JPS61251664A - 置換アニリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１式 式中、Ｒ１は−アルキレン’−ＮＨ２または一アルキレ
ン′−Ａ′であり’ｐ　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立
に、水素またはメチルであり；ＡおよびＡ′は、独立に
、置換されていないかあるいは低級アルキルまたはアリ
ールで置換されたピリジニル、イミダゾリルまたはピリ
ミジニルである。

の置換アニリン誘導体、および、不斉炭素原子が存在す
るとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、ある
いはその製薬学的に許容されうる塩に関する。

ここで使用する用語「低級アルキル」は、直鎖状もしく
は分枝鎖状であることができる１〜５個の炭素原子のア
ルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
メチルエチルなどを意味する。用語「アルキレン」およ
び「アルキレン′」は、適宜１または２以上の低級アル
キル置換基で置換されていてもよい１〜５個の炭素原子
の直鎖状のフルキレン基１例えば、メチレン、エチレン
、プロピレン、インブチレン、メチルエチレン、ブチル
プロピレンなどを意味する。アルキレンおよびアルキレ
ン′は同一であるかあるいは異なることができる。用語
「アリール」は、炭化水素の環系、例えば、フェニルま
たはナフチルを意味し、フェニルが好ましい、用語「ハ
ロ」または「ハライド」はハロゲン、例えば、ヨウ素、
塩素、臭素またはフッ素を意味する。用語ｒｒａＣＪは
ラセミ体混合物を意味する。

本発明の好ましい化合物は、式中、Ｒ１が−アルキレン
’−ＮＨ，。

２−１３−もしくは４−ピリジニルであり；ここでＡに
結合するアルキレンは１〜５個の炭素原子の直鎖状のフ
ルキレンであり；ｎは１〜５の整数である式１の化合物
、および不斉炭素原子が存在するとき、その対常体、ま
たはそのラセミ体混合物、あるいは製薬学的に許容され
うる塩である。

本発明のさらに好ましい化合物は、Ｒ１がＣＲ３ＣＲ３ であり、モしてＡが３−ピリジニルであるちょうど上に
記載した式１の化合物である。

本発明のなおさらに好ましい化合物は、Ｒ１が−ＣＨ−
Ｎｌ２であり、モしてＡに結合するアルＨ３ キレンが２〜５個の炭稟原子をもつちょうど上に記載し
た式■の化合物である。

式１の化合物は、次の通りである： ｒａｃ−２−アミノーＮ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）エチル
］プロパンアミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）プロピ
ル］プロパンアミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）ブチル
］プロノくンアミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチＡｙフェニ
ル）−Ｎ−［５−（ＬＨ−イミダゾルー１−イル）ペン
チル］プロパンアミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−（３−（１Ｂ−イミダゾルーｌ−イル）へキシ
ル］プロパンアミド； ｒ　ａ　ｃ−，３−７ミノーＮ−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−Ｎ−（２−（３−ピリジニル）エチルコブタ
ンアミド： ｒａｅ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチルコブタンアミ
ド； ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピルコブタンア
ミド： ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（４−ピリジニル）プロピルコブタンア
ミド； ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチルコブタンアミ
ド： ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［４−（４−ピリジニル）ブチルコブタンアミ
ド： ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）ペンチルコブタンア
ミド； ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［５−（４−ピリジニル）ペンチルコブタンア
ミド； ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［６−（３−ピリジニル）ヘキシルコブタンア
ミド； ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−（６−（４−ピリジニル）ヘキシルコブタンア
ミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［２−（３
−ピリジニル）エチル１−ＩＨ−イミダゾリル−１−ア
セタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（４−
ピリジニル）エチルゴー１Ｈ−イミダゾリル−１−アセ
タミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（３
−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−
アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（４
−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−
アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［４−（３
−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−ア
セタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［４−（４
−ピリジニル）ブチル］−１８−イミダゾリル−１−ア
セタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［５−（３
−ピリジニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−
アセタミド； Ｎ−（２゜６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［５−（４
−ピリジニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−
アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［６−（３
−ピリジニル）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−
アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［６−（４
−ピリジニル）ヘキシル］　−１Ｈ−イミダゾリル−１
−アセタミド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［２−（３
−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−ア
セタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［２−（４
−ピリジニル）エチル１−ＩＨ−イミダゾリル−１−ア
セタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（３
−ピリジニル）プロピル］　−１Ｈ−イミダゾリル−１
−アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（４
−ピリジニル）プロピル］−ＬＨ−イミダゾリル−１−
アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［４−（３
−ピリジニル）ブチル］−１８−イミダゾリル−１−７
セタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［４−（４
−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−ア
セタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［５−（３
−ピリジニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−
アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［５−（４
−ピリジニル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−
７セタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［６−（３
−ピリジニル）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−
７セタミド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［６−（４
−ピリジニル）ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾリル−１−
アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［２−（Ｉ
Ｈ−イミダゾルーｌ−イル）エチル１−３−ピリミジン
ブタンアミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（Ｉ
Ｈ−イミダゾルー１−イル）プロピル］−３−ピリミジ
ンブタンアミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［４＝（Ｉ
Ｈ−イミダゾルー１−イル）ブチル］−３−ピリミジン
ブタンアミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［５−（Ｉ
Ｈ−イミダゾルーｌ−イル）ペンチル］−３−ピリミジ
ンブタンアミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［６−（Ｉ
Ｈ−イミダゾルー１−イル）へキシル］−３−ピリミジ
ンブタンアミド： ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−（２−（３−ピリジニル）エチル〕プロパンア
ミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
’）−Ｎ−［２−（４−ピリジニル）エチル］プロパン
アミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（４−ピリジニル）プロピル］プロパン
アミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［４−（４−ピリジニル）ブチル］プロパンア
ミド： ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）ペンチル］プロパン
アミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［５−（４−ごリジニル）ペンチル］プロパン
アミド： ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［６−（４−ピリジニル）へキシル］プロパン
アミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［５−（３
−ピリジニル）ペンチル］−３−ピリジン−ブタンアミ
ド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［５−（４
−ピリジニル）ペンチル］−３−ピリジン−ブタンアミ
ド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［６−（３
−ピリジニル）ヘキシル］−３−ピリジン−ブタン７ミ
ド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［６−（４
−ピリジニル）へギシル］−３−ピリジン−ブタンアミ
ド： ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）エチル
コブタンアミド； ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）プロピ
ルゴブタンアミド； ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−（４−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）ブチル
コブタンアミド； ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）　−Ｎ　−［ｓ　−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）
ペンチルコブタンアミド； ｒａｃ−３−７ミノーＮ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［ｓ−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）へキシ
ル］ブタンアミド； ｒａｃ−３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）プロピ
ルコブタンアミド； Ｎ−（２，４，６−トリメチルフエニル）−Ｎ−［５−
（３−ピリジニル）ペンチルゴー３−ピリジンブタンア
ミド： Ｎ−（４−メチルフェニル）　−Ｎ−（５−（３−ピリ
ジニル）ペンチルゴー３−ピリジンブタンアミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［５−（３
−ピリミジニル）ペンチル】−３−ピリジンブタンアミ
ド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−、［２−（
ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）エチル］−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−アセタミド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（Ｉ
Ｈ−イミダゾルーｌ−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−アセタミド：Ｎ−（２，８−ジメチルフェ
ニル）　−Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）
ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［５−（Ｉ
Ｈ−イミダゾルー１−イル）ペンチル］−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−７セタミド；Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）　−Ｎ−［６−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）
へキシルゴー１Ｈ−イミダゾール−１−アセタミド；Ｎ
−（２，６−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−［
２−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）エチル］　−１Ｈ
−イミダゾール−！−アセタミＮ−（２，６−ジメチル
フェニル）−α−メチル−Ｎ−（３−（ＩＨ−イミダゾ
ルー１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−１−
アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
（４−（ＬＨ−イミダゾルーｌ−イル）ブチル］　−１
Ｈ−イミダゾール−１−アセタミド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
［５−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）ペンチル］−１
Ｈ−イミダゾール−１−アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
［６−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）ベキシル］　−
１Ｈ−イミダゾール−１−アセタミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［２−（３
−ピリミジニル）エチル１−３−ピリジン−ブタンアミ
ド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
［５−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）−３，３−ジメ
チルペンチル３−ＩＨ−イミダゾール−１−アセタミド
； Ｎ−［２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）エチル−Ｎ
−（２，６−ジメチルフェニル）−ψ−メチルー３−ピ
リジンブタンアミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［２−（４
−ピリミジニル）エチル］−３−ピリジンブタンアミド
； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（３
−ピリミジニル）プロピルゴー３−ピリジンブタンアミ
ド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（４
−ピリミジニル）プロピルゴー３−ピリジンブタンアミ
ド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［４−（３
−ピリミジニル）ブチル］−３−ピリジンブタンアミド
： Ｎ−（２・６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［４−（４
−ピリミジニル）ブチル］−３−ピリジンブタンアミド
： ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−−ｙ、＝ルーＮ−［３−（３
−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド
； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−（６−（５−ピリジニル）ヘキシル］プロパン
アミド；および ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−メチル−６−（３−ピリジニル）ヘキシ
ル］プロパンアミド。

式１の好ましい化合物は、次の通りである：ｒａｃ−２
−アミノーＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［
４−（３−ピリジニル）ブチル］プロパンアミド；およ
び ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［６−（３−ピリジニル）へキシル］プロパン
アミド。

式Ｉの最も好ましい化合物は１次の通りである： ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパン
アミド。

式１の化合物は、抗不整脈剤として有用である。さらに
、式Ｉの化合物は抗血栓剤として有用である０式Ｉの化
合物は、また、トロンボキサンシンターゼを阻害し、そ
れゆえ虚血性心臓病の処置において有用である０式１の
化合物のあるものは、また、血小板の抗凝固性を有する
。

本発明は、また１式 式中、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素またはメ
チルであり；そしてＡは置換されていないかあるいは低
級アルキルまたはアリールで置換されたピリジニル、イ
ミダゾリルまたはピリミジニルである、 の化合物に関する。

Ａが置換されていないかあるいは低級アルキルまたはア
リールで置換された３−ピリジニルである。ちょうど上
に記載した式■の化合物がいっそう好ましい。

式■の化合物の例は、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−３−ピリジンプロパンアミンである。

反応図１において１本発明の式１の化合物を製造すると
きの中間体である式■および■′の化合物を製造する方
法が示されている。

ベ　　　　　　　　　　　　　　　　〜シ 喚 式中、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素またはメ
チルであり、Ｒｓは水素、低級アルキルまたはアリール
であり：ＸおよびＸ′は独立にハロであり、Ａ″は置換
されていないかあるいは低級アルキルまたはアリールで
置換されたイミダゾリルであり；そしてＡは置換されて
いないかあるいは低級アルキルまたはアリールで置換さ
れたピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニルであ
る。

式■の化合物は、既知であるかあるいは既知の方法によ
り製造することができる。

式■の化合物の例は次の通りであるニ アニリン： ２−メチルアニリン； ２．６−シメチルアニリン； ２．４．６−）リフチルアニリン； ４−メチルアニリンなど。

弐ｍの化合物は既知であるかあるいは既知の方法により
製造することができる。

式■の化合物は、弐ｍの反応により反応図１の反応路（
ａ）を経て式■の化合物に転化することができる。

こうして、非プロトン性有機溶媒中の化合物を、式■の
化合物を含有する反応混合物が既に供給されている反応
器へ添加する。使用する極性有機溶媒はクロロホルム、
塩化メチレン、またはさらに好ましくはジメチルホルム
アミドから成る群より選択することができる。得られる
誘導体を約１０〜約１２０分Ｍ！１１拌する。

式■の得られる化合物は慣用手段により回収することが
できる０例えば１反応器合物中の有機溶媒を蒸発するこ
とができ、そして残留物を有機溶媒と水性層との間に分
配することができる。この分配に使用する有機溶媒は、
クロロホルム、酢酸エチル、またはさらに好ましくは塩
化メチレンから成る群より選択することができる。有機
層は飽和重度酸カリウム、またはさらに好ましくは飽和
重炭酸ナトリウムから選択することができる。有ａ１層
は硫酸ナトリウム、あるいはさらに好ましくは炭酸カリ
ウムで乾燥し、そして蒸発して式■の化合物を得ること
ができる。

この方法により製造することのできる式■の化合物の例
は、次の通りである： ２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセタ
ミド； ３−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）プロパ
ンアミド； ５−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ペンタ
ンアミドなど。

式■の化合物は、置換または非置換のイミダゾールとの
反応により１式Ｖの化合物に転化することができる０例
えば１式■の化合物である２−クロロ−Ｎ−（２，８−
ジメチルフェニル）アセタミドを、アルカリ金属水素化
物およびイミダゾールとの反応により１式Ｖの化合物で
あるＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−アセタミドに転化することができる。

この反応は、非プロトン性有機溶媒、好ましくはジメチ
ルホルムアミド中の水素化ナトリウムとイミダゾールと
の加熱された混合物に２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメ
チルフェニル）アセタミドを添加することにより磁子す
ることができる０反応温度は臨界的でなく、約５０℃で
あることができる。この反応はＮ−（２，６−ジメチル
フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−アセタミドの形
成が完結するまで続ける。

水を反応混合物に添加し１次いでこれを蒸発乾固する６
次いで、残留物を酸、例えば、塩酸中に溶解し、溶媒、
例えば、エーテルで洗浄し、塩基性とし、そして溶媒１
例えば、ジクロロメタンで抽出する。

Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−アセタミドは、慣用手段１例えば、結晶化によ
り回収することができる。

式Ｖの化合物の例は、次の通りである：Ｎ−（２，６−
ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタン
アミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−アセタミドなど。

式Ｖの化合物は、プロトン性溶媒１例えば、テトラヒド
ロフラン中で還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニ
ウムまたはさらに好ましくはポランと反応させることに
より、式■°の化合物に転化することができる。この反
応は使用する溶媒のほぼ還流温度において実施する。こ
の反応は約１．５〜約２４時間の間実施する。還元剤と
してポランを使用する場合、反応後に残留するポランは
１反応温合物を冷却し、プロトン源、例えば、エタノー
ルまたはさらに好ましくはメタノールを添加することに
より分解する。この生成物は反応混合物を１例えば、塩
酸の添加により１強く酸性としてホウ素錯体類（ｃ　ｏ
ｍｐ　ｌ　ｅｘｅ　ｓ）を分解し、反応混合物を１例え
ば、アルカリ金属水酸化物で、塩基性とし、そして適当
な有機溶媒、例えば、塩化メチレンで抽出することによ
り、単離することができる。

式■′の得られる化合物は、慣用手段１例えｊｆ、　　
（Ｅ）　−２−ブタンジオエート塩の形成により回収す
ることができる。

この反応により製造できる式■′の化合物の例は、次の
通りである： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−ブタンアミド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−エタンアミドなど。

あるいは１式■の化合物は反応図１の反応路（ｂ）を実
施することにより製造することができる。

こうして、式■の化合物を、式■の化合物との反応によ
り、式Ｖ′の化合物に転化する。

式■の化合物は、既知であるかあるいは既知の方法によ
り製造することができる。既知の方法は、例えば、既知
であるかあるいは既知の方法により製造することのでき
る対応する酸を、酸ハロゲン化物生成試薬、例えば、塩
化オキサリル、またはさらに好ましくは三塩化リン、ま
たはハロゲン化チオニル、例えば、臭化チオニル、また
はさらに好ましくは塩化チオニルとの反応である。

生成すべきピリミジンアルカノイルハライド。

イミダゾールアルカノイルハライドまたはピリジンアル
カノイルハライドに対応するカルボン酸および酸ハロゲ
ン化物生成試薬を、酸ハロゲン化物の生成が完結するま
で、−緒に攪拌することができる。前記を反応を実施す
る温度は臨界的ではない、残留する試薬は、蒸発させ、
そして残留物を非極性芳香族有機溶媒、例えば、トルエ
ン中に溶解し、そして生ずる混合物を再蒸発させること
によって除去することができる。上の反応の１つの実施
態様において、塩化３−ピリジンヘキサノイルを塩化チ
オニルと３−プリジンヘキサン酸との反応により発生さ
せる。

このようにして発生する式■の化合物の例は。

次の通りである： 塩化３−ピリジンヘキサノイル； 塩化３−ピリジンブタノイル； 塩化４−ピリジンブタノイル； 塩化４−ピリジンプロパノイル； 塩化ＩＨ−イミダゾールー１−ヘキサノイル；ｋＭ化Ｉ
Ｈ−イミダゾール−１−プロパノイル；塩化ＬＨ−イミ
ダゾールー１−エタノイルなど。

式■の化合物を１式■との反応により、式Ｖ′の化合物
の転化する。こうして、極性有機溶媒中の式■の化合物
の混合物を、式■の新しく調製した酸ハライドを含有す
る反応器に添加する。使用する極性有機溶媒は、クロロ
ホルム、塩化メチレン、またはさらに好ましくはジメチ
ルホルムアミドから成る群より選択することができる。

生ずる溶液を約ｌＯ〜約２０分間攪拌する。

式Ｖ′の得られる化合物は慣用手段により回収できる０
例えば、反応混合物中の有機溶媒を蒸発させ、そして残
留物を有機溶媒と水性層との間に分配させることができ
る０分配に使用する有機溶媒はクロロホルム、酢酸エチ
ル、またはさらに好ましくは塩化メチレンから選択する
ことができる。水性層は飽和重炭酸カリウム、またはさ
らに好ましくは飽和重炭酸ナトリウムから選択すること
ができる。有機層は硫酸ナトリウム、またはさらに好ま
しくは炭酸カリウムで乾燥し、そして式Ｖ′の化合物に
蒸発させることができる。

ちょうど上に記載した反応により生成する式Ｖ′の化合
物の例は１次の通りである：Ｎ−フェニルー５−ピリミ
ジンプロパンアミド； Ｎ−フェニル−３−ピリジンプロパンアミド：Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−
ブタンアミド； Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−ピリジンプロパンア
ミド； Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンプロ
パンアミド： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタ
ンアミドなど。

式Ｖ′の化合物の式■の化合物への転化は、式Ｖの化合
物の式■′の化合物への転化に類似する方法で実施でき
る。

反応路（ｂ）を経て生成する式■の化合物の例は次の通
りである： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−エタンアミン； Ｎ−フェニル−５−ピリミジンブタンアミン：Ｎ−７エ
ニルー３−ピリジンブタンアミン；Ｎ−（４−メチルフ
ェニル）−３−ピリジンブタンアミン； Ｎ−（２，８−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタ
ンアミン： Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタ
ンアミンなど。

反応図２において１本発明の式Ｉの化合物の製造におけ
る中間体である式■“の誘導体を製造する方法が示され
ている。

反応図２ 式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＸは上に記載した通りで
あり：そしてＡ″′は置換されていないかあるいは低級
アルキルまたはアリールで置換されたピリジニルまたは
ピリミジニルである。

式■の化合物の例は、３−プリジンプロピルブロマイド
および２−ピリミジンヘキシルクロライドなどである。

式■の化合物は、既知であるかあるいは既知の方法によ
り製造することができる。これらの化合物の酸付加塩を
この反応において使用できる０式這の好ましい化合物は
３−ピリジンプロピルブロマイド臭化水素酸塩である。

この反応において、過剰の式■の化合物を式■の化合物
と約り３０℃〜約１７０℃の範囲の温度において反応さ
せることができる。この反応は約０．５〜約３．５時間
実施しする。

式■″の化合物の分離は、慣用技術によって達成するこ
とができる０例えば、過剰の式■の化合物は反応混合物
から蒸留により除去することができる。残留物を非極性
芳香族溶媒および塩基中に溶解する。非極性芳香族溶媒
はベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンおよ
びイソブチルベンゼンから成る群より選択することがで
きる。

好ましい非極性芳香族溶媒はトルエンである。塩基は水
性アルカリ金属水酸化物または水性アルカリ金属炭酸塩
１例えば、炭酸ナトリウムであることができる。水性層
を非極性芳香族溶媒１例えばトルエンで抽出し、そして
合わせた有機層を水性塩基、例えば、炭酸カリウム、調
製さらに好ましくは水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで
飽和塩溶液、例えば、水性塩化ナトラムで洗浄し、そし
て硫酸ナトリウム、またはさらに好ましくは炭酸カリウ
ムで乾燥する。有機溶媒の蒸発、必要に応じて、結晶化
またはクロマトグラフィーによる精製は式■″の化合物
を生成する。

式■′および■″の化合物は式■の化合物に対して亜属
である。したがって、式■の化合物から開始する下の反
応図３および４は、式■′および■″の化合物を必然的
に包含する。

式■の化合物は、下の反応図に概略的に示すように１式
ＩａまたはＩｂの化合物に転化することができる。

υ　　　　　　喚 θ 式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、Ｘ、Ｘ’、Ａ、Ａ’およびＡ
　”は上に記載した通りであり：そしてＲ６は水素、低
級アルキルまたはアリールである。

上の反応路（Ｃ）に従い、式■の化合物１例えば、Ｎ−
（２，６−ジメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−エタンアミンを、その場で調製した式■′の酸ハラ
イドと反応させて式Ｉａの化合物を得ることができる０
式■のものと同一のタイプの酸ハライドであるが、必ず
しも同一の酸ハライドではない式■′の酸ハライドを製
造する方法は前述した。

式■′の酸ハライドの溶液、例えば、有機溶媒１例えば
、１、２−ジクロロメタンまたはさらに好ましくはジク
ロロメタン中で、過剰の塩化チオニル中の３−ピリジン
ブタン酸の溶液を反応させることによって調製した溶液
を式■の化合物で処理する０反応の完了後１反応混合物
を塩基で希釈し、そして式Ｉａの化合物１例えば、Ｎ−
（２・６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（ＩＨ−イ
ミダゾルーｌ−イル）エチル］−３−ピリジンブタンア
ミドは慣用手段、例えば、結晶化により回収することが
できる。

式１ａの他の化合物はＮ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］−３−ピ
リジンブタンアミドおよびＮ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）−Ｎ−（４−（４−ピリジニル）ブチル］−３−
ピリジンブタンアミドなどである。

上の反応路（ｄ）に従い、式■の化合物を式ｍ′の酸ハ
ライドと反応させて式■の化合物を製造することができ
る０式■′の酸ハライドは前述の弐■のものと同一のタ
イプの酸ハライドであるが、必ずしも同一ではない、こ
の反応はプロトン性有機溶媒１例えば、ジメチルホルム
アミドまたはさらに好ましくはジクロロメタン中で約−
１０℃〜約１５℃において実施する０式■の得られる化
合物は、慣用手段により、例えば、標準の処理、引続く
溶媒の蒸発により回収できる。

式■の化合物は、置換されていないかあるいは低級アル
キルまたはアリールで置換されたイミダゾールとの反応
により、式Ｉｂの化合物に転化することができる。

例えば、弐■の化合物をアルカリ金属水素化物およびイ
ミダゾールとの反応により式Ｉｂの化合物に転化できる
。より詳しくは、２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチル
フェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］
アセタミドを水素化ナトリウムおよびイミダゾールとの
反応によりＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［
３−（３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−アセタミドに転化することができる。

この反応は１例えば、２−クロロ−Ｎ−（２。

６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（３−ピリジニ
ル）プロピル］アセタミドを非プロトン性有機溶媒、好
ましくはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリウムと
イミダゾールとの加熱した混合物へ添加することによっ
て実施できる０反応温度は臨界的ではなく、約５０℃で
あることができる。この反応はＮ−（２，６−ジメチル
フェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピルＪ
−ＬＨ−イミダゾール−１−アセタミドの生成が完結す
るまで続ける。

反応混合物に水を添加し、次いでこれを蒸発乾固する０
次いで、残留物を酸、例えば、塩酸中に溶解し、溶媒、
例えば、エーテルで洗浄し、塩基性とし、そして他の溶
媒、例えば、ジクロロメタンで抽出する。

Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）　−Ｎ−［３−（３
−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−１−
アセタミドは、慣用手段、例えば、結晶化により回収で
きる。

Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−
（３−（３−ピリジニル）プロピル］−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−アセタミドは、同様な方法において、前述の
方法においてイミダゾールの代わりに２−メチルイミダ
ゾールのナトリウム塩を使用することにより調製するこ
とができる。

反応図４において１式■の化合物を式Ｉｃの化合物に転
化する方法が示されている。

式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ　、ＸおよびＡ１１ｈ１．：記
載した通りである。

上の反応図４に従い、式■の化合物を式Ｘの酸ハライド
と反応させて弐ＸＩの化合物を調製できる。この反応は
非プロトン性有機溶媒１例えば、クロロホルム、塩化メ
チレン、またはジメチルホルムアミド中で実施する。好
ましい有機溶媒は塩化メチレンである。この反応は約θ
℃ないし室温の範囲の温度、好ましくは約θ℃において
実施する。この反応はアミドの生成が完結するまで続け
る０反応温度は臨界的ではない０式ＸＩの化合物の回収
は慣用技術によることができる０例えば。

反応混合物の溶媒を蒸発させ、そして残留物を結晶化す
ることができる。

式ＸＩの化合物の例は次の通りである：ｒａｃ−２．３
−ジヒドローＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−
［４−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）ブチル】−アル
ファーメチル−１，３−ジオキソ−ＩＨ−イソインドー
ル−１−アセタミド： ｒａＣ−２，３−ジヒドｏ−Ｎ−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−アルファーメチル−１，３−ジオキソ−Ｎ−
［４−（３−ピリジニル）ブチル］−１Ｈ−イソインド
ール−１−７セタミド；および ｒａｃ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−アルファーメチル−１，３−ジオキソ−Ｎ−
［８−（３−ピリジニル）ヘキシル］−１Ｈ−イソイン
ドール−１−アセタミド。

式Ｘの化合物は、既知であるかあるいは既知の方法によ
り製造することができる０式Ｘの化合物の例は、２．３
−ジヒドロ−１，３−ジオキソ＝ＩＨ−イソインドール
ーアルファーメチルアセチルクロライドおよび２，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ−イソインドール−
アルファーメチルプロピオニルクロライドなどである。

式ＸＩの化合物は、極性非プロトン性有機溶媒中におい
て水性メチルアミンとの反応により、式Ｉｃの化合物に
転化することができる。溶媒は、例えば、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、または最も好ましくは
ジメチルホルムアミドであることができる。この反応は
約り３℃〜約６５℃の範囲の温度において実施する。こ
の反応は約１時間ないし約３時間の期間実施する０式Ｉ
Ｃの化合物は慣用の分離技術１例えば、結晶化により分
離することができる。

式Ｉｃの化合物の例は１次の通りである：ｒａｃ−２−
７ミノーＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４
−（ＩＨ−イミダゾルーｌ−イル）ブチル］プロパンア
ミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル］プロパンア
ミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，８−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［６−（３−ピリジニル）ヘキシル］プロパン
アミド； ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパン
アミドなど。

式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物は式Ｉに包含される。

上の式Ｉの化合物は無機酸と製薬学的に許容されうる酸
付加塩を形成する。こうして、上の式１の化合物は、無
機酸１例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸と
製薬学的に許容されうる酸付加塩を形成する０式１の化
合物は、また、有機酸、例えば、酒石酸、シュウ酸、ク
エン酸。

ショウノウスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンス
ルホン酸、サリチル酸、アスコルビン酸。

マレイン酸、コハク酸、ギ酸、酢酸などと製薬学的に許
容されうる酸付加塩を形成する。上の式１の化合物は、
それらの製薬学的に許容されうる酸付加塩を含めて、抗
不整脈活性を有し、それゆえ抗不整脈剤として有用であ
る。上の式１の化合物は、それらの製薬学的に許容され
うる酸付加塩を含めて、また、抗血栓活性を有し、それ
ゆえ抗血栓剤として有用である。上の式１の化合物、お
よびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩は、また
、トロンボキサンシンターゼを阻害し、それゆえ虚血性
心臓病の処置において有用である０式１の化合物のある
ものは、また、血小板の抗凝集活性を有する０本発明の
化合物の薬理学的に有用な活性を、温血動物において、
下に記載する手順を使用して立証する。

麻酔したイヌにおける心室性不整脈をオウアバイン（ｏ
ｕａｂａｉｎ）の静脈内投与により誘導した。４０ｇｇ
／ｋｇの初期の静脈内（Ｉ。

ｖ、）投与量を投与し、次いで２０ＩＬｇ／ｋｇ静脈内
を３０分後に投与し、次いでさらに１０ＩＬｇ／ｋｇ静
脈内を１５分毎に心室性不整脈が発現するまで投与した
。迷走神経の刺激（ｔｏｖ、３０Ｈｚ、３秒について１
ミリ秒）が心搏動停止を生じさせないとき、心室の自動
性が存在すると確証された。生理的食墳水中に溶解した
ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル１プロパン
アミドニ塩酸塩を、不整脈症の発現後１０分に大間の静
脈内に注射した。試験化合物についての投与のスケジュ
ールは、１、３および１０　ｍ　ｇ　／　ｋｇ静脈内の
順序で、不整脈症が洞律動に逆転するまで、１５分の間
隔であった。

ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−（３−（３−ピリジニル）プロピル１プロパン
アミドニ塩酸塩の抗不整脈活性を、表Ｉ辷示す。

２）　イヌ［ハリス（Ｈａｒｒｉｓ）イヌ］にお雑種犬
（体重８〜１４ｋｇ）を３０ｍｇ／ｋｇ静脈内ノベント
バルビタール・ソジウムを使用して麻酔した。それらを
室内の空気で人工的に換気した。第四の左の肋間の空間
を経る開胸術後、６膜を開いた。左の腹側の下降する動
脈を特定の付属器の末端付近で数ミリメートルを自由に
離断し、そしてそこで２段階で結紮し、前記２段階は３
０分の間隔で分離した。胸を閉じそして動物を２４時間
麻酔から回復させた。心室の早期の収縮は、結紮後約２
４時間意識のあるイヌにおいて６搏の合計の数の９０％
以上の原因となった。実験を通じて電気記Ａ１図を連続
的に監視し、そして心室の槽数および洞律動（分につき
表わす）を化合物の経口的投与後１５分または３０分毎
に５分間計数し、そして心室の早期の槽数を計算した。

ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル】プロパン
アミドニ塩酸塩の抗不整脈の評価の間、拘束されない動
物は床の上の静かに座っていた。

ｒａｃ−２−アミ、ｔ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパ
ンアミドニ塩酸塩は、３０ｍｇ／ｋｇ（試験したイヌの
四散は５である、すなわちｎ＝５）および１００ｍｇ／
ｋｇ　（ｎ＝５）の経口的投与後、心室の早期の収縮（
ｖｅｎｔｒｉｃｕｔａｒ　　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　　ｃ
ｏｎｓｔｒａｃｔ　ｉ　ｏｎｓ）（ＶＰＣｓ）の出現率
を劇的に減少させかつ心室性不整脈を洞律動に変換させ
たが、１０ｍｇ／ｋｇ　（ｎ＝４）においてはそのよう
なことはなかった、ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６
−ジメチルフェニル）　−Ｎ−（３−（３−ピリジニル
）プロピル］プロパンアミドニ塩酸塩の経口的投与の抗
不整脈作用の開始は、はぼ１時間（３０ｍｇ／ｋｇにつ
いて）およびほぼ２時間（１００ｍｇ／ｋｇについて）
であり、そしてこれらの作用は投与後少なくとも６時間
継続した。３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇつい
ての最大の作用は、それぞれ５時間後（９４±１．５〜
１３±７．９９６、Ｐ　　Ｏ，０１）および２．５時間
後（９４±０．５〜１０±９．５％、ｐ　　０．０５）
であった。

阻止 本発明の化合物のトロンボキサンＡ２シンセターゼ活性
を次のようにして立証した。ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−
（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリ
ジニル）プロピル］プロパンアミドニ塩酸塩を、生体外
のトロンボキサンＡ２シンセターゼ（洗浄したウサギ血
小板）活性へのその阻害作用について試験した。

酵素源として洗浄したウサギ血小板および基質として１
４Ｃ−アラキドン酸を使用したとき、ｒａｃ−２−アミ
ノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（
３−ピリジニル）プロピルＪプロパンアミドニ塩酸廖は
、トロンボキサンＡ２シンセターゼの活性を３８終Ｍの
ＩＣ５０ｆｆｌで阻害し、そしてまた、ヒト血小板のト
ロンボキサンＡ２シンセターゼ活性（基質としてＰＧＥ
１を使用する）活性を１−１０ＭのＩＣ５０値で阻害す
ることがわかった。したがって、　　ｒａｃ−２−アミ
ノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（３−（
３−ピリジニル）プロピルＪプロパンアミドニ塩酸塩は
虚血性心臓病の処置において有用である。

ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル
）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパン
アミドニ塩酸塩の抗血小板凝集活性をラットにおいて生
体外で観察した。詳しくは、ｒａｃ−２−７ミノーＮ−
（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリ
ジニル）プロピル］プロパンアミドニ塩酸塩で経口的に
処置したラットの血漿は、コラーゲン誘導ウサギ血小板
凝集を１２３ｍｇ／ｋｇ経口的（７）ＥＤ５０値で抑制
することがわかった。これらの試験の結果を下表Ｈに記
載する。

５）アラキドン酸（ＡＡ）誘導血小板凝集の抑制ヒト血
小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）および血漿に欠乏した血漿
（ＰＰＰ）を、０．３８％のクエン酸処理した血液から
調製する。ＰＴｔＰは１８０×ｇで１０分間遠心しそし
てＰＰＰは残りの赤血球層を１１０００Ｘで１０分間遠
心することにより得る。凝集はポーン（Ｂｏｒｎ）Ｇ、
Ｖ。

Ｒ９、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１旦Ａ、９２７、
（１９６２）の濁り測定法により、決定し。

そして３７℃においてペイトン（Ｐａｙｔｏｎ）の二重
チャンネルモジュールにより９００ｒｐｍに設定した攪
拌速度で監視する。ＰＲＰ　（０，４５ｍ１）をシリコ
ーン化キュベツトに添加し、そして３７℃に前もって加
温する。ゼロおよび１００％の光透過率に、それぞれ、
ＰＲＰおよびＰＰＰについてセットする。　ＡＡ　（５
０ＩＬＪＬ）を攪拌したＰＲＰに、５ＩＬｆＬの試験す
べき化合物の添加後１分に添加する。約２分で最大の凝
集を起こすＡＡの限界投与量（０，３〜１ミリモル）を
選択する。ＡＡの投与の２分後に、ＡＡ単独で７０〜８
０％の凝集の程度が測定される。２分のＡＡの応答の５
０％の抑制を曲線から計算し、モしてＩＣｓ、値として
表わす、化合物は通常０．１〜ｌＯ終モルで実験し、モ
して１ＯＪＬモルで活性でない化合物を←１０ルモルで
表示する。この試験における本発明の化合物の活性を下
表ｍに記載する。

ヒト血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）および血漿に欠乏し
た血漿（ＰＰＰ）を、０．３８％のクエン酸処理した血
液から調製する。ＰＲＰは１８０×ｇで１０分間遠心し
そしてＰＰＰは残りの赤血球層を１１０００Ｘで１０分
間遠心することにより得る。凝集は上に引用したポーン
（Ｂ　ｏ　ｒ　ｎ）の濁り測定法により決定し、そして
３７℃においてペイトン（Ｐａｙｔｏｎ）の二重チャン
ネルモジュールにより９００ｒｐｍに設定した攪拌速度
で監視する。ＰＲＰ　（０，４５ｍ１）をシリコーン化
キュベ−／　トに添加し、そして３７℃に前もって加温
する。ゼロおよび１００％の光透過率に、それぞれ、Ｐ
ＲＰおよびＰＰＰについてセットする。ＰＡＦ　（５０
糾Ｒ）を攪拌したＰＲＰに、５終文の試験すべき化合物
の添加後１分に添加する。クエン酸処理したヒト血液か
ら調製したＰＲＰは、ＰＡＦの存在下に攪拌したとき、
凝集して２相の応答を与えるであろう、第１相はＰＡＦ
により生じ、そして第２相はアラキドン酸の開放により
生ずる。ＰＡＦは１ルモルで使用し、そして約３０％の
凝集の第１相のみの応答を評価する。

第１相はインドメタシンに対して抵抗性である。

第１相のＰＡＦの応答の５０％の抑制を曲線から計算し
、モしてＩＣｓ、値として表わす、化合物は通常０．１
〜１０弘モルで実験し、そして１０ルモルで活性でない
化合物を←１０ＩＬモルで表示する。この試験における
本発明の化合物の活性を下表■に記載する。

１０　　　　　　　　　　も 式１の化合物、前述のそれらの対常体、それらのラセミ
体混合物、またはそれらの製薬学的に許容されうる酸付
加塩は、標準の製薬学的形態に混入することができる０
例えば、それらは経口的にあるいは静脈内の適用に、通
常の製薬学的補助物質１例えば、有機または無機の不活
性担体物質、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、
ゴム、ポリアルキレングリコールなどとともに使用した
とき有用である。製薬学的調製物は、固体の形態で、例
えば１錠剤、トローチ、生薬、カプセル剤として、ある
いは液体の形態で、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液
として使用することができる。製薬学的補助剤を添加す
ることができ、そしてこれらは防腐剤、安定剤、湿潤剤
または乳化剤、浸透圧を変化させあるいは緩衝剤として
作用する塩類を包含する。製薬学的製剤は、また、他の
治療学的に活性な物質を含有することができる。

式１の化合物の投与する代表的な方法は経口的投与の道
筋によるものである０式Ｉの化合物は、また、静脈内に
投与することができる。

式Ｉの化合物の経口的投与の投与量の範囲は、約１００
ｍｇ〜約３，０００ｍｇ／日である。

式１の化合物は、既知の抗不整脈剤であるトカイナイド
（ｔ　ｏｃａｉ　ｎｉ　ｄｅ）にそれらの活性が定性的
に類似する。

不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物は通常ラセミ体混合
物として得られる。このようなラセミ体の光学的に活性
な異性体への分割は、既知の手順により実施することが
できる０例えば、ラセミ体混合物から、光学的に活性な
分割剤、例えば１分割すべきラセミ体混合物と反応する
ことのできる（＋）ジベンゾ酒石酸のような光学的に活
性な酸を使用してジアステレオマーを形成する。形成し
たジアステレオマーを選択的結晶化により分離し、そし
て対応する光学的異性体に転化させる。

こうして１本発明は式１の化合物のラセミ体混合物なら
びに光学的に活性な異性体、すなわち、対掌体を包含す
る。

次の実施例により、本発明をさらに説明する。

特記しないかぎり、すべての部は重量により、そしてす
べての温度はセ氏による。

１９４ｇの２．６−シメチルアニリンおよび５０ｇの３
−ピリジンプロピルブロマイド臭化水素酸塩の溶液を、
１５０℃の浴温度に２時間加熱した。フラスコに短い通
路の蒸留ヘッドを装備し、そして過剰の２．６−シメチ
ルアニリンを蒸留により除去した。残留物をｌ：ｌのト
ルエン／水性水酸化ナトリウム中に溶解し、そして層を
分離させた。水性層をトルエンで抽出し、そして合わせ
た有機層を２Ｎ水酸化ナトリウムおよび飽和重炭酸ナト
リウムで洗浄し、そして炭酸カリウムで乾燥した。蒸発
すると、２７．０ｇのＮ−（２，６−ジメチルフェニル
）−３−ピリジンプロパンアミンが淡褐色の油として得
られた。

実施例２ ジクロロメタン中の１０ｇのＮ−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−３−ピリジンプロパンアミンの溶液を、水浴
中で冷却し、そして１０．４ｇの２．３−ジヒドロ−１
，３−ジオキソ−Ｈ−インインドール−アルファーメチ
ルアセチルクロライドで処理した。この反応混合物を０
℃で１０分間攪拌し、そして室温に一夜加温した。溶媒
を蒸発させ、そして残留物をメタノール−エーテルから
結晶化すると、１５．６ｇのｒａｃ−２，３−ジヒドロ
−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−フルファーメチ
ル−１，３−ジオキソ−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）
プロピル］−１Ｈ−イソインドール−２−アセタミド塩
酸塩が得られた、融点２２０−２２３℃、メタノール−
エーテルから再結晶化すると、１３．５ｇの表題化合物
が得られた、融点２２３−２２５℃。

２００ｍ１のジメチルホルムアミド中に溶解した４５．
Ｏｇのｒａｃ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジメ
チルフェニル）−アルファーメチル−１，３−ジオキソ
−Ｎ−（３−（３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イ
ソインドール−２−７セタミド塩酸塩の溶液に、ｌ　Ｏ
Ｏｍ　ｌの４０％の水性メチルアミンを添加した。この
反応混合物を一夜攪拌し、水で希釈し、そしてジクロロ
メタンで２回抽出した０合わせた有機層を水で洗浄し、
炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発させると、油が得ら
れた。この油を二塩酸塩に転化し。

そしてメタノール−エーテルから結晶化すると。

２３．２５ｇのｒａｃ”２−アミノ−Ｎ−（２゜６−ジ
メチルフェニル）−Ｎ−（３−（３−ピリジニル）プロ
ピル］プロパンアミドニ塩酸塩が得られた。融点２５６
−２６０℃、母液は追加の４．９ｇを与えた、融点２５
６−２５９℃。

火惠輿Ａ ３３．５ｍｌの塩化チオニルの氷冷した溶液に、３０．
０ｇの３−ピリジンヘキサン酸を少しずつ添加した。得
られる薄縁色の溶液を１０分間還流加熱し、そして減圧
濃縮した。２つの部分のトルエンを添加し、そして最後
の塩化チオニルを蒸発除去すると、オレンジ色溶液が得
られ、これを７５０ｍ１の乾燥ジクロロメタン中に溶解
し。

そして２００ｍ１の乾燥ジクロロメタンおよび２５　ｍ
　ｌの乾燥トリエチルアミン中の２０ｍ１の２．６−シ
メチルアニリンの溶液に３０分間にわたり添加した。こ
の反応混合物を一夜室温で攪拌し、そして７５０ｍ１の
水で希釈し、そして５Ｎの水酸化ナトリウム溶液で塩基
性とした０層を分難し、水性層をジクロロメタンで抽出
し、そして合わせた有機層を水で洗浄し、炭酸カリウム
で乾燥し、蒸発させると、固体が得られ、これを酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶化させると、３８゜３ｇのＮ
−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンヘキサ
ンアミドが得られた、融点９８−１００℃。

ンブタンアミド 過剰の塩化チオニルの氷冷した溶液に、１５゜０ｇの３
−ピリジンブタン酸を少しずつ添加した。得られる溶液
を１０分間還流加熱し、そして減圧濃縮した。２つの部
分のトルエンを添加し、そして最後の塩化チオニルを蒸
発除去すると、固体が得られ、これを乾燥ジクロロメタ
ン中に溶解し、そして乾燥ジクロロメタンおよび乾燥ト
リエチルアミン中の１１．０ｇの２．６−シメチルアニ
リンの溶液に３０分間にわたり添加した。この反応混合
物を一夜室温で攪拌し、そして木で希釈し、そして５Ｎ
の水酸化ナトリウム溶液で塩基性とした。暦を分離し、
水性層をジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機
層を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させると
、黒色油が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチルで溶離した。ジクロロメタン−
エーテルから再結晶化させると、１９．６ｇのＮ−（２
，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタンアミド
が得られた。融点９８−９９℃、臭化水素酸塩を２−プ
ロパツールから結晶化した、融点１８８−１９０℃。

実施例６ （１：２）塩 乾燥テトラヒドロフラン中の１３　、９ｇ（７）Ｎ−（
２，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタンアミ
ドの溶液をテトラヒドロフラン中の１モルのポランの過
剰量に攪拌しなから滴々添加し、そして生ずる溶液を２
時間選流加熱した。冷却後、過剰のメタノールを添加し
て残留ポランを分解し、そして溶液を蒸発乾固した。残
留物を２Ｎ塩酸の注意した添加により酸性化し、そして
水蒸気浴で２０分間加温した。生ずる溶液を冷却し、水
酸化ナトリウム溶液で強く塩基性とし、そしてジクロロ
メタンで抽出した０合わせた層を重炭酸カリウムで乾燥
し、濃縮すると、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−
３−ピリジンブタンアミンが油として得られた。メタノ
ール中のこの遊離塩基の溶液をメタノール中のギ酸の過
剰量で処理し、そして生ずる溶液をエーテルで抽出する
。生ずるシフマレートを２００ｍ１の２−プロパツール
から結晶化すると、２０．６ｇのＮ−（２，６−ジメチ
ルフェニル）−３−ピリジンブタンアミン（Ｅ）−２−
ブタンジオエート（１：　２）塩が得られた。融点１３
８−１４０℃（分解）、２−プロパツールから再結晶化
して分析試料を得た、融点１４０−１４２℃（分解）。

Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタ
ンアミンについて用いた方法と同様な方法で、Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンヘキサンアミ
ンを調製した。６．４ｇのＮ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）−３−ピリジンヘキサンアミンから出発すると、
３．６ｇの黄色油が得られ、これをシリカゲルのクロマ
トグラフィーにかけ、１：ｌの酢酸エチル−ヘキサンで
溶離することにより精製すると、Ｎ−（２，６−ジメチ
ルフェニル）−３−ピリジンヘキサンアミンが油として
得られた、沸点２１５−２３０℃１０．１ｍｍ。

半水和物 Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタ
ンアミンを、前記シフマレート塩をＩＮ水酸化ナトリウ
ムとジクロロメタンとの間に分配し、有機層を炭酸カリ
ウムで乾燥し、そして濃縮することによって調製した。

８．５ｇの２．３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ
−イソインドール−アルファーメチル−２−酢酸から、
過剰の塩化チオニルを環流下に作用させ１次いで濃縮し
、そして２つの部分のトルエンとともに蒸発させること
によって調製した酸塩化物を、ジクロロメタン中に溶解
した。ジクロロメタン中のＮ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）−３−ピリジンブタンアミンの溶液を添加し、得
られた溶液を２時間攪拌し、そして過剰のＩＮ水酸化ナ
トリウムで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして濃縮した。

１３．６ｇの油が得られた。塩酸塩に転化しモしてエタ
ノール−エーテルから結晶化すると、ｒａｃ−２，３−
ジヒドｏ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−アルフ
ァーメチル−１，３−ジオキソ−Ｎ−［４−（３−ピリ
ジニル）ブチル］−１Ｈ−イソインドール−２−７セタ
ミド塩酸塩半水和物が得られた。融点２０３−２０６℃
、２−プロパノ−ルーエーテルから再結晶化して分析試
料を得た。融点２０９−２１１℃。

２０ｍ１の乾燥ジクロロメタン中の１．７ｇの２．３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−Ｈ−インインドール−ア
ルファーメチル−アセチルクロライドの溶液を、２０ｍ
１のジクロロメタン中の２．０ｇのＮ−（２，６−ジメ
チルフェニル）−３−ピリジンヘキサンアミンの溶液に
滴々添加した。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、水
および水性水酸化ナトリウムで希釈し、そして層を分離
した。水性層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機
層を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、そして濃縮し
た。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると、
２．３ｇのｒａｃ−２゜３−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−
ジメチルフェニル）−アルファーメチル−１，３−ジオ
キソ−Ｎ−［６−（３−ピリジニル）ヘキシル］−１Ｈ
−イソインドール−２−アセタミドが得られた、融点１
１３−１１５℃。

フェニル）−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル］プ
ロパンアミドニ塩酸塩 ｒａｃ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−アルファーメチル−１，３−ジオキソ−Ｎ−
［４−（３−ピリジニル）ブチル］−１８−イソインド
ール−２−７セタミド（Ｅ）−２−ブタンジオエート（
２：　１）塩辛水和物を塩化メチレン中に溶解し、ＩＮ
の水酸化ナトリウムを添加し、有機層を炭酸カリウムで
乾燥し、そして蒸発させて油を得ることによって１表題
化合物の遊離塩基を得た。ジメチルホルムアミドを添加
し１次いで３０％の水性メチルアミンの過剰量を添加し
、そしてこの溶液を５０℃で２時間加熱した。ジメチル
ホルムアミドを蒸発させ、そしてジクロロメタンで数回
洗浄した。有機層を次いで０．５Ｎ塩酸で抽出し、次い
で廃棄した。

合わせた水性層を過剰の水酸化ナトリウムで塩基性とし
、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を
ブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させる
と、遊離塩基が油として得られた。

２−プロパツール中のこの遊離塩基を２．１モル当量の
エタノール性塩酸で処理し、モして二塩酸塩はゆっくり
結晶化した。７．１ｇのｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２
，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジニ
ル）ブチル］プロパンアミドニ塩酸塩が得られた、融点
２３６−２３７℃（分解）。

上の′ｒ　ａ　ｃ　−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメ
チルフェニル）−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル
］プロパンアミドの調製について用いた方法と同様な方
法で、ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフ
ェニル）−Ｎ−［６−（３−ピリジニル）へキシル］プ
ロパンアミド０．４メタル−トを調製した。１０．７５
ｇのｒａｃ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−シフチ
ルフエニル）−アルファーメチル−１，３−ジオキソ−
Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ヘキシル］−１Ｈ−イソ
インドール−２−アセタミドから。

８．６ｇの油が得られ、これをシリカゲルのカラムを使
用する精製用高圧液体クロマトグラフィーにより精製し
、そして９５：５：ｌのジクロロメタン−メタノール−
トリエチルアミンで溶離した。この生成物は黄色油であ
り、これを真空乾燥すると、６．４５ｇｃ７）ｒａｃ−
２−アミノ−Ｎ−（２，６−シフチルフエニル）−Ｎ−
［６−（３−ピリジニル）へキシル］プロパンアミド０
．４メタル−トが得られた。

トリフルオロ酢酸（３５ｍ　ｌ　）を攪拌しながら、こ
れに８．８ｇのＩＨ−イミダゾール−１−ブタン酸を添
加し、次いで２５ｍ１のトリフルオロ酢酸無水物を添加
した。この溶液を１５分間攪拌し、そして室温で真空蒸
発した。残留する酸をトルエンを使用する再蒸発により
除去し、そして生ずる混合無水物を５０　ｍ　ｌのジメ
チルホルムアミド中に溶解した。１５ｍ１のジメチルホ
ルムアミド中の１５．２ｇの２．６−シフチルアニリン
の溶液を添加し、そしてこの混合物を１５分間攪拌した
。この溶液を蒸発乾固し、そして残留物をジクロロメタ
ンと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配した。有機層を
炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発すると、油が得られ
、これを５０ｍ１の２−プロパツール中に溶解し、そし
て２−プロパツール溶液中の１．１モル当量の２Ｎ臭化
水素酸で酸性化した。エーテルで希釈すると、１３．１
ｇのＮ−（２，６−シフチルフエニル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−ブタンアミド臭化水素酸塩が得られた。融
点１７２−１７４℃、２−プロパツール／エーテルから
再結晶化すると、分析的に純粋な塩が得られた。融点１
７６−１７７℃。

実施例１３ ２５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２７．２７ｇ
のＮ−（２，６−シフチルフエニル）−ＩＨ−イミダゾ
ール−１−ブタンアミド臭化水素酸塩の溶液をテトラヒ
ドロフラン中の１モルのポランの５３０ｍ１に攪拌しな
から滴々添加し、そして生ずる溶液を２時間選流加熱し
た。冷却後、過剰のメタノールを添加して残留するポラ
ンを分解し、そしてこの溶液を蒸発乾固した。残留物を
２８５ｍ１の２Ｎ塩酸の注意した添加により酸性化し、
そして水蒸気浴上で２０分間加温した。生ずる溶液を水
酸化ナトリウム溶液で強く塩基性とし、そしてジクロロ
メタンで抽出した０合わせた有機層を炭酸カリウムで乾
燥し、濃縮すると、２５．１ｇのＮ−（２，６−シフチ
ルフエニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン
が油として得られ、これを２００ｍ１のメタノール中に
溶解し、２３．９ｇのギ酸で処理し、そして６００　ｍ
　ｌのエーテルで希釈した。得られる固体は３７．０ｇ
のＮ−（２，６−シフチルフエニル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−ブタンアミド（Ｅ）−２−ブタンジオエート
（１：２）塩であった、融点１４６−１４７℃、メタノ
ール−エーテルから再結晶化して分析試料を得た、融点
１４８−１４９℃。

実施例１４ 塩辛水和物 Ｎ−（２，６−シフチルフエニル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−ブタンアミンの遊離塩基を、２２．４ｇのその
シフマレート塩をＩＮ水酸化ナトリウムとジクロロメタ
ンとの間に分配し、有機相を炭酸カリウムで乾燥し、そ
して濃縮することによって調製した。

１２、Ｏｇの２，３−ジヒドロ−ＩＨ−イソインドール
−アルファーメチル−２−ｍ酸から、過剰の塩化チオニ
ルを３０分間還流下に作用させ、次いで濃縮し、そして
２つの部分のトルエンを使用する蒸発によって調製した
酸塩化物を５０ｍ１のジクロロメタン中に溶解した。５
０ｍ１中の上のＮ−（２，６−シフチルフエニル）−１
Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミンの溶液を添加し、
そして生ずる溶液を２時間攪拌し、過剰のＩＮ水酸化ナ
トリウムで希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮すると、１８．７ｇの黄色油が得ら
れた。この遊離塩基を１００ｍ１のエタノール中の２．
３８ｇのギ酸で処理した。２００ｍ１のエーテルで希釈
すると、１６．１ｇのｒａｃ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−
（２，６−シフチルフエニル）　−Ｎ−［４−（１Ｈ−
イミダゾルー１−イル）ブチル］−アルファーメチル−
１，３−ジオキソ−ＩＨ−イソインドール−２−アセタ
ミド（Ｅ）−２−ブタンジオニー）（２：１）塩辛水和
物が得られた。融点１５１−１５３℃。

ｒａｃ−アミノ−Ｎ−（２，６−シフチルフエニル）−
Ｎ−［４−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）ブチル］プ
ロパンアミドを、１６．１ｇのへミツマレートからその
塩を塩化メチレンとＩＮ水酸化ナトリウムとの間に分配
し、有機層を炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発させて
１３．８ｇの油を得ることによって調製した。ジクロロ
メタン（ｌ　ＯＯｍ　ｌ　）を添加し、次いで３０　ｍ
　ｌの３０％の水性メチルアミンを添加し、そしてこの
溶液を５０℃に２時間加熱した。ジクロロメタンを蒸発
させ、残留物を１００ｍ１の０．５Ｎ塩酸中に溶解し、
そしてジクロロメタンで数回洗浄した。

有機層を次いで０．５Ｎの塩酸で抽出し１次いで廃棄し
た０合わせた水性層を過剰の水酸化ナトリウムで塩基性
とし、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発す
ると、９．２ｇの遊離塩基が油として得られた。

１００　ｍ　１　ｃ７）　２−プロパツール中のこの遊
離塩基を２．１モル当量のエタノール性塩酸で処理し、
モして二塩酸塩はゆっくり結晶化した。冷却した混合物
を濾過すると、１０．８ｇのｒａｃ−アミノ−Ｎ−（２
，６−シフチルフエニル）−Ｎ−（４−（ＩＨ−イミダ
ゾルーｌ−イル）ブチル］プロパンアミドニ塩酸塩が得
られた。融点２２５−２２６℃、２−プロパツールから
結晶化して分析的に純粋な二塩酸塩が得られた。融点２
２５−２２６℃。

実施例１６ Ｎ−（２，６−シフチルフエニル）−１Ｈ−イミ９０ｍ
１のジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの６０
％油分散液の混合物を５０℃で攪拌しかつ加熱し、その
間１０．３２ｇのイミダゾールを少しずつ添加した。２
０分間攪拌した後、１５．０ｇの２−クロロ−Ｎ−（２
，６−シフチルフエニル）アセタミドを添加し、そして
加熱をさらに３０分間続けた。水を添加し、そして反応
混合物を蒸発乾固した。それを２Ｎ塩酸中に溶解し、エ
ーテルで洗浄し、過剰の水酸化ナトリウムで強く塩基性
とし、そして生成物をジクロロメタンで抽出した０合わ
せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、１
４ｇのＮ−（２。

６−シフチルフエニル）−１８−イミダゾール−１−ア
セタミドが得られた。融点１６０−１６２℃。

５０　ｍ　ｌの２−プロパツール中のこの遊離塩基を過
剰の４Ｎエタノール性塩酸溶液で処理し、そして５０ｍ
１のエーテルを添加した。生ずる固体を濾過により回収
し、そしてｌ：１の２−プロパノ−ルーエーテルから再
結晶化すると、３．８ｇの分析的に純粋なＮ−（２，６
−シフチルフエニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−７セ
タミドの塩酸塩が得られた。融点１９Ｂ−２００℃。

１モルのポランとテトラヒドロフランとの錯体中の９．
２ｇのＮ−（２，６−シフチルフエニル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−アセタミドの混合物を２時間還流させ、
そして水中で冷却した。

過剰のメタノールを添加して残留するポランを分解し、
そして溶液を蒸発乾固した。残留物を１２５ｍ１の２Ｎ
塩酸で注意して処理し、水蒸気浴上で２０分間おだやか
に加温した。冷却しそして過剰の４Ｎ水酸化ナトリウム
で処理した後、生成物をジクロロメタンで抽出し、炭酸
カリウムで乾燥し、そして蒸発させた。小さい部分をエ
ーテル−ヘキサンから結晶化すると、分析的に純粋な遊
離塩基が得られた、融点５７−５９℃。

遊離の大部分をｌ　ＯＯｍ　１の２−プロパツール中に
溶解し、２．２モル当量の４Ｎエタノール性塩酸で処理
し、そして等体積のエーテルで希釈すると、Ｎ−（２，
６−シフチルフエニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−エ
タンアミンの二塩酸塩が得られた、融点２０７−２１０
℃。

過剰の塩化チオニル中の７．０ｇの３−ピリジンブタン
酸の溶液を３０分間加熱還流させ、ＩＨ縮し、トルエン
で希釈し、そして蒸発乾固した。残留物を３０ｍ１のジ
クロロメタン中に溶解し、そして５０ｍ１のジクロロメ
タン中のＮ−（２、６−シフチルフエニル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−エタンアミン（９，８ｇのＮ−（２，
６−シフチルフエニル）−ＬＨ−イミダゾール−１−エ
タンアミンの二塩酸塩ＩＮの水酸化ナトリウムとジクロ
ロメタンとの間に分配させることによって調製した）の
溶液で処理した。２時間後、反応混合物をＩＮ水酸化ナ
トリウムで希釈し、そして有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチ
ル中に取り、木炭で処理し、モしてヘキサンで希釈する
と、９．５ｇのＮ−（２，６−シフチルフエニル）−Ｎ
−［２−（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）エチルＪ−３
−ピリジンブタンアミドが得られた。融点１０４−１０
６℃、酢酸エチル−ヘキサンから分析試料を得た、融点
１０８−１１０℃。

タミド ７５ｍ１のジクロロメタン中の１０．０ｇのＮ−（２，
６−シフチルフエニル）−３−ピリジンプロパンアミン
の溶液を、３５ｍ１のジクロロメタン中の３．５ｍｌの
クロロアセチルクロライドの冷（０℃）溶液に滴々添加
した。冷却浴を除去し、そしてこの反応を３０分間にわ
たり室温に加温し、次いで過剰の水性重炭酸ナトリウム
溶液を添加した。後者を分離し、そして有機層をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、１
３．４ｇの生成物が暗色油として得られ、これを次の工
程、すなわち、実施例２０および２１において直接使用
した。

２５ｍ１のジメチルホルムアミド中の油分散液中の水素
化ナトリウムの６０％および２．８６ｇのイミダゾール
の混合物を５０℃に１５分間加熱して透明溶液を得た。

２５ｍ１のジメチルホルムアミド中の６．７ｇの２−ク
ロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−
（３−ピリジニル）プロピル］アセタミドの溶液を上の
熱溶液に滴々添加し、そして加熱を３０分間続けた。水
（２５ｍｌ）を添加し、そして溶媒を真空除去した。水
中の残留物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、蒸
発させた。生成物を５０ｍ１の２Ｎ塩酸中に溶解し、エ
ーテルで洗浄した。水溶液を過剰の水酸化ナトリウムで
強く塩基性とし、生成物をジクロロメタンで抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、６．７ｇの暗色油
が得られた。６５ｇのシリカゲルに通して濾過し、そし
てトリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル（２：５
：１００）で溶離することによって１部分的精製を実施
した。蒸発後、２−プロパツール（５０ｍｌ）中の残留
物（５，８ｇ）を２．１モル当量のエタノール性塩酸で
処理し、そして等体積のエーテルで処理すると、５．０
ｇのＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（
３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−１
−７セタミドの二塩酸塩が得られた。２−プロパツール
から再結晶化すると、４．７ｇの分析的に純粋な塩が得
られた。融点２４１−２４２℃。

この物質は、前の実施例と同様な方法で、２゜９ｇの２
−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（
３−（３−ピリジニル）プロピル］アセタミドおよび２
−メチルイミダゾールのナトリウム塩から調製した。シ
リカゲルを通過させた後、残留物（３ｇ）を酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化させると、２．１ｇの分析的に純
粋な遊離塩基が得られた、融点８９−９０℃。

チルフェニル　−ベーターメチルー１．３−ジオキソ−
Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］５．６ｇの２
．３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−ＩＨ−インインド
ール−ベーターメチル−３−プロパン酸および５．０ｇ
のＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−ピリジンプ
ロパンアミンから出発し、ｒａｃ−２，３−ジヒド０−
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−（ＩＨ
−イミダゾルーｌ−イル）ブチル］−アルファーメチル
−１，３−ジオキン−ＩＨ−イソインドール−２−７セ
タミドの調製について記載した方法を用いた。この生成
物を塩酸塩に転化し、そしてニーテノール−エーテルか
ら結晶化すると、９．４ｇのｒａｃ−２，３−ジヒドロ
−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−ベーターメチル
−１，３−ジオキソ−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プ
ロピル］−１Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド
０．７塩酸塩半水和物が得られた。

融点１６９−１７１℃。

９．０ｇのｒａｃ−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（２，６−
シフチルフよニル）−ベーターメチル−１，３−ジオキ
ソ−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］　−１Ｈ
−インインドール−２−プロパンアミド０．７塩酸塩半
水和物を用いて出発しかつｒａｃ−アミノ−Ｎ−（２，
８−ジメチルフェニル）−Ｎ−（４−（ＩＨ−イミダゾ
ルー１−イル）ブチル］プロパンアミドニ塩酸塩の調製
について記載した方法を用いると、４．７ｇの油が得ら
れ、これを０．８３ｇのギ酸で処理すると、ｒａｃ−３
−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［
３−（３−ピリジニル）プロピルコブタンアミドのへミ
ツマレートが生成した、、：れを２−プロパノ−ルーエ
ーテルから結晶化すると、４．８ｇが得られた、融点１
８８−１６９℃。

実ｍ旦 １、　　ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ− （２，６−シフチルフエニ ル）−Ｎ−［３−（３−ピ リジニル）プロピル］プロ バンアミドニ塩酸塩　　　　　１５ ２、　ラクトース　　　　　　　　２０７３、　　アビ
セル（Ａｖｉｃｅｌ）　　　　４５４、　直接圧縮デン
プン　　　　　　３０５、　　ステアリン酸マグネシウ
ム　　　３錠剤の重量　　　　　３００ｍｇ １廁： ｌ）　項目１を等量のラクトースと混合する。よ２）　
項目３，４および残部の項目２と混合する３〕　ステア
リン酸マグネシウムを添加し、そし４）　適当なポンチ
上で圧縮する。

ｍｇ／錠剤　見工Ｚμ週 〈混合する。

、よく混合する。

て３分間混合する。

実ｍ旦 土ｋ」Ｌ−一　で １、　　ｒａＣ−２−アミノ−Ｎ− （２，６−シフチルフエニ ル）−Ｎ−［３−（３−ピ リジニル）プロピル］プロ バンアミドニ塩酸塩　　　　　１５ ２、　　ラクトース　　　　　　　　２３９　　　“３
、　デンプン　　　　　　　　　　３０４、　　タルク
　　　　　　　　　　　　１５５、　　ステアリン酸マ
グネシウム　　　１カプセル剤の充填重量　　３００ｍ
ｇ　　：土側： ｌ）　項目１〜３を適当なミキサー内で混合する。

２）　タルクおよびステアリン酸マグネシウムを１３）
　適当なカプセル化装置でカプセル化する。

ｇ／カブ　ｍｇ／カブ 中−ノ ≧２４　　　１９４ ３・ 五加し、そして短時間混合する。

実１［（Ｌｌ 魚貝　　　　　　広量　　　　　　ｍｇ／カプセル剤 １、ｒＪＬｃ−２−アミノ−Ｎ− （２，６−シフチルフエニ ル）−Ｎ−［４−（３−ピ リジニル）ブチル］プロパ ンアミドニ塩酸塩　　　　　　１５ ２、　　ラクトース　　　　　　　　　２３９３、　デ
ンプン　　　　　　　　　　３０４、　　タルク　　　
　　　　　　　　　１５５、　　ステアリン酸マグネシ
ウム　　　ｌカプセル剤の充填重量　　３００ｍｇ 土舅： ｌ）　項目１〜３を適当なミキサー内で混合すシ２）　
タルクおよびステアリン酸マグネシウム橿３）　適当な
カプセル化装置でカプセル化する。

ｍｇ／カブ　ｍｇ／カブ 〉・ ：添加し、そして短時間混合する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＿１は−アルキレン′−ＮＨ＿２または−アル
   キレン′−Ａ′であり；Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は
   、独立に、水素またはメチルであり；ＡおよびＡ′は、
   独立に、置換されていないかあるいは低級アルキルまた
   はアリールで置換されたピリジニル、イミダゾリルまた
   はピリミジニルである、 の置換アニリン誘導体、および、不斉炭素原子が存在す
   るとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、ある
   いはその製薬学的に許容されうる塩。 ２、式中、Ｒ＿１は−アルキレン′−ＮＨ＿２、▲数式
   、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
   あります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ａは▲数式
   、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ２−、３−または４−ピリジニルであり；ここでＡに結
   合するアルキレンは１〜５個の炭素原子の直鎖状のアル
   キレンであり；ｎは１〜５の整数である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物、および不斉炭素原子が存在すると
   き、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、あるいは
   製薬学的に許容されうる塩。 ３、Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてＡが
   ３−ピ リジニルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼であり
   、そしてＡに 結合するアルキレンが２〜５個の炭素原子をもつ特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ５、ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
   ニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］−プ
   ロパンアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ６、ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
   ニル）−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル］−プロ
   パンアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
   ニル）−Ｎ−［６−（３−ピリジニル）ヘキシル］−プ
   ロパンアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、独立に、水素ま
   たはメチルであり；そしてＡは置換されていないかある
   いは低級アルキルまたはアリールで置換されたピリジニ
   ル、イミダゾリルまたはピリミジニルである、 の化合物。 ９、治療学的に活性な物質として使用するための特許請
   求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の置換アニリン誘
   導体。 １０、不整脈症、血栓症または虚血性心臓病の抑制また
   は予防において使用するための特許請求の範囲第１〜７
   項のいずれかに記載の置換アニリン誘導体。 １１、治療学的に活性な物質として使用するためのｒａ
   ｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−
   Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミ
   ド。 １２、不整脈症、血栓症または虚血性心臓病の抑制また
   は予防において使用するためのｒａｃ−２−アミノ−Ｎ
   −（２，６−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピ
   リジニル）プロピル］プロパンアミド。 １３、ａ）Ｒ＿１が−アルキレン′−Ａ′である式 I
   の化合物、すなわち、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＡ′は特許請求の
   範囲第１項に記載した通りであり、そしてＲ＿５は水素
   、低級アルキルまたはアリールである、 の化合物を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＡは特許請求の範
   囲第１項に記載した通りである、 の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ′は特許請求の範囲第１項に記載した通りであ
   り、そしてＸはハロゲンである、 の化合物と反応させ、 ｂ）Ａ′が置換されていないかあるいは低級アルキルま
   たはアリールで置換されたイミダゾリルである式 I ａ
   の化合物、すなわち、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ 式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは特許請求の範囲第１
   項に記載した通りであり、そしてＡ″は置換されていな
   いかあるいは低級アルキルまたはアリールで置換された
   イミダゾリルである、 の化合物を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＡは特許請求の範
   囲第１項に記載した通りであり、そしてＸ′はハロゲン
   である、 の化合物を、置換されていないかあるいは低級アルキル
   またはアリールで置換されたイミダゾールと反応させ、
   あるいは ｃ）Ｒ＿１が−アルキレン′−ＮＨ＿２である式 I の
   化合物、すなわち、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｃ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＡは特許請求の範
   囲第１項に記載した通りである、 の化合物を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＡは特許請求の範
   囲第１項に記載した通りである、 化合物中のフタロイル基を切離し、 ｄ）必要に応じて、得られるラセミ体を光学的に活性な
   異性体に分割し、および／または ｅ）必要に応じて、得られる化合物をその製薬学的に許
   容されうる塩に転化する、 ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜７項のいずれか
   に記載の化合物を製造する方法。 １４、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の置
   換アニリン誘導体と治療学的に不活性な賦形剤とを含有
   することを特徴とする薬物。 １５、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の置
   換アニリン誘導体と治療学的に不活性な賦形剤とを含有
   することを特徴とする不整脈症、血栓症または虚血性心
   臓病を抑制または予防するための薬物。 １６、ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフ
   ェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プ
   ロパンアミドと治療学的に不活性な賦形剤とを含有する
   ことを特徴とする薬物。 １７、ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフ
   ェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プ
   ロパンアミドと治療学的に不活性な賦形剤とを含有する
   ことを特徴とする不整脈症、血栓症または虚血性心臓病
   を抑制または予防するための薬物。 １８、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
   １〜７項のいずれかに記載の置換アニリン誘導体の使用
   。 １９、不整脈症、血栓症または虚血性心臓病の抑制また
   は予防における特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに
   記載の置換アニリン誘導体の使用。 ２０、不整脈症、血栓症および／または虚血性心臓病に
   対する薬剤の製造のための特許請求の範囲第１〜７項の
   いずれかに記載の置換アニリン誘導体の使用。 ２１、特許請求の範囲第１７〜１９項のいずれか１つに
   従うｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
   ニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロ
   パンアミドの使用。 ２２、特許請求の範囲第１３項記載の方法に従いあるい
   はその明らかな化学的に同等な方法により製造された、
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＿１は−アルキレン′−ＮＨ＿２または−アル
   キレン′−Ａ′であり；Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は
   、独立に、水素またはメチルであり；ＡおよびＡ′は、
   独立に、置換されていないかあるいは低級アルキルまた
   はアリールで置換されたピリジニル、イミダゾリルまた
   はピリミジニルである、 の置換アニリン誘導体、および、不斉炭素原子が存在す
   るとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、ある
   いそのは製薬学的に許容されうる塩。 ２３、特許請求の範囲第１３項記載の方法に従いあるい
   はその明らかな化学的に同等な方法により製造されたｒ
   ａｃ−２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）
   −Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンア
   ミド。