KR19990082494A - 약학적 활성 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

약학적 활성 화합물 및 이의 사용 방법

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KR19990082494A
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엔. 락스마 레디
미셀 메일라르
데이빗 벨러브
사라드 마가
그라함 요트. 두란트
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버틀러 그레고리 비.
캠브리지 뉴로사이언스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 임의의 치환된 인돌리닐 화합물 및 이의 유도체, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 화합물 및 이의 유도체, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 화합물, 벤즈[cd]인돌리닐 화합물 및 5,6-디히드로페난트리디닐 화합물을 비롯한 약학적 활성 화합물과, 이들 화합물을 이용하는 치료 방법 및 이들 화합물을 1종 이상 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신경학적 손상 및 신경변성 장애의 치료 및 예방에 특히 유용하다.

Description

약학적 활성 화합물 및 이의 사용방법
신경 세포 사멸(변성)은 개체의 잠재적인 파괴 및 비가역적 영향에 기인하며, 예를 들면 발작(stroke), 심장발작 또는 기타 뇌 혹은 척수 코드 허혈 또는 외상의 결과 일어날 수 있다. 그 외에도, 신경 세포 사멸(변성)과 관련된 신경변성 장애에는 알쯔하이머 질병, 파키슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군 및 코르사코프병이 있다.
신경 세포 변성 및 관련 질병을 치료하기 위하여, 예컨대 신경 세포 사멸의 범위를 제한하므로써 그렇지 않을 경우에 개체에 발병될 수 있는 질병을 치료하는 요법의 연구를 계속해 왔다. 문헌[엔.엘, 레디 등, J. Med. Chem., 37:260~267(1994)] 및 국제 특허 공개 제95/20950호 참조.
화합물 MK-801은 다양한 생체내 발작 모델에서 양호한 결과를 보여준다. 비. 멜드럼의 문헌[Cerbrovascular Brain Metab. Rev., 2:27~57(1990)], 디. 초이의 문헌[Cerbrovascular Brain Metab. Rev., 2:105~147(1990)] 참조. 또한, 머크 인덱스, 모노그래프 3392, 11판, 1989 참조. 예를 들면, MK-801은 마우스 청성(聽性) 시험에서 우수한 활성을 나타내었고, 신경 보호 약물 평가용 모델로 확인되었다(엠. 트리클뱅크 등, European Journal of Pharmacology, 167:127~135(1989); 티. 세이프리드, Federation Proceedings, 38(10):2399~2404(1979) 참조).
그러나, MK-801은 독성을 나타내며, 또한 이 화합물의 임상 진행은 현재 확인되지 않았다(제이. 더블유, 올네이 등, Science, 244:1360~1362(1989); 더블유. 코엑 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., 252:349~357(1990); 에프.알. 사프 등, Society for Neuroscience Abstr., abstr. no. 482.3(1992) 참조).
따라서, 새로운 신경보호제, 특히 발작, 심장 발작 또는 뇌 혹은 척수 코드 허혈을 일으킬 수 있는 신경 세포 사멸(변성)을 치료하거나, 또는 알쯔하이머 질병, 파키슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군 및 코르사코프병 등의 신경변성 장애를 치료하기 위한 새로운 신경보호제에 대한 필요성이 요망되어 왔다.
본 발명은 임의의 치환된 인돌리닐 화합물(및 이의 유도체), 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 화합물(및 이의 유도체) 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 화합물, 벤즈[cd]인돌리닐 화합물 및 5,6-디히드로페난트리디닐 화합물을 비롯한 약학적 활성 화합물과, 이들 화합물을 이용하는 치료 방법 및 이들 화합물을 1종 이상 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신경학적 손상 및 신경변성 장애의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 치환된 인돌리닐 화합물 및 인돌리닐 유도체 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 약 6개 이상의 고리 탄소 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
각각의 R2및 각각의 R3(즉, 방향족 고리의 4,5,6 및 7 위치의 치환체)은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌(-CH2-), -S-(즉, 3-벤조티아졸리닐카르복스이미드아미드 화합물), -O- 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 -N-이며, 바람직하게는 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌이고,
m은 0, 1 또는 2이며; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이고,
각각의 R2(즉, 고리의 2 및 3 위치의 치환체) 및 각각의 R3(즉, 방향족 고리의 5,6,7 및 8 위치의 치환체)은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이며,
X는 -O-(즉, 2,3-벤즈모르폴리닐 화합물), -S-(즉, 2,3-벤즈티오모르폴리닐 화합물), 치환되거나 또는 치환되지 않은 -N-, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌(-CH2-)이고,
m 및 n은 각각 0(즉, 해당 고리는 각각 수소 치환됨), 1, 2, 3 또는 4이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 III으로 표시되는 테트라히드로이소퀴놀리닐 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이고,
각각의 R2(즉, 테트라히드로이소퀴놀리닐 고리의 1, 3 및 4 위치의 치환체) 및 각각의 R3(즉, 테트라히드로이소퀴놀리닐 고리의 5,6,7 및 8 위치의 치환체)은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이며,
m은 0(즉, 테트라히드로이소퀴놀리닐 고리의 1, 3 및 4의 위치는 각각 수소 치환됨), 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; n은 0(즉, 테트라히드로이소퀴놀리닐 고리의 5, 6, 7 및 8의 위치는 각각 수소 치환됨), 1, 2, 3 또는 4이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
각각의 R2및 각각의 R3(즉, 방향족 고리의 3 내지 8 위치의 치환체)은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
m은 0(즉, 2-벤즈[cd]인돌리닐 위치는 수소로 치환됨), 1 또는 2이며; n은 0(즉, 해당 고리는 각각 수소 치환됨), 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
각각의 R2및 각각의 R3(즉, 방향족 고리의 1 내지 4 위치의 치환체) 및 각각의 R4(즉, 방향족 고리의 7 내지 10 위치의 치환체)는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
m은 0(즉, 5,6-디히드로페난트리디닐 고리 위치는 수소로 치환됨), 1 또는 2이며; n 및 r은 각각 0(즉, 고리 위치는 각각 수소로 치환됨), 1, 2, 3 또는 4이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서, R, R1, X, R2, R3및 n은 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같으나, X는 설피닐(즉, -S(O)-) 또는 설포닐(즉, -S(O2)-)일 수 있고, 화학식 VI의 m은 0 내지 6의 정수이며, 바람직하게는 m은 0, 1 또는 2이다. 또한, 화학식 II의 바람직한 치환체는 화학식 VI의 화합물의 상응하는 위치에서 바람직한 치환체가 될 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서, R, R1, R2, R3및 m은 상기 화학식 IV에서 정의한 바와 같고, 화학식 VII의 n은 0 내지 9의 정수이며, 바람직하게는 n은 0, 1 또는 2이다. R3치환체는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 비(non)방향족 축합 고리 또는 방향족 축합 고리 중 하나에 존재할 수 있다. 화학식 IV의 바람직한 치환체는 화학식 VI의 화합물의 상응하는 위치에서 바람직한 치환체가 될 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서, R, R1, R2, R3, n 및 r은 상기 화학식 V에서 정의한 바와 같으나, R 및 R1은 이들 중 적어도 하나가 수소가 아닌 것이 바람직하더라도 이들 각각은 수소일 수 있고, 화학식 VIII의 m은 0 내지 4의 정수이며, 바람직하게는 m은 0, 1 또는 2이고, 점선은 임의의 탄소-탄소 이중 결합(엔도시클릭 결합)을 나타낸다. 화학식 V의 바람직한 치환체는 화학식 VIII의 화합물의 상응하는 위치에서 바람직한 치환체가 될 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기 식에서, R2, R3, n 및 r은 상기 화학식 V에서 정의한 바와 같고; R 및 R1은 상기 화학식 V에서 정의한 바와 같되, 이들 중 적어도 하나가 수소가 아닌 것이 바람직하더라도 이들 각각은 수소일 수 있고; 화학식 IX의 m은 0 내지 6의 정수(즉, R2는 임의의 해당하는 포화된 3개의 고리 위치에서 치환될 수 있음)이며, 바람직하게는 m은 0, 1 또는 2이다.
각각의 화학식 I, II, III, IV 및 V와, 각각의 화학식 VI, VII, VIII 및 IX 뿐만아니라, 후술하는 화학식 I" 및 II"의 화합물에 있어서, R 및 R1중 적어도 하나는 카르보시클릭 아릴, 아르알킬 또는 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기인 것이 바람직하고, 특히 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐이거나 치환되거나 또는 치환되지 않은 나프틸인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 화학식 I 내지 IX(화학식 I" 및 II"도 포함됨) 각각에 있어서, R은 카르보시클릭 아릴, 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이고, R1은 비아릴기, 특히 수소 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 아미노알킬이다. 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸은 화학식 I 내지 IX(화학식 I" 및 II"도 포함됨)의 바람직한 R기이다. 일반적으로 더욱 바람직한 R1기는 수소 및 치환되거나 또는 치환되지 않은 아킬(예, 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬 혹은 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬)이다.
본 발명의 화합물(즉, 화학식 I, II, III, IV 및 V와, 후술하는 화학식 I', I", Ia, Iaa, Ib, II", IIa, IIaa, IIb, IIIa, IIIaa, IIIb, IVa, IVaa, IVb, Va, Vaa 및 Vb, 그리고 상기 화학식 VI, VII, VIII 및 IX)은 많은 치료 용도에 유용하다. 구체적으로, 본 발명은 간질 등의 신경학적 증상/손상, 신경변성 증상 및/또는 신경 세포 사멸(변성)(예를 들면, 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 코드 허혈, 망막 허혈, 뇌 또는 척수 코드 외상 또는 수술 후 신경학적 결손 및 신경병질 통증 등)을 치료 및/또는 예방하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 특히 발작 혹은 심장 발작 또는 심장 정지와 관련된 신경학적 결손으로 고통받거나 민감한 사람, 뇌 또는 척수 코드 손상에 걸리거나 민감한 사람, 망막 허혈 또는 변성에 걸린 사람 또는 망막 조직 혹은 눈의 신경으로의 혈류의 감소 혹은 영양소 공급의 감소, 또는 망막 외상 또는 눈의 신경 손상에 걸린 사람의 치료에 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 다운 증후군, 코르사코프병, 뇌성마비 및/또는 연령 의존성 치매 등의 각종 신경변성 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 편두통, 대상포진(대상 허피스), 간질, 구토 및/또는 마약 금단 증후군의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명의 치료 방법은 통상 1종 이상의 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 포유류를 비롯한 동물, 특히 사람에게 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 생체내 마우스 청성 분석에서 우수한 경련 억제 활성을 나타낸다. 예를 들면, 하기 실시예 48에서 나타낸 바와 같이, 생체낸 청성 분석에서 경련 억제가 본 발명의 화합물의 투약량 20 mg/kg에서 약 20% 이상 억제되는 것이 바람직하고, 투약량 20 mg/kg에서 약 50% 이상 또는 70% 이상 억제되는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물과 담체(약학 조성물에 적합한 담체임)을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 하기에 후술하였다.
발명의 상세한 설명
전술한 바와 같이, 화학식 I의 바람직한 화합물에는 X기가 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌인 화합물, 즉 하기 화학식 I'로 표시되는 인돌리닐 화합물 및 이의 약학적 허용염이 포함된다.
상기 식에서, R, R1, R2, R3및 n은 각각 화학식 I에서 정의한 바와 같고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
전술한 바와 같이 바람직한 화학식 I의 화합물에는 R이 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 특히 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 아세나프틸인 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 R 기는 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 및 나프틸이고, 이러한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 및 Iaa의 화합물 및 이의 약학적 허용염로 나타낼 수 있다.
상기 식들에 있어서, 각각의 R"는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
p는 정수 0(페닐 고리가 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3이며,
s는 0 내지 7의 정수이고, 더욱 바람직하게는 0(나프틸 고리는 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3 또는 4이고,
R1, R2, R3, X, m 및 n은 각각 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 p가 1 이상인 화합물, 예컨대 오르토, 메타 및/또는 파라 페닐 고리 위치가 수소가 아닌 R" 기(들)로 치환된 화합물이거나, 또는 할로겐, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시 또는 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오와 같이 R" 기가 수소(들)가 아닌 치환체로 2,5-페닐 고리 치환된 화합물, 2,3,5-페닐 고리 치환된 화합물 또는 2,4,5-페닐 고리 치환된 화합물이다. 화학식 Ia 또는 Iaa의 페닐기 또는 나프틸기가 R" 기로 치환되지 않은 경우에, 그 고리 위치는 수소로 치환된다. 상기 화학식 Iaa의 구조식으로 나타낸 바와 같이, 1-나프틸 아미노 치환체 혹은 2-나프틸 아미노(-N(R1)-) 치환체 중 하나를 함유한 화합물이 포함되고, 1-나프틸기를 갖는 화합물이 일반적으로 더욱 바람직하다. 4-나프틸 위치에서 수소가 아닌 R" 치환체를 갖는 화학식 Iaa의 화합물 또한 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 1종 이상의 인돌리닐(또는 유도체) 고리 치환체를 적절히 함유할 수 있다. 즉, 화학식 I의 m 및 n 값의 합계는 1 이상이다. 본 명세서에서 화학식 I의 인돌리닐 화합물에 사용되는 용어 "유도체"는 X기가 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌 이외의 기인 화합물을 지칭한다.
일반적으로 바람직한 화학식 I의 화합물은 단지 하나 또는 두개의 비수소 R2치환체를 함유하는 인돌리닐(또는 유도체) 치환체를 포함하는 화합물, 예컨대 비수소 R2치환체를 0개(즉, 고리 위치 2는 -CH2-임) 또는 1개(즉, 고리 위치 2는 -CH2-임) 함유하는 화합물이다. 마찬가지로, 일반적으로 바람직한 화학식 I'의 화합물은 단지 두개 또는 세개의 비수소 R2치환체를 함유하는 인돌리닐 고리 치환체를 포함하는 화합물, 예컨대 비수소 R2치환체를 0개(즉, 고리 위치 2 및 3은 각각 -CH2-임) 또는 1개(즉, 하나의 인돌리닐 고리 위치는 -CH2-이고, 다른 하나는 -CH(R2)-임) 함유하는 화합물이다.
또한, 일반적으로 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3치환체를 0개(고리 위치 4 내지 7 각각은 수소로 치환됨), 1개 또는 2개 함유하는 화합물이다.
또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 고리가 치환되지 않은 화합물(상기 화화학식 I에서 m 및 n은 0임), 즉 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적 허용염이다.
상기 식에서, R, R1및 X는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다. 화학식 I의 바람직한 R기 및 R1기는 화학식 Ib의 화합물의 바람직한 기이다.
다른 측면에서, 화학식 I"의 화합물은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같이 제공될 수 있되, X는 설피닐(즉, -S(O)-) 또는 설포닐(즉, -S(O2)-)이다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 치환체는 화학식 I"의 화합물의 상응하는 위치에서 바람직한 치환체이다.
화학식 II의 바람직한 화합물은 R이 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 아세나프틸과 같은 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴인 화합물이다. 특히, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸인 화합물은 하기 화학식 IIa 및 IIaa로 나타낸 화합물 및 이의 약학적 허용염이다.
상기 식들에 있어서, 각각의 R"는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
p는 정수 0(페닐 고리는 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3이며,
s는 0 내지 7의 정수이고, 더욱 바람직하게는 0(나프틸 고리는 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3 또는 4이고,
R1, R2, R3, X, m 및 n은 각각 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 화학식 IIa의 화합물은 p가 1 이상인 화합물, 예컨대 오르토, 메타 및/또는 파라 페닐 고리 위치가 수소가 아닌 R" 기(들)로 치환된 화합물이거나, 또는 할로겐, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시 또는 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오와 같이 R" 기가 수소(들)가 아닌 치환체로 2,5-페닐 고리 치환된 화합물, 2,3,5-페닐 고리 치환된 화합물 또는 2,4,5-페닐 고리 치환된 화합물이다. 화학식 IIa 또는 IIaa의 페닐기 또는 나프틸기가 R"기로 치환되지 않은 경우에, 그 고리 위치는 수소로 치환된다. 상기 화학식 IIaa의 구조식으로 나타낸 바와 같이, 1-나프틸 아미노 치환체 또는 2-나프틸 아미노(-N(R1)-) 치환체 중 하나를 함유한 화합물이 포함되고, 1-나프틸기를 갖는 화합물이 일반적으로 더욱 바람직하다. 4-나프틸 위치에서 수소가 아닌 R" 치환체를 갖는 화학식 IIaa의 화합물 또한 특히 바람직하다.
화학식 II의 화합물은 1종 이상의 테트라히드로퀴놀리닐(또는 이의 유도체) 고리 치환체를 적당히 함유할 수 있다. 즉, 화학식 II의 m 및 n 값의 합계가 1 이상이다. 본 명세서에서 화학식 II의 테트라히드로퀴놀리닐 화합물에 사용되는 용어 "유도체"는 X 기가 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌 이외의 기인 화합물을 지칭한다.
일반적으로 화학식 II의 바람직한 화합물은 단지 하나 또는 두개의 비수소 R2치환체를 함유하는 테트라히드로퀴놀리닐(또는 이의 유도체) 고리 치환체를 포함하는 화합물, 예컨대 R2치환체를 0개(즉, 테트라히드로퀴놀리닐 고리 위치 2, 3 및 4는 각각 -CH2-임) 또는 1개(즉, 두 개의 고리 위치는 -CH2-이고, 다른 하나는 -CH(R2)-) 함유하는 화합물이다. 일반적으로 바람직한 화합물은 비수소 R3고리 치환체를 0개(즉, 고리 위치 5 내지 8 각각은 수소로 치환됨), 1개 또는 2개 함유하는 화합물이다.
또한, 화학식 II의 바람직한 화합물은 테트라히드로퀴놀리닐(또는 이의 유도체) 고리가 치환되지 않은 화합물(즉, 화학식 II에서 m 및 n은 각각 0임), 특히, 하기 화학식 IIb의 화합물 및 이의 약학적 허용염이다.
상기 식에서, R, R1는 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같다. 화학식 II의 바람직한 R기 및 R1기는 화학식 IIb의 화합물에서도 바람직한 기이다.
다른 측면에서, 화학식 II"의 화합물은 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같이 제공될 수 있되, X는 설피닐(즉, -S(O)-) 또는 설포닐(즉, -S(O2)-)이다. 화학식 II의 화합물의 바람직한 치환체는 화학식 II"의 화합물의 상응하는 위치에서도 바람직한 치환체이다.
화학식 III의 바람직한 화합물은 R이 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 아세나프틸과 같은 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴인 화합물이다. 특히, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸인 화합물, 즉 하기 화학식 IIIa 및 IIIaa로 나타낸 화합물 및 이의 약학적 허용염이다.
상기 식들에 있어서, 각각의 R"는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
p는 정수 0(페닐 고리는 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3이며,
s는 0 내지 7의 정수이고, 더욱 바람직하게는 0(나프틸 고리는 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3 또는 4이고,
R1, R2, R3, m 및 n은 각각 화학식 III에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 화학식 IIIa의 화합물은 p가 1 이상인 화합물, 예컨대 오르토, 메타 및/또는 파라 페닐 고리 위치가 수소가 아닌 R" 기(들)로 치환된 화합물이거나, 또는 할로겐, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시 또는 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오와 같이 R"기가 수소(들)가 아닌 치환체로 2,5-페닐 고리 치환된 화합물, 2,3,5-페닐 고리 치환된 화합물 또는 2,4,5-페닐 고리 치환된 화합물이다. 화학식 IIIa 또는 IIIaa의 페닐기 또는 나프틸기가 R"기로 치환되지 않은 경우에, 그 고리 위치는 수소로 치환된다. 상기 화학식 IIIaa의 구조식으로 나타낸 바와 같이, 1-나프틸 아미노 치환체 또는 2-나프틸 아미노(-N(R1)-) 치환체 중 하나를 함유한 화합물이 포함되고, 1-나프틸기를 갖는 화합물이 일반적으로 더욱 바람직하다. 4-나프틸 위치에서 수소가 아닌 R" 치환체를 갖는 화학식 IIIaa의 화합물 또한 특히 바람직하다.
화학식 III의 화합물은 1종 이상의 테트라히드로이소퀴놀리닐 고리 치환체를 적당히 함유할 수 있다. 즉, 화학식 III의 m 및 n 값의 합계는 1 이상이다.
일반적으로 화학식 III의 바람직한 화합물은 단지 약 세개의 비수소 R2치환체를 함유하는 테트라히드로이소퀴놀리닐 고리 치환체를 포함하는 화합물, 예컨대 비수소 R2치환체를 0개(즉, 테트라히드로퀴이소놀리닐 고리 위치 1, 3 및 4는 각각 -CH2-임) 또는 1개(즉, 두 개의 고리 위치는 -CH2-이고, 다른 하나는 -CH(R2)-) 함유하는 화합물이다. 일반적으로 바람직한 화합물은 비수소 R3고리 치환체를 0개(즉, 고리 위치 5 내지 8 각각은 수소로 치환됨), 1개 또는 2개 함유하는 화합물이다.
또한, 화학식 III의 바람직한 화합물은 테트라히드로이소퀴놀리닐 고리가 치환되지 않은 화합물(즉, 화학식 III에서 m 및 n은 각각 0임), 특히, 하기 화학식 IIIb의 화합물 및 이의 약학적 허용염이다.
상기 식에서, R 및 R1는 상기 화학식 II에서 정의한 바와 같다. 화학식 III의 바람직한 R기 및 R1기는 화학식 IIIb의 화합물에서도 바람직한 기이다.
전술한 바와 같이 화학식 IV의 바람직한 화합물은 R이 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴인 화합물, 특히, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 아세나프틸인 화합물이다.
하기 화학식 IVa 및 IVaa로 나타낸 화합물 및 이의 약학적 허용염과 같이 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸은 화학식 IV의 화합물의 특히 바람직한 R 기이다.
상기 식들에 있어서, 각각의 R"는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
p는 정수 0(페닐 고리는 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3이며,
s는 0 내지 7의 정수이고, 더욱 바람직하게는 0(나프틸 고리는 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3 또는 4이고,
R1, R2, R3, m 및 n은 각각 화학식 IV에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 IVa의 화합물은 p가 1 이상인 화합물, 예컨대 오르토, 메타 및/또는 파라 페닐 고리 위치가 수소가 아닌 R" 기(들)로 치환된 화합물이거나, 또는 할로겐, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시 또는 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오와 같이 R" 기가 수소(들)가 아닌 치환체로 2,5-페닐 고리 치환된 화합물, 2,3,5-페닐 고리 치환된 화합물 또는 2,4,5-페닐 고리 치환된 화합물이다. 화학식 IVa 또는 IVaa의 페닐기 또는 나프틸기가 R" 기로 치환되지 않은 경우에, 그 고리 위치는 수소로 치환된다. 상기 화학식 IVaa의 구조식으로 나타낸 바와 같이, 1-나프틸 아미노 치환체 또는 2-나프틸 아미노 치환체 중 하나를 함유한 화합물이 포함되고, 1-나프틸기를 갖는 화합물이 일반적으로 더욱 바람직하다. 4-나프틸 위치에서 수소가 아닌 R" 치환체를 갖는 화학식 IVaa의 화합물 또한 특히 바람직하다.
화학식 IV의 화합물은 1종 이상의 벤즈인돌리닐 고리 치환체를 적절히 함유할 수 있다. 즉, 화학식 IV의 m 및 n 값의 합계는 1 이상이다.
일반적으로 바람직한 화학식 IV의 화합물은 R2치환체를 0개(즉, 2 벤즈[cd]인돌리닐 위치는 -CH2-임) 또는 1개의 비수소 R2치환체를 함유하는 벤즈인돌리닐 고리 치환체를 포함하는 화합물이다.
또한, 일반적으로 바람직한 화학식 IV의 화합물은 R3고리 치환체를 0개(즉, 벤즈[cd]인돌리닐 고리 위치 3 내지 8은 각각 수소로 치환됨), 1개 또는 2개 함유하는 화합물이다.
화학식 IV의 바람직한 화합물은 벤즈인돌리닐 고리가 치환되지 않은 화합물(즉, 화학식 IV에서 m 및 n은 각각 0임), 즉, 하기 화학식 IVb의 화합물 및 이의 약학적 허용염이다.
상기 식에서, R 및 R1는 상기 화학식 III에서 정의한 바와 같다. 화학식 IV의 바람직한 R기 및 R1기는 화학식 IVb의 화합물에서도 바람직한 기이다.
화학식 V의 바람직한 화합물은 R이 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 나프틸 또는 아세나프틸과 같은 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴인 화합물, 예컨대 하기 화학식 Va 및 Vaa로 나타낸 화합물 및 이의 약학적 허용염이다.
상기 식들에 있어서, 각각의 R"는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
p는 정수 0(페닐 고리는 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3, 4 또는 5이며, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3이며,
s는 0 내지 7의 정수이고, 더욱 바람직하게는 0(나프틸 고리는 수소로 완전 치환됨), 1, 2, 3 또는 4이고,
R1, R2, R3, R4, m 및 n은 각각 화학식 V에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 Va의 화합물은 p가 1 이상인 화합물, 예컨대 오르토, 메타 및/또는 파라 페닐 고리 위치에 수소가 아닌 R" 기(들)로 치환된 화합물이거나, 또는 할로겐, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시 또는 탄소 원자 수가 1 내지 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오와 같이 R" 기가 수소(들)가 아닌 치환체로 2,5-페닐 고리 치환된 화합물, 2,3,5-페닐 고리 치환된 화합물 또는 2,4,5-페닐 고리 치환된 화합물이다. 화학식 Va 또는 Vaa의 페닐기 또는 나프틸기가 R"기로 치환되지 않은 경우에, 그 고리 위치는 수소로 치환된다. 상기 화학식 Vaa의 구조식으로 나타낸 바와 같이, 1-나프틸 아미노 치환체 또는 2-나프틸 아미노 치환체 중 하나를 함유한 화합물이 포함되고, 1-나프틸기를 갖는 화합물이 일반적으로 더욱 바람직하다. 4-나프틸 위치에서 수소가 아닌 R" 치환체를 갖는 화학식 Vaa의 화합물 또한 특히 바람직하다.
화학식 V의 화합물은 1종 이상의 5,6-디히드로페난트리디닐 고리 치환체를 적절히 함유할 수 있다. 즉, 화학식 V의 m 및 n 값의 합계는 1 이상이다.
일반적으로 화학식 V의 바람직한 화합물은 비수소 R2치환체를 0개(즉, 6-히드로페난트리디닐 고리 위치는 -CH2-임), 또는 1개(즉, 6-히드로페난트리디닐 고리 위치는 -CH(R2)-임) 함유하는 화합물이다. 또한, 일반적으로 바람직한 화합물은 R3및/또는 R4고리 치환체를 0개(즉, 고리 위치 5 내지 8은 각각 수소로 치환됨), 1개 또는 2개 함유하는 화합물이다.
화학식 V의 바람직한 화합물은 5,6-디히드로페난트리디닐 고리가 치환되지 않은 화합물(m, n 및 r은 각각 0임), 특히, 하기 화학식 Vb의 화합물 및 이의 약학적 허용염이다.
상기 식에서, R 및 R1는 각각 상기 화학식 V에서 정의한 바와 같다. 화학식 V의 바람직한 R기 및 R1기는 화학식 Vb의 화합물에서도 바람직한 기이다.
상기 화학식 I, I', I", Ia, Iaa, Ib, II, II", IIa, IIaa, IIb, III, IIIa, IIIaa, IIIb, IV, IVa, IVaa, IVb, V, Va, Vaa, Vb, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물의 적당한 할로겐 치환체 기로는 F, Cl, Br 및 I를 들 수 있다. 화학식 I, I", II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물의 알킬기는 바람직하게는 탄소 원자 수를 1 내지 약 12개 함유하고, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 수를 1 내지 약 8개 함유하며, 더욱 더 바람직하게는 탄소 원자 수를 1 내지 약 6개 함유하고, 가장 바람직하게는 탄소 원자 수를 1 내지 4개 함유한다. (본 명세서에서 화학식 I; I"; II; II"; III; IV 및 V는 각각 화학식 I', I", Ia, Iaa 및 Ib; IIa, IIaa 및 IIb; IIIa, IIIaa 및 IIIb; IVa, IVaa 및 IVb; Va, Vaa 및 Vb과 관련이 있고, 이들 화학식들은 상기에서 정의한 바와 같다. 따라서, 화학식 I, I", II, II", III, IV 및 V의 적당하고 바람직한 치환체 기들은 특별한 언급이 없는 한 화학식 I', Ia, Iaa, Ib, IIa, IIaa, IIb, IIIa, IIIaa, IIIb, IVa, IVaa, IVb, Va, Vaa 및 Vb의 화합물에서도 적당하고 바람직한 치환체 기들이다). 메틸, 에틸 및 프로필(이소프로필 포함)은 본 발명 화합물의 특히 바람직한 알킬기이다. 알킬이란 용어는 특별히 개질되지 않는 한, 시클릭기 및 비시클릭기 양자를 지칭하며, 시클릭기는 3개 이상의 탄소 고리 원소를 함유한다. 본 발명 화합물의 바람직한 알케닐기 및 알키닐기는 하나 이상의 불포화 연결기와 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 수가 2 내지 약 8개이며, 더욱 더 바람직하게는 탄소 원자 수가 2 내지 약 6개이고, 가장 바람직하게는 탄소 원자 수가 1,2,3 또는 4인 경우이다. 본 명세서에 사용된 용어 알케닐 및 알키닐은 시클릭기 및 비시클릭기 양자를 지칭하며, 직쇄 비시클릭기 또는 분지된 비시클릭기가 일반적으로 더욱 바람직하다. 화학식 I, I", II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물의 바람직한 알콕시기로는 하나 이상의 산소 연결기와 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 기, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 8개인 기, 더욱 더 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기, 가장 바람직하게는 탄소 원자 수가 1,2,3 또는 4개인 경우를 들 수 있다. 화학식 I 내지 IX(화학식 I" 및 II"도 포함함)의 화합물의 바람직한 알킬티오기로는 하나 이상의 티오에테르 연결기와 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 기, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 8개인 기, 더욱 더 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기를 들 수 있다. 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개인 알킬티오기가 특히 바람직하다. 본 발명 화합물의 바람직한 알킬설피닐기에는 설폭사이드(SO)기가 하나 이상이고, 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개인 기, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 8개인 기, 더욱 더 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기가 있다. 탄소 원자 수가 1, 2, 3 또는 4개인 알킬설피닐기가 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물의 바람직한 알킬설포닐기에는 설포닐(SO2)기가 하나 이상이고, 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개인 기, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 8개인 기, 더욱 더 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기가 있다. 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개인 알킬설포닐기가 특히 바람직하다. 본 발명 화합물의 바람직한 아미노알킬기에는 일차 아민기, 2차 아민기 및/또는 3차 아민기가 하나 이상이고, 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개인 기, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 8개인 기, 더욱 더 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기, 가장 바람직하게는 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개인 기이다. 2차 아민기 및 3차 아민기는 일차 아민기보다 일반적으로 더욱 바람직하다. 화학식 I, I", II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물의 적당한 헤테로방향족기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 그 예로는 8-쿠마리닐을 비롯한 쿠마리닐, 8-퀴놀리닐을 비롯한 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티아졸을 들 수 있다. 화학식 I, I", II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물의 적당한 헤테로지환족기는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하고, 그 예로는 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 모르폴리노기 및 피롤리디닐기를 들 수 있다. 화학식 I, I", II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물의 적당한 카르보시클릭 아릴기는 분리된 아릴기 및/또는 축합 아릴기를 함유한 다중 고리 화합물을 비롯한 단일 고리 화합물 및 다중 고리 화합물을 포함한다. 통상적으로 카르보시클릭 아릴기는 분리되거나 또는 축합된 고리 1 내지 3개와 탄소 원자를 6 내지 약 18개 함유한다. 특별히 바람직한 카르보시클릭 아릴기로는 치환된 페닐을 비롯한 페닐, 예컨대 2-치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 2,3-치환된 페닐, 2,5-치환된 페닐, 2,3,5-치환된 페닐 및 2,4,5-치환된 페닐을 들 수 있고, 이 때 페닐 치환체는 상기 화학식 I 내지 V에서 R3에서 정의한 기와 동일한 기; 1-나프틸 및 2-나프틸을 비롯한 나프틸; 비페닐; 페난트릴 및 안트라실에서 선택된다. 화학식 I, I", II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물의 적당한 아르알킬기는 분리된 아릴기 및/또는 축합 아릴기를 함유한 다중 고리 화합물을 비롯한 단일 고리 화합물 및 다중 고리 화합물을 포함한다. 통상적으로 아르알킬기는 분리되거나 또는 축합된 고리 1 내지 3개와 탄소 원자를 6 내지 약 18개 함유한다. 바람직한 아르알킬기로는 벤질과 메틸렌나프틸(-CH2-나프틸)을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 치환된 R, R1, R2, R3, R4, R" 및 X기는 하나 이상의 해당 위치에서 1종 이상의 적당한 기(예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; C1~C6알카노일기(예, 아실 등)와 같은 알카노일; 카르복스아미도; 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개인 기, 또는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기, 바람직하게는 탄소 원자 수가 1 내지 3개인 기를 비롯한 알킬기; 불포화 연결기가 하나 이상이고, 탄소 원자 수가 2 내지 약 12개이거나 탄소 원자 수가 2 내지 약 6개인 기를 비롯한 알케닐기 및 알키닐기; 산소 연결기가 하나 이상이고, 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개인 기 또는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기를 갖는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 티오에테르 연결기가 하나 이상이고, 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개 또는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기를 갖는 알킬티오기; 설피닐 연결기가 하나 이상이고, 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개인 기, 또는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기를 갖는 알킬설피닐기; 설포닐 연결기가 하나 이상이고, 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개인 기, 또는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기를 갖는 알킬설포닐기; N 원자가 하나 이상이고, 탄소 원자 수가 1 내지 약 12개 또는 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 기와 같은 아미노알킬기; 탄소 원자가 6개 이상인 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐(예, R은 치환되거나 또는 치환되지 않은 비페닐이 됨); 및 벤질과 같은 아르알킬)로 치환될 수 있는 특정 부분을 말한다. 화학식 I, II 및 VI의 화합물의 치환된 질소 및 메틸렌 X 기의 일반적으로 바람직한 치환체로는 R2가 화학식 I, II 및 VI에서 선택된 기를 들 수 있다. X 기가 질소 및 메틸렌으로 치환된 화학식 I, II 및 VI의 화합물의 더욱 일반적인 치환체는 C1~C4알킬 및 할로로 치환된 C1~C4알킬을 비롯한 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 특히 플루오로로 치환된 C1~C4알킬(예, 트리플루오로메틸)을 들 수 있고, 치환된 메틸렌기의 경우에는 할로겐 및 알킬티오이다.
전술한 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐 및 아미노알킬 치환체 기들은 헤테로 원자가 고리계에 직접 결합되는 기(예, 카르보시클릭 아릴기 또는 헤테로시클릭 기), 기의 헤테로 원자가 상기 고리계로부터 알킬렌 연결기(예, 탄소 원자 수가 1 내지 약 4개임)에 의해 이격된 기를 포괄한다.
화학식 I, I", II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물(R이 페닐 또는 나프틸과 같은 카르보시클릭 고리인 R기의 치환체를 포함함, 즉 p 또는 s가 1 이상이고, R"는 수소가 아닌 화학식 Ia, Iaa, IIa, IIaa, IIIa, IIIaa, IVa, IVaa, Va 및 Vaa의 화합물)의 바람직한 카르보시클릭 고리 치환체로는 할로겐, 특히 F, Cl 및 Br; 히드록실; 아지도; 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬과, 할로겐화된 알킬, 특히 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 플루오로-알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시와, 할로겐화된 알콕시, 특히 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 플루오로-알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 6개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 및 카르보시클릭 아릴, 특히 R 기가 비페닐인 치환된 페닐을 제공하기 위한 페닐을 들 수 있다. 통상 바람직한 페닐 고리 치환체는 1 내지 4개의 탄소 원자 수를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필(이소프로필 포함) 및 부틸(2차-부틸 포함)이 특히 바람직하다. 할로겐으로 치환된 알킬기 및 알콕시기 또한 특히 바람직한 데, 그 예로는 탄소 원자 수가 1, 2, 3 또는 4개인 플루오로알킬(예, 트리플루오로메틸) 및 탄소 원자 수가 1, 2, 3 또는 4개인 플루오로로 치환된 알콕시(예, 트리플루오로메톡시; -OCF3)가 있다. 메틸티오(-SCH3) 및 에틸티오(-SCH2CH3) 역시 특히 바람직한 페닐 고리 치환체이다. 본 발명 화합물의 카르보시클릭 아릴기의 바람직한 알킬설피닐 고리 치환체는 통상 하나 이상의 설폭사이드기, 더욱 일반적으로는 1 또는 2개의 설폭사이드기와 탄소 원자 수 1 내지 약 8개, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 수 1 내지 약 6개, 더욱 더 바람직하게는 탄소 원자 수 1 내지 약 3개를 가진다. 메틸설피닐(-S(O)CH3) 및 에틸설피닐(-S(O)CH2CH3)은 R2알킬 설피닐 고리 치환체, R3알킬 설피닐 고리 치환체 및 R4알킬 설피닐 고리 치환체로 특히 바람직할 뿐만 아니라, 치환된 카르보시클릭 R 기의 바람직한 고리 치환체이다. 특히, 메틸설피닐페닐 및 에틸설피닐페닐은 바람직한 R 기이다. 바람직한 치환된 알킬설피닐 치환체로는 하나 이상의 F, Cl, Br 또는 I 원자, 바람직하게는 하나 이상의 F 원자와, 바람직하게는 탄소 원자 수 1 내지 약 3개, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 1 또는 2개를 함유하는 할로알킬설피닐기를 들 수 있다. 구체적으로 바람직한 기로는 플루오로메틸설피닐, 특히 트리플루오로메틸설피닐(-S(O)CF3), 플루오로에틸설피닐, 예컨대 2-트리플루오로에틸설피닐(-S(O)CH2CF3) 및 펜타플루오로에틸설피닐(-S(O)CF2CF3)을 들 수 있다. 본 발명 화합물의 카르보시클릭 아릴기의 바람직한 알킬설포닐 고리 치환체는 하나 이상의 설포노(SO2) 기, 통상 하나의 설포노기와, 탄소 원자 수 1 내지 약 8개, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 6개, 더욱 더 바람직하게는 탄소 원자 수 1 내지 약 3개를 가진다. 메틸설포닐(-S(O)2CH3) 및 에틸설포닐(-S(O)2CH2CH3)은 특히 바람직한 설포노알킬 고리 치환체이다. 바람직한 치환된 알킬설포닐 치환체로는 하나 이상의 F, Cl, Br 또는 I 원자, 바람직하게는 하나 이상의 F 원자와, 바람직하게는 탄소 원자 수 1 내지 약 3개, 더욱 바람직하게는 탄소 원자 1 또는 2개를 함유하는 할로알킬설포닐기를 들 수 있다. 구체적으로 바람직한 기로는 플루오로메틸설포닐, 특히 트리플루오로메틸설포닐(-S(O)2CF3), 플루오로에틸설포닐, 예컨대 2-트리플루오로에틸설포닐(-S(O)2CH2CF3) 및 펜타플루오로에틸설포닐(-S(O)2CF2CF3)을 들 수 있다.
이론에 구애받지 않고, 알킬설피닐기 및/또는 알킬설포닐기를 함유하는 본 발명의 화합물은 사실상 "약물 전구체"일 수 있으며, 환자에게 상기 화합물을 투여한 후에 설피닐기 또는 설포닐기(들)은 생체내에서 상응하는 설피드 부분을 변화(감소)시킨다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음과 같다.
N-(4-벤질옥시페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(4-메톡시나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(3,4-디메톡시나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(3,4-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2-나프틸)-1-(7-에틸)-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(4-sec-부틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2-비페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-N-메틸-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-페닐-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2-클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2-메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(3-메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디브로모페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-인돌리닐카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디메톡시페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드.
N-(1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 및 이의 약학적 허용염이 화학식 I의 특히 바람직한 화합물이다.
부가의 화학식 I의 바람직한 화합물 및 이의 약학적 허용염은 하기에 제시하였고, 이들의 화학명 위에 구조식을 나타내었다.
N-메틸-N-(4-sec-부틸페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-톨릴)-1-(3-벤조티아졸리닐)-카르복스이미드아미드,
N-5-인다닐-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(3,4-디메틸페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2,3,4-트리클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-나프틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(3-비페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(8-퀴놀리닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-톨릴)-1-(4-메톡실인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
N-(2-톨릴)-1-(3-메틸인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
N-(2,4-디클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-메톡시페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-트리플루오로메틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(4-메톡시나프틸)-1-(4-메톡시인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
N-(4-메톡시나프틸)-1-(4-클로로인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
N-(2,4-디메톡시페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2,4-디메틸페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2,4-디플루오로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(4-메톡시-2-니트로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(4-메톡시페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(4-클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(5-플루오로인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
N-(4,5-디메틸나프틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(4-메톡시인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
N-6-(벤즈[cd]인돌-2(1H)-온)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디플루오로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-(4'-메톡시)비페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-t-부틸페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(3,5-디클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-피롤릴페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(4-플루오레닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(6-쿠마리닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(3-이소프로필페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(5-메톡시나프틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(3-퀴놀리닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(6-인다졸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-피페리디닐페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-메틸머캅토)페닐-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(1-메틸설폭시페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
N-(2-나프틸)-1-(5-플루오로인돌리닐)-카르복스이미드아미드.
화학식 II의 특히 바람직한 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음과 같다.
N-(1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디브로모페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(2-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-벤질옥시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-메톡시나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3,4-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-sec-부틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-클로로-5-에틸페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디브로모페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-메틸티오페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드.
N-(2,5-디브로모페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드 및 이의 약학적 허용염(즉, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염)이 화학식 II의 특히 바람직한 화합물이다.
화학식 II 및 II'의 추가의 바람직한 화합물 및 이의 약학적 허용염은 하기에 나타내었고, 이 화합물들은 화학명 위에 구조식을 나타내었다.
N-(1-나프틸)-1-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린)카르복스이미드아미드
N-(1-나프틸)-4-(2,3-디히드로[1,4]벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(1-나프틸)-4-(2,3-디히드로[1,4]벤조옥사지닐)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디브로모페닐)-1-[7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린]카르복스이미드아미드
N-(1-나프틸)-1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)카르복스이미드아미드
N-(3-메틸티오페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,4,5-트리클로로페닐)-1-(7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(3,4-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디브로모페닐)-4-(2,3-디히드로-6-트리플루오로메틸-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디브로모페닐)-4-(2,3-디히드로-4-옥소-6-트리플루오로메틸-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-클로로-5-설피닐메틸페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-클로로-5-설포닐메틸페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디브로모페닐)-1-[6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디브로모페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(3,5-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-클로로-5-티오메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린)카르복스이미드아미드
N-(2-메틸티오페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-에톡시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-(6-클로로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(2-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디브로모페닐)-4-(2,3-디히드로-1-디옥소-6-트리플루오로메틸)-([1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(2-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(8-퀴놀리닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-메틸설포닐페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디브로모페닐)-4-(6-클로로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-페닐-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-N-메틸-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,3-디플루오로페닐)-N-메틸-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드
N-(1-나프틸)-4-(6-클로로-2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(5-아세나프틸)-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(2,3-디플루오로페닐)-N-메틸-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(1-나프틸)-4-(6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(3-비페닐)-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(2-나프틸)-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(3,5-디클로로페닐)-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드
N-(1-나프틸)-4-(2,3-디히드로-6-트리플루오로메틸벤조[1,4]-1-옥소-티아지닐)카르복스이미드아미드
구체적으로 화학식 III의 바람직한 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음과 같다.
N-(1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디브로모페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(2-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-벤질옥시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-메톡시나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3,4-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-sec-부틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-클로로-5-에틸페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디브로모페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-메틸티오페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드.
구체적으로 화학식 IV의 바람직한 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음과 같다.
N-(3-비페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-벤질옥시페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-메톡시나프틸)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3,4-디클로로페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-sec-부틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디클로로페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-비페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-트리플루오로메틸)-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-에틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디브로모페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디클로로페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드.
N-(2-메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드가 특히 바람직한 화학식 IV의 화합물이다.
화학식 IV의 추가의 바람직한 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음과 같으며, 이들 화합물의 화학명 위에 구조식을 나타내었다.
N-(2-에틸페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-메톡시페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-비페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(2-클로로페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,4-디메톡시페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,4-디클로로페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(2,3-디클로로페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(3-메틸머캅토페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(3-브로모페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
N-(3-메틸카르복실페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드
구체적으로 바람직한 화학식 V의 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음과 같다.
N-(1-나프틸)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-벤질옥시페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-메톡시나프틸)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(3,4-디클로로페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(4-sec-부틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디클로로페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,3-디메틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-비페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-비페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(1-나프틸)-1-(7-트리플루오로메틸)-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-메틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(3-에틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(2,5-디메틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
N-(2-에틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드.
구체적으로 바람직한 화학식 VI의 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음과 같고, 이들의 화학명 위에 구조식을 나타내었다.
N-(2,5-디브로모페닐)-(2,3,4,5-테트라히드로-[1,5]-벤조티아제핀-5-일)카르복스이미드아미드
N-(2,5-디브로모페닐)-(1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-[1,5]-벤조티아제핀-5-일)카르복스이미드아미드
구체적으로 바람직한 화학식 VII 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음과 같고, 이들의 화학명 위에 구조식을 나타내었다.
N-(4-메톡시나프틸)-1-(2a,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd]인돌리닐)-카르복스이미드아미드
N-(5-아세나프틸)-1-(2a,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd]인돌리닐)-카르복스이미드아미드
N-(4,5-디메틸나프틸)-1-(2a,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd]인돌리닐)-카르복스이미드아미드
N-(3,5-디클로로페닐)-1-(2a,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd]인돌리닐)-카르복스이미드아미드
구체적으로 바람직한 화학식 VIII 및 IX의 화합물 및 이의 약학적 허용염은 다음과 같고, 이들의 화학명 위에 구조식을 나타내었다.
1-(5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신)-카르복스이미드아미드
N-(4'-sec-부틸페닐)-1-(5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신)카르복스이미드아미드
1-(디벤즈[b,f]아제피닐)카르복스이미드아미드
1-(10,11-디히드로-[5H]-디벤즈[b,f]아제피닐)카르복스이미드아미드
N-(1-나프틸)-1-(디벤즈[b,f]아제피닐)카르복스이미드아미드
N-(4-부톡시페닐)-1-(디벤즈[b,f]아제피닐)카르복스이미드아미드
본 발명에서 N-(알킬페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 화합물(즉, X가 CH2이고, R은 알킬로 치환된 페닐이며, 특히 R1은 H인 화학식 I의 화합물), 구체적으로는 N-(모노-알킬페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드(예, N-(m-에틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드); R이 아세나프틸인 본 발명의 화합물, 특히 R이 치환되지 않은 아세나프틸이고 및/또는 고리 치환체 R2및 R3은 각각 단지 수소이며, 및/또는 화학식 I 및 II인 경우에 X는 CH2이고, 및/또는 R 및 R1중 하나는 수소인 화합물; R 및 R1은 아르알킬인 화학식 III의 화합물, 특히 고리 치환체 R2및 R3은 각각 단지 수소이며, 및/또는 R 및 R1은 각각 수소가 아닌 화합물은 본 발명에서 제외된다.
본 발명의 화합물은 적당한 전구체 화합물, 예컨대 인돌리닐(또는 이의 유도체) 화합물, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐(또는 이의 유도체) 화합물, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 화합물, 벤즈[cd]인돌리닐 화합물, 5,6-디히드로페난트리디닐 화합물, 2,3,4,5-테트라히드로-[1,5]-벤조티아제핀 화합물(또는 이의 유도체, 예컨대 X가 다른 원자인 화합물), 2a,3,4,5-테트라벤즈[cd]인돌린 화합물, 5,6,11,12-테트라히드로디벤[b,f]아조신 화합물 등(이들 전구체에 따라 화학식 I, I", II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물이 각각 제조됨)을 예비 형성된 알킬 또는 아실 시안아미드(에스.알. 세이퍼 등, J. Org. Chem., 13:924(1948) 참조) 또는 상응하는 N-치환된 알킬 또는 아실 시안아미드와 반응시켜서 제조할 수 있다. 통상, 아민의 염(예, HCl 염)을 시안아미드와 반응시킨다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 적당한 인돌리닐(또는 이의 유도체) 염(화학식 I, I', I", Ia, Iaa 또는 Ib의 화합물을 제조하기 위함), 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐(또는 이의 유도체) 염(화학식 II, II", IIa, IIaa 또는 IIb의 화합물을 제조하기 위함), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 염(화학식 III, IIIa, IIIaa 또는 IIIb의 화합물을 제조하기 위함), 벤즈[cd]인돌리닐 염(화학식 IV, IVa, IVaa 또는 IVb의 화합물을 제조하기 위함) 또는 5,6-디히드로페난트리디닐 염(화학식 V, Va, Vaa 또는 Vb의 화합물을 제조하기 위함) 또는 전술한 전구체 화합물의 염과 같은 기타 적당한 염(화학식 VI 내지 IX의 화합물을 제조하기 위함)을 톨루엔, 클로로벤젠 등의 적당한 용매 중에서 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 대기하에서 하기 반응식 1에서 예시한 바와 같이 치환된 시안아미드와 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 반응 용액을 예컨대 약 110~120℃로 반응이 완결될 때까지(예, 박층 크로마토그래피의 분석 결과) 2 내지 약 16 시간 동안 가열시킨다. 이후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 본 발명의 소정 화합물을 얻었다. 이어서, 미정제 생성물을 재결정화 및/또는 칼럼 크로마토그래피(예, 적당한 용매를 사용하여 실리카겔(예, 60~200 메쉬, 50x w/w)상에서 1회 이상 용출함)하여 정제할 수 있다.
인돌리닐(또는 이의 유도체), 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(또는 이의 유도체), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 벤즈[cd]인돌리닐, 5,6-디히드로페난트리디닐 또는 전술한 바와 같은 기타 전구체(화학식 VI 내지 IX의 화합물을 제조하기 위한 전구체)와 적당한 치환체를 지닌 시안아미드 시약은 시판되거나 또는 공지의 절차를 이용하여 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 시안아미드 출발 물질은 상응하는 치환된 아민을 무수 에틸 에테르 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서 저온(예, 0℃) 또는 실온으로 시안 브로마이드(BrCN)와 반응시키므로써 합성할 수 있다. 하기 반응식 1에서 예시한 바와 같이, 시안 브로마이드와 반응시키고자 하는 아민은 상기 화학식 I, I", II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX(반응식에서, R 부분은 R1및 R2기로 고리 치환될 수 있는 페닐로서 예시함)에서 정의한 바와 같은 R 부분으로 치환된다. 따라서, 화학식 I 내지 IX(화학식 I" 및 II"도 포함됨)의 화합물의 다양한 R 기는 BrCN과 반응하는 적당한 치환된 아민, 예컨대 반응식에서 예시한 바와 같이 치환되거나 또는 치환되지 않은 아닐린, 치환되거나 또는 치환되지 않은 1-나프틸아민, 2-나프틸아민, 아세나프틸아민 등을 사용하므로써 제공될 수 있다. 화학식 I 내지 IX의 화합물에서 수소가 아닌 R1기는 치환된 시안아미드를 적당한 친핵체, 예컨대 할라이드 시약(예, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬 또는 알케닐의 요오드화물 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬 또는 알케닐의 브로마이드)과 반응시켜서 용이하게 제공할 수 있다. 따라서, 하기 반응식에서 예시한 바와 같이, 아릴 시안아미드는 테트라히드로푸란 용매 중에서 NaH와 반응하고, 요오드화물 시약 R1-I, 예컨대 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸·에틸·프로필·부틸 등의 요오드화물, 알케닐 요오드화물 등과 반응한다. 또한, R1기가 메틸인 본 발명의 화합물은 모노 치환된 아민(예, 아닐린, 나프틸아민 또는 아세나프틸아민)을 포름산과 반응시킨 다음, 수소화알루미늄리튬으로 처리하여 상응하는 메틸 치환된 시안아미드(예, 치환되지 않은 아닐린으로부터 C6H5N(CH3)CN)를 제공하므로써 제조할 수 있다. 알킬설피닐로 치환된 시약 또는 알킬설포닐로 치환된 시약(전술한 바와 같이 본 발명의 상응하는 치환된 화합물을 제공할 수 있음)은 알킬티오로 치환된 시약을 산화(예, H2O2)시키므로써 제공될 수 있다(후술하는 실시예 46 참조).
하기 반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제법을 예시한 것이지만, 동일한 절차를 이용하여 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐(또는 이의 유도체) 염, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 염, 벤즈[cd]인돌리닐 염, 5,6-디히드로페난트리디닐 염 또는 화학식 VI 내지 IX의 화합물 각각에 대한 기타 상응하는 염을 반응식에서 나타낸 인돌리닐 염 대신 사용하여 화학식 I', II, II", III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물을 제조할 수 있다.
R 및 R1이 각각 수소인 화학식 II의 화합물은 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 화합물을 시안아미드와 반응시켜 제조할 수 있다. R2치환체는 치환되거나 또는 치환되지 않은 퀴놀린 화합물을 그리냐르 시약과 반응시킨 다음, 수소화 반응에 의해 치환된 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 화합물을 제공하므로써 제조할 수 있다. 이 반응 절차는 하기 실시예 3에서 상세히 설명되어 있다(실시예 41 및 42 참조). X가 -S(O)- 또는 -S(O)2-인 화학식 I", II" 및 VI의 화합물은 고리 원소 X가 -S-인 상응하는 예비 형성 화합물을 산화(예, H2O2및/또는 과요오드산 나트륨을 사용)시키므로써 제조할 수 있다(하기 실시예 47 참조).
아민 출발 물질은 시판되거나 및/또는 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 벤즈[cd]인돌린 시약 및 5,6-디히드로페난트리딘 시약은 벤즈[cd]인도-2(1H)-온 화합물 또는 5,6-디히드로페난트리디논 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서 디보란과 같은 염기로 처리하여 제조할 수 있다(하기 실시예 1 참조). 본 발명의 키랄 화합물은 광학적 농축(enriched) 혼합물 또는 라세미 혼합물로서 사용될 수 있다. 광학적 농축 혼합물은 특정 에난티오머 또는 부분 입체 이성질체를 다른 입체 이성질체들 보다 실질적으로 더 많이(예, 약 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상) 함유한다. 광학적 농축 혼합물은 공지의 방법, 예컨대 광학 활성 결합 물질을 사용하는 칼럼 크로마토그래피 또는 광학 활성 결합 물질, 특히 광학 활성산을 사용하여 염을 형성하므로써 얻을 수 있다. 특히 바람직한 광학적 농축 혼합물은 본 발명의 설피닐을 함유한 화합물(예컨대, X가 -S(O)-인 화학식 I", II" 또는 VI의 화합물) 또는 알킬설피닐 치환체 또는 기타 알킬설피닐 치환체를 갖는 화합물이다. 설피닐을 함유한 화합물들의 광학 활성 혼합물은 예컨대 광학 활성 결합 물질을 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 용이하게 제조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 발작, 심장 발작 및 외상성 머리 또는 뇌 손상을 비롯한 임의의 신경학적 장애, 간질 또는 신경변성 질병을 치료 및 예방하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 질병의 치료를 요하는 포유류, 특히 사람에게 본 발명의 1종 이상의 화합물을 유효량 투여하는 단계로 이루어진다. 구체적으로, 본 발명은 예컨대 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 코드 허혈, 뇌 또는 척수 코드 외상, 발작, 심장 발작 또는 익사에 기인한 신경 세포 사멸(변성)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 전형적인 치료 후보군에는 예컨대 심장 발작 환자, 발작 환자 및/또는 심장 정지 신경학적 결손으로 고통받는 환자, 뇌 또는 척수 코드 손상 환자, 심장 수술과 같은 대수술을 받은 환자(이 때, 뇌 허혈은 잠재 합병증임) 및 혈류 중의 가스 색전에 기인한 감압병에 걸린 잠수부와 같은 환자가 포함된다. 또한, 예컨대 바이패스 처치와 같은 체외 순환과 관련된 수술을 받은 환자도 상기 후보군에 포함된다.
본 발명은 뇌 또는 척수 코드 허혈이 잠재적 위험인 수술 또는 기타 처치를 받는 환자에게 본 발명의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것으로 이루어진 치료 방법을 제공한다. 예를 들면, 경동맥 동맥내막 절제술은 경동맥 동맥의 죽상경화증을 교정하기 위하여 이용되는 수술 처치이다. 이 처치와 관련된 주요 위험은 외과수술중 전색과 뇌의 고혈압 위험으로 인한 대뇌 혈액 속도의 증가를 들 수 있으며, 이들은 동맥류 또는 출혈을 야기할 수 있다. 따라서, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 수술전 또는 수술중에 유효량으로 투여하여 경동맥 동맥내막 절제술 또는 외과수술 후 기타 신경학적 결손과 관련된 상기 위험을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 관동맥 바이패스 그래프트 수술 및 대동맥 관 대체 수술 또는 체외 순환과 관련된 기타 처치가 원인이 되는 신경학적 결손에 대한 예방법을 제공한다. 이 방법은 상기 수술을 받는 환자에게 본 발명의 1종 이상의 화합물을 통상 수술전이나 혹은 수술 중에 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 환자에게 허혈 손상을 일으킬 수 있는 심근 경색에 걸린 환자에 대한 신경학적 손상을 예방 및 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 수술을 받는 환자에게 본 발명의 1종 이상의 화합물을 통상 수술전이나 혹은 수술 중에 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 암 환자, 당뇨병에 걸린 사람, 지절단 환자에게서 일어날 수 있는 신경병질 통증 및 신경병질 통증을 일으킬 수 있는 기타 환자를 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다. 이들 치료 방법은 상기 질환의 치료를 요하는 환자에게 본 발명의 1종 이상의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 망막 허혈증 또는 변성 및 이로부터 야기되는 시력 상실을 치료 및 예방하기 위한 방법을 제공한다. 예들 들면, 본 발명의 화합물을 망막 작용에 악영향을 미칠수 있는 허혈성 손상(예, 안압이 심하게 높아짐), 망막 동맥 또는 정맥 흡장 등의 질병, 당뇨병 또는 기타 허혈성 눈 관련 질병에 걸리거나 민감한 환자에게 경구 투여하거나 또는 본 명세서에서 기술한 다른 방법으로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명은 망막 조직이나 눈의 신경에 혈액 흐름 또는 영양소 공급이 감소되는 것에 대한 치료 및 예방 방법을 제공하거나, 또는 망막 외상 또는 눈의 신경 손상에 대한 치료 및 예방 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 치료 요법에 따라 치료하고자 하는 피실험자는 죽상경화증, 정맥성 모세혈관 기능부전, 폐쇄성의 동맥계 또는 정맥계 망막 장애, 노인성 반점 변성, 낭종모양의 반점 부종 또는 녹내장과 관련된 망막 허혈증 또는 포유류에 종양 혹은 상해와 관련될 수 있는 망막 허혈증에 걸리거나 또는 민감할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 초자체내로 투여하는 것이 허혈성 망막증을 직접 치료하는 데 가장 바람직한 투여 경로이다.
본 발명은 대상 포진으로 고생하는 환자를 치료하는 방법과 편두통으로 고생하거나 민감한 사람을 치료하는 방법을 제공하며, 특히 이들 질병과 관련된 통증 및 불편함을 완화시킨다. 이들 방법은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 치료를 요하는 환자에게 유효량 투여하는 것으로 이루어진다.
또한, 본 발명은 만성 알콜 중독에서 유도된 증상인 코르사코프병을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 포유류, 특히 인간을 비롯한 피실험체에게 본 발명의 1종 이상의 화합물을 질병 치료에 유효한 함량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 코르사코프병과 관련된 세포 상실, 출혈 및/또는 아미노산 변화를 감소시키기에 유용하다고 예견된다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 뇌성마비, 구토, 마약 금단 증후군 및 연령 의존성 치매에 민감하거나 걸린 사람을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 포유류, 특히 인간을 비롯한 피실험체에게 본 발명의 1종 이상의 화합물을 질병 치료에 유효한 함량으로 투여하는 것을 포함한다.
전술한 바와 같이, 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 실시예 48의 청성 마우스 분석과 같은 표준 경련 억제 생체내 청성 시험에서 생후 20 내지 23일된 DBA/2 마우스에게 시험 화합물로 복막내 주사한 후, 30분 후에 종모양의 유리그릇에 넣고, 110~120 db에서 12 KHz 신호파의 청각 자극에 노출시켰다. 본 명세서에서 생체내 "청성 분석"은 그 프로토콜을 지칭한다. 일반적으로 바람직한 화합물은 생체낸 청성 분석에서 20 mg/kg의 투약량에서 20% 이상의 억제(대조용으로 부형제만으로 처리한 것과 비교시)를 나타내었고, 더욱 바람직하게는 20 mg/kg의 투약량에서 약 50% 이상, 더욱 더 바람직하게는 70% 이상의 억제를 나타내었다. 전술한 바와 같이, 청성 분석에서 활성은 시험 화합물이 신경 보호 특성을 가짐을 나타내는 것으로 인식되어 왔다(엠. 트리클뱅크 등, European Journal of Pharmacology, supra; 티. 세이프리드, Federation Proceedings, supra 참조).
또한, 본 발명은 본 발명 화합물의 결합 활성을 측정하는 방법 뿐만 아니라, 본 발명의 1종 이상의 방사선 표지화된 화합물(예,125I, 트리튬,32P,99Tc 등, 바람직하게는125I로 표지화된 본 발명의 화합물)을 사용하여 생체내 및 생체외 결합 활성 진단 방법을 제공한다. 예를 들어, 하나 이상의125I 기로 고리 치환된 페닐 치환체 또는 기타 아릴 치환체를 갖는 본 발명의 화합물은 포유류에 투여할 수 있고, 그 다음, 이 실험체를 스캔하여 화합물의 결합을 조사할 수 있다. 구체적으로, 단일 광자 사출 전산화 단층 촬영술("SPECT")을 사용하여 상기 결합을 검출할 수 있다. 포유류의 이러한 분석법은 급성 뇌성 허혈의 진단 및 치료에 도움을 줄 것이다. 환언하면, 본 발명의 표지화된 화합물은 예컨대, 환자 뇌의 허혈 조직에 특이적으로 결합하여 허혈 조직과 비허혈 조직 사이를 분화시켜서, 뇌의 외상 또는 기타 손상을 분석할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명은125I, 트리튬,32P,99Tc 등, 바람직하게는125I와 같은 방사선 라벨을 함유하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 이러한 방사선 표지화 화합물은 당해 합성 분야에서 공지된 절차에 따라 적절히 제조할 수 있다. 예를 들면, 페닐(브로모 또는 클로로 고리 치환체를 가짐)과 같은 방향족기를 갖는 본 발명의 화합물은 교환 표지화 반응에 사용되어125I 고리 치환체를 갖는 상응하는 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 약제와 함께 치료에 사용될 수 있다. 예를 들면, 발작 환자 또는 발작에 민감한 사람을 치료하는데 있어서, 1종 이상의 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 또는 1종 이상의 화학식 I", II", VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물은 혈액 응고 메카니즘에서 상호작용하기 위한 약학 제제, 예컨대 스트렙토키나제, tPA, 유로키나제 및 혈병을 용해시키는 기타 제제와 함께 적당히 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 헤파린과 같은 제제 및 유사 헤파린계 화합물, 아세노쿠마롤 또는 기타 공지의 항응고제와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비내로, 경구로 또는 주사, 예컨대 근육내, 복강내, 피하 또는 정맥내 주사 혹은 경피, 안내 또는 소장내 수단으로 투여할 수 있다. 최적 투약량은 통상의 수단에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 환자에게 양자화 제형 및 수용성 제형, 예컨대 유기산 또는 무기산의 약학적 허용염(예, 염산염, 황산염, 헤미 황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 옥살레이트, 시트레이트, 말레이트, 메실레이트 등)으로 적절히 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 전술한 바와 같은 1종 이상의 치료 요법제와 함께 약학 조성물로 사용될 수 있는 바, 통상의 부형제, 즉 비경구, 소장내 또는 비내 투여용으로 적합한 약학적 허용 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용되며, 이들은 활성 화합물과 해로운 반응을 일으키지 않으며,이의 수용체에게 유해하지 않다. 적당한 약학적 허용 담체로는 물, 염 용액, 알콜, 식물성 유, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 향료 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 석유 지방산 에스테르, 히드록시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있으나, 이들로 국한되는 것은 아니다. 약학 제제는 멸균될 수 있고, 필요에 따라 보조제, 예컨대 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향미료 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있는 데, 이들 보조제는 활성 화합물과 해로운 반응을 하지 않는다.
비경구 용도에 있어서, 특히 적합한 것은 용액, 바람직하게는 오일계 용액 또는 수용액뿐만 아니라, 좌약을 비롯한 서스펜션, 에멜젼 또는 임플랜트이다. 앰플은 편리한 단위 투여 제형이다.
소장내 투여 용도에 있어서, 특히 적합한 것은 탈크 및/또는 탄수화물 담체 결합제 등을 지닌 정제, 당의정 또는 캡슐이며, 상기 담체는 락토스 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분인 것이 바람직하다. 시럽, 엘릭시르등은 감미된 부형제를 사용할 때 사용할 수 있다. 서방형 조성물은 활성 성분이 차별 분해성 피막, 예컨대 마이크로 피막 형성, 다중 피막 등에 의해 보호된 것으로 제제화할 수 있다.
정맥내 투여 또는 비경구 투여, 예컨대 피하내, 복강내 또는 근육내 투여가 바람직하다. 본 발명의 화합물은 특히 포유류 환자, 예컨대 사람의 치료에 유용하여 신경보호 치료 및/또는 예방을 제공한다. 통상, 상기 치료 대상자는 파킨슨병, 헌팅쿤병, 근위축성 측삭 경화증, 알쯔하이머병, 다운 증후군 및 코르사코프병과 같은 신경변성 질병에 걸린 사람이다. 그 외에도 신경계 기능 장애로 유발된 간질 또는 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 코드 허혈, 망막 허혈, 뇌 또는 척수 코드 외상으로 생긴 신경 세포 변성으로 고통 받는 사람도 치료 대상에 포함된다. 전술한 바와 같이, 통상의 치료 후보군에는 심장 발작 환자, 발작 환자, 뇌 또는 척수 코드 손상 환자, 뇌 또는 척수 코드 허혈이 잠재적 합병증인 대수술을 받은 환자 및 혈류 중의 가스 색전에 기인한 감압병에 걸린 잠수부와 같은 환자가 포함된다.
특정 치료에 사용되는 활성 화합물의 실제 바람직한 함량은 사용되는 특정 화합물, 제제화된 특정 조성물, 투여 방식, 특정 투여 부위 등에 따라 달라질 수 있다. 특정 투여 프로토콜에 대한 최적 투여 속도는 전술한 가이드라인에 따라 시행되는 통상의 투약량 결정 시험을 사용하는 당해 기술 분야의 당업자에게는 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 1종 이상의 화합물, 또는 화학식 I", II", VI, VII, VIII 또는 IX의 1종 이상의 화합물, 특히 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 더욱 효능있는 화합물(들) 또는 화학식 I", II", VI, VII, VIII 또는 IX의 1종 이상의 화합물을 사용하는 경우에 적합한 유효 투약량은 하루에 수용체의 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 밀리그램, 바람직하게는 0.01~20 밀리그램/kg(수용체 체중)/일, 더욱 바람직하게는 0.05~4 밀리그램/kg(수용체 체중)/일이다. 소정 투약량을 하루에 한 번 투여하거나, 또는 하루를 적당한 간격으로 나누어 2 내지 4회로 분할 투여하거나 또는 기타 적당한 방법으로 투여할 수 있다. 상기 분할 투약량은 단위 투여 제형, 예컨대 단위 투약량당 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물(들) 또는 1종 이상의 화학식 I", II", VI, VII, VIII 또는 IX의 화합물 0.05 내지 10 밀리그램, 바람직하게는 단위 투약량당 0.2 내지 2 밀리그램을 함유하는 단위 투여 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 고무 촉진제로서 유용해야 한다. 고무 촉진제 용도에 대하여 기술하고 있는 미국 특허 출원 제1,411,713호 참조.
본 명세서에서 인용한 모든 문헌의 전체 내용은 본원에서 참고로 인용하였다. 이하 실시예에서는 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하는 것이며, 이들에 의해 본 발명은 국한되지 않는다.
〈주〉
이하 실시예에서, 모든 퍼센트는 다른 언급이 없는 한 중량%이다. 모든 온도는 섭씨로 표현하였다.
융점은 토마스 후버 장치의 개방 모세관으로 측정하였고, 측정 결과는 보정하지 않았다. 박층 크로마토그래피는 베이커 플렉스 1B2-F 실리카겔 플레이트로 수행하였다. 화합물은 TLC에서 254-nM UV 광으로 가시화되거나, 브롬크레졸 분무 시약(시그마 케미칼 컴파니)을 사용하여 청색 반점으로 가시화시킨다. 조제용 TLC는 아날테크 GF 프리코티드 실리카겔(1000 ㎛) 유리 이면 플레이트(20 x 20 cm)를 사용하였다. 모든 화합물의 IR,1H 및13C NMR 스펙트라는 이들의 구조와 일치하였다. NMR 스펙트라는 Varian Gemini 300으로 기록하였고, 화학적 시프트는 중수소화 용매의 잔류 시그널을 기준으로 ppm(δ)으로 기록하였다(CDCl3, δ 7.26; CHD2OD, δ 3.30). 원소 분석은 갈브레드 실험실(테네시주, 녹스빌) 또는 MHW 실험실(아리조나주, 터스콘) 중 하나에서 실시하였다. 고 해상도 질량 스펙트라(HRMS)는 Finnegan MAT 90으로 기록하였다. HPLC는 이동상으로 0.1% TFA를 구비한 C18 역상 칼럼으로 50:50 물:아세토니트릴을 사용하여 수행하였다. BrCN은 알드리치 케미칼 컴파니에서 입수하였고, 그대로 사용하였다. 모든 출발 아민은 시판 공급처로부터 입수하였고, 사용하기 전에 표준 절차에 따라 정제하거나, 공개된 절차에 따라 제조하였다. 클로로벤젠, 에테르(Et2O) 및 테트라히드로푸란(THF)은 알드리치에서 공급한 무수 품질의 용매(Sure Seal)이었다. 다른 모든 용매는 시약 등급이었다. 알킬시안아미드 및 아실시안아미드는 공개된 절차(예, PCT/US92/01050)에 따라 상기 아민을 에테르 중에서 BrCN과 반응시켜서 전술한 바와 같이 제조하였다.
실시예 1
1(a). 벤즈[cd]인돌린 HCl 염의 제조
테트라히드로푸란(50 ml) 중의 벤즈[cd]인도-2(1H)-온(9.0 g, 53.2 mmol)의 냉각(얼음욕) 용액에 테트라히드로푸란(100 mmol) 중의 1M 디보란 100 ml를 아르곤 대기하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 환류시키고, 수성 HCl(1M)을 사용하여 0~5℃로 급냉시켰다. 이 용액에 1N NaOH를 첨가하여 pH 14로 염기화시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고 MgSO4에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 헥산/디클로로메탄)하여 벤즈[cd]인돌린(5.58 g, 67.6%)을 얻었다. HCl 염을 형성하기 위하여, 벤즈[cd]인돌린(1.0 g, 6.44 mmol)을 최소량의 디에틸 에테르와 1M HCl 15 ml에 용해시키고, 디에틸 에테르 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세정한 다음, 건조하여 벤즈[cd]인돌린 HCl(1.21 g, 98%)을 백색 고형물로 얻었다.1H-NMR(CD3OD): δ ppm 7.90-7.55(m, ArH, 6H), 5.16(s, ArCH2, 2H).
1(b). 6-디히드로페난트리딘 HCl 염의 제조
6(5H)-페난트리디논으로부터 상기 실시예 1(a)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 백색 고형물로 얻었다(수율: 12%).1H-NMR(CD3OD): δ ppm 8.12-7.45(m, ArH, 6H), 4.59(s, ArCH2, 2H).
실시예 2. N-(1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드(화학식 I: R = 1-나프틸, R 1 = 수소, m = n = 0)의 제조
파트 1: 1-나프틸시안아미드의 제조
시안 브로마이드(4.4 g, 41.9 mmol)를 톨루엔(100 mL) 중의 1-아미노나프탈렌(10.0 g, 69.8 mmol)의 교반되고 얼음욕에서 냉각된 용액에 분할 첨가하였다. 0.5 시간 후에, 냉각욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고형물을 물(150 mL)로 0.5 시간 동안 분쇄하였다. 생성된 고형물을 여과하고 물(4 x 20 mL)로 세정하였다. 상기 고형물을 진공 오븐에서 40℃로 건조시켰다. 이 물질(4.6 g)을 임의의 추가 정제 공정 없이 사용하였다.
파트 2: N-(1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 메실레이트의 제조
둥근 바닥 플라스크에 담긴 1-나프틸시안아미드(610 mg, 3.63 mmol), 인돌린 메실레이트(663 mg, 3.09 mmol) 및 클로로벤젠(18 ml)의 혼합물을 오일욕에서 4 시간 동안 환류 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전증기(rotavapor)로 제거하고, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 혼합물→클로로포름/메탄올(10:1)을 용출제로 사용하는 실리카겔로 크로마토그래피하였다. 분획을 농축시켜 얻은 백색 포옴 고형물은 디에틸 에테르로 밤새 처리하였다. 백색 고형물은 디에틸 에테르로 여과 세정하여 표제 화합물을 백색 고형물의 유리 염기로 얻었다. mp: 151-155℃; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.23;1H NMR(CDCl3): 8.173-8.144(m, ArH, 1H), 7.856-7.826(m, ArH, 2H), 7.574-7.405(m, ArH, 2H), 7.240-7.154(m, ArH, 2H), 7.080-7.052(m, ArH, 1H), 6.952-6.927(m, ArH, 1H), 4.208-4.152(t, J=8.45 Hz, CH2, 2H), 3.231-3.174(t, J=8.45 Hz, CH2, 2H); C19H17N30.5H2O의 분석; 이론치 C: 77.0, H: 6.07, N: 14.18; 실측치: C: 76.10, H: 5.78, N: 13.98.
실시예 3: (±) 2-(4-t-부틸페닐)-6-이소프로필-1-(1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀리닐카르복스이미드아미드)염산염(화학식 II: R=R 1 =H, R 2 =2-(4-t-부틸페닐), R 3 =6-이소프로필, X=CH 2 , m=n=1의 염산염)
파트 1: 2-(4-t-부틸페닐)-6-이소프로필퀴놀린의 제조
4-t-부틸페닐마그네슘 브로마이드의 냉각된(얼음욕) 2M 디에틸 에테르 용액(15 ml, 0.03 mol)에 6-이소프로필퀴놀린(5.13 g, 0.03 mol)의 테트라히드로푸란 15 ml를 아르곤 대기하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고, 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물(80 ml)로 급냉시켰다. 이어서, 얻어진 황색 침전물을 여과하고 헥산으로 세정하였다. 헥산:클로로포름(40:1)으로 결정화시켜 순수한 (±) 2-(4-t-부틸페닐)-6-이소프로필퀴놀린 3.7 g(수율 40%)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): 8.2(m, ArH, 4H), 7.84(m, ArH, 1H), 7.60(m, ArH, 4H), 3.12(s, CH(Me)2, 1H), 1.4(s, CH(Me)2및 C(Me)3, 15H); 질량 스펙트럼/Cl-NH3: MH+304.
파트 2: (±) 2-(4-t-부틸페닐)-6-이소프로필-1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀린 염산염의 제조
2-(4-t-부틸페닐)-6-이소프로필퀴놀린(2.5 g, 8.2 mmol)을 메탄올 100 ml에 용해시키고, 산화 백금(IV)(300 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 50 psi에서 현탁 가수소화 반응을 12 시간 동안 행하였다. 촉매를 셀리트의 층으로 여과하고, 여과물에 에틸 에테르 중의 1N HCl 20 ml를 첨가하였다. 이어서, 농축시켜 (±) 2-(4-t-부틸페닐)-6-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염을 얻었다. 질량 스펙트럼/Cl-NH3: MH+308.
파트 3: (±) 2-(4-t-부틸페닐)-6-이소프로필-1-(1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀린)카르복스이미드아미드 염산염의 제조
상기 파트 2에서 얻은 미정제 (±) 2-(4-t-부틸페닐)-6-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 염산염(300 mg, 약 0.8 mmol)과 시안아미드(350 mg, 8 mmol)를 에탄올에 용해시키고, 혼합물을 2일간 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 미정제 생성물을 용출제로 디클로로포름:메탄올(9:1)을 사용하는 실리카겔로 정제하였다. 얻어진 고형물을 물과 에틸 에테르로 연속 세정하여 (±) 2-(4-t-부틸페닐)-6-이소프로필-1-(1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀리닐카르복스이미드아미드) 염산염(70 mg, 21%)을 얻었다.1H NMR(CD3OD): δ ppm 7.40(m, ArH, 3H), 7.20(m, ArH, 4H), 5.30(M, CHN, 1H), 2.90(s, CH(Me)2, 1H), 2.70(m, CH2, 2H), 1.9(m, CH2, 2H), 1.25 및 1.28(s, CH(Me)2및 C(Me)3, 15H); 질량 스펙트럼/Cl-NH3: MH+350.
실시예 4 내지 47
실시예 1 내지 3에서 제시한 방법과 적당히 치환된 시약을 사용하여, 특정 물리적 특성을 지닌 하기 화합물들을 제조하였다.
실시예 4: N-(4-벤질옥시페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·메실레이트(화학식 I: R=4-벤질옥시페닐, R 1 =H, m=n=0의 메실레이트 염)
백색 고형물; mp: 144-145℃; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.37;1H NMR(CDCl3): 7.391-6.858(m, ArH, 13H), 5.000(s, CH2, 2H), 3.894-3.841(t, J=7.97 Hz, CH2, 2H), 3.143-3.090(t, J=7.97Hz, CH2, 2H), 2.706(s, CH3, 3H); C23H25N3SO4의 분석; 이론치 C: 62.85, H: 5.74, N: 9.57; 실측치: C: 62.66, H:5.50, N: 9.38.
실시예 5: N-(4-메톡시나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·메실레이트(화학식 I: R=4-메톡시나프틸, R 1 =H, m=n=0의 메실레이트 염)
백색 고형물; mp: 151-155℃; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.23;1H NMR(CDCl3): 8.313-7.097(m, ArH, 9H), 6.723-6.695(d, J=8.24 Hz, ArH, 1H), 3.996(s, OCH3, 3H), 3.497-3.469(t, CH2, 2H), 2.971(t, CH2, 2H), 2.733(s, CH3, 3H); C21H23N3SO4의 분석; 이론치 C: 61.00, H: 5.61, N: 10.17; 실측치: C: 61.15, H:5.48, N: 10.08.
실시예 6: N-(3,4-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드(화학식 I: R=3,4-디클로로페닐, R 1 =H, m=n=0)
백색 고형물; mp: 133-134℃; TLC(CHCl3: MeOH; 10:1); Rf=0.29;1H NMR(CDCl3): 7.697-7.670(d, J=8.03 Hz, ArH, 1H), 7.370-7.342(d, J=8.48 Hz, ArH, 1H), 7.208-7.090(m, ArH, 3H), 6.939-6.811(m, ArH, 2H), 4.097-4.040(t, J=8.37 Hz, CH2, 2H), 3.828(s, OCH3, 3H), 3.182-3.125(t, J=8.37 Hz, CH2, 2H); C15H13N3Cl2의 분석; 이론치 C: 58.84, H: 4.28, N: 13.72; 실측치: C: 59.00, H: 4.44, N: 13.51.
실시예 7: N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 I: R=5-아세나프틸, R 1 =H, m=n=1, R 3 =메톡시(5-인돌린 위치에서)의 염산염)
황색 고형물; mp: 124-127℃; TLC(CHCl3: MeOH; 10:1); Rf=0.30;1H NMR(CDCl3): 7.744-6.674(m, ArH, 8H), 3.982-3.971(m, CH2, 2H), 3.777(s, OCH3, 3H), 3.433-3.334(m, CH2, 4H), 3.117-3.061(t, J=8.31 Hz, CH2, 2H); C22H22N3ClO의 분석; 이론치 C: 69.56, H: 5.84, N: 11.06; 실측치: C: 69.45, H: 5.98, N: 10.96.
실시예 8: N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드(화학식 I: R=5-아세나프틸, R 1 =H, m=0, n=1, R 3 =브로모(5-인돌린 위치에서))
황색 포옴; mp: 80-85℃; TLC(CHCl3: MeOH; 10:1); Rf=0.35;1H NMR(CDCl3): 7.856-7.828(d, J=8.52 Hz, ArH, 1H), 7.683-6.656(d, J=8.24 Hz, ArH, 1H), 7.422-7.395(t, ArH, 1H), 7.372-7.212(m, ArH, 2H), 6.995-6.971(d, ArH, J=7.21 Hz, 1H), 4.185-4.128(t, J=8.51 Hz, CH2, 2H), 3.437-3.343(m, CH2, 2H), 3.206-3.148(t, J=8.73 Hz, CH2, 2H); C21H18N3Br의 분석; 이론치 C: 64.30, H: 4.62, N: 10.71; 실측치: C: 64.56, H: 4.34, N: 10.25.
실시예 9: N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드(화학식 I: R=1-나프틸, R 1 =H, m=0, n=1, R 3 =에틸(7-인돌린 위치에서))
백색 고형물; mp: 160-164℃; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.40;1H NMR(CDCl3): 7.861-7.081(m, ArH, 10H), 3.064-3.044(br, CH2, 2H), 2.858-2.783(q, CH2, 2H), 1.333-1.282(t, J=7.54 Hz, CH3, 3H); C21H21N3의 분석; 이론치 C: 79.97, H: 6.71, N; 13.32; 실측치: C: 79.90, H: 6.85, N: 13.33.
실시예 10: N-(4-sec-부틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·메실레이트(화학식 I: R=4-sec-부틸페닐, R 1 =H, m=n=0의 메실레이트 염)
백색 고형물; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.28;1H NMR(CDCl3): 7.21-6.93(m, 3H, ArH), 4.00(t, 2H, J=8 Hz, -Ar-CH2-), 3.13(t, 2H, J=8 Hz, -NCH2-), 2.68(s, 3H, CH3SO3H), 2.55-2.45(m, 1H, -CH-), 1.58-1.45(m, 2H, -CH2-), 1.16(d, 3H, J=7 Hz, -CH3), 0.74(t, 3H, J=7.3, -CH3); HPLC: 98.6%; 체류 시간: 18.6분; MS: 294(M+).
실시예 11: N-(2,3-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 I: R=2,3-디클로로페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
연회색 분말; mp: 187-187℃; TLC(CH2Cl2:MeOH; 11:1); Rf=0.35;1H NMR(CD3OD): 7.621-7.589(q, 1H, J=3.26 Hz, ArH), 7.479-7.136(m, 6H, ArH), 4.247-4.194(t, 2H, J=8.04 Hz, CH2), 3.301-3.247(t, 2H, J=8.04 Hz, CH2); C15H13N3Cl2HCl 0.5H2O (351.67)의 분석; 이론치 C: 51.23, H: 4.30, N: 11.94, Cl: 30.24; 실측치: C: 51.14, H: 4.48, N: 11.76, Cl: 30.20.
실시예 12: N-(2,3-디메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 I: R=2,3-디메틸페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
백색 분말; 순도: 99.2%(HPLC); mp: 192-194℃; TLC(CH2Cl2:MeOH; 11:1); Rf=0.48;1H NMR(CD3OD): 7.46-7.13(m, 7H, ArH), 4.22-4.17(t, 2H, J=8.14 Hz, CH2), 3.30-3.25(t, 2H, J=8.14 Hz, CH2), 2.37(s, 3H, CH3), 2.26(s, 3H, CH3).
실시예 13: N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 I: R=5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
연회색 분말; 순도: 97.5%(HPLC); mp: 175-177℃; TLC(CH2Cl2:MeOH; 11:1); Rf=0.53;1H NMR(CD3OD): 7.45-7.09(m, 7H, ArH), 4.21-4.16(t, 2H, J=8.15 Hz, CH2), 3.29-3.24(t, 2H, J=8.15 Hz, CH2), 2.87-2.83(t, 3H, J=5.88 Hz, CH3), 2.76-2.72(t, 3H, J=5.88 Hz, CH3).
실시예 14: N-(2-비페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 I: R=2-비페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
연회색 분말; 순도: 96.7%(HPLC); mp: 144-146℃; TLC(CH2Cl2:MeOH; 11:1); Rf=0.44;1H NMR(CD3OD): 7.54-6.99(m, 13H, ArH), 3.87-3.81(t, 2H, J=8.11 Hz, CH2), 3.10-3.05(t, 2H, J=7.97 Hz, CH2); C21H20N3Cl 0.5H2O(349.86)의 분석; 이론치 C: 70.28, H: 5.89, N: 11.70, Cl: 30.24; 실측치: C: 70.50, H: 6.03, N: 11.64.
실시예 15: N-페닐-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 I: R=페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
백색 분말; 순도: 99.0%(HPLC); mp: 222-224℃; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.10;1H NMR(CD3OD): 7.50-7.44(m, 2H, Ar-H), 7.39-7.30(m 5H, Ar-H), 7.26-7.21(m, 1H, Ar-H), 7.15-7.09(m, 1H, Ar-H), 4.22-4.17(t, 2H, J=8.20, CH2), 3.29-3.23(t, 2H, J=8.20, CH2); C15H15N3·HCl(273.77)의 분석; 이론치 C: 65.81, H: 5.89, N: 15.35; 실측치: C: 65.70, H: 5.78, N: 15.52.
실시예 16: N-(2-클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 I: R=2-클로로페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
백색 분말; 순도: 98.8%(HPLC); mp: 172-174℃; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.19;1H NMR(CD3OD): 7.63-7.60(m, 1H, Ar-H), 7.47-7.35(m, 5H, Ar-H), 7.28-7.23(m, 1H, Ar-H), 7.16-7.11(m, 1H, Ar-H), 4.24-4.19(t, 2H, J=8.10, CH2), 3.29-3.24(t, 2H, J=8.10, CH2); C15H15N3Cl·HCl(308.21)의 분석; 이론치 C: 58.46, H: 4.91; N: 13.63, Cl: 23.01; 실측치: C: 58.64, H: 5.10, N: 13.48, Cl: 22.88.
실시예 17: N-(2-톨릴)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 I: R=2-메틸페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
연회색 분말; 순도: 98.6%(HPLC); mp: 225-226℃; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.36;1H NMR(CD3OD): 7.46-7.13(m, 8H, Ar-H), 4.23-4.17(m, 2H, J=8.10, CH2), 3.29-3.23(t, J=8.10, CH2); C16H17N3Cl·HCl(287.79)의 분석; 이론치 C: 66.78, H; 6.30, N: 14.60; 실측치: C: 67.00, H: 6.41, N: 14.77.
실시예 18: N-(3-톨릴)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 I: R=3-메틸페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
연회색 분말; 순도: 99.0%(HPLC); mp: 122-124℃; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.17;1H NMR(CD3OD): 7.39-7.09 (m, 8H, Ar-H), 4.22-4.17(t, 2H, J=8.05, CH2), 3.28-3.23(t, J=8.10, CH2); C16H17N3Cl·HCl·0.2 에테르(302.62)의 분석; 이론치 C: 66.68, H: 6.66, N: 13.89; 실측치: C: 66.90, H: 6.52, N: 13.71.
실시예 19: N-(2-클로로-5-에틸페닐)-[(7-트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐]카르복스이미드아미드·HCl(화학식 II: R=2-클로로-5-에틸페닐, R 1 =H, R 3 =7-트리플루오로메틸, n=1, m=0)
백색 고형물; mp: 220℃;1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 7.78(s, 1H, Ar-H), 7.41-7.44(m, 3H, Ar-H) 7.17-7.20(br s, 1H, Ar-H), 3.89-3.93(t, J=6.5Hz, 2H, N-CH2), 2.88-2.92(t, 2H, J=6.5Hz, CH2), 2.59-2.67(q, 2H, J=7.5Hz, CH2), 2.09-2.19(dt, 2H, J=7.5Hz, CH2), 1.19-1.24(t, 3H, CH3); MS (El): m/e 382(M+유리 염기); C19H19CIF3N3·HCl의 분석; 이론치 C: 54.09, H: 4.87, N: 9.96; 실측치: C: 54.05, H: 5.01, N: 10.00.
실시예 20: N-(1-나프틸)-[(7-트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐]카르복스이미드아미드·HCl(화학식 II: R=1-나프틸, R 1 =H, R 3 =7-트리플루오로메틸, n=1, m=0)
백색 고형물; mp: 215-220℃;1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 7.90-8.02(m, 3H, Ar-H), 7.80(br s, 1H, Ar-H), 7.52-7.68(m, 4H, Ar-H), 7.37-7.41(m, 2H, Ar-H), 3.94-3.98(t, J=6.5Hz, 2H, N-CH2), 2.87-2.92(t, 2H, ArCH2), 2.13-2.22(q, J=6.5Hz, 2H, CH2); MS (EI): m/e 371(M+유리 염기); C21H19F3N3·HCl의 분석; 이론치 C: 61.99, H: 4.96, N: 10.32; 실측치: C: 61.65, H: 4.63, N: 10.02.
실시예 21: N-(1-나프틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드·HCl(화학식 II: R=1-나프틸, R 1 =H, m=n=0)
백색 고형물; mp: 244℃;1H NMR(300 MHz, CD3OD): δ 7.92-8.03(m, 3H, Ar-H), 7.49-7.68(m, 5H, Ar-H), 7.12-7.27(m, 3H, Ar-H), 3.89-3.93(t, J=6.5Hz, 2H, N-CH2), 2.84-2.88(t, J=6.5Hz, 2H, Ar-CH2), 2.11-2.19(q, J=6.5Hz, 2H, CH2); MS (EI): m/e 302(M+유리 염기); C20H19N3·HCl의 분석; 이론치 C: 71.10, H: 5.97, N: 12.43; 실측치: C: 70.83, H: 5.82, N: 12.32.
실시예 22: N-(3-비페닐)-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드·HCl(화학식 IV: R=3-비페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
연회색 고형물; 순도: 98.9%(HPLC); mp: 222-224℃; TLC-(CH2Cl2:MeOH; 11:1) Rf=0.58;1H NMR (CD3OD): 7.78-7.30(m, 15H, Ar-H), 5.60(s, CH2); C24H19N3·HCl·1.3H2O의 분석; 이론치 C: 70.42, H: 5.57, N: 10.26; 실측치: C: 70.70, H: 5.22, N: 9.96.
실시예 23: N-(2-톨릴)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드·HCl(화학식 IV: R=2-메틸페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
연회색 분말; 순도: 99.0%(HPLC); mp: 132-134℃; TLC-(CH2Cl2:MeOH; 11:1) Rf=0.58;1H NMR (CD3OD): 7.78-7.37(m, 10H, Ar-H), 5.58(s, 2H, CH2); 2.41(s, 3H, CH3).
실시예 24: N-(2,3-디메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드·HCl(화학식 IV: R=2,3-디메틸페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
회색 분말; 순도: 97.6%(HPLC); mp: 236-238℃; TLC-(CHCl3:MeOH; 10:1) Rf=0.27;1H NMR (CD3OD): 7.79-7.23(m, 9H, Ar-H), 5.58(s, 2H, CH2), 2.40(s, 3H, CH3), 2.31(s, 3H, CH3); C20H19N3·HCl(338.84)의 분석; 이론치 C: 71.10, H: 5.97, N: 12.44; 실측치: C: 71.16, H: 5.94, N: 12.22.
실시예 25: N-(2,5-디메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드·HCl(화학식 IV: R=2,5-디메틸페닐, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
백색 고형물; 순도: 97.4%(HPLC); mp: 132-134℃; TLC(CHCl3:MeOH; 10:1) Rf=0.28;1H NMR (CD3OD): 7.76-7.21(m, 9H, Ar-H), 5.57(s, 2H, CH2), 2.37(s, 3H, CH3), 2.35(s, 3H, CH3); C20H19N3·HCl·0.4H2O(345.06)의 분석; 이론치 C: 69.62, H: 6.08, N: 12.18; 실측치: C: 69.66, H: 5.70, N: 11.85.
실시예 26: N-(1-나프틸)-1-벤즈[cd]인돌리닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 IV: R=1-나프틸, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
연회색 고형물; 순도: 98%(HPLC); mp: 250-251℃; Rf=0.43(클로로포름/메탄올 20/1);1H NMR (CD3OD): 8.10-7.40(m, 13H, Ar-H), 5.68(s, 2H, ArCH2); HRMS: 323.1419(C22H17N3323.1422의 분석).
실시예 27: N-(3-에틸페닐)-1-벤즈[cd]인돌리닐카르복스이미드아미드·메실레이트(화학식 IV: R=3-에틸페닐, R 1 =H, m=n=0의 메실레이트 염)
연회색 고형물; 순도: 98%(HPLC); mp: 158-159℃; Rf=0.38(클로로포름/메탄올 10/1);1H NMR (CD3OD): 7.76-7.25(m, 10H, Ar-H), 5.56(s, 2H, ArCH2), 2.68-2.74(m, 5H, CH2+ CH3SO3H), 1.26(t, 3H, CH3, J=7.45Hz); C20H19N3·CH3SO3H의 분석; 이론치 C: 63.46, H: 5.83, N: 10.57; 실측치: C: 63.30, H: 5.74, N: 10.39.
실시예 28: N-(나프트-1-일)-1-(6-히드로)페난트리디닐카르복스이미드아미드·HCl(화학식 V: R=1-나프틸, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
백색 고형물; 순도: 93.7%(HPLC); mp: 234-236℃; Rf=0.38(클로로포름/메탄올 10/1);1H NMR (CD3OD): d ppm 7.92-7.32(m, 15H, Ar-H), 4.97(s, 2H, ArCH2); C24H19N3·HCl의 분석; 이론치 C: 74.70, H: 5.22, N: 10.88; 실측치: C: 74.86, H: 5.40, N: 10.82.
실시예 29: N-(2-나프틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드·염산염(화학식 I: R=2-나프틸, R 1 =H, m=n=0의 염산염)
백색 플레이트; 순도: 99.6%(HPLC); mp: 256-258℃; TLC(CH2Cl2:MeOH; 10:1): Rf=0.19;1H NMR (CD3OD): 8.00-7.97(d, 1H, J=8.8Hz, Ar-H), 7.92-7.81(m, 3H, Ar-H), 7.55-7.36(m, 5H, Ar-H), 7.24-7.12(m, 2H, Ar-H), 4.27-4.22(t, 2H, J=8.1Hz, CH2), 3.30-3.25(t, 2H, J=8.1Hz, CH2). C19H17N3·HCl (323.83)의 분석: 이론치 C: 70.47, H: 5.60, N: 12.98; 실측치: C: 70.26, H: 5.76, N: 12.76.
실시예 30: N-(3-비페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드(화학식 I: R=3-비페닐, R 1 =H, m=n=0)
백색 분말; 순도: 97.1%(HPLC); mp: 148-150°; TLC(CH2Cl2:MeOH; 10:1): Rf=0.18;1H NMR (CD3OD): 7.63-7.59(m, 2H, Ar-H), 7.53-7.24(m, 8H, Ar-H), 7.16-7.10(m, 2H, Ar-H), 6.99-6.94(m, 1H, Ar-H), 4.15-4.10(t, 2H, J=8.2Hz, CH2), 3.20-3.15(t, 2H, J=8.2Hz, CH2). C21H19N3·0.2EtOAc (331.03)의 분석: 이론치 C: 79.10, H: 6.27, N: 12.69; 실측치: C, 78.92, H, 6.02, N, 12.96.
실시예 31: N-(5-메톡시나프틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드·염산염(화학식 I: R=5-메톡시나프틸, R 1 =H, m=n=0의 HCl염)
백색 고형물; 순도: 97.8%(HPLC); TLC(CHCl3:MeOH; 10:1): Rf=0.15; mp: 236-239℃;1H NMR (CD3OD): 8.38-8.34(d, 1H, J=7.3Hz, Ar-H), 7.59-7.50(m, 5H, Ar-H), 7.40-7.38(d, 1H, J=6.8Hz, Ar-H), 7.29-7.24(td, 1H, J=8,1.4Hz, Ar-H), 7.17-7.11(td, 1H, J=7.4,1.0Hz, Ar-H), 7.06-7.03(dd, 1H, J=6.4,1.3Hz, Ar-H), 4.30-4.25(t, 2H, J=8.0Hz, CH2), 4.04(s, 3H, OCH3), 3.34-3.29(t, 2H, J=8.0Hz, CH2). C20H19N3O·HCl(353.86)의 분석; 이론치 C, 67.89, H, 5.70, N, 11.88; 실측치: C, 67.65, H, 5.61, N, 11.63.
실시예 32: N-(2-메틸설피닐페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드·염산염(화학식 I: R=2-(CH 3 SO)페닐, R 1 =H, m=n=0의 HCl염)
연한 황색 분말; 순도: 99.6%(HPLC); TLC(CHCl3: MeOH; 10:1): Rf=0.5;1H NMR(CD3OD): 8.01-7.98(dd, 1H, J=2.7,7.7Hz, Ar-H), 7.76-7.67(m, 2H, Ar-H), 7.57-7.54(m, 1H, Ar-H), 7.48-7.45(d, 1H, J=7.7Hz, Ar-H), 7.41-7.38(d, 1H, J=6.6Hz, Ar-H), 7.32-7.26(t, 3H, J=8.2Hz, Ar-H), 7.19-7.14(m, 1H, Ar-H), 4.27-4.19(m, 2H, CH2), 3.33-3.27(t, 2H, J=8.4Hz, CH2), 2.92(s, 3H, CH3).
실시예 33: N-(1-나프틸)-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드·염산염(화학식 II: R=1-나프틸, R 1 =H, X=CH 2 , R 3 =CH 3 , n=1, m=0의 HCl염)
연보라색 고형물: mp 205-206℃; Rf=0.364(9:2 CHCl3/MeOH);1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.92-8.0(m, 3H, Ar-H), 7.51-7.68(m, 4H, Ar-H), 7.37-7.40(d, 1H, J=8.25Hz, Ar-H), 7.02-7.08(m, 2H, Ar-H), 3.87-3.91(t, 2H, J=12.94Hz, CH2), 2.80-2.84(t, 2H, J=12.91Hz, CH2), 2.29(s, 3H, CH3), 2.11-2.17(m, 2H, CH2), MS(Cl): m/e 316(M+ 유리 염기). C21H21N3·HCl의 분석: 이론치 C, 71.68, H, 6.30, N, 11.94. 실측치: C, 71.73, H, 6.51, N, 12.07.
실시예 34: N-(1-나프틸)-N'-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드 염산염(화학식 II: R=1-나프틸, R 1 =H, X=S, m=n=0의 HCl염)
백색 고형물: mp 245-246℃; Rf=0.13(10:1 CHCl3/MeOH);1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.92-8.20(m, 3H, Ar-H), 7.48-7.71(m, 5H, Ar-H), 7.28-7.35(m, 1H, Ar-H), 7.12-7.20(m, 2H, Ar-H), 4.16-4.22(m, 2H, CH2), 3.40-3.47(m, 2H, CH2), MS(Cl): m/e 320(M+ 유리 염기). C19H17N3S·HCl의 분석: 이론치 C, 64.12, H, 5.10, N, 11.81. 실측치: C, 64.28, H, 5.20, N, 11.69.
실시예 35: N-(2,5-디브로모페닐)-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테르라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드 염산염(화학식 II: R=2,5-디브로모페닐, R 1 =H, X=CH 2 , R 3 =CF 3 , n=1, m=0의 HCl염)
크림색 고형물: mp 201-202℃; Rf=0.354(에탄올/아세톤);1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.79(s, 1H, Ar-H), 7.45-7.48(m, 1H, Ar-H), 7.25-7.28(d, 1H, J=7.97Hz, Ar-H), 7.12-7.15(m, 2H, Ar-H), 7.03-7.07(m, 1H, Ar-H), 3.78-3.82(t, 2H, J=11.96Hz, CH2), 2.84-2.89(t, 2H, J=13.19Hz, CH2), 2.01-2.08(m, 2H, CH2). MS(Cl): m/e 478(M+ 유리 염기). C17H14Br2F3N3·HCl의 분석: 이론치 C, 39.76, H, 2.94, N, 8.18. 실측치: C, 39.57, H, 2.96, N, 7.98.
실시예 36: N-(2,3-디플루오로페닐)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드 염산염(화학식 II: R=2,3-플루오로페닐, R 1 =H, X=CH 2 , m=n=0의 HCl염)
백색 고형물: mp 194-195℃; Rf=0.135(10:2 CHCl3/MeOH);1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.34-7.37(m, 1H, Ar-H), 7.12-7.27(m, 6H, Ar-H), 3.83-3.87(t, 2H, J=13.0Hz, CH2), 2.82-2.86(t, 2H, J=13.19Hz, CH2), 2.06-2.15(m, 2H, CH2). MS(Cl): m/e 288(M+ 유리 염기). C16H15F2N3·HCl의 분석: 이론치 C, 59.36, H, 4.98, N, 12.98. 실측치: C, 59.44, H, 4.97, N, 12.74.
실시예 37: N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드 염산염(화학식 II: R=2-트리플루오로메톡시페닐, R 1 =H, X=CH 2 , m=n=0의 HCl염)
백색 고형물: mp 80-82℃; Rf=0.115(10:1 CHCl3/MeOH);1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.46-7.52(t, 1H, J=16.42Hz, Ar-H), 7.15-7.35(m, 7H, Ar-H), 3.82-3.86(t, 2H, J=12.98Hz, CH2), 2.82-2.86(t, 2H, J=12.91Hz, CH2), 2.11-2.17(m, 2H, CH2). MS(Cl): m/e 336(M+ 유리 염기). C17H16F3N3O·HCl의 분석: 이론치 C, 54.92, H, 4.61, N, 11.30. 실측치: C, 55.10, H, 4.78, N, 11.44.
실시예 38: N-(2-비페닐)-1-벤즈[cd]인돌리닐-카르복스이미드아미드·염산염(화학식 IV: R=2-비페닐, R 1 =H, m=n=0의 HCl염)
연회색 분말; 순도: 94.0%(HPLC); TLC(CHCl3/MeOH; 10:1); Rf=0.25; mp: 143-145℃;1H NMR(CD3OD): 7.73-7.70(d, 1H, J=8.2Hz, Ar-H), 7.61-7.32(m, 13H, Ar-H), 7.08-7.06(d, 1H, J=7.1Hz, Ar-H), 5.19(s, 2H, CH2). C24H19N3·HCl(385.89)의 분석: 이론치 C, 74.70, H, 5.22, N, 10.89; 실측치: C, 74.60, H, 5.40, N, 10.61.
실시예 39: N-(3,5-디클로로페닐)-1-테트라히드로벤즈[cd]인돌리닐-카르복스이미드아미드·염산염(화학식 VII: R=3,5-디클로로페닐, R 1 =H, m=n=0의 HCl염)
백색 고형물; 순도: 98.7%(HPLC); TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.28;1H NMR(CD3OD): 7.39-7.35(m, 3H, Ar-H), 7.19-7.14(t, 1H, J=7.3Hz, Ar-H), 7.11-7.08(d, 1H, J=7.4Hz, Ar-H), 6.95-6.93(d, 1H, J=6.9Hz, Ar-H), 4.44-4.38 (dd, 1H, J=8.1,9.9Hz, NCH), 3.44-3.40(dd, 1H, J=8.1,9.9Hz, NCH), 2.94-2.85(m, 1H, CH), 2.75-2.69(m, 1H, CH), 2.27-2.12(m, 2H, CH2), 1.86-1.80 (m, 1H, CH), 1.41-1.29(m, 1H, CH). C18H17N3Cl2·HCl(382.73)의 분석: 이론치 C, 56.49, H, 4.74, N, 11.98, Cl, 27.79; 실측치: C, 56.44, H, 5.00, N, 10.99, Cl, 27.61.
실시예 40: N-(2,5-디브로모페닐)-(2,3,4,5-테트라히드로-[1,5]-벤조티아진-5-일)카르복스이미드아미드 염산염(화학식 VI: R=2,5-디브로모페닐, R 1 =H, X=S, m=n=0의 HCl염)
백색 고형물: mp 216-217℃;1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.4-7.8(m, 7H, Ar-H), 4.3-4.65(brs, 1H, CH2), 3.2-3.4(brs, 1H, CH2), 2.7-3.1(m, 2H, CH2), 2.1-2.4(m, 2H, CH2). MS(Cl); m/e 442(M++ H 유리 염기). C16H15Br2N3S·HCl의 분석: 이론치 : C, 40.23, H, 3.38, N, 8.80; 실측치 : C, 40.08, H, 3.10, N, 8.73.
실시예 41 : 5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신-카르복스이미드아미드·염산염의 합성
상기 실시예 3, 파트 3의 방법에 따라 5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신·HCl을 제조하였다.
백색 고형물: mp 238-240℃, TLC(CHCl3:MeOH; 10:1); Rf=0.25;1H NMR(CD3OD) δ ppm 7.1(m, Ar-H, 8H), 5.28(d, CHN, 1H), 4.58(d, CHN, 1H), 3.20(m, CH2, 1H), 3.0(m, CH2, 1H); 질량 스펙트럼/CI-NH3; MH+252; C16H18N3Cl·0.25H2O의 분석: 이론치 : C, 65.75, H 6.38, N, 14.38; 실측치 : C, 65.55, H, 6.37, N, 14.94.
실시예 42: N-(4'-sec-부틸페닐)-1-(5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신)-카르복스이미드아미드·염산염의 합성
파트 A: 5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신-시안아미드의 제조
5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신을 사용하여 상기 실시예 2, 파트 1에 제시된 방법에 따라 제조하였다.
파트 B: N-(4'-sec-부틸페닐)-1-(5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신)-카르복스이미드아미드·염산염의 제조
5,6,11,12-테트라히드로디벤즈[b,f]아조신-시안아미드, sec-부틸아닐린 및 1 당량의 염화암모늄을 사용하여 상기 실시예 2, 파트 2에 제시된 방법에 따라 제조하였다.
오일, TLC(CHCl3:MeOH; 10:0.5); Rf=0.25;1H NMR(CDCl3) δ ppm 7.1(m, Ar-H, 12H), 5.4(br, CHN, 1H), 4.6(br, CHN, 1H), 3.25(br, CH2, 2H), 3.0(br, CH2, 2H), 2.55(m, CH, 1H), 1.60(m, CH2, 2H), 1.2(d, CH3CH2, 3H), 0.8(t, CH3CH, 3H); 질량 스펙트럼/CI-NH3:MH+384.
실시예 43: 10,11-디히드로-[5H]-디벤즈[b,f]아제필카르복스이미드아미드 염산염
백색 고형물: mp 120-121℃;1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.31-7.46(m, 8H, Ar-H), 3.23-3.36(brs, 2H, Ar-CH2), 2.80-2.93(brs, 1H, Ar-CH2); MS(Cl): m/e 238(M+유리 염기); C15H15N3·HCl의 분석: 이론치 : C, 60.99, H, 6.28, N, 14.22; 실측치 : C, 60.91, H, 6.17, N, 14.29.
실시예 44: N-(1-나프틸)-디벤조[b,f]아제피닐카르복스이미드아미드 염산염
백색 고형물: mp 230℃;1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.94-7.99(m, 2H, Ar-H), 7.79-7.87(m, 2H, Ar-H), 7.62-7.69(m, 5H, Ar-H), 7.51-7.61(m, 5H, Ar-H), 7.44-7.47(m, 1H, Ar-H), 7.33-7.36(brs, 2H, CH=CH); MS(CI); m/e 262(M++ H 유리 염기); C25H19N3·HCl의 분석: 이론치 : C, 75.46, H, 5.07, N, 10.56; 실측치 : C, 75.59, H, 5.03, N, 10.55.
실시예 45: N-(4-부톡시페닐)-디벤조[b,f]아제피닐카르복스이미드아미드 염산염
백색 고형물: mp 190-192℃; Rf=0.269(10:2 CHCl3/MeOH);1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.49-7.73(m, 8H, Ar-H), 7.19(s, 2H, Ar-H), 7.07-7.10(m, 2H, Ar-H), 6.92-6.95(m, 2H, Ar-H), 3.93-3.97(t, 2H, J=13Hz, 2H, CH2), 1.68-1.78(m, 2H, CH2), 1.40-1.52(m, 2H, CH2), 0.928-0.977(t, 3H, J=14.71Hz, CH3); MS(CI); m/e 384(M+유리 염기); C25H25N3O·CH3SO3H의 분석: 이론치 : C, 65.11, H, 6.09, N, 8.76; 실측치 : C, 61.16, H, 6.45, N, 8.20.
실시예 46: N-(2-클로로-5-메틸설피닐페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드 염산염(화학식 II: R=2-클로로-5-메틸설피닐페닐, R 1 =H, X=CH 2 , R 3 =6-트리플루오로메틸, n=1, m=0의 HCl염)
표제 화합물은 상응하는 황화물 전구체(즉, (N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)-카르복스이미드아미드)를 메탄올 중의 30% 과산화수소를 사용하여 환류 온도에서 24 시간 동안 산화 반응시킨 다음, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 제조하였다.
백색 고형물: mp 188-190℃; Rf=0.12(10:1 CHCl3/MeOH);1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.476-7.743(m, 7H, Ar-H), 3.904-3.946(t, J=6Hz, 2H, CH), 2.799(s, 3H, CH3), 2.100-2.186(m, 2H, CH2); MS(CI): m/e 417(M+ 유리 염기); C18H17ClF3N3OS·HCl의 분석: 이론치 : C, 47.80, H, 4.01, N, 9.29; 실측치 : C, 47.86, H, 4.25, N, 9.16.
실시예 47: N-(1-나프틸)-1-(2,3-디히드로-1-옥소-6-트리플루오로메틸벤조[1,4]티아진-4-일)카르복스이미드아미드 메실레이트(화학식 II": R=1-나프틸, R 1 =H, X=-S(O)-, R 3 =6-트리플루오로메틸, n=1, m=0의 메실레이트 염)
표제 화합물은 상응하는 황화물 전구체(즉, (N-(1-나프틸)-1-(2,3-디히드로-6-트리플루오로메틸벤조[1,4]티아진-4-일)카르복스이미드아미드)를 아세토니트릴:물(1:1) 중의 과요오드화 나트륨을 사용하여 실온에서 24 시간 동안 산화 반응시킨 다음, 1N NaOH를 사용하여 유리 염기로 전환시키고, 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하고, 메탄 설폰산을 사용하여 메실레이트 염으로 전환시켜 제조하였다.
백색 고형물: mp 231-234℃; Rf=0.45(9:1 CHCl3/MeOH);1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.96-8.03(m, 3H, Ar-H), 7.58-7.63(m, 1H, Ar-H), 7.40-7.52(m, 3H, Ar-H), 7.28-7.39(d, J=6Hz, 1H, Ar-H), 7.02-7.11(d, J=6Hz, 1H, Ar-H), 4.44-4.52(brs, 1H, CH2), 4.02-4.20(brs, 1H, CH2), 3.19-3.40(brs, 1H, CH2); MS(CI): m/e 404(M+유리 염기); C20H16F3N3OS·HCl의 분석: 이론치 : C, 45.41, H, 4.76, N, 7.57; 실측치 : C, 45.09, H, 4.40, N, 7.29.
실시예 48: DBA/2 마우스 모델의 생체내 경련 억제 활성(마우스 청성 분석)
본 발명 화합물의 생체내 효능은 하기 표 I에 나타낸 데이터로 예시되고, 다음과 같은 프로토콜에 따라 시험하였다.
청각 자극에 독특한 민감성을 지닌 DBA/2 마우스의 발작을 예방하는 화합물의 효능을 시험하였다. 이들 동물을 시끄러운 고 주파수 사운드에 노출시키므로써 발작 활성을 유발할 수 있다. 이러한 감도는 생후 12일 마우스에게서 발현되었고, 생후 21일 부근에서 최고치를 기록하였으며 동물이 성장함에 따라 서서히 감소되었다. 상기 마우스 종족의 청각 자극에 대한 비정상적인 반응은 초기 유수화(비정상적으로 낮은 흥분 역치에 기인함)와 억제 메카니즘의 지연 발현의 조합에 기인한 것으로 여겨진다.
하기 표 I에 나타낸 화합물 또는 대조용 부형제를 쥐에 복강내 투여한 후, 30분 후에 유리 그릇(bell jar)에 넣고, 청각 자극(110~120 db에서 12 KHz 사인파)을 작동시켰다. 투여된 투약량은 하기 표 1에 mg(화합물)/kg(쥐의 체중)으로 나타내었다. 청각 자극을 60초 간 지속하고, 쥐의 반응 시간을 재어 기록하였다. 억제율은 대조용 부형제를 기준으로 측정하였다. 결과를 하기 표 Ia 내지 표 Ib에 나타내었다. "FB"는 유리 염기를 의미한다.
실시예 화합물명 청성 반응 염
투약량 (mg/kg) 억제율 (%)
2 N-(1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 210 82100 FB
4 N-(4-벤질옥시페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 20 32 메실레이트
5 N-(4-메톡시나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 51020 506887 메실레이트
6 N-(3,4-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 1020 4183 FB
7 N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-인돌리닐카르복스이미드아미드 10 21 FB
8 N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-인돌리닐카르복스이미드아미드 20 11 FB
9 N-(4-sec-부틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 20 28 메실레이트
11 N-(2,3-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 10 55 HCl
12 N-(2,3-디메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 1052 886723 HCl
실시예 화합물명 청성 반응 염
투약량 (mg/kg) 억제율 (%)
13 N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 2010 8048 HCl
14 N-(2-비페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드 20 56 HCl
20 N-(1-나프틸)-[(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀리닐)카 르복스이미드아미드] 4 13 HCl
21 N-(1-나프틸)-1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀리닐카르복스이미드아미드 421 886213 HCl
22 N-(3-비페닐)-N-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드 10 23 HCl
23 N-(2-톨릴)-N-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드 421 956153 HCl
-- N-(1-나프틸)-(6-메틸-1,2,3,4-테르라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아 미드 4 62 HCl
-- N-(2-클로로-5-에틸페닐)-[7-트리플루오로메틸-1,2,3,4,-테트라히드로 퀴놀리닐카르복스이미드아미드] 2010 9144 HCl
25 N-(1-나프틸)-1-벤즈[cd]인돌리닐카르복스이미드아미드 105 7659 HCl
-- N-(1-나프틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐카르복스이미드아미드 20 41 HCl
본 발명은 바람직한 실시 형태를 참고로 하여 상세히 기술하였다. 그러나, 당해 기술 분야의 당업자들은 본 발명의 기술적 사상 및 범위내에서 본 발명을 수정 및 개선시킬 수 있음을 잘 알 것이다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 I
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
    각각의 R2및 각각의 R3은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
    X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌, -S-, -O- 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 -N-이며,
    m은 0, 1 또는 2이며; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이되, N-(m-에틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드는 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, X는 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    N-(4-벤질옥시페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(4-메톡시나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(3,4-디메톡시나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(3,4-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2-나프틸)-1-(7-에틸)-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(4-sec-부틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2-비페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-N-메틸-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2-나프틸)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-페닐-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2-메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(3-메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디메틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디클로로페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-인돌리닐카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디메톡시페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드.
    N-메틸-N-(4-sec-부틸페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-톨릴)-1-(3-벤조티아졸리닐)-카르복스이미드아미드,
    N-5-인다닐-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(3,4-디메틸페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2,3,4-트리클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-나프틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(3-비페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(8-퀴놀리닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-톨릴)-1-(4-메톡실인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
    N-(2-톨릴)-1-(3-메틸인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
    N-(2,4-디클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-메톡시페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-트리플루오로메틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(4-메톡시나프틸)-1-(4-메톡시인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
    N-(4-메톡시나프틸)-1-(4-클로로인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
    N-(2,4-디메톡시페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2,4-디메틸페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2,4-디플루오로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(4-메톡시-2-니트로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(4-메톡시페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(4-클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(5-플루오로인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
    N-(4,5-디메틸나프틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(4-메톡시인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
    N-6-(벤즈[cd]인돌-2(1H)-온)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디플루오로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-(4'-메톡시)비페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-t-부틸페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(3,5-디클로로페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-피롤릴페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(4-플루오레닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(6-쿠마리닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(3-이소프로필페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(5-메톡시나프틸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(3-(1H-이미다졸-1-일)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(3-퀴놀리닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(6-인다졸)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-피페리디닐페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(2-메틸머캅토)페닐-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드,
    N-(1-메틸설폭시페닐)-1-인돌리닐-카르복스이미드아미드, 또는
    N-(2-나프틸)-1-(5-플루오로인돌리닐)-카르복스이미드아미드인 화합물 또는 이들 화합물의 약학적 허용염.
  4. 하기 화학식 I"로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 I"
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
    각각의 R2및 각각의 R3은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
    X는 -SO-, 또는 -SO2-이며,
    m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  5. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 II
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬, 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이고,
    각각의 R2및 각각의 R3은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이며,
    X는 -O-, -S-, 치환되거나 또는 치환되지 않은 -N-, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌이고,
    m 및 n은 각각 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  6. 제5항에 있어서,
    N-(1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(2-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-벤질옥시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-메톡시나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3,4-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-sec-부틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로-5-에틸페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-메틸티오페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-4-(2,3-디히드로[1,4]벤조티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-4-(2,3-디히드로[1,4]벤조옥사지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-1-[7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린]카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)카르복스이미드아미드,
    N-(3-메틸티오페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-(7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,4,5-트리클로로페닐)-1-(7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3,4-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-4-(2,3-디히드로-6-트리플루오로메틸-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로-5-티오메틸페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로-5-티오메틸페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드.
    N-(2-클로로-5-설피닐메틸페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로-5-설포닐메틸페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-1-[6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3,5-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로-5-티오메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린)카르복스이미드아미드,
    N-(2-메틸티오페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-에톡시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-4-(6-클로로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(8-퀴놀리닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-메틸설포닐페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-4-(6-클로로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-페닐-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-N-메틸-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디플루오로페닐)-N-메틸-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1-(6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-4-(6-클로로-2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디플루오로페닐)-N-메틸-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-4-(6-트리플루오로메틸-2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-4-(2,3-디히드로벤조-[1,4]-티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-비페닐)-4-(2,3-디히드로벤조-[1,4]-티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-나프틸)-4-(2,3-디히드로벤조-[1,4]-티아지닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3,5-디클로로페닐)-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드, 또는
    N-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2,3-디히드로-[1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드인 화합물 또는 이들 화합물의 약학적 허용염.
  7. 제6항에 있어서, N-(2,5-디브로모페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐)카르복스이미드아미드인 화합물 또는 이의 약학적 허용염.
  8. 하기 화학식 II"로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 II"
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬, 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이고,
    각각의 R2및 각각의 R3은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이며,
    X는 설피닐(-S(O)-) 또는 설포닐(-S(O2)-)이고,
    m 및 n은 각각 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  9. 제8항에 있어서, N-(2,5-디브로모페닐)-4-(2,3-디히드로-4-옥소-6-트리플루오로메틸-[1,4]-벤조티아지닐)-카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-4-(2,3-디히드로-1-디옥소-6-트리플루오로메틸)-([1,4]-벤조티아지닐)카르복스이미드아미드, 또는
    N-(1-나프틸)-4-(2,3-디히드로-6-트리플루오로메틸벤조[1,4]-1-옥소-티아지닐)카르복스이미드아미드인 화합물 또는 이들 화합물의 약학적 허용염.
  10. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 III
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이고,
    각각의 R2및 각각의 R3은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이며,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  11. 제10항에 있어서,
    N-(1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(2-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-벤질옥시페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-메톡시나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3,4-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-sec-부틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-비페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-에틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디메틸페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로-5-에틸페닐)-1-(7-트리플루오로메틸)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-메틸티오페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드, 또는
    N-(2,3-디플루오로페닐)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐)카르복스이미드아미드인 화합물 및 이들 화합물의 약학적 허용염.
  12. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 IV
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
    각각의 R2및 각각의 R3은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
    m은 0, 1 또는 2이며; n은 0 내지 6의 정수이다.
  13. 제12항에 있어서,
    N-(3-비페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-벤질옥시페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-메톡시나프틸)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3,4-디클로로페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-sec-부틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-메틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-비페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-트리플루오로메틸)-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-에틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-에틸페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디브로모페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디클로로페닐)-1-(벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-에틸페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-메톡시페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-비페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-클로로페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,4-디메톡시페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,4-디클로로페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-메틸머캅토페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-브로모페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드, 또는
    N-(3-메틸카르복실페닐)-(1-벤즈[cd]인돌리닐)카르복스이미드아미드인 화합물 또는 이들 화합물의 약학적 허용염.
  14. 하기 화학식 V로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 V
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
    각각의 R2, 각각의 R3및 각각의 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
    m은 0, 1 또는 2이며; n 및 r은 각각 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  15. 제14항에 있어서,
    N-(1-나프틸)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-벤질옥시페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-메톡시나프틸)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3,4-디클로로페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-메톡시)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(5-브로모)-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-에틸)-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(4-sec-부틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디클로로페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,3-디메틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프틸)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-비페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-비페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(1-나프틸)-1-(7-트리플루오로메틸)-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2-메틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(3-에틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드,
    N-(2,5-디메틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드, 또는
    N-(2-에틸페닐)-1-(5,6-디히드로페난트리디닐)카르복스이미드아미드인 화합물 및 이들 화합물의 약학적 허용염.
  16. 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 VI
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬, 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이고,
    각각의 R2및 각각의 R3은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이며,
    X는 -O-, -S-, 설피닐(즉, -S(O)-), 설포닐(즉, -S(O2)-), 치환되거나 또는 치환되지 않은 -N-, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 메틸렌이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  17. 제16항에 있어서, N-(2,5-디브로모페닐)-(2,3,4,5-테트라히드로-[1,5]-벤조티아제핀-5-일)카르복스이미드아미드, 또는
    N-(2,5-디브로모페닐)-(1-옥소-2,3,4,5-테트라히드로-[1,5]-벤조티아제핀-5-일)카르복스이미드인 화합물 또는 이들 화합물의 약학적 허용염.
  18. 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 VII
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
    각각의 R2및 각각의 R3은 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
    m은 0, 1 또는 2이며; n은 0 내지 9의 정수이다.
  19. 제18항에 있어서, N-(4-메톡시나프틸)-1-(2a,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd]인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
    N-(5-아세나프틸)-1-(2a,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd]인돌리닐)-카르복스이미드아미드,
    N-(4,5-디메틸나프틸)-1-(2a,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd]인돌리닐)-카르복스이미드아미드, 또는
    N-(3,5-디클로로페닐)-1-(2a,3,4,5-테트라히드로벤즈[cd]인돌리닐)-카르복스이미드아미드인 화합물 또는 이들 화합물의 약학적 허용염.
  20. 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 VIII
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
    각각의 R2, 각각의 R3및 각각의 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며; n 및 r은 각각 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 점선은 임의의 탄소-탄소 엔도시클릭 이중 결합이다.
  21. 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염:
    화학식 IX
    상기 식에서, R 및 R1은 각각 수소; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐; 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐; 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐; 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴; 또는 1 내지 3개의 고리를 가지며, 각각의 고리는 3원 내지 8원 고리이며, 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 치환되거나 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기이되, R 및 R1중 적어도 하나는 수소가 아니며,
    각각의 R2, 각각의 R3및 각각의 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록실, 아지도, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 탄소 원자 수가 2 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 탄소 원자 수가 1 내지 약 20개인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 고리 탄소 원자가 약 6개 이상인 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며; n 및 r은 각각 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  22. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항, 제20항 또는 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, R이 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로방향족기 또는 헤테로지환족기인 화합물.
  23. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항, 제20항 또는 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, R이 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴인 화합물.
  24. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항, 제20항 또는 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, R이 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  25. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항, 제20항 또는 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, R이 하나 이상의 고리 위치에 할로겐, 히드록실, 아지도, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르보시클릭 아릴, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬로 페닐 또는 나프틸 치환된 것인 화합물.
  26. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항, 제20항 또는 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, R이 하나 이상의 고리 위치에 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노알킬, 또는 카르보시클릭 아릴, 바람직하게는 페닐로 페닐 또는 나프틸 치환된 것인 화합물.
  27. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항 또는 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 수소이거나, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알콕시, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬티오, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아미노알킬, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설피닐, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬설포닐인 것인 화합물.
  28. 제1항, 제2항, 제4항, 제5항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항, 제18항, 제20항, 제21항, 제22항, 제23항, 제24항, 제25항 또는 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 수소이거나, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬인 화합물.
  29. 제1항, 제2항, 제4항 또는 제19항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I 또는 I"에서 R2또는 R3치환체가 할로겐, 알킬 또는 알콕시인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 있어서, 광학적으로 활성인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 화합물이 광학 활성기 -S(O)-를 함유하는 것인 화합물.
  32. 신경 변성 질병에 걸리거나 민감한 포유류에 제1항 내지 제31항 중 임의의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 신경 변성 질병의 치료 방법.
  33. 신경변성 질병에 걸리거나 민감한 포유류에 제1항 내지 제31항 중 임의의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 신경변성 질병의 치료 방법.
  34. 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅쿤병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군 또는 코르사코프병, 뇌성마비, 또는 간질에 걸리거나 민감한 포유류에 제1항 내지 제31항 중 임의의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅쿤병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군 또는 코로사코프병, 뇌성마비, 또는 간질의 치료 방법.
  35. 신경 세포 사멸 또는 변성에 걸리거나 민감한 포유류에 제1항 내지 제31항 중 임의의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 신경 세포 사멸 또는 변성의 치료 또는 예방 방법.
  36. 제35항에 있어서, 신경 세포 사멸 또는 변성이 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척수 코드 허혈, 망막 허혈 또는 뇌 또는 척수 코드 외상에 의해 유발된 것인 신경 세포 사멸 또는 변성의 치료 또는 예방 방법.
  37. 발작 또는 심장 발작에 걸리거나 민감한 포유류에 제1항 내지 제31항 중 임의의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 발작 또는 심장 발작의 치료 방법.
  38. 뇌 또는 척수 코드 외상에 걸리거나 민감한 포유류에 제1항 내지 제31항 중 임의의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 뇌 또는 척수 코드 외상의 치료 방법.
  39. 신경병질성 통증, 편두통, 대상 포진, 구토, 마약 금단 증후군 또는 연령 의존성 치매에 걸리거나 민감한 포유류에 제1항 내지 제31항 중 임의의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 신경병질성 통증, 편두통, 대상 포진, 구토, 마약 금단 증후군 또는 연령 의존성 치매의 치료 방법.
  40. 망막 조직이나 눈의 신경에 혈액 흐름 또는 영양소 공급의 저하, 망막 허혈증 또는 외상, 또는 눈의 신경 손상에 걸리거나 민감한 포유류에 제1항 내지 제31항 중 임의의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 망막 조직이나 눈의 신경에 혈액 흐름 또는 영양소 공급의 저하, 망막 허혈증 또는 외상, 또는 눈의 신경 손상의 치료 방법.
  41. 수술 후 신경학적 결손 또는 심장 정지와 관련된 신경학적 결손에 걸리거나 민감한 포유류에 제1항 내지 제31항 중 임의의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 수술 후 신경학적 결손 또는 심장 정지와 관련된 신경학적 결손의 치료 방법.
  42. 제39항 내지 제41항의 질병에 걸리거나 민감한 포유류에 치료학적 유효량의 N-(m-에틸페닐)-1-인돌리닐카르복스이미드아미드를 투여하는 것을 포함하는 것이 특징인, 제39항 내지 제41항의 질병의 치료 방법.
  43. 제32항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  44. 제1항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 따른 치료학적 유효량의 1종 이상의 화합물과 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  45. 제1항 내지 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서, 방사선 표지화된 것이 특징인 화합물.
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