JPH0699393B2 - 置換アニリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 式中、R₁は−アルキレン′−NH₂または−アルキレン′
−Ａ′であり；R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素または
メチルであり;AおよびＡ′は、独立に、置換されていな
いかあるいは低級アルキルまたはアリールで置換された
ピリジニル、イミダゾリルまたはピリミジニルである、 の置換アニリン誘導体、および、不斉炭素原子が存在す
るとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、ある
いはその製薬学的に許容されうる塩に関する。

ここで使用する用語「低級アルキル」は、直鎖状もしく
は分枝鎖状であることができる１〜５個の炭素原子のア
ルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
メチルエチルなどを意味する。用語「アルキレン」およ
び「アルキレン′」は、適宜１または２以上の低級アル
キル置換基で置換されていてもよい１〜５個の炭素原子
の直鎖状のアルキレン基、例えば、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、イソブチレン、メチルエチレン、ブチ
ルプロピレンなどを意味する。アルキレンおよびアルキ
レン′は同一であるかあるいは異なることができる。用
語「アリール」は、炭化水素の環系、例えば、フェニル
またはナフチルを意味し、フェニルが好ましい。用語
「ハロ」または「ハライド」はハロゲン、例えば、ヨウ
素、塩素、臭素またはフッ素を意味する。用語「rac」
はラセミ体混合物を意味する。

本発明の好ましい化合物は、式中、R₁が−アルキレン′
−NH₂、 ２−、３−もしくは４−ピリジニルであり；ここでＡに
結合するアルキレンは１〜５個の炭素原子の直鎖状のア
ルキレンであり;nは１〜５の整数である式Ｉの化合物、
および不斉炭素原子が存在するとき、その対掌体、また
はそのラセミ体混合物、あるいはその製薬学的に許容さ
れうる塩である。

本発明のさらに好ましい化合物は、R₁が であり、そしてＡが３−ピリジニルであるちょうど上に
記載した式Ｉの化合物である。

本発明のなおさらに好ましい化合物は、R₁が であり、そしてＡに結合するアルキレンが２〜５個の炭
素原子をもつちょうど上に記載した式Ｉの化合物であ
る。

式Ｉの化合物は、次の通りである： rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［２−（1H−イミダゾル−１−イル）エチル］プロパ
ンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（1H−イミダゾル−１−イル）プロピル］プロ
パンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］プロパ
ンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［５−（1H−イミダゾル−１−イル）ペンチル］プロ
パンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（1H−イミダゾル−１−イル）ヘキシル］プロ
パンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［２−（３−ピリジニル）エチル］ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［２−（４−ピリジニル）エチル］ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（４−ピリジニル）プロピル］ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［４−（３−ピリジニル）ブチル］ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［４−（４−ピリジニル）ブチル］ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［５−（３−ピリジニル）ペンチル］ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［５−（４−ピリジニル）ペンチル］ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［６−（３−ピリジニル）ヘキシル］ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［６−（４−ピリジニル）ヘキシル］ブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（３−ピ
リジニル）エチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタミ
ド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（４−ピ
リジニル）エチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタミ
ド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピ
リジニル）プロピル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−ピ
リジニル）プロピル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（３−ピ
リジニル）ブチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタミ
ド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−ピ
リジニル）ブチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタミ
ド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（３−ピ
リジニル）ペンチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（４−ピ
リジニル）ペンチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［６−（３−ピ
リジニル）ヘキシル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［６−（４−ピ
リジニル）ヘキシル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（３−ピ
リジニル）エチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタミ
ド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（４−ピ
リジニル）エチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタミ
ド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピ
リジニル）プロピル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−ピ
リジニル）プロピル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（３−ピ
リジニル）ブチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタミ
ド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−ピ
リジニル）ブチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタミ
ド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（３−ピ
リジニル）ペンチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（４−ピ
リジニル）ペンチル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［６−（３−ピ
リジニル）ヘキシル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［６−（４−ピ
リジニル）ヘキシル］−1H−イミダゾリル−１−アセタ
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）エチル］−３−ピリミジンブタン
アミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）プロピル］−３−ピリミジンブタ
ンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）ブチル］−３−ピリミジンブタン
アミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）ペンチル］−３−ピリミジンブタ
ンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［６−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）ヘキシル］−３−ピリミジンブタ
ンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［２−（３−ピリジニル）エチル］プロパンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［２−（４−ピリジニル）エチル］プロパンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（４−ピリジニル）プロピル］プロパンアミ
ド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［４−（４−ピリジニル）ブチル］プロパンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［５−（３−ピリジニル）ペンチル］プロパンアミ
ド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［５−（４−ピリジニル）ペンチル］プロパンアミ
ド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［６−（４−ピリジニル）ヘキシル］プロパンアミ
ド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（３−ピ
リジニル）ペンチル］−３−ピリジン−ブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（４−ピ
リジニル）ペンチル］−３−ピリジン−ブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［６−（３−ピ
リジニル）ヘキシル］−３−ピリジン−ブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［６−（４−ピ
リジニル）ヘキシル］−３−ピリジン−ブタンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［２−（1H−イミダゾル−１−イル）エチル］ブタン
アミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（1H−イミダゾル−１−イル）プロピル］ブタ
ンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］ブタン
アミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［５−（1H−イミダゾル−１−イル）ペンチル］ブタ
ンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［６−（1H−イミダゾル−１−イル）ヘキシル］ブタ
ンアミド； rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（1H−イミダゾル−１−イル）プロピル］ブタ
ンアミド； Ｎ−（2,4,6−トリメチルフェニル）−Ｎ−［５−（３
−ピリジニル）ペンチル］−３−ピリジンブタンアミ
ド； Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［５−（３−ピリジ
ニル）ペンチル］−３−ピリジンブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（３−ピ
リミジニル）ペンチル］−３−ピリジンブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）エチル］−1H−イミダゾール−１
−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）プロピル］−1H−イミダゾール−
１−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）ブチル］−1H−イミダゾール−１
−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［５−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）ペンチル］−1H−イミダゾール−
１−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［６−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）ヘキシル］−1H−イミダゾール−
１−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
［２−（1H−イミダゾル−１−イル）エチル］−1H−イ
ミダゾール−１−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
［３−（1H−イミダゾル−１−イル）プロピル］−1H−
イミダゾール−１−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］−1H−イ
ミダゾール−１−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
［５−（1H−イミダゾル−１−イル）ペンチル］−1H−
イミダゾール−１−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
［６−（1H−イミダゾル−１−イル）ペキシル］−1H−
イミダゾール−１−アセタミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（３−ピ
リミジニル）エチル］−３−ピリジン−ブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−α−メチル−Ｎ−
［５−（1H−イミダゾル−１−イル）−3,3−ジメチル
ペンチル］−1H−イミダゾール−１−アセタミド； Ｎ−［２−（1H−イミダゾル−１−イル）エチル−Ｎ−
（2,6−ジメチルフェニル）−Ψ−メチル−３−ピリジ
ンブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（４−ピ
リミジニル）エチル］−３−ピリジンブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピ
リミジニル）プロピル］−３−ピリジンブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（４−ピ
リミジニル）プロピル］−３−ピリジンブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（３−ピ
リミジニル）ブチル］−３−ピリジンブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（４−ピ
リミジニル）ブチル］−３−ピリジンブタンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［３−（３−ピ
リジニル）プロピル］プロパンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−
［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［６−（５−ピリジニル）ヘキシル］プロパンアミ
ド；および rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−メチル−６−（５−ピリジニル）ヘキシル］プ
ロパンアミド。

式Ｉの好ましい化合物は、次の通りである： rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［４−（３−ピリジニル）ブチル］プロパンアミド；
および rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［６−（３−ピリジニル）ヘキシル］プロパンアミ
ド。

式Ｉの最も好ましい化合物は、次の通りである： rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミ
ド。

式Ｉの化合物は、抗不整脈剤として有用である。さら
に、式Ｉの化合物は抗血栓剤として有用である。式Ｉの
化合物は、また、トロンボキサンシンターゼを阻害し、
それゆえ虚血性心臓病の処置において有用である。式Ｉ
の化合物のあるものは、また、血小板の抗凝固性を有す
る。

本発明は、また、式 式中、R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素またはメチルで
あり；そしてＡは置換されていないかあるいは低級アル
キルまたはアリールで置換されたピリジニル、イミダゾ
リルまたはピリミジニルである、 の化合物に関する。

Ａが置換されていないかあるいは低級アルキルまたはア
リールで置換された３−ピリジニルである、ちょうど上
に記載した式VIの化合物がいっそう好ましい。

式VIの化合物の例は、Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−３−ピリジンプロパンアミドである。

反応図１において、本発明の式Ｉの化合物を製造すると
きの中間体である式VIおよびVI′の化合物を製造する方
法が示されている。

式中、R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素またはメチルで
あり；R₅は水素、低級アルキルまたはアリールであり;X
およびＸ′は独立にハロであり、Ａ″は置換されていな
いかあるいは低級アルキルまたはアリールで置換された
イミダゾリルであり；そしてＡは置換されていないかあ
るいは低級アルキルまたはアリールで置換されたピリジ
ニル、イミダゾリルまたはピリミジニルである。

式IIの化合物は、既知であるかあるいは既知の方法によ
り製造することができる。

式IIの化合物の例は次の通りである： アニリン； ２−メチルアニリン； 2,6−ジメチルアニリン； 2,4,6−トリメチルアニリン； ４−メチルアニリンなど。

式IIIの化合物は既知であるかあるいは既知の方法によ
り製造することができる。

式IIの化合物は、式IIIの反応により反応図１の反応路
（ａ）を経て式IVの化合物に転化することができる。

こうして、非プロトン性有機溶媒中の化合物を、式III
の化合物を含有する反応混合物が既に供給されている反
応器へ添加する。使用する極性有機溶媒はクロロホル
ム、塩化メチレン、またはさらに好ましくはジメチルホ
ルムアミドから成る群より選別することができる。得ら
れる誘導体を約10〜約120分間攪拌する。

式IVの得られる化合物は慣用手段により回収することが
できる。例えば、反応混合物中の有機溶媒を蒸発するこ
とができ、そして残留物を有機溶媒と水性層との間に分
配することができる。この分配に使用する有機溶媒は、
クロロホルム、酢酸エチル、またはさらに好ましくは塩
化メチレンから成る群より選択することができる。有機
層は飽和重炭酸カリウム、またはさらに好ましくは飽和
重炭酸ナトリウムから選択することができる。有機層は
硫酸ナトリウム、あるいはさらに好ましくは炭酸カリウ
ムで乾燥し、そして蒸発して式IVの化合物を得ることが
できる。

この方法により製造することのできる式IVの化合物の例
は、次の通りである： ２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）アセタア
ミド； ３−ブロモ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）プロパン
アミド； ５−クロロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）ペンタン
アミドなど。

式IVの化合物は、置換または非置換のイミダゾールとの
反応により、式Ｖの化合物に転化することができる。例
えば、式IVの化合物である２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジ
メチルフェニル）アセトアミドを、アルカリ金属水素化
物およびイミダゾールとの反応により、式Ｖの化合物で
あるＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾー
ル−１−アセタミドに転化することができる。

この反応は、非プロトン性有機溶媒、好ましくはジメチ
ルホルムアミド中の水素化ナトリウムとイミダゾールと
の加熱された混合物に２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジメチ
ルフェニル）アセタアミドを添加することにより磁子す
ることができる。反応温度は臨界的でなく、約50℃であ
ることができる。この反応はＮ−（2,6−ジメチルフェ
ニル）−1H−イミダゾール−１−アセタミドの形成が完
結するまで続ける。

水を反応混合物に添加し、次いでこれを蒸発乾固する。
次いで、残留物を酸、例えば、塩酸中に溶解し、溶媒、
例えば、エーテルで洗浄し、塩基性とし、そして溶媒、
例えば、ジクロロメタンで抽出する。

Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−アセタミドは、慣用手段、例えば、結晶化により回
収することができる。

式Ｖの化合物の例は、次の通りである： Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−ブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−アセタミドなど。

式Ｖの化合物は、プロトン性溶媒、例えば、テトラヒド
ロフラン中で還元剤、例えば、水素化リチウムアルミニ
ウムまたはさらに好ましくはボランと反応させることに
より、式VI′の化合物に転化することができる。この反
応は使用する溶媒のほぼ還流温度において実施する。こ
の反応は約1.5〜約24時間の間実施する。還元剤として
ボランを使用する場合、反応後に残留するボランは、反
応混合物を冷却し、プロトン源、例えば、エタノールま
たはさらに好ましくはメタノールを添加することにより
分解する。この生成物は反応混合物を、例えば、塩酸の
添加により、強く酸性としてホウ素錯体類（complexe
s）を分解し、反応混合物を、例えば、アルカリ金属水
酸化物で、塩基性とし、そして適当な有機溶媒、例え
ば、塩化メチレンで抽出することにより、単離すること
ができる。

式VI′の得られる化合物は、慣用手段、例えば（Ｅ）−
２−ブタンジオエート塩の形成により回収することがで
きる。

この反応により製造できる式VI′の化合物の例は、次の
通りである： Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−ブタンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−エタンアミドなど。

あるいは、式VIの化合物は反応図１の反応路（ｂ）を実
施することにより製造することができる。

こうして、式IIの化合物を、式VIIの化合物との反応に
より、式Ｖ′の化合物に転化する。

式VIIの化合物は、既知であるかあるいは既知の方法に
より製造することができる。既知の方法は、例えば、既
知であるかあるいは既知の方法により製造することがで
きる対応する酸を、酸ハロゲン化物生成試薬、例えば、
塩化オキサリル、またはさらに好ましくは三塩化リン、
またはハロゲン化チオニル、例えば、臭化チオニル、ま
たはさらに好ましくは塩化チオニルとの反応である。

生成すべきピリミジンアルカノイルハライド、イミダゾ
ールアルカノイルハライドまたはピリジンアルカノイル
ハライドに対応するカルボン酸および酸ハロゲン化物生
成試薬を、酸ハロゲン化物の生成が完結するまで、一緒
に攪拌することができる。前記を反応を実施する温度は
臨界的ではない。残留する試薬は、蒸発させ、そして残
留物を非極性芳香族有機溶媒、例えば、トルエン中に溶
解し、そして生ずる混合物を再蒸発させることによって
除去することができる。上の反応の１つの実施態様にお
いて、塩化３−ピリジンヘキサノイルを塩化チオニルと
３−プリジンヘキサン酸との反応により発生させる。

このようにして発生する式VIIの化合物の例は、次の通
りである： 塩化３−ピリジンヘキサノイル； 塩化３−ピリジンブタノイル； 塩化４−ピリジンブタノイル； 塩化４−ピリジンプロパノイル； 塩化1H−イミダゾール−１−ヘキサノイル； 塩化1H−イミダゾール−１−プロパノイル； 塩化1H−イミダゾール−１−エタノイルなど。

式IIの化合物を、式VIIとの反応により、式Ｖ′の化合
物の転化する。こうして、極性有機溶媒中の式IIの化合
物の混合物を、式VIIの新しく調製した酸ハライドを含
有する反応器に添加する。使用する極性有機溶媒は、ク
ロロホルム、塩化メチレン、またはさらに好ましくはジ
メチルホルムアミドから成る群より選択することができ
る。生ずる溶液を約10〜約20分間攪拌する。

式Ｖ′の得られる化合物は慣用手段により回収できる。
例えば、反応混合物中の有機溶媒を蒸発させ、そして残
留物を有機溶媒と水性層との間に分配させることができ
る。分配に使用する有機溶媒はクロロホルム、酢酸エチ
ル、またはさらに好ましくは塩化メチレンから選択する
ことができる。水性層は飽和重炭酸カリウム、またはさ
らに好ましくは飽和重炭酸ナトリウムから選択すること
ができる。有機層は硫酸ナトリウム、またはさらに好ま
しくは炭酸カリウムで乾燥し、そして式Ｖ′の化合物に
蒸発させることができる。

ちょうど上に記載した反応により生成する式Ｖ′の化合
物の例は、次の通りである： Ｎ−フェニル−５−ピリミジンプロパンアミド； Ｎ−フェニル−３−ピリジンプロパンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−ブタンアミド； Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−ピリジンプロパンア
ミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンプロパ
ンアミド； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタン
アミドなど。

式Ｖ′の化合物の式VIの化合物への転化は、式Ｖの化合
物の式VI′の化合物への転化に類似する方法で実施でき
る。

反応路（ｂ）を経て生成する式VIの化合物の例は次の通
りである： Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−エタンアミン； Ｎ−フェニル−５−ピリミジンブタンアミン； Ｎ−フェニル−３−ピリジンブタンアミン； Ｎ−（４−メチルフェニル）−３−ピリジンブタンアミ
ン； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタン
アミン； Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタン
アミンなど。

反応図２において、本発明の式Ｉの化合物の製造におけ
る中間体である式VI″の誘導体を製造する方法が示され
ている。

式中、R₂、R₃、R₄およびＸは上に記載した通りであり；
そしてＡは置換されていないかあるいは低級アルキル
またはアリールで置換されたピリジニルまたはピリミジ
ニルである。

式VIIIの化合物の例は、３−プリジンプロピルブロマイ
ドおよび２−ピリミジンヘキシルクロライドなどであ
る。

式VIIIの化合物は、既知であるかあるいは既知の方法に
より製造することができる。これらの化合物の酸付加塩
をこの反応において使用できる。式VIIIの好ましい化合
物は３−ピリジンプロピルブロマイド臭化水素酸塩であ
る。

この反応において、過剰の式IIの化合物を式VIIIの化合
物と約130℃〜約170℃の範囲の温度において反応させる
ことができる。この反応は約0.5〜約3.5時間実施しす
る。

式VI″の化合物の分離は、慣用技術によって達成するこ
とができる。例えば、過剰の式IIの化合物は反応混合物
から蒸留により除去することができる。残留物を非極性
芳香族溶媒および塩基中に溶解する。非極性芳香族溶媒
はベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンおよ
びイソブチルベンゼンから成る群より選択することがで
きる。好ましい非極性芳香族溶媒はトルエンである。塩
基は水性アルカリ金属水酸化物または水性アルカリ金属
炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムであることができる。
水性層を非極性芳香族溶媒、例えばトルエンで抽出し、
そして合わせた有機層を水性塩基、例えば、炭酸カリウ
ム、調製さらに好ましくは水酸化ナトリウムで洗浄し、
ついで飽和塩溶液、例えば、水洗塩化ナトリウムで洗浄
し、そして硫酸ナトリウム、またはさらに好ましくは炭
酸カリウムで乾燥する。有機溶媒の蒸発、必要に応じ
て、結晶化またはクロマトグラフィーによる精製は式V
I″の化合物を生成する。

式VI′およびVI″の化合物は式VIの化合物に対して亜属
である。したがって、式VIの化合物から開始する下の反
応図３および４は、式VI′およびVI″の化合物を必然的
に包含する。

式VIの化合物は、下の反応図に概略的に示すように、式
IaまたはIbの化合物に転化することができる。

式中、R₂、R₃、R₄、Ｘ、Ｘ′、Ａ、Ａ′およびＡ″は上
に記載した通りであり；そしてR₆は水素、低級アルキル
またはアリールである。

上の反応路（ｃ）に従い、式VIの化合物、例えば、Ｎ−
（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−１−
エタンアミンを、その場で調製した式VIII′の酸ハライ
ドと反応させて式Iaの化合物を得ることができる。式VI
IIのものと同一のタイプの酸ハライドであるが、必ずし
も同一の酸ハライドではない式VIII′の酸ハライドの溶
液、例えば、有機溶媒、例えば、1,2−ジクロロメタン
またはさらに好ましくはジクロロメタン中で、過剰の塩
化チオニル中の３−ピリジンブタン酸の溶液を反応させ
ることによって調製した溶液を式VIの化合物で処理す
る。反応の完了後、反応混合物を塩基で希釈し、そして
式Iaの化合物、例えば、Ｎ−（2,6−ジメチルフェニ
ル）−Ｎ−［２−（1H−イミダゾル−１−イル）エチ
ル］−３−ピリジンブタンアミドは慣用手段、例えば、
結晶化により回収することができる。

式Iaの他の化合物はＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−
Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］−３−ピリジ
ンブタンアミドおよびＮ−（2,6−ジメチルフェニル）
−Ｎ−［４−（４−ピリジニル）ブチル］−３−ピリジ
ンブタンアミドなどである。

上の反応路（ｄ）に従い、式VIの化合物を式III′の酸
ハライドと反応させて式IXの化合物を製造することがで
きる。式III′の酸ハライドは前述の式IIIのものと同一
のタイプの酸ハライドであるが、必ずしも同一ではな
い。この反応はプロトン性有機溶媒、例えば、ジメチル
ホルムアミドまたはさらに好ましくはジクロロメタン中
で約−10℃〜約15℃において実施する。式IXの得られる
化合物は、慣用手段により、例えば、標準の処理、引続
く溶媒の蒸発により回収できる。

式IXの化合物は、置換されていないかあるいは低級アル
キルまたはアリールで置換されたイミダゾールとの反応
により、式Ibの化合物に転化することができる。

例えば、式IXの化合物をアルカリ金属水素化物およびイ
ミダゾールとの反応により式Ibの化合物に転化できる。
より詳しくは、２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェ
ニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］アセ
タミドを水素化ナトリウムおよびイミダゾールとの反応
によりＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−
（３−ピリジニル）プロピル］−1H−イミダゾール−１
−アセタミドに転化することができる。

この反応は、例えば、２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジメチ
ルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピ
ル］アセタミドを非プロトン性有機溶媒、好ましくはジ
メチルホルムアミド中で水素化ナトリウムとイミダゾー
ルとの加熱した混合物へ添加することによって実施でき
る。反応温度は臨界的ではなく、約50℃であることがで
きる。この反応はＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］−1H−イミダゾ
ール−１−アセタミドの生成が完結するまで続ける。

反応混合物に水を添加し、次いでこれを蒸発乾固する。
次いで、残留物を酸、例えば、塩酸中に溶解し、溶媒、
例えば、エーテルで洗浄し、塩基性とし、そして他の溶
媒、例えば、ジクロロメタンで抽出する。

Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピ
リジニル）プロピル］−1H−イミダゾール−１−アセタ
ミドは、慣用手段、例えば、結晶化により回収できる。

Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−
［３−（３−ピリジニル）プロピル］−1H−イミダゾー
ル−１−アセタミドは、同様な方法において、前述の方
法においてイミダゾールの代わりに２−メチルイミダゾ
ールのナトリウム塩を使用することにより調製すること
ができる。

反応図４において、式VIの化合物を式Icの化合物に転化
する方法が示されている。

式中、R₂、R₃、R₄、ＸおよびＡは上に記載した通りであ
る。

上の反応図４に従い、式VIの化合物を式Ｘの酸ハライド
と反応させて式XIの化合物を調製できる。この反応は非
プロトン性有機溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチ
レン、またはジメチルホルムアミド中で実施する。好ま
しい有機溶媒は塩化メチレンである。この反応は約０℃
ないし室温の範囲の温度、好ましくは約０℃において実
施する。この反応はアミドの生成が完結するまで続け
る。反応温度は臨界的ではない。式XIの化合物の回収は
慣用技術によることができる。例えば、反応混合物の溶
媒を蒸発させ、そして残留物を結晶化することができ
る。

式XIの化合物の例は次の通りである： rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−Ｎ−［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］−
アルファ−メチル−1,3−ジオキソ−1H−イソインドー
ル−１−アセタミド； rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−アルファ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［４−（３
−ピリジニル）ブチル］−1H−イソインドール−１−ア
セタミド；および rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−アルファ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［６−（３
−ピリジニル）ヘキシル］−1H−イソインドール−１−
アセタミド。

式Ｘの化合物は、既知であるかあるいは既知の方法によ
り製造することができる。式Ｘの化合物の例は、2,3−
ジヒドロ−1,3−ジオキソ−1H−イソインドール−アル
ファ−メチルアセチルクロライドおよび2,3−ジヒドロ
−1,3−ジオキソ−1H−イソインドール−アルファ−メ
チルプロピオニルクロライドなどがある。

式XIの化合物は、極性非プロトン性有機溶媒中において
水性メチルアミンとの反応により、式Icの化合物に転化
することができる。溶媒は、例えば、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、または最も好ましくはジメ
チルホルムアミドであることができる。この反応は約33
℃〜約65℃の範囲の温度において実施する。この反応は
約１時間ないし約３時間の期間実施する。式Icの化合物
は慣用の分離技術、例えば、結晶化により分離すること
ができる。

式Icの化合物の例は、次の通りである： rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］プロパ
ンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［４−（３−ピリジニル）ブチル］プロパンアミド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［６−（３−ピリジニル）ヘキシル］プロパンアミ
ド； rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド
など。

式Ia、IbおよびIcの化合物は式Ｉに包含される。

上の式Ｉの化合物は無機酸と製薬学的に許容されうる酸
付加塩を形成する。こうして、上の式Ｉの化合物は、無
機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸と
製薬学的に許容されうる酸付加塩を形成する。式Ｉの化
合物は、また、有機酸、例えば、酒石酸、シュウ酸、ク
エン酸、ショウノウスルホン酸、エタンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マレ
イン酸、コハク酸、ギ酸、酢酸などと製薬学的に許容さ
れうる酸付加塩を形成する。上の式Ｉの化合物は、それ
らの製薬学的に許容されうる酸付加塩を含めて、抗不整
脈活性を有し、それゆえ抗不整脈剤として有用である。
上の式Ｉの化合物は、それらの製薬学的に許容されうる
酸付加塩を含めて、また、抗血栓活性を有し、それゆえ
抗血栓剤として有用である。上の式Ｉの化合物、および
それらの製薬学的に許容されうる酸付加塩は、また、ト
ロンボキサンシンターゼを阻害し、それゆえ虚血性心臓
病の処置において有用である。式Ｉの化合物のあるもの
は、また、血小板の抗凝集活性を有する。本発明の化合
物の薬理学的に有用な活性を、温血動物において、下に
記載する手順を使用して立証する。

１） オウアバイ誘導心室性不整脈に対する効果につい
ての試験 麻酔したイヌにおける心室性不整脈をオウアバイン（ou
abain）の静脈内投与により誘導した。40μg/kgの初期
の静脈内（i.v.）投与量を投与し、次いで20μg/kg静脈
内を30分後に投与し、次いでさらに10μg/kg静脈内を15
分毎に心室性不整脈が発現するまで投与した。迷走神経
の刺激（10V、30Hz、１ミリ秒巾の刺激を３秒間継続）
が心搏動停止を生じさせないとき、心室の自動性が存在
すると確証された。生理的食塩水中に溶解したrac−２
−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３
−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド二塩酸
塩を、不整脈症の発現後10分に大腿の静脈内に注射し
た。試験化合物についての投与のスケジュールは、１、
３および10mg/kg静脈内の順序で、不整脈症が洞律動に
逆転するまで、15分の間隔があった。

rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド
二塩酸塩の抗不整脈活性を、表Ｉに示す。

２） イヌ［ハリス（Harris）イヌ］における冠状動脈
の２−段階結紮により誘導される心室性不整脈に対する
効果の試験 雑種犬（体重８〜14kg）を30mg/kg静脈内のペントバル
ビタール・ソジウムを使用して麻酔した。それらを室内
の空気で人工的に換気した。第四の左の肋間の空間を経
る開胸術後、心膜を開いた。左冠動脈の前下行枝を特定
の付属器（左心耳）の末端付近で数ミリメートルを自由
に離断し、そしてそこで２段階で結紮し、前記２段階は
30分の間隔で分離した。胸を閉じそして動物を24時間麻
酔から回復させた。心室の早期の収縮は、結紮後約24時
間意識のあるイヌにおいて心搏の合計の数の90％以上の
原因となった。実験を通じて電気記録図を連続的に監視
し、そして心室の搏数および洞律動（分につき表わす）
を化合物の経口的投与後15分または30分毎に５分間計数
し、そして心室の早期の搏数を計算した。rac−２−ア
ミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−
（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド二塩酸塩
の抗不整脈の評価の間、拘束されない動物は床の上の静
かに座っていた。

rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド
二塩酸塩は、30mg/kg（試験したイヌの匹数は５であ
る、すなわちｎ＝５）および100mg/kg（ｎ＝５）の経口
的投与後、心室の早期の収縮（ventricular premature
constractions）（VPCs）の出現率を劇的に減少させか
つ心室性不整脈を洞律動に変換させたが、10mg/kg（ｎ
＝４）においてはそのようなことはなかった。rac−２
−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３
−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド二塩酸
塩の経口的投与の抗不整脈作用の開始は、ほぼ１時間
（30mg/kgについて）およびほぼ２時間（100mg/kgにつ
いて）であり、そしてこれらの作用は投与後少なくとも
６時間継続した。30mg/kgおよび100mg/kgついての最大
の作用は、それぞれ５時間後（94±1.5〜13±7.9％、ｐ
＜0.01）および2.5時間後（94±0.5〜10±9.5％、ｐ＜
0.05）であった。

３） トロンボキサンA₂シンセターゼの阻害、血小板凝
集の防止および心筋虚血の防止 本発明の化合物のトロンボキサンA₂シンセターゼ活性を
次のようにして立証した。rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6
−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）
プロピル］プロパンアミド二塩酸塩を、生体外のトロン
ボキサンA₂シンセターゼ（洗浄したウサギ血小板）活性
へのその阻害作用について試験した。

酵素源として洗浄したウサギ血小板および基質として¹⁴
C−アラキドン酸を使用したとき、rac−２−アミノ−Ｎ
−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリ
ジニル）プロピル］プロパンアミド二塩酸塩は、トロン
ボキサンA₂シンセターゼの活性を38μＭのIC50値で阻害
し、そしてまた、ヒト血小板のトロンボキサンA₂シンセ
ターゼ活性（基質としてPG H₂を使用する）活性を１〜1
0MのIC50値で阻害することがわかった。したがって、ra
c−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−
［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド二
塩酸塩は虚血性心臓病の処置において有用である。

４） 生体外実験:rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメ
チルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピ
ル］プロパンアミド二塩酸塩の経口的投与により処置し
たラットの血漿による、コラーゲン誘導ウサギ血小板凝
集の抑制 rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド
二塩酸塩の抗血小板凝集活性をラットにおいて生体外で
観察した。詳しくは、rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジ
メチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロ
ピル］プロパンアミド二塩酸塩で経口的に処置したラッ
トの血漿は、コラーゲン誘導ウサギ血小板凝集を123mg/
kg経口的にED50値で抑制することがわかった。これらの
試験の結果を下表IIに記載する。

５） アラキドン酸（AA）誘導血小板凝集の抑制 ヒト血小板に富んだ血漿（PRP）および血漿に欠乏した
血漿（PPP）を、0.38％のクエン酸処理した血液から調
製する。PRPは180×ｇで10分間遠心しそしてPPPは残り
の赤血球層を1000×ｇで10分間遠心することにより得
る。凝集はボーン（Born）G.V.R.、ネイチャー（Natur
e）、194、927、（1962）の濁り測定法により決定し、
そして37℃においてペイトン（Payton）の二重チャンネ
ルモジュールにより900rpmに設定した攪拌速度で監視す
る。PRP（0.45ml）をシリコーン化キュベットに添加
し、そして37℃に前もって加温する。ゼロおよび100％
の光透過率に、それぞれ、PRPおよびPPPについてセット
する。AA（50μｌ）を攪拌したPRPに、５μｌの試験す
べき化合物の添加後１分に添加する。約２分で最大の凝
集を起こすAAの限界投与量（0.3〜１ミリモル）を選択
する。AAの投与の２分後に、AA単独で70〜80％の凝集の
程度が測定される。２分のAAの応答の50％の抑制を曲線
から計算し、そしてIC₅₀値として表わす。化合物は通常
0.1〜10μモルで実験し、そして10μモルで活性でない
化合物を←10μモルで表示する。この試験における本発
明の化合物の活性を下表IIIに記載する。

６） 血小板活性化因子（PAF）誘導血小板凝集の抑制 ヒト血小板に富んだ血漿（PRP）および血漿に欠乏した
血漿（PPP）を、0.38％のクエン酸処理した血液から調
製する。PRPは180×ｇで10分間遠心しそしてPPPは残り
の赤血球層を1000×ｇで10分間遠心することにより得
る。凝集は上に引用したボーン（Born）の濁り測定法に
より決定し、そして37℃においてペイトン（Payton）の
二重チャンネルモジュールにより900rpmに設定した攪拌
速度で監視する。PRP（0.45ml）をシリコーン化キュベ
ットに添加し、そして37℃に前もって加温する。ゼロお
よび100％の光透過率に、それぞれ、PRPおよびPPPにつ
いてセットする。PAF（50μｌ）を攪拌したPRPに、５μ
ｌの試験すべき化合物の添加後１分に添加する。クエン
酸処理したヒト血液から調製したPRPは、PAFの存在下に
攪拌したとき、凝集して２相の応答を与えるであろう。
第１相はPAFにより生じ、そして第２相はアラキドン酸
の開放により生ずる。PAFは１μモルで使用し、そして
約30％の凝集の第１相のみの応答を評価する。第１相は
インドメタシンに対して抵抗性である。第１相のPAFの
応答の50％の抑制を曲線から計算し、そしてIC₅₀値とし
て表わす。化合物は通常0.1〜10μモルで実験し、そし
て10μモルで活性でない化合物を←10μモルで表示す
る。この試験における本発明の化合物の活性を下表III
に記載する。

式Ｉの化合物、前述のそれらの対掌体、それらのラセミ
体混合物、またはそれらの製薬学的に許容されうる酸付
加塩は、標準の製薬学的形態に混入することができる。
例えば、それらは経口的にあるいは静脈内の適用に、通
常の製薬学的補助物質、例えば、有機または無機の不活
性担体物質、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性油、
ゴム、ポリアルキレングリコールなどとともに使用した
とき有用である。製薬学的調製物は、固体の形態で、例
えば、錠剤、トローチ、坐薬、カプセル剤として、ある
いは液体の形態で、例えば、溶液、懸濁液または乳濁液
として使用することができる。製薬学的補助剤を添加す
ることができ、そしてこれらは防腐剤、安定剤、湿潤剤
または乳化剤、浸透圧を変化させあるいは緩衝剤として
作用する塩類を包含する。製薬学的製剤は、また、他の
治療学的に活性な物質を含有することができる。

式Ｉの化合物の投与する代表的な方法は経口的投与の道
筋によるものである。式Ｉの化合物は、また、静脈内に
投与することができる。

式Ｉの化合物の経口的投与の投与量の範囲は、約100mg
〜約3,000mg/日である。

式Ｉの化合物は、既知の抗不整脈剤であるトカイナイド
（tocainide）にそれらの活性が定性的に類似する。

不斉炭素原子を有する式Ｉの化合物は通常ラセミ体混合
物として得られる。このようなラセミ体の光学的に活性
な異性体への分割は、既知の手順により実施することが
できる。例えば、ラセミ体混合物から、光学的に活性な
分割剤、例えば、分割すべきラセミ体混合物と反応する
ことのできる（＋）ジベンゾ酒石酸のような光学的に活
性な酸を使用してシアステレオマーを形成する。形成し
たジアステレオマーを選択的結晶化により分離し、そし
て対応する光学的異性体に転化させる。こうして、本発
明は式Ｉの化合物のラセミ体混合物ならびに光学的に活
性な異性体、すなわち、対掌体を包含する。

次の実施例により、本発明をさらに説明する。特記しな
いかぎり、すべての部は重量により、そしてすべての温
度はセ氏による。

実施例１ Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンプロパ
ンアミン 194gの2,6−ジメチルアニリンおよび50gの３−ピリジン
プロピルブロマイド臭化水素酸塩の溶液を、150℃の浴
温度に２時間加熱した。フラスコに短い通路の蒸留ヘッ
ドを装備し、そして過剰の2,6−ジメチルアニリンを蒸
留により除去した。残留物を1:1のトルエン／水性水酸
化ナトリウム中に溶解し、そして層を分離させた。水性
層をトルエンで抽出し、そして合わせた有機層を2N水酸
化ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そ
して炭酸カリウムで乾燥した。蒸発すると、27.0gのＮ
−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンプロパン
アミンが淡褐色の油として得られた。

実施例２ rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−アルファ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［３−（３
−ピリジニル）プロピル］−1H−イソインドール−２−
アセタミド塩酸塩 ジクロロメタン中の10gのＮ−（2,6−ジメチルフェニ
ル）−３−ピリジンプロパンアミンの溶液を、氷浴中で
冷却し、そして10.4gの2,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ
−Ｈ−イソインドール−アルファ−メチルアセチルクロ
ライドで処理した。この反応混合物を０℃で10分間攪拌
し、そして室温に一夜加温した。溶媒を蒸発させ、そし
て残留物をメタノール−エーテルから結晶化すると、1
5.6gのrac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェ
ニル）−アルファ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［３
−（３−ピリジニル）プロピル］−1H−イソインドール
−２−アセタミド塩酸塩が得られた、融点220-223℃。
メタノール−エーテルから再結晶化すると、13.5gの表
題化合物が得られた、融点223-225℃。

実施例３ rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミド
二塩酸塩 200mlのジメチルホルムアミド中に溶解した45.0gのrac
−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−ア
ルファ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［３−（３−ピ
リジニル）プロピル］−1H−イソインドール−２−アセ
タミド塩酸塩の溶液に、100mlの40％の水性メチルアミ
ンを添加した。この反応混合物を一夜攪拌し、水で希釈
し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有
機層を水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発
させると、油が得られた。この油を二塩酸塩に転化し、
そしてメタノール−エーテルから結晶化すると、23.25g
のrac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−
Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］プロパンアミ
ド二塩酸塩が得られた、融点256-260℃。母液は追加の
4.9gを与えた、融点256-259℃。

実施例４ Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンヘキサ
ンアミド 33.5mlの塩化チオニルの氷冷した溶液に、30.0gの３−
ピリジンヘキサン酸を少しずつ添加した。得られる薄緑
色の溶液を10分間還流加熱し、そして減圧濃縮した。２
つの部分のトルエンを添加し、そして最後の塩化チオニ
ルを蒸発除去すると、オレンジ色溶液が得られ、これを
750mlの乾燥ジクロロメタン中に溶解し、そして200mlの
乾燥ジクロロメタンおよび25mlの乾燥トリエチルアミン
中の20mlの2,6−ジメチルアニリンの溶液に30分間にわ
たり添加した。この反応混合物を一夜室温で攪拌し、そ
して750mlの水で希釈し、そして5Nの水酸化ナトリウム
溶液で塩基性とした。層を分離し、水性層をジクロロメ
タンで抽出し、そして合わせた有機層を水で洗浄し、炭
酸カリウムで乾燥し、蒸発させると、固体が得られ、こ
れを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させると、38.3
gのＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンヘキ
サンアミドが得られた、融点98-100℃。

実施例５ Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタン
アミド 過剰の塩化チオニルの氷冷した溶液に、15.0gの３−ピ
リジンブタン酸を少しずつ添加した。得られる溶液を10
分間還流加熱し、そして減圧濃縮した。２つの部分のト
ルエンを添加し、そして最後の塩化チオニルを蒸発除去
すると、固体が得られ、これを乾燥ジクロロメタン中に
溶解し、そして乾燥ジクロロメタンおよび乾燥トリエチ
ルアミン中の11.0gの2,6−ジメチルアニリンの溶液に30
分間にわたり添加した。この反応混合物を一夜室温で攪
拌し、そして水で希釈し、そして5Nの水酸化ナトリウム
溶液を塩基性とした。層を分離し、水性層をジクロロメ
タンで抽出し、そして合わせた有機層を水で洗浄し、炭
酸カリウムで乾燥し、蒸発させると、黒色油が得られ、
これをシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エ
チルで溶離した。ジクロロメタン−エーテルから再結晶
化させると、19.6gのＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−
３−ピリジンブタンアミドが得られた、融点98-99℃。
臭化水素酸塩を２−プロパノールから結晶化した、融点
188-190℃。

実施例６ Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタン
アミン（Ｅ）−２−ブタンジオエート（1:2）塩 乾燥テトラヒドロフラン中の13.9gのＮ−（2,6−ジメチ
ルフェニル）−３−ピリジンブタンアミドの溶液をテト
ラヒドロフラン中の１モルのボランの過剰量に攪拌しな
がら滴々添加し、そして生ずる溶液を２時間還流加熱し
た。冷却後、過剰のメタノールを添加して残留ボランを
分解し、そして溶液を蒸発乾固した。残留物を2N塩酸の
注意した添加により酸性化し、そして水蒸気浴で20分間
加温した。生ずる溶液を冷却し、水酸化ナトリウム溶液
で強く塩基性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。
合わせた層を重炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すると、Ｎ
−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタンア
ミンが油として得られた。メタノール中のこの遊離塩基
の溶液をメタノール中のギ酸の過剰量で処理し、そして
生ずる溶液をエーテルで抽出する。生ずるジフマレート
を200mlの２−プロパノールから結晶化すると、20.6gの
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタン
アミン（Ｅ）−２−ブタンジオエート（1:2）塩が得ら
れた、融点138-140℃（分解）。２−プロパノールから
再結晶化して分析試料を得た、融点140-142℃（分
解）。

実施例７ Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンヘキサ
ンアミン Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタン
アミンについて用いた方法と同様な方法で、Ｎ−（2,6
−ジメチルフェニル）−３−ピリジンヘキサンアミンを
調製した。6.4gのＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−３
−ピリジンヘキサンアミンから出発すると、3.6gの黄色
油が得られ、これをシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけ、1:1の酢酸エチル−ヘキサンで溶離することによ
り精製すると、Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−
ピリジンヘキサンアミンが油として得られた、沸点215-
230℃/0.1mm。

実施例８ rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−アルファ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［４−（３
−ピリジニル）ブチル］−1H−イソインドール−２−ア
セタミド塩酸塩半水和物 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンブタン
アミンを、前記ジフマレート塩を1N水酸化ナトリウムと
ジクロロメタンとの間に分配し、有機層を炭酸カリウム
で乾燥し、そして濃縮することによって調製した。

8.5gの2,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−1H−イソインド
ール−アルファ−メチル−２−酢酸から、過剰の塩化チ
オニル環流下に作用させ、次いで濃縮し、そして２つの
部分のトルエンとともに蒸発させることによって調製し
た酸塩化物を、ジクロロメタン中に溶解した。ジクロロ
メタン中のＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリ
ジンブタンアミンの溶液を添加し、得られた溶液を２時
間攪拌し、そして過剰の1N水酸化ナトリウムで希釈し
た。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して濃縮した。13.6gの油が得られた。塩酸塩に転化し
そしてエタノール−エーテルから結晶化すると、rac−
2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−アル
ファ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［４−（３−ピリ
ジニル）ブチル］−1H−イソインドール−２−アセタミ
ド塩酸塩半水和物が得られた、融点203-206℃。２−プ
ロパノール−エーテルから再結晶化して分析試料を得
た、融点209-211℃。

実施例９ rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−アルファ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［６−（３
−ピリジニル）ヘキシル］−1H−イソインドール−２−
アセタミド 20mlの乾燥ジクロロメタン中の1.7gの2,3−ジヒドロ−
1,3−ジオキソ−Ｈ−イソインドール−アルファ−メチ
ル−アセチルクロライドの溶液を、20mlのジクロロメタ
ン中の2.0gのＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピ
リジンヘキサンアミンの溶液に滴々添加した。この反応
混合物を室温で一夜攪拌し、水および水性水酸化ナトリ
ウムで希釈し、そして層を分離した。水性層をジクロロ
メタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、炭酸カ
リウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化すると、2.3gのrac−2,3−ジヒド
ロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−アルファ−メチ
ル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［６−（３−ピリジニル）ヘ
キシル］−1H−イソインドール−２−アセタミドが得ら
れた、融点113-115℃。

実施例10 rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［４−（３−ピリジニル）ブチル］プロパンアミド二
塩酸塩 rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−アルファ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［４−（３
−ピリジニル）ブチル］−1H−イソインドール−２−ア
セタミド（Ｅ）−２−ブタンジオエート（2:1）塩半水
和物を塩化メチレン中に溶解し、1Nの水酸化ナトリウム
を添加し、有機層を炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発
させて油が得ることによって、表題化合物の遊離塩基を
得た。ジメチルホルムアミドを添加し、次いで30％の水
性メチルアミンの過剰量を添加し、そしてこの溶液を50
℃で２時間加熱した。ジメチルホルムアミドを蒸発さ
せ、そしてジクロロメタンで数回洗浄した。有機層を次
いで0.5N塩酸で抽出し、次いで廃棄した。合わせた水性
層を過剰の水酸化ナトリウムで塩基性とし、そして生成
物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗
浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させると、遊離塩基
が油として得られた。

２−プロパノール中のこの遊離塩基を2.1モル当量のエ
タノール性塩酸で処理し、そして二塩酸塩はゆっくり結
晶化した。7.1gのrac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチ
ルフェニル）−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル］
プロパンアミド二塩酸塩が得られた、融点236-237℃
（分解）。

実施例11 rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［６−（３−ピリジニル）ヘキシル］プロパンアミド
0.4メタノレート 上のrac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル］プロパンアミ
ドの調製について用いた方法と同様な方法で、rac−２
−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［６
−（３−ピリジニル）ヘキシル］プロパンアミド0.4メ
タノレートを調製した。10.75gのrac−2,3−ジヒドロ−
Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−アルファ−メチル−
1,3−ジオキソ−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ヘキシ
ル］−1H−イソインドール−２−アセタミドから、8.6g
の油が得られ、これをシリカゲルのカラムを使用する精
製用高圧液体クロマトグラフィーにより精製し、そして
95:5:1のジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミ
ンで溶離した。この生成物は黄色油であり、これを真空
乾燥すると、6.45gのrac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジ
メチルフェニル）−Ｎ−［６−（３−ピリジニル）ヘキ
シル］プロパンアミド0.4メタノレートが得られた。

実施例12 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−ブタンアミド臭化水素酸塩 トリフルオロ酢酸（35ml）を攪拌しながら、これに8.8g
の1H−イミダゾール−１−ブタン酸を添加し、次いで25
mlのトリフルオロ酢酸無水物を添加した。この溶液を15
分間攪拌し、そして室温で真空蒸発した。残留する酸を
トルエンを使用する再蒸発により除去し、そして生ずる
混合無水物を50mlのジメチルホルムアミド中に溶解し
た。15mlのジメチルホルムアミド中の15.2gの2,6−ジメ
チルアニリンの溶液を添加し、そしてこの混合物を15分
間攪拌した。この溶液を蒸発乾固し、そして残留物をジ
クロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとの間に分配し
た。有機層を炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発する
と、油が得られ、これを50mlの２−プロパノール中に溶
解し、そして２−プロパノール溶液中の1.1モル当量の2
N臭化水素酸で酸性化した。エーテルで希釈すると、13.
1gのＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾー
ル−１−ブタンアミド臭化水素酸塩が得られた、融点17
2-174℃。２−プロパノール／エーテルから再結晶化す
ると、分析的に純粋な塩が得られた、融点176-177℃。

実施例13 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−ブタンアミド（Ｅ）−２−ブタンジオエート（1:
2）塩 250mlの乾燥テトラヒドロフラン中の27.27gのＮ−（2,6
−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−１−ブタン
アミド臭化水素酸塩の溶液をテトラヒドロフラン中の１
モルのボランの530mlに攪拌しながら滴々添加し、そし
て生ずる溶液を２時間還流加熱した。冷却後、過剰のメ
タノールを添加して残留するボランを分解し、そしてこ
の溶液を蒸発乾固した。残留物を285mlの2N塩酸の注意
した添加により酸性化し、そして水蒸気浴上で20分間加
温した。生ずる溶液を水酸化ナトリウム溶液で強く塩基
性とし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有
機層を炭酸カリウムで乾燥し、濃縮すると、25.1gのＮ
−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−１
−ブタンアミンが油として得られ、これを200mlのメタ
ノール中に溶解し、23.9gのギ酸で処理し、そして600ml
のエーテルで希釈した。得られる固体は37.0gのＮ−
（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−１−
ブタンアミド（Ｅ）−２−ブタンジオエート（1:2）塩
であった、融点146-147℃。メタノール−エーテルから
再結晶化して分析試料を得た、融点148-149℃。

実施例14 rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−Ｎ−［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］−
アルファ−メチル−1,3−ジオキソ−1H−イソインドー
ル−２−アセタミド（Ｅ）−２−ブタンジオエート（2:
1）塩半水和物 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−ブタンアミンの遊離塩基を、22.4gのそのジフマレ
ート塩を1N水酸化ナトリウムとジクロロメタンとの間に
分配し、有機相を炭酸カリウムで乾燥し、そして濃縮す
ることによって調製した。

12.0gの2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−アルファ
−メチル−２−酢酸から、過剰の塩化チオニルを30分間
還流下に作用させ、次いで濃縮し、そして２つの部分の
トルエンを使用する蒸発によって調製した酸塩化物を50
mlのジクロロメタン中に溶解した。50ml中の上のＮ−
（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−１−
ブタンアミンの溶液を添加し、そして生ずる溶液を２時
間攪拌し、過剰の1N水酸化ナトリウムで希釈した。有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する
と、18.7gの黄色油が得られた。この遊離塩基を100mlの
エタノール中の2.38gのギ酸で処理した。200mlのエーテ
ルで希釈すると、16.1gのrac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−
（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（1H−イミダ
ゾル−１−イル）ブチル］−アルファ−メチル−1,3−
ジオキソ−1H−イソインドール−２−アセタミド（Ｅ）
−２−ブタンジオエート（2:1）塩半水和物が得られ
た、融点151-153℃。

実施例15 rac−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−
［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］プロパン
アミド二塩酸塩 rac−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−
［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］プロパン
アミドを、16.1gのヘミフマレートからその塩を塩化メ
チレンと1N水酸化ナトリウムとの間に分配し、有機層を
炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発させて13.8gの油を
得ることによって調製した。ジクロロメタン（100ml）
を添加し、次いで30mlの30％の水性メチルアミンを添加
し、そしてこの溶液を50℃に２時間加熱した。ジクロロ
メタンを蒸発させ、残留物を100mlの0.5N塩酸中に溶解
し、そしてジクロロメタンで数回洗浄した。有機層を次
いで0.5Nの塩酸で抽出し、次いで廃棄した。合わせた水
性層を過剰の水酸化ナトリウムで塩基性とし、そして生
成物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで
洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発すると、9.2gの遊
離塩基が油として得られた。

100mlの２−プロパノール中のこの遊離塩基を2.1モル当
量のエタノール性塩酸で処理し、そして二塩酸塩はゆっ
くり結晶化した。冷却した混合物を濾過すると、10.8g
のrac−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−
［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］プロパン
アミド二塩酸塩が得られた、融点225-226℃。２−プロ
パノールから結晶化して分析的に純粋な二塩酸塩が得ら
れた、融点225-226℃。

実施例16 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−アセタミド 90mlのジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムの60
％油分散液の混合物を50℃で攪拌しかつ加熱し、その間
10.32gのイミダゾールを少しずつ添加した。20分間攪拌
した後、15.0gの２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェ
ニル）アセタミドを添加し、そして加熱を更に30分間続
けた。水を添加し、そして反応混合物を蒸発乾固した。
それを2N塩酸中に溶解し、エーテルで洗浄し、過剰の水
酸化ナトリウムで強く塩基性とし、そして生成物をジク
ロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発すると、14gのＮ−（2,6−ジメチルフ
ェニル）−1H−イミダゾール−１−アセタミドが得られ
た、融点160-162℃。

50mlの２−プロパノール中のこの遊離塩基を過剰の4Nエ
タノール性塩酸溶液で処理し、そして50mlのエーテルを
添加した。生ずる固体を濾過により回収し、そして1:1
の２−プロパノール−エーテルから再結晶化すると、3.
8gの分析的に純粋なＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−1
H−イミダゾール−１−アセタミドの塩酸塩が得られ
た、融点198-200℃。

実施例17 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−
１−エタンアミン １モルのボランとテトラヒドロフランとの錯体中の9.2g
のＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール
−１−アセタミドの混合物を２時間還流させ、そして氷
中で冷却した。過剰のメタノールを添加して残留するボ
ランを分解し、そして溶液を蒸発乾固した。残留物を12
5mlの2N塩酸で注意して処理し、水蒸気浴上で20分間お
だやかに加温した。冷却しそして過剰の4N水酸化ナトリ
ウムで処理した後、生成物をジクロロメタンで抽出し、
炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発させた。小さい部分
をエーテル−ヘキサンから結晶化すると、分析的に純粋
な遊離塩基が得られた、融点57-59℃。

遊離の大部分を100mlの２−プロパノール中に溶解し、
2.2モル当量の4Nエタノール性塩酸で処理し、そして等
体積のエーテルで希釈すると、Ｎ−（2,6−ジメチルフ
ェニル）−1H−イミダゾール−１−エタンアミンの二塩
酸塩が得られた、融点207-210℃。

実施例18 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［２−（1H−イ
ミダゾル−１−イル）エチル］−３−ピリジンブタンア
ミド 過剰の塩化チオニル中の7.0gの３−ピリジンブタン酸の
溶液を30分間加熱還流させ、濃縮し、トルエンで希釈
し、そして蒸発乾固した。残留物を30mlのジクロロメタ
ン中に溶解し、そして50mlのジクロロメタン中のＮ−
（2,6−ジメチルフェニル）−1H−イミダゾール−１−
エタンアミン（9.8gのＮ−（2,6−ジメチルフェニル）
−1H−イミダゾール−１−エタンアミンの二塩酸塩1Nの
水酸化ナトリウムとジクロロメタンとの間に分配させる
ことによって調製した）の溶液で処理した。２時間後、
反応混合物を1N水酸化ナトリウムで希釈し、そして有機
相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮
した。残留物を酢酸エチル中に取り、木炭で処理し、そ
してヘキサンで希釈すると、9.5gのＮ−（2,6−ジメチ
ルフェニル）−Ｎ−［２−（1H−イミダゾル−１−イ
ル）エチル］−３−ピリジンブタンアミドが得られた、
融点104-106℃。酢酸エチル−ヘキサンから分析試料を
得た、融点108-110℃。

実施例19 ２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−
［３−（３−ピリジニル）プロピル］アセタミド 75mlのジクロロメタン中の10.0gのＮ−（2,6−ジメチル
フェニル）−３−ピリジンプロパンアミンの溶液を、35
mlのジクロロメタン中の3.5mlのクロロアセチルクロラ
イドの冷（０℃）溶液に滴々添加した。冷却浴を除去
し、そしてこの反応を30分間にわたり室温に加温し、次
いで過剰の水性重炭酸ナトリウム溶液を添加した。後者
を分離し、そして有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発すると、13.4gの生成物が暗色油
として得られ、これを次の工程、すなわち、実施例20お
よび21において直接使用した。

実施例20 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピ
リジニル）プロピル］−1H−イミダゾール−１−アセタ
ミド二塩酸塩 25mlのジメチルホルムアミド中の油分散液中の水素化ナ
トリウムの60％および2.86gのイミダゾールの混合物を5
0℃に15分間加熱して透明溶液を得た。25mlのジメチル
ホルムアミド中の6.7gの２−クロロ−Ｎ−（2,6−ジメ
チルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピ
ル］アセタミドの溶液を上の熱溶液に滴々添加し、そし
て加熱を30分間続けた。水（25ml）を添加し、そして溶
媒を真空除去した。水中の残留物をジクロロメタンで抽
出し、水で洗浄し、蒸発させた。生成物を50mlの2N塩酸
中に溶解し、エーテルで洗浄した。水溶液を過剰の水酸
化ナトリウムで強く塩基性とし、生成物をジクロロメタ
ンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると、6.
7gの暗色油が得られた。65gのシリカゲルに通して濾過
し、そしてトリエチルアミン／メタノール／酢酸エチル
（2:5:100）で溶離することによって、部分的精製を実
施した。蒸発後、２−プロパノール（50ml）中の残留物
（5.8g）を2.1モル当量のエタノール性塩酸で処理し、
そして等体積のエーテルで処理すると、5.0gのＮ−（2,
6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニ
ル）プロピル］−1H−イミダゾール−１−アセタミドの
二塩酸塩が得られた。２−プロパノールから再結晶化す
ると、4.7gの分析的に純粋な塩が得られた、融点241-24
2℃。

実施例21 Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−２−メチル−Ｎ−
［３−（３−ピリジニル）プロピル］−1H−イミダゾー
ル−１−アセタミド この物質は、前の実施例と同様な方法で、2.9gの２−ク
ロロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−
（３−ピリジニル）プロピル］アセタミドおよび２−メ
チルイミダゾールのナトリウム塩から調製した。シリカ
ゲルを通過させた後、残留物（3g）を酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶化させると、2.1gの分析的に純粋な遊離塩
基が得られた、融点89-90℃。

実施例22 rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−ベータ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［３−（３−
ピリジニル）プロピル］−1H−イソインドール−２−プ
ロパンアミド0.7塩酸塩半水和物 5.6gの2,3−ジヒドロ−１、３−ジオキソ−1H−イソイ
ンドール−ベータ−メチル−３−プロパン酸および5.0g
のＮ−（2,6−ジメチルフェニル）−３−ピリジンプロ
パンアミンから出発し、rac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,
6−ジメチルフェニル）−Ｎ−［４−（1H−イミダゾル
−１−イル）ブチル］−アルファ−メチル−1,3−ジオ
キソ−1H−イソインドール−２−アセタミドの調製につ
いて記載した方法を用いた。この生成物を塩酸塩に転化
し、そしてエーテノール−エーテルから結晶化すると、
9.4gのrac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェ
ニル）−ベータ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［３−
（３−ピリジニル）プロピル］−1H−イソインドール−
２−プロパンアミド0.7塩酸塩半水和物が得られた、融
点169-171℃。

実施例23 rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）−Ｎ
−［３−（３−ピリジニル）プロピル］ブタンアミド
（Ｅ）−ブテンジオエート（2:1）塩 9.0gのrac−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェ
ニル）−ベータ−メチル−1,3−ジオキソ−Ｎ−［３−
（３−ピリジニル）プロピル］−1H−イソインドール−
２−プロパンアミド0.7塩酸塩半水和物を用いて出発し
かつrac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニル）
−Ｎ−［４−（1H−イミダゾル−１−イル）ブチル］プ
ロパンアミド二塩酸塩の調製について記載した方法を用
いると、4.7gの油が得られ、これを0.83gのギ酸で処理
すると、rac−３−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフェニ
ル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］ブタン
アミドのヘミフマレートが生成した。これを２−プロパ
ノール−エーテルから結晶化すると、4.8gが得られた、
融点168-169℃。

実施例24 手順： １） 項目１、２、４および５を適当なミキサー内で混
合し、ポリビニルピロリドンで造粒し、そして水／アル
コール中に溶解する。粒体を乾燥する。乾燥した粒体を
適当なミルに通して粉砕する。

２） ステアリ酸マグネシウムを添加し、そして適当な
プレスで圧縮する。

実施例25 手順： １） 項目１を等量のラクトースと混合する。よく混合
する。

２） 項目３、４および残部の項目２と混合する。よく
混合する。

３） ステアリン酸マグネシウムを添加し、そして３分
間混合する。

４） 適当なポンチ上で圧縮する。

実施例26 手順： １） 項目１〜３を適当なミキサー内で混合する。

２） タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加
し、そして短時間混合する。

３） 適当なカプセル化装置でカプセル化する。

実施例27 手順： １） 項目１、２、４および５を適当なミキサー内で混
合し、ポリビニルピロリドンで造粒し、そして水／アル
コール中に溶解する。粒体を乾燥する。乾燥した粒体を
適当なミルに通して粉砕する。

２） ステアリ酸マグネシウムを添加し、そして適当な
プレスで圧縮する。

実施例28 手順： １） 項目１を等量のラクトースと混合する。よく混合
する。

２） 項目３、４および残部の項目２と混合する。よく
混合する。

３） ステアリン酸マグネシウムを添加し、そして３分
間混合する。

４） 適当なポンチ上で圧縮する。

実施例29 手順： １） 項目１〜３を適当なミキサー内で混合する。

２） タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加
し、そして短時間混合する。

３） 適当なカプセル化装置でカプセル化する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/56 233/61 １０３ 239/26 8615−4Ｃ 401/12 ２０９ 7602−4Ｃ ２３３ 7602−4Ｃ ２３９ 7602−4Ｃ 403/12 ２０９ 7602−4Ｃ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 式中、R₁は−アルキレン′−NH₂または−アルキレン′
   −Ａ′であり；R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素または
   メチルであり； ＡおよびＡ′は、独立に、置換されていないかあるいは
   低級アルキルまたはアリールで置換されたピリジニル、
   イミダゾリルまたはピリミジニルである、 の置換アニリン誘導体、および、不斉炭素原子が存在す
   るとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、ある
   いはその製薬学的に許容されうる塩。
2. 【請求項２】R₁が−アルキレン′−NH₂、 または２−、３−または４−ピリジニルであり；ここで
   Ａに結合するアルキレンは１〜５個の炭素原子の直鎖状
   のアルキレンであり;nは１〜５の整数である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物、および不斉炭素原子が存在す
   るとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、ある
   いは製薬学的に許容されうる塩。
3. 【請求項３】 であり、そしてＡが３−ピリジニルである特許請求の範
   囲第２項記載の化合物。
4. 【請求項４】 であり、そしてＡに結合するアルキレンが２〜５個の炭
   素原子をもつ特許請求の範囲第３項記載の化合物。
5. 【請求項５】rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフ
   エニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］−
   プロパンアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
6. 【請求項６】rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフ
   エニル）−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）ブチル］−プ
   ロパンアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
7. 【請求項７】rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチルフ
   エニル）−Ｎ−［６−（３−ピリジニル）ヘキシル］−
   プロパンアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
8. 【請求項８】式 式中、R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素またはメチルで
   あり;Aは置換されていないかあるいは低級アルキルまた
   はアリールで置換されたピリジニル、イミダゾリルまた
   はピリミジニルである、 の化合物を、式 式中、Ａ′は置換されていないかあるいは低級アルキル
   またはアリールで置換されたピリジニル、イミダゾリル
   またはピリミジニルであり、そしてＸはハロゲンであ
   る、 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得られるラ
   セミ体を光学的に活性な異性体に分割し、および／また
   は必要に応じて、得られる化合物をその製薬学的に許容
   されうる塩に転化することを特徴とする式 式中、R₂、R₃、R₄、ＡおよびＡ′は上記の通りである、 の置換アニリン誘導体、および、不斉炭素原子が存在す
   るとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、ある
   いはその製薬学的に許容されうる塩の製造方法。
9. 【請求項９】式 式中、R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素またはメチルで
   あり;Aは置換されていないかあるいは低級アルキルまた
   はアリールで置換されたピリジニル、イミダゾリルまた
   はピリミジニルである、 の化合物を、置換されていないかあるいは低級アルキル
   またはアリールで置換されたイミダゾールと反応させ、
   そして必要に応じて、得られるラセミ体を光学的に活性
   な異性体に分割し、および／または必要に応じて、得ら
   れる化合物をその製薬学的に許容されうる塩に転化する
   ことを特徴とする式 式中、R₂、R₃、R₄およびＡは上記の通りであり、そして
   Ａ″は置換されていないかあるいは低級アルキルまたは
   アリールで置換されたイミダゾリルである、 の置換アニリン誘導体、および、不斉炭素原子が存在す
   るとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、ある
   いはその製薬学的に許容されうる塩の製造方法。
10. 【請求項１０】式 式中、R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素またはメチルで
    あり;Aは置換されていないかあるいは低級アルキルまた
    はアリールで置換されたピリジニル、イミダゾリルまた
    はピリミジニルである、 の化合物中のフタロイル基を切離し、そして必要に応じ
    て、得られるラセミ体を光学的に活性な異性体に分割
    し、および／または必要に応じて、得られる化合物をそ
    の製薬学的に許容されうる塩に転化することを特徴とす
    る式 式中、R₂、R₃、R₄およびＡは上記の通りである、 の置換アニリン誘導体、および、不斉炭素原子が存在す
    るとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、ある
    いはその製薬学的に許容されうる塩の製造方法。
11. 【請求項１１】式： 式中、R₁は−アルキレン′−NH₂または−アルキレン′
    −Ａ′であり；R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素または
    メチルであり； ＡおよびＡ′は、独立に、置換されていないかあるいは
    低級アルキルまたはアリールで置換されたピリジニル、
    イミダゾリルまたはピリミジニルである、 の置換アニリン誘導体、あるいは、不斉炭素原子が存在
    するとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、あ
    るいはその製薬学的に許容されうる塩を有効成分として
    含有することを特徴とする不整脈症を抑制または予防す
    るための薬物。
12. 【請求項１２】rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチル
    フエニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］
    プロパンアミドを有効成分として含有する特許請求の範
    囲第11項記載の薬物。
13. 【請求項１３】式： 式中、R₁は−アルキレン′−NH₂または−アルキレン′
    −Ａ′であり；R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素または
    メチルであり； ＡおよびＡ′は、独立に、置換されていないかあるいは
    低級アルキルまたはアリールで置換されたピリジニル、
    イミダゾリルまたはピリミジニルである、 の置換アニリン誘導体、あるいは、不斉炭素原子が存在
    するとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、あ
    るいはその製薬学的に許容されうる塩を有効成分として
    含有することを特徴とする血栓症を抑制または予防する
    ための薬物。
14. 【請求項１４】rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチル
    フエニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］
    プロパンアミドを有効成分として含有する特許請求の範
    囲第13項記載の薬物。
15. 【請求項１５】式： 式中、R₁は−アルキレン′−NH₂または−アルキレン′
    −Ａ′であり；R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素または
    メチルであり； ＡおよびＡ′は、独立に、置換されていないかあるいは
    低級アルキルまたはアリールで置換されたピリジニル、
    イミダゾリルまたはピリミジニルである、 の置換アニリン誘導体、あるいは、不斉炭素原子が存在
    するとき、その対掌体、またはそのラセミ体混合物、あ
    るいはその製薬学的に許容されうる塩を有効成分として
    含有することを特徴とする虚血性心臓疾患を抑制または
    予防するための薬物。
16. 【請求項１６】rac−２−アミノ−Ｎ−（2,6−ジメチル
    フエニル）−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）プロピル］
    プロパンアミドを有効成分として含有する特許請求の範
    囲第15項記載の薬物。