヒドとし；ついで２）過酸化物、例えばｍ−クロロ過安
息香酸または有機水素過酸化物を用い対応する保護２−
ヒドロキシフェニルケトンまたはカルボアルデヒドを酸
化して２位で保護された対応する２−ヒドロキシフェニ
ルアルカノエート、例えば２−ベンジルオキシフェニル
アルカノエートを得；ひきつづき３）塩基、例えば水性
水素化ナトリウムもしくはリチウムを用いて処理するこ
とにより保護された２−ヒドロキシフェニルアルカノエ
ート例えば２−ベンジルオキシフェニルアルカノエート
を加水分解し対応するモノ−保護カテコール、例えば２
−ベンジルオキシフェノールとし；ついで４）塩基、例
えば炭酸カリウムもしくはセシウムの存在下極性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド中２，３−オキソプロピル
ハロゲン化物または２，３−オキソプロピルスルホネー
ト、例えばエピブロモヒドリンを用いて処理することに
より適当に置換された、保護カテコール、例えば２−ベ
ンジルオキシフェノールを変換して対応する保護オルト
−（２，３−オキソプロピルオキシ）−フェノール、例
えば２−ベンジルオキシ−１−（２，３−オキソプロピ
ルオキシ）ベンゼンを得；ひきつづき５）公知の方法に
より、例えば触媒例えば木炭に担持したパラジウムの存
在下溶剤例えば酢酸エチル中で適当に置換された保護オ
ルト−（２，３−オキソプロピルオキシ）−フェノール
、例えば１−（２，３−オキソプロピル）−２−ベンジ
ルオキシベンゼンを脱保護し；ついで最後に６）塩基、
例えば水性水酸化ナトリウムを用い対応する２−（２，
３−オキソプロピルオキシ）−フェノールを処理し適当
に置換された２−ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジ
オキサンを得る。

【００７２】上記の反応は、標準の方法に従い、触媒、
縮合剤またはその他の試剤の希釈剤、好ましくは試剤に
対して不活性であるそのような希釈剤及びその溶剤の存
在下或いは非存在下、及び／または不活性雰囲気中、低
温で、室温更に高温（好ましくは用いる溶剤の沸騰近く
の温度）及び常圧または高圧下で行うことが出来る。好
ましい溶剤、触媒及び反応条件は実施例に記載されるべ
きものである。

【００７３】本発明は更に本発明のプロセスの変法を含
む、ここにおいてその任意の工程で得ることの出来る中
間生成物は出発物質として用いられ更に残りの工程が行
われるか、またはプロセスはその任意の工程で中断され
るか、或いはまた出発物質が反応条件の下で形成される
か、或いはまた反応成分がそれらの塩または光学的に純
粋な対掌体の形態で用いられる。

【００７４】好都合にはこれらの出発物質は好ましいも
のとして先に掲げたこれらの化合物の形成をもたらすそ
の反応中で用いられる。本発明の化合物はまた一般に自
体公知の方法に従い互いに変換することも出来る。例え
ば式Ｉ（式中、Ｘは酸素を表わす、例えばＲ１　はアシ
ルを表わす）の化合物はまた例えばＬａｗｅｓｓｏｎ試
薬を用いて反応させることにより対応する化合物（Ｘは
イオウを表わす）に変換することが出来る。

【００７５】本発明はまた新規な出発物質及びそれらの
製造方法にも関する。出発物質及び方法に応じ、新規な
化合物は可能な異性体もしくはそれらの混合物、例えば
光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合
物の一種の形態で存在しうる。前記の可能な異性体また
はそれらの混合物は、本発明の範囲内である。

【００７６】得られた異性体混合物は、成分の物理化学
的差異を基礎にして、例えばクロマトグラフィ法及び／
または分別結晶法により純粋な異性体、ジアステレオマ
ー異性体、ラセミ体に分割することが出来る。最終生成
物または中間体の得られたラセミ体を、公知の方法によ
り、例えば光学的に活性な酸または塩基を用い得られた
そのジアステレオマー異性体塩を分離しついで光学的に
活性な酸もしくは塩基化合物を遊離にすることにより光
学対掌体に分割することが出来る。ヒドロキサン酸（こ
こでＲ１　は水素である）は、例えばジ−もしくはｌ−
（アルファメチルベンジルアミン、シンコニジン、シン
コニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロア
ビエチルアミン、ブルシンまたはストリキニン）−塩の
分別結晶化により光学対掌体に分割することが出来る。

【００７７】最後に本発明の酸性化合物は遊離形態また
はその塩として得ることが出来る。本発明の酸性化合物
は、好都合にはエタノール性またはアルコール性溶剤、
例えば低級アルカノールの存在中医薬的に許容されうる
塩基、例えば水性アルカリ金属水酸化物との塩に変換す
ることが出来る。後者の溶液から、塩はエーテル、例え
ばジエチルエーテルを用いて沈殿させうる。得られた塩
は、酸で処理することにより遊離化合物に変換出来る。 これらのまたは他の塩はまた得られた化合物の精製に対
して用いることも出来る。

【００７８】遊離化合物及びそれらの塩の形態にある化
合物との間に密接な関係があることは考慮すれば、化合
物と言及される場合は対応する塩も含まれる。但しその
ような事が周囲条件下で適当であるかまたは可能な場合
である。塩を含む化合物はまた、それらの水和物の形態
で得ることが出来或いはまたそれらの結晶化に対して用
いられる他の溶剤も含む。

【００７９】本発明に係る医薬組成物は、リポキシゲナ
ーゼ、特に５−リポキシゲナーゼを抑制するためヒトを
含む哺乳動物に対し更にそれらに応答する疾患の治療に
対し経腸、例えば経口もしくは直腸、経皮及び非経口投
与に対し適当であり、これらの組成物は本発明に係る医
薬的に有効な化合物の有効量を単独で或いはまた一種ま
たはそれ以上の医薬的に許容されうる担体とともに含ん
でなる。

【００８０】本発明の医薬的に活性な化合物は、その有
効量を経腸もしくは非経口に対し適当な賦形剤もしくは
担体と一緒にまたは混合して含んでなる医薬組成物の製
造において有用である。好ましい錠剤及びゼラチンカプ
セル剤は、有効成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース
、デキシトロース、スクロース、マントール、ソルビト
ール、セルロース及び／またはグリセリン；ｂ）潤滑剤
、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシ
ウムまたはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリ
コールとともに含んでなる；錠剤に対してはまたｃ）結
合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デン粉
ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース
、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／または
ポリビニルピロリドンを含み；所望によりｄ）崩壊剤、
例えばデン粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム
塩、または気泡性混合；及び／またはｅ）吸着剤、着色
剤、香味剤及び甘味剤を含む。注入可能な組成物は、好
ましくは水性同張溶液または懸濁剤であり更に坐剤は好
都合には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製される
。該組成物は滅菌出来及び／または補助剤、例えば保存
剤、安定化剤、湿潤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透
圧調製用の塩及び／または緩衝剤を含む。加えて該組成
物はまた他の治療的に価値ある物質を含むことも出来る
。該組成物は、通常の混合、造粒またはコーティング方
法に従って調製され更に約０．１〜７５％、好ましくは
約１〜５０％の有効成分を含有する。

【００８１】経皮投与用の適当な製剤は、本発明の化合
物の有効量並びに少なくとも一種の担体を含む。好都合
の担体は、ホストの皮膚を通過するのを助けるための吸
着可能な医薬的に許容しうる溶剤が含まれる。特徴的に
は経皮装置は、裏装部材、化合物並びに所望により担体
を含有する貯蔵器、所望により制御した及びあらかじめ
定めた速度でホストの皮膚に長期間化合物を送るための
速度調節バリア及び装置を皮膚に確保せしめるための手
段を含む包帯の形態にある。

【００８２】医薬組成物は、先に定義したごとく本発明
化合物の有効なリポキシゲナーゼ抑制量を単独に、或い
はまた他の例えばシクロオキシゲナーゼ抑制活性を有す
る抗炎症剤、ロウコトリエンレセプターアンタゴニスト
、トロンボキサン合成抑制剤、トロンボキサンレセプタ
ーアンタゴニスト、抗ヒスタミン、血小板活性因子（Ｐ
ＡＦ）アンタゴニストまたはセロトニンレセプターアン
タゴニストから選ばれた薬剤とともに含有し、それらの
各々の有効な医薬用量は業界で報告されているごとくで
ある。このような医薬製剤は当業者に公知である。

【００８３】他の有効成分とともに、本発明の化合物は
他の有効成分より前に或いはまたその後に、或いは同時
に投入することが出来同様の医薬組成物の形態で別個に
異なるもしくは同様の投与方法により或いは一緒に投与
することが出来る。本発明は更に特にヒトを含む哺乳動
物における５−リポキシゲナーゼ活性の抑制方法及びそ
れらに応答する疾患及び症状、特に炎症性及びアレルギ
ー性疾患の治療方法に関し、この方法はそれを必要とす
る哺乳動物に、本発明の化合物の有効量または該化合物
並びに一種以上の医薬として許容されうる担体を含む医
薬組成物を投与することを含んでなる。

【００８４】過度のリポキシゲナーゼ活性は以下の症状
を含む種々の疾患及び異常な代謝疾患に関連してきてい
る： ａ）アレルギー性症状、例えば枯草熱（アレルギー性鼻
炎）、外因性ぜん息、皮膚アレルギー、アレルギー性腸
疾患（腹腔疾患を含む）、アレルギー性の眼の症状例え
ばアレルギー性結膜炎； ｂ）炎症性症状、例えば炎症性腸疾患、刺激性腸症候群
、粘膜の大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローンズ疾患、胃炎
、食道炎、肝炎； ｃ）心臓欠陥症状、例えば心筋虚血、大脳虚血、アテロ
ール硬化症、アンギナ、及び腎臓虚血；ｄ）肺性症状、
例えば内因性ぜん息、気管支炎、嚢胞性線維症； ｅ）関節炎症状、例えばリューマチ様関節炎、リューマ
チ様脊椎炎、痛風性関節炎、変形性関節炎等；ｆ）皮膚
疾患、例えば乾癬、湿疹及び皮膚炎；ｇ）多発性硬化症
、種々の病因の動脈硬化症及びショック例えばエンドト
キシンシック及び ｈ）腫瘍移転。

【００８５】リポキシゲナーゼ抑制に対応する症状また
は症候群は、上記に掲げたごときであり、例えばリュー
マチ性疾患、例えばリューマチ性関節炎、アレルギー性
疾患、ぜん息及び乾癬である。投与される有効化合物の
用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年令及び固
体条件及び投与形態に依存する。体重約５０〜７０ｋｇ
の哺乳動物に対する経口投与のための単一用量は、有効
成分約２０〜２５０ｍｇである。

【００８６】以下の実施例は本発明を説明するものであ
るが本発明はこれに限定されることはない。温度は摂氏
で与えられる。特に言及しない限り、全ての蒸発は減圧
下、好ましくは約１５〜１００ｍｍＨｇで行われる。最
終生成物、担体及び出発物質の構造は標準分析方法、例
えば微量分析及び分光学的特性（例えばＭＳ，ＩＲ，Ｎ
ＭＲ）により確認される。用いられた略記号は当業者に
用いられるものである。

【００８７】

【実施例】例１：ａ）２−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノメ
チル−１，４−ベンゾジオキサン（９５０ｍｇ、５３ｍ
ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に吸収さ
せついでトリメチルシリルイソシアネート（９１０ｍｇ
、７．１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を３０分間加熱
還流しついで室温に冷却する。混合物を飽和水性塩化ア
ンモニウムで希釈し、ついで酢酸エチルで抽出する。一
緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発
させる。残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶し無色
の固体として融点１２６℃を有する２−（Ｎ−アミノカ
ルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル−１，４−ベ
ンゾジオキサンを得る。

【００８８】出発物質を次のように調製する：２−ヒド
ロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン（１７．９ｇ
、１０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に
吸収させ、ついでジブロモトリフェニルホスホラン（５
０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を３０分間
攪拌しついで蒸発させる。残留物をエーテル／ヘキサン
の１：１混合物中に吸収させ、ついでトリフェニルホス
フィンオキシドを濾過して除去する。溶剤を蒸発により
除去し帯褐色固体として２−ブロモメチル−１，４−ベ
ンゾジオキサンを得る。この出発物質は更に精製するこ
となく用いられる。

【００８９】Ｎ，Ｏ−ビス−第三ブトキシカルボニルヒ
ドロキシルアミン（１４．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（１５０ｍＬ）に溶解し、ついで水素化ナトリウム（
２．６４ｇ、鉱油中６０％、６６ｍｍｏｌ）で処理する
。混合物を３０分間攪拌する。この溶液に、ＤＭＦ（３
０ｍＬ）に溶解した２−ブロモメチル−１，４−ジオキ
サン（１０．６ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加しついで混合
物を室温で一夜攪拌する。これをエーテルで希釈しつい
で飽和水性塩化アンモニウム溶液で洗浄する。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させる。残留物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中３
％酢酸エチル）により精製し、薄黄色オイルとして２−
（Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−第三ブトキシカル
ボニルオキシ）アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサ
ンを得る。

【００９０】２−（Ｎ−第三ブトキシカルボニル−Ｎ−
第三ブトキシカルボニルオキシ）−１，４−ベンゾジオ
キサン（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの塩化
メチレンに吸収させついで室温で３０分間酸フッ化酢酸
（２．４５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）で処理する。溶剤を
蒸発させついで残留物をエーテルで希釈する。有機相を
水性ＩＮ水酸化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥しついで蒸発させ無白の固体をして２−（Ｎ
−ヒドロキシ）アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサ
ンを得る。

【００９１】ｂ）２−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル
−７−フェノキシ−１，４−ベンゾジオキサン（４２０
ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０
ｍＬ）に溶解しついでトリメチルシリルイソシアネート
（２６５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物
を３０分間加熱還流し、ついで冷却する。混合物を酢酸
エチルで希釈しついで飽和水性塩化アンモニウム溶液で
洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸
発させる。残留物をエーテル／ヘキサンから再結晶し無
色の固体として融点１４６℃を有する２−（Ｎ−アミノ
カルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル−７−フェ
ノキシ−１，４−ベンゾジオキサンを得る。

【００９２】出発物質を次のように調製する：４−フェ
ノキシフェノール（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）及び
水酸化ナトリウム（３．８ｇ、８４５ｍｍｏｌ）を水／
エタノール（１３０ｍＬ／２６ｍＬ）混合物中に融解し
ついで７０℃で加熱する。この反応混合物に、クロロホ
ニム（２４．６ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を４５分にわたっ
て滴下しついで３時間加熱を継続する。混合物を室温に
冷却しついで蒸発させる。水性相を濃塩酸を用いｐＨ１
〜３に酸性化しついでエーテルで抽出する。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させる。残留物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィ法により精製し黄
色固体として２−ヒドロキシ−５−フェノキシベンズア
ルデヒドを得る。

【００９３】２−ヒドロキシ−５−フェノキシベンズア
ルデヒド（４．２３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及び炭酸セ
シウム（３２．２ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２
００ｍＬ）中に吸収させついでエピブロモヒドリン（３
．２５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室
温で一夜攪拌する。これをエーテルで希釈しついで水及
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで
蒸発させる。シリカゲル／クロマトグラフィ（４：１ヘ
キサン／酢酸エチル）により精製し、無色の固体として
２−（２，３−オキソプロピルオキシ）−５−フェノキ
シ−ベンズアルデヒドを得る。

【００９４】２−（２，３−オキソプロピルオキシ）−
５−フェノキシ−ベンズアルデヒド（４．１６ｇ、１５
．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し
ついで０℃に冷却する。ｍ−クロロ過安息香酸（８．０
ｇ、８０％、３６．８ｍｍｏｌ）を添加しついで混合物
を０℃で１時間攪拌し、更に室温で１時間攪拌する。エ
ーテルを添加しついで有機相を飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しつい
で蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
法により精製し、黄褐色固体として１−ホルミルオキシ
−２−（２，３−オキソプロピルオキシ）−５−フェノ
キシベンゼンを得る。

【００９５】１−フォルミルオキシ−２−（２，３−オ
キソプロピルオキシ）−５−フェノキシベンゼン（１．
７７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０
ｍＬ）に吸収させついで水性ＩＮ水酸化ナトリウム（８
．０ｍｍｏｌ）で処理する。反応溶液を室温で２時間攪
拌する。混合物をエーテルで希釈しついで飽和塩化ナト
リウム溶液で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで
蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ法
により精製し無色の固体として２−ヒドロキシメチル−
７−フェノキシ−１，４−ベンゾジオキサンを得る。

【００９６】２−ヒドロキシメチル−７−フェノキシ−
１，４−ベンゾジオキサン（１．４２ｇ、５．５０ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１１ｇ、１１．０ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解しついで塩
化メタンスルホニル（０．９４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）
で０℃で処理する。混合物を０℃で３０分間攪拌しつい
でエーテルで希釈する。これを水性炭酸水素ナトリウム
、水性ＩＮ塩酸及び飽和水性塩化アンモニウムで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させ２−メタン
スルホニルオキシメチル−７−フェノキシ−１，４−ベ
ンゾジオキサンを得る。粗製オイルを更に精製すること
なく用いる。

【００９７】２−メタンスルホニルオキシメチル−７−
フェノキシ−１，４−ベンゾジオキサン（１．８５ｇ、
５．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．５４ｇ、
１１．０ｍｍｏｌ）をメチルエチルケトン（６０ｍＬ）
に吸収させついで３０分間加熱還流する。混合物を冷却
し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させ黄褐色
固体として２−ヨードメチル−７−フェノキシ−１，４
−ベンゾジオキサンを得る。これは精製することなく用
いる。

【００９８】２−ヨードメチル−７−フェノキシ−１，
４−ベンゾジオキサンを、例１（ａ）に記載したごとく
７−フェノキシ−２−（Ｎ−ヒドロキシアミノメチル）
−１，４−ベンゾジオキサンに変換する。２−ヒドロキ
シメチル−７−フェノキシ−１，４−ベンゾジオキサン
中間体はまた次のように調製することも出来る：４−フ
ェノキシフェノール（２５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を
ピリジン（５１ｍＬ）及び無水酢酸（５８ｍＬ）の混合
物に吸収させついで２時間加熱還流する。混合物を冷却
しついで３００ｍＬの水中に注ぐ。溶液を２Ｎ塩酸を用
いて酸性にしついでエーテルを用いて３回抽出する。有
機相を水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥しついで蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィ（４：１ヘキサン／酢酸
エチル）により精製し、無色の固体として酢酸４−フェ
ノキシフェニルを得る。

【００９９】４−フェノキシフェニルアセテート（３０
．２ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を無水塩化アルミニウム（２
６．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）を用い１５０℃で３時間処
理する。混合物を冷却しついで水（３００ｍＬ）でゆっ
くり処理する。エーテルで３回抽出しついで一緒にした
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させる。 残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキ
サン中４％酢酸エチル）を用い精製し、無色の固体とし
て２−アセチル−４−フェノキシフェノールを得る。

【０１００】２−アセチル−４−フェノキシフェノール
（４．２２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（
１５．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）
に吸収させついで臭化アリル（２．２４ｇ、１８．５ｍ
ｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で一夜攪拌する。エ
ーテルを添加しついで混合物を飽和水性塩化アンモニウ
ム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
ついで蒸発させ黄色固体として２−アセチル−１−アリ
ルオキシ−４−フェノキシベンゼンを得る。

【０１０１】２−アセチル−１−アリルオキシ−４−フ
ェノキシベンゼン（１．１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（２０ｍＬ）中に溶解しついで０℃でｍ−クロ
ロ過安息香酸（４．３４ｇ、８０％、２０．０ｍｍｏｌ
）で処理する。混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで室
温で一夜攪拌する。混合物をエーテルで希釈しついで飽
和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させる。残留物をシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィ（９：１ヘキサン
／酢酸エチル）により精製し、無色の固体として２−ア
セトキシ−１−（２，３−オキソプロピルオキシ）−４
−フェノキシベンゼンを得る。

【０１０２】２−アセトキシ−１−（２，３−オキソプ
ロピルオキシ）−４−フェノキシベンゼン（５６０ｍｇ
、１．８９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍ
Ｌ）に溶解しついで水性ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（２
ｍＬ）で処理する。混合物を室温で３０分間攪拌し、つ
いでエーテルで希釈する。有機相を飽和水性塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸
発させ無色の固体として２−ヒドロキシメチル−７−フ
ェノキシ−１，４−ベンゾジオキサンを得る。

【０１０３】ｃ）同様に、無色の固体として融点１６８
℃を有する２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキ
シ）アミノメチル−７−（４−フルオロフェノキシ）−
１，４−ベンゾジオキサンを調製する。 ｄ）同様に、（２Ｒ）−（−）−グリシジルトシレート
から、（−）−２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒド
ロキシ）アミノメチル−７−（４−フルオロフェノキシ
）−１，４−ベンゾジオキサンを得る、融点１７３℃、
〔α〕Ｄ　＝−４６．５０°（ｃ＝ＤＭＳＯ中９．２；
２５℃）。

【０１０４】ｅ）同様に（２Ｓ）−（＋）−グリシジル
トシレートから、（＋）−２−（Ｎ−アミノカルボニル
−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル−７−（４−フルオロ
フェノキシ）−１，４−ベンゾジオキサンを得る、融点
１７４℃、〔α〕Ｄ　＝＋３９．０９°（ｃ＝ＤＭＳＯ
中７．４、２５℃）。 ｆ）２−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル−６−フェノ
キシ−１，４−ベンゾジオキサン（７６０ｍｇ、２．７
８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解
しついでトリメチルシリルイソシアネート（４８０ｍｇ
、４．１８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を３０分間加
熱還流しついで冷却する。これを酢酸エチルで希釈し、
飽和水性塩化アンモニウムで処理し、硫酸マグネシウム
で乾燥しついで蒸発させる。残留物をエーテルに溶解し
ついで水性ＩＮ水酸化ナトリウムで３回洗浄する。水性
相を２Ｎ塩酸で酸性化しついで酢酸エチルで抽出する。 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させる。 残留物を再結晶し融点１３６℃を有する２−（Ｎ−アミ
ノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル−６−フ
ェノキシ−１，４−ベンゾジオキサンを得る。

【０１０５】出発物質を次のように調製する：５−フェ
ノキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、９
４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６．１ｇ、１８８ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に吸収させついで臭化
ベンジル（１６．１ｇ、９４ｍｍｏｌ）で処理する。混
合物を室温で一夜攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈
しついで飽和水性塩化アンモニウムで３回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥しついで蒸発させ無色の固体として
２−ベンジルオキシ−５−フェノキシベンズアルデヒド
を得る。これは更に精製することなく用いる。

【０１０６】２−ベンジルオキシ−５−フェノキシベン
ズアルデヒド（２２．２５ｇ、７３ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（２００ｍＬ）に溶解しついで過酸化水素（水中３
１％、３２．０ｍＬ）で処理し及び濃塩酸（１５．０ｍ
Ｌ）で処理する。混合物を室温で一夜攪拌しついで蒸発
させる。残留物を飽和水性塩化ナトリウム溶液に溶解し
ついでエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム
で乾燥しついで蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィにより残留物を精製し無色の固体として２
−ベンジルオキシ−５−フェノキシフェノールを得る。

【０１０７】２−ベンジルオキシ−５−フェノキシフェ
ノール（１６ｇ、５５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２
６．９ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）
に吸収させついでエピブロモヒドリン（７．４５ｇ、５
５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を室温で２時間攪拌し
ついでエーテルで希釈する。有機相を飽和水性塩化ナト
リウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しつ
いで蒸発させる。残留物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィにより精製し、２−（２，３−オキソプロピ
ル）オキシ−４−フェノキシフェニルベンジルエーテル
を無色の固体として得る。

【０１０８】２−（２，３−オキソプロピル）オキシ−
４−フェノキシフェニルベンジルエーテル（３．６８ｇ
、１０．６ｍｍｏｌ）及び木炭に担持したパラジウム（
１０％、１．８４ｇ）を酢酸エチルに吸収させついで常
圧で水素転換にゆだねる。反応は１５分で終了する。触
媒を濾過して除去しついで溶剤を蒸発させる。残留物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し、
２−（２，３−オキソプロピル）オキシ−４−フェノキ
シフェノールを無色の固体として得る。

【０１０９】２−（２，３−オキソプロピル）オキシ−
４−フェノキシフェノール（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）
をエタノール（２５０ｍＬ）に吸収させついで水性ＩＮ
水酸化ナトリウム（２３ｍＬ）で処理する。混合物を３
０分間攪拌しついでエーテルで希釈する。有機相を１Ｎ
塩酸及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しついで
蒸発させ２−ヒドロキシメチル−６−フェノキシ−１，
４−ベンゾジオキサンを無色の固体として得る。これは
更に精製することなく用いる。

【０１１０】２−ヒドロキシメチル−６−フェノキシ−
１，４−ベンゾジオキサンを、例１（ａ）に記載したご
とく２−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル−６−フェノ
キシ−１，４−ベンゾジオキサンに変換する。 例２：ａ）２−〔Ｎ−（Ｎ′−ブチルアミノカルボニル
）−Ｎ−（Ｎ″−ブチルアミノカルボニルオキシ）〕ア
ミノメチル−１，４−ベンゾジオキサン（１．２４ｇ、
３．２８ｍｍｏｌ）を水／イソプロパノールの１：１混
合物中に溶解しついで水酸化リチウム一水和物（１．３
８ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）で３０分間処理する。混合物
を１Ｎ塩酸を用いて酸性にしついで酢酸エチルで希釈す
る。 有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥しついで蒸発する。シリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィ（２：１ヘキサン／酢酸エチル
）により、融点５０．０℃を有する２−〔Ｎ−（Ｎ′−
ブチルアミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ〕アミノメ
チル−１，４−ベンゾジオキサンを無色の固体として得
る。

【０１１１】出発物質を次のように調製する：２−（Ｎ
−ヒドロキシ）アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサ
ン（８６０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，
４−ジオキサンに溶解しついでブチルイソシアネート（
７１０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を３
０分間加熱還流しついで冷却する。混合物をエーテルで
希釈しついで飽和水性塩化アンモニウム溶液で洗浄する
。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させ粗
製２−〔Ｎ−（Ｎ′−ブチルアミノカルボニル）−Ｎ−
（Ｎ″−ブチルアミノカルボニルオキシ）〕アミノメチ
ル−１，４−ジオキサンをオイルとして得る。

【０１１２】ｂ）同様に融点１２０℃を有する２−〔Ｎ
−（Ｎ′−ベンジルアミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキ
シ〕アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサンを薄い黄
褐色の固体として得る。 ｃ）同様に２−〔Ｎ−（Ｎ′−アリルアミノカルボニル
）−Ｎ−ヒドロキシ〕アミノメチル−１，４−ベンゾジ
オキサンを薄黄色オイルとして調製する。

【０１１３】ｄ）同様に２−〔Ｎ−（Ｎ′−フェニルア
ミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ〕アミノメチル−１
，４−ベンゾジオキサンを調製する。 例３：ａ）２−（Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル−７−
フェノキシ−１，４−ベンゾジオキサン（２００ｍｇ、
０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に吸
収させついでメチルイソシアネート（４２ｍｇ、０．７
３ｍｍｏｌ）を用い室温で処理する。これを室温で３時
間攪拌しついで酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和水
性塩化アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
しついで蒸発させる。残留物を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶し、融点６０℃を有する２−〔Ｎ−（Ｎ′−メ
チルアミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ〕アミノメチ
ル−７−フェノキシ−１，４−ベンゾジオキサンをガラ
ス状固体として得る。

【０１１４】ｂ）同様にして融点１５０℃を有する２−
〔Ｎ−（Ｎ′−メチルアミノカルボニル）−Ｎ−ヒドロ
キシ〕アミノメチル−６−フェノキシ−１，４−ベンゾ
ジオキサンを無色の固体として得る。 例４：ａ）３０ｍｌのＴＨＦに溶解した２−（Ｎ−ヒド
ロキシ）アミノメチル−６−フェノキシ−１，４−ベン
ゾジオキサン（０．６７ｇ）及びピリジン（０．４６ｇ
、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却する。塩化ア
セチル（０．４９ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり添
加しついで混合物を０℃で４５分間攪拌する。ついで混
合物を酢酸エチルで希釈しついで水性２Ｎ塩酸で洗浄し
硫酸マグネシウムで乾燥しついで蒸発させ、２−（Ｎ−
アセチルオキシ−Ｎ−アセチル）アミノメチル−６−フ
ェノキシ−１，４−ベンゾジオキサンを得る。

【０１１５】これを４０ｍｌのイソプロパノール／水混
合物（１：１）に溶解しついで室温で２０分間０．９４
ｇ（２５ｍｍｏｌ）の水酸化リウチム一水和物で処理す
る。混合物をエーテルで希釈しついで有機相を除去する
。水性相を、２Ｎ塩酸を用いｐＨ約３にしついでエーテ
ルで抽出する。一緒にした酸性抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥しついで蒸発乾固させ２−（Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−アセチル）アミノメチル−６−フェノキシ−１，４
−ベンゾジオキサンを得る。

【０１１６】ｂ）同様にして塩化ジメチルカルボニルか
ら出発し、２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニル）アミノメチル−６−フェノキシ−１，４−
ベンゾジオキサンを得る。 例５： 同様に本発明に記載した手順に従って以下の化合物を調
製する：ａ）３−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシ）アミノメチル−６−メトキシ−１，４−ベンゾジ
オキサン； ｂ）２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチ
ル−７−フェノキシ−１，４−ベンゾジオキサン；ｃ）
トリメチルシリルイソシアネート（例１参照）の代わり
にトリメチルシリルイソチオシアネートを用い、２−（
Ｎ−アミノチオカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメ
チル−６−フェノキシ−１，４−ベンゾジオキサン； ｄ）２−（Ｎ−メチルアミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキ
シ）アミノメチル−７−（４−フルオロフェノキシ）−
１，４−ベンゾジオキサン； ｅ）ベンゾジオキソール−２−カルボン酸から出発し２
−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメ
チルベンゾジオキサン； ｆ）３−ヒドロキシメチル−１，５−ベンゾジオキセピ
ンから出発し３−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロ
キシ）アミノメチル−１，５−ベンゾジオキセピン。

【０１１７】例６：ａ）以下の処方を有する、各々有効
成分２５ｍｇを有する１０，０００個の錠剤の調製；２
−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメ
チル−７−（４−フルオロフェノキシ）−１，４−ベン
ゾジオキサン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　２５０．００ｇラクトース　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　２，４８５．００ｇと
うもろこしでん粉　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１２５．
００ｇポリエチレングリコール６，０００　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０．００ｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０．０
０ｇ精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　適量手順：全ての粉末
は開口０．６ｍｍを有する篩を通す。医薬物質、ラクト
ース、ステアリン酸マグネシウム及びでん粉の半分を適
当なミキサー中で混合する。残りの半分のでん粉を６５
ｍｌの水に懸濁させついで懸濁液を２５０ｍｌの水に溶
解したポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加する。 得られたペーストを粉末に添加し、所望により更に水を
加えながら造粒する。粒質物を３５℃で一夜攪拌し開口
１．２ｍｍのスクリーン上でくだきついで上面が２等分
された凸面パンチを用い錠剤に圧縮する。

【０１１８】同様に本発明で開示され更に本発明で明記
された他の化合物の一種約１０〜１００ｍｇを含有する
錠剤を調製する。 ｂ）次のような処方を有する、各々有効成分５０ｍｇを
有する１，０００個のカプセル剤を調製：２−（Ｎ−ア
ミノカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノメチル−７−
（４−フルオロフェノキシ）−１，４−ベンゾジオキサ
ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５０．００ｇラクトース　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１６７．００ｇ改質で
ん粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
８０．００ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　３．００ｇ手順：全ての粉末を開口０．６ｍｍ
を有する篩に通す。医薬物質、適当なミキサー内に装入
しついでまずステアリン酸マグネシウムと混合し、つい
でラクトース更にでん粉を均質になるまで混合する。番
号２の硬ゼラチンカプセルを、カプセル充填器を用い各
々該化合物３００ｍｇまで充填する。

【０１１９】同様に本発明で記載しかつ明記した他の化
合物約１０〜１００ｍｇを含有するカプセル剤を調製す
る。

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式Ｉ： 【化１】 （式中、各々のＲは互いに独立に水素、低級アルキル、
   ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、炭素
   環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素
   環式アリールオキシ、炭素環式もしくは複素環式アリー
   ル−低級アルキルオキシ、炭素環式もしくは複素環式ア
   リール−低級アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキル
   −低級アルキルオキシ、又はＣ３　〜Ｃ７　シクロアル
   キルオキシを表わし；ｎは１，２，３又は４を表わし；
   ｍは０，１又は２を表わし；Ａは直接結合又は低級アル
   キレンを表わし；Ｘは酸素又はイオウを表わし；Ｒ１　
   は水素、アシル、低級アルコキシカルボニル、アミノカ
   ルボニル、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノカル
   ボニル、低級アルケニルアミノカルボニル、低級アルキ
   ニルアミノカルボニル、炭素環式もしくは複素環式アリ
   ール−低級アルキルアミノカルボニル、炭素環式もしく
   は複素環式アリールアミノカルボニル、Ｃ３　〜Ｃ７　
   シクロアルキルアミノカルボニル又はＣ３　〜Ｃ７　シ
   クロアルキル−低級アルキルアミノカルボニルを表わし
   ；Ｒ２　は低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−
   低級アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキル、炭素環
   式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしくは複素環
   式アリール−低級アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアル
   キル−低級アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ−低級
   アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニ
   ルアミノ、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級ア
   ルキルアミノ、炭素環式もしくは複素環式アリールアミ
   ノ、Ｃ３　〜Ｃ７シクロアルキルアミノ、Ｃ３　〜Ｃ７
   　シクロアルキル−低級アルキルアミノ、低級アルコキ
   シカルボニル−低級アルキルアミノ又は低級アルコキシ
   を表わし；Ｒ３　およびＲ４　は互いに独立に水素又は
   低級アルキルを表わす）で表わされる化合物；又はその
   医薬として許容し得る塩。
2. 【請求項２】　　Ａが直接結合を表わし更にＸが酸素を
   表わす、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】　　次式ＩＩ： 【化２】 （式中、Ｒ，Ｒ１　〜Ｒ４　，ｎ，ｍ，Ａ及びＸは請求
   項１で定義した意味と同じである）で表わされる化合物
   またはその医薬として許容されうる塩。
4. 【請求項４】　　Ｘが酸素を表わす、請求項３の化合物
   。
5. 【請求項５】　　式ＩＩ（式中、ｍ及びｎは互いに独立
   に１または２を表わし；Ｘは酸素を表わし；Ａは直接結
   合を表わし；Ｒは水素、低級アルコキシ、ハロゲン、低
   級アルキル、炭素環式もしくは複素環式アリール−低級
   アルコキシまたは炭素環式もしくは複素環式アリールオ
   キシを表わし；Ｒ１　は水素または低級アルカノイルを
   表わし；Ｒ２　は低級アルキル、アミノ、モノ−もしく
   はジ−低級アルキルアミノもしくはモノ−炭素環式アリ
   ールアミノを表わし；Ｒ３　及びＲ４　は互いに独立に
   水素または低級アルキルを表わす）の請求項３の化合物
   またはその医薬として許容されうる塩。
6. 【請求項６】　　式ＩＩ（式中、ｍ及びｎは１を表わし
   ；Ｘは酸素を表わし；Ａは直接結合を表わし；Ｒは水素
   、低級アルコキシ、低級アルキル、炭素環式アリール−
   低級アルコキシもしくは炭素環式アリールオキシを表わ
   し；Ｒ１　は水素を表わし；Ｒ２　は低級アルキル、ア
   ミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノまたはモ
   ノ−炭素環式アリールアミノを表わし；Ｒ３　は水素ま
   たは低級アルキルを表わし；Ｒ４　は水素を表わす）の
   請求項３の化合物またはその医薬として許容されうる塩
   。
7. 【請求項７】　　次式ＩＩＩ　： 【化３】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、炭素環式アリール、
   炭素環式アリール−低級アルキル、低級アルコキシ、炭
   素環式アリール−低級アルキルオキシもしくは炭素環式
   アリールオキシを表わし；更にＲ２　はモノ−低級アル
   キル、ジ−低級アルキルアミノまたはアミノを表わす）
   で表わされる請求項３の化合物またはその医薬として許
   容されうる塩。
8. 【請求項８】　　次式ＩＶ： 【化４】 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、炭
   素環式アリール−低級アルキルオキシまたは炭素環式ア
   リールオキシを表わし；Ｒ１　′は低級アルカノイル、
   アミノカルボニル、またはモノ−もしくはジ−低級アル
   キルアミノカルボニルを表わし；Ｒ２　は低級アルキル
   、アミノまたはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ
   を表わす）で表わされる請求項３の化合物またはその医
   薬として許容されうる塩。
9. 【請求項９】　　Ｒが炭素環式アリールオキシを表わす
   、請求項７の化合物。
10. 【請求項１０】　　Ｒが炭素環式アリールオキシを表わ
    し更にＲ２　がアミノもしくはＣ１　〜Ｃ４　アルキル
    アミノを表わす、請求項７の化合物。
11. 【請求項１１】　　炭素環式アリールオキシがベンゾジ
    オキサ環の６位または７位に結合している、請求項１０
    の化合物。
12. 【請求項１２】　　２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−
    ヒドロキシ）アミノメチル−７−フェノキシ−１，４−
    ベンゾジオキサンである請求項７の化合物またはその医
    薬として許容されうる塩。
13. 【請求項１３】　　２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−
    ヒドロキシ）アミノメチル−６−フェノキシ−１，４−
    ベンゾジオキサンである請求項７の化合物またはその医
    薬として許容されうる塩。
14. 【請求項１４】　　２−（Ｎ−アミノカルボニル−Ｎ−
    ヒドロキシ）アミノメチル−７−（４−フルオロフェノ
    キシ）−１，４−ベンゾジオキサンである請求項７の化
    合物またはその医薬として許容されうる塩。
15. 【請求項１５】　　２−〔Ｎ−（Ｎ′−メチルアミノカ
    ルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ〕アミノメチル−６−フェ
    ノキシ−１，４−ベンゾジオキサンである請求項７の化
    合物またはその医薬として許容されうる塩。
16. 【請求項１６】　　請求項１で定義された式Ｉの化合物
    及びその医薬として許容されうる塩の製造方法であって
    、ａ）次式Ｖ： 【化５】 （式中、Ｒ，Ｒ１　，Ｒ３　，Ｒ４　，Ａ，ｍ及びｎは
    請求項１で定義された意味と同じ意味を有する）で表わ
    されるヒドロキシルアミンを、縮合剤の存在下、次式Ｖ
    Ｉ：【化６】 （式中、Ｒ２　′は低級アルキル、低級アルコキシカル
    ボニル−低級アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキル
    、炭素環式もしくは複素環式アリール、炭素環式もしく
    は複素環式アリール−低級アルキル、Ｃ３　〜Ｃ７　シ
    クロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシもしくは
    ジ−低級アルキルアミノを表わす）で表わされる化合物
    と縮合させ、式Ｉ（式中、Ｘは酸素を表わし更にＲ２　
    はＲ２　′に対応する）で表わされる化合物を得るか；
    またはｂ）前記式Ｖの化合物をホスゲンまたはチオホス
    ゲンと縮合させ、引き続き次式ＶＩＩ　： 【化７】 （式中、Ｒ２　′はアミノ、モノ−もしくはジ−低級ア
    ルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル
    アミノ、炭素環式もしくは複素環式アリールアミノ、Ｃ
    ３　〜Ｃ７　シクロアルキルアミノ、炭素環式もしくは
    複素環式アリール−低級アルキルアミノ、Ｃ３　〜Ｃ７
    　シクロアルキル−低級アルキルアミノ、または低級ア
    ルコキシカルボニル−低級アルキルアミノを表わす）で
    表わされるアミンと縮合させ式Ｉ（式中、Ｒ２　はＲ２
    　″に対応する）の化合物を得るか；またはｃ）前記式
    Ｖの化合物を次式ＶＩＩＩ： 【化８】 （式中、Ｘは酸素またはイオウを表わし、Ｒ５　は保護
    基（例えばトリ−低級アルキルシリル）、低級アルキル
    、低級アルケニル、低級アルキニル、炭素環式もしくは
    複素環式アリール、Ｃ３　〜Ｃ７　シクロアルキル、Ｃ
    ３　〜Ｃ７　シクロアルキル−低級アルキル、炭素環式
    もしくは複素環式アリール−低級アルキル、または低級
    アルコキシカルボニル−低級アルキルを表わす）で表わ
    されるイソシアネートもしくはイソシオシアネートと縮
    合させ、ついで所望によりＲ５　はトリ−低級アルキル
    シリル保護基を表わす場合保護基、例えばトリ−低級ア
    ルキルシリル基を除去し、式Ｉ（式中、Ｒ２　はＲ５　
    ＮＨ（ここでＲ５　は水素及び先に定義した基を表わす
    ）に対応する）の前記化合物を得、ついで必要によりま
    たは所望により、得られた本発明の化合物を本発明の他
    の化合物に変換し、及び／または、縮合により、得られ
    た遊離化合物を塩に変換するかまたは得られた塩を遊離
    化合物または他の塩に変換し；及び／または得られた異
    性体混合物またはラセミ体混合物を、個々の異性体もし
    くはラセミ体に分離し；及び／または所望によりラセミ
    体を光学対掌体に分割することを含んでなる、前記方法
    。
17. 【請求項１７】　　請求項１の式Ｉの化合物またはその
    塩及び通常の担体を含んでなる医薬製剤。
18. 【請求項１８】　　医薬製剤を製造するために請求項１
    にかかる式Ｉの化合物またはその塩及び通常の担体の使
    用。
19. 【請求項１９】　　ヒトまたは動物の治療方法に用いる
    ための請求項１にかかる式Ｉの化合物またはその塩。
20. 【請求項２０】　　５−リポキシゲナーゼ抑制剤として
    使用するための請求項１にかかる式Ｉの化合物またはそ
    の塩。
21. 【請求項２１】　　５−リポキシゲナーゼ活性の抑制に
    応答するアレルギー性疾患、炎症疾患、心臓血管の疾患
    、肺性疾患、関節炎疾患及び皮膚疾患の治療のための請
    求項１にかかる式Ｉの化合物の使用。
22. 【請求項２２】　　請求項１の化合物の５−リポキシゲ
    ナーゼ抑制の有効量並びに一種またはそれ以上の医薬的
    に許容しうる担体を含んでなる、哺乳動物における５−
    リポキシゲナーゼ活性を抑制するのに適した医薬組成物
    。
23. 【請求項２３】　　５−リポキシゲナーゼ活性の抑制方
    法並びにそのような抑制に応答する哺乳動物の疾患の治
    療方法であって、請求項１の化合物または該化合物の５
    −リポキシゲナーゼ抑制有効量並びに一種またはそれ以
    上の医薬的に許容しうる担体をそれが必要な哺乳動物に
    投与することを含んでなる、前記方法。