FI80019C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider. Download PDF

Info

Publication number
FI80019C
FI80019C FI840867A FI840867A FI80019C FI 80019 C FI80019 C FI 80019C FI 840867 A FI840867 A FI 840867A FI 840867 A FI840867 A FI 840867A FI 80019 C FI80019 C FI 80019C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
alk
salt
compound
Prior art date
Application number
FI840867A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI840867A0 (fi
FI840867A (fi
FI80019B (fi
Inventor
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI840867A0 publication Critical patent/FI840867A0/fi
Publication of FI840867A publication Critical patent/FI840867A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80019B publication Critical patent/FI80019B/fi
Publication of FI80019C publication Critical patent/FI80019C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/18—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carboxylic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms

Description

8001 9
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(piperidinyyli-alkyyli)karboksamidien valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara N-(piperidinyl-alkyl)-karboxamider FI-patentissa 51347 kuvataan aroyylipiperidiinejä, joissa piperidiinirenkaan 1-asemassa voi olla mm. aroyyli-substituentti. Julkaisusta ei kuitenkaan käy mitenkään ilmi, että yhdisteissä voisi piperidiinirenkaan substituenttina olla bentsamidi. Kyseisiä yhdisteitä voidaan käyttää rauhoittavina aineina ja antiemeettisinä aineina ja ne eroavat siten vaikutuksensa laadulta tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, jotka ovat antidopaminergisiä aineita ja vaikuttavat siten antipsykoottisesti.
FI-patentissa 60558 kuvatuissa yhdisteissä on kysymys spiroyhdisteistä, joissa piperidiinirenkaan 4-asemassa on kaksi substituenttia. Näiden yhdisteiden N-substituenteissa esiintyy bentsoyyliosa.
FI-hakemuksessa 76 2309 kuvatussa aineluokassa esiintyy tosin bentsamidi-rakenneosa, kuitenkin piperidiinirenkaan 4-asemaan sitoutunut substituentti on täysin erilainen kuin tämän keksinnön mukaiset vastaavat substituentit.
FI patentissa 66609 kuvataan (piperidinyylialkyyli)ki-natsoliinijohdannaisia, joiden valmistuksessa tarvittavat lähtöaineet ovat samankaltaisia kuin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet. Tämäntyyppiset yhdisteet on suljettu tästä hakemuksesta pois erotuslausumalla. FI-patentin 66609 mukaisten lähtöaineiden mahdolliseen farmakologiseen aktiivisuuteen ei ole millään tavalla viitattu.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(piperidinyyli-alkyyli)karboksamidien valmistamiseksi, joilla on kaava I
2 80019 R-Ari-CO-NH-alk-N^ ^*-X-Ar2 (I), jossa R tarkoittaa C1_4-alkoksia, hydroksia tai halogeenia, Ar^ tarkoittaa mahdollisesti C1_4-alkyylillä, halogeenilla, C1_4-alkoksilla, syanolla, halogeeni-C1_4-alkyylillä, karba-moyylillä, C1_5-alkoksikarbonyylillä, C1_4-alkyyliaminolla, sulfamoyylillä, di-C1_4-alkyylisulfamoyylillä, C1_4-alkyyli-tiolla, C1_4-alkaanisulfinyylillS ja/tai C1_4-alkaanisulfo-nyylillä substituoitua fenyleeniä tai pyridyleeniä, alk tarkoittaa C1_7-alkyleeniS, X tarkoittaa karbonyyliä, hydroksi-metyleeniä tai metyleeniä ja Ar2 tarkoittaa mahdollisesti halogeenilla substituoitua fenyyliä tai tienyyliä, edellyttäen että C1_4-alkyyliamino ei Ar-^n substituenttina voi olla sitoutunut orto-asemaan -CO-NH-ryhmään nähden, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Monosyklisenä aryleenitähteenä A^ on ensisijassa subs-tituoimaton tai yhden tai useamman kerran lisäksi tähteessä R ja CO-ryhmässä substituoitu fenyleeni, etenkin 1,2-feny-leeni, edelleen 1,3- tai l,4-fenyleeni.
Monosyklisenä heteroaryleenitähteenä Arj on esimerkiksi c-atomin kautta sidottu, monosyklinen, korkeintaan 3 typ-piatomia sisältävä atsa-aryleeni, ensisijassa substituoimaton tai yhden tai useamman kerran lisäksi substituoitu pyridylee-ni, etenkin sellainen, jossa karbamoyyliryhmä on sidottu py-ridyylirenkaan asemassa 3 ja tähde R asemassa 2, kuten 2,3-pyridyleeni, edelleen 3,2-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- tai 3,5-pyridyleeni. Fenyleeni- tai vast, pyridyleenirenkaassa on mieluimmin karbamoyyliryhmä sidottu tähteen R vieressä olevaan C-atomiin.
Molemmat N-atomit vähintään kahdella c-atomilla erottava alkyleeniryhmä alk on ensisijassa vastaava, molemmat N-atomit 2-3 C-atomilla erottava alkyleeni, jossa on esimer- 3 80019 kiksi 2 - korkeintaan 7, etenkin 2 tai 3 C-atomia.
Edellä ja seuraavassa käytetyillä yleismääritelmillä on, mikäli toisin ei ole määritelty, ensisijassa seuraavat merkitykset.
Käsite "alempi" tarkoittaa, että vastaavasti merkityissä orgaanisissa ryhmissä tai yhdisteissä on mieluimmin korkeintaan 7, ennen kaikkea korkeintaan 4 hiiliatomia.
Halogeenina on etenkin halogeeni, jonka järjestysluku on korkeintaan 35, kuten fluori, kloori tai bromi, ja se käsittää edelleen jodin.
C1_4-alkoksina on esim. metoksi, etoksi, n-propyyliok-si, isopropyylioksi, n-butyylioksi, isobutyylioksi, sek.-bu-tyylioksi ja tert.-butyylioksi.
C1_4-alkyylinä on esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek.-butyyli tai tert.-butyyli.
Halogeeni-C1_4-alkyylinä on esim. trifluorimetyyli, l,l,2-trifluori-2-kloorietyyli tai kloorimetyyli.
C1_4-alkoksikarbonyylinä on esim. metoksi-, etoksi-, propyylioksi- tai pivalyylioksi-karbonyyli.
N-C1_4-alkyyli-aminona on esim. N-metyyli-, N-etyyli-, N-(n-propyyli)- ja N-isopropyyli-amino.
N,N-di-C1-4-alkyyli-sulfamoyylinä on esim. N,N-dime-tyyli- tai Ν,Ν-dietyyli-sulfamoyyli.
C1_4-alkyylitiona on esim. metyyli-, etyyli-, n-pro-pyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, sek.-butyyli-tai tert.-butyylitio.
C1_4-alkaanisulfinyylinä tai vast, -sulfonyylinä on esim. metaani-, etaani-, n-propaani- tai isopropaani-sulfi-nyyli tai vast, -sulfonyyli.
2-...3-j äsenisenä, 2-7, ennen kaikkea 2-3 C-atomia sisältävänä alkyleeninä on esim. etyleeni tai 1,3-propyleeni, edelleen 1,2-propyleeni sekä 2-metyyli-l,2-propyleeni.
Tienyylinä on esim. 2-tienyyli, edelleen 3-tienyyli.
4 80019
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat mieluimmin farmaseuttisesti käytettäviä suoloja. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat muodostaa niiden emäksisen ryhmän (ryhmien) johdosta esim. happoadditiosuoloja. Nämä muodostetaan esimerkiksi vahvojen epäorgaanisten happojen, kuten mineraali-happojen, esim. rikkihapon, fosforihappojen tai halogeenive-tyhappojen, tai vahvojen orgaanisten happojen, kuten alempi-alkaanikarboksyylihappojen, esim. etikkahapon, mahdollisesti tyydyttymättömien dikarboksyylihappojen, esim. oksaali-, ma-loni-, maleiini- tai fumaarihapon, hydroksikarboksyylihappo-jen, esim. viinihapon tai sitruunahapon, tai aryylikarbok-syylihappojen, esim. bentsoehapon kanssa. Samoin happoaddi-tiosuolojen muodostukseen sopivat esimerkiksi sulfonihapot, kuten alempialkaanisulfonihapot, esim. metaanisulfonihappo, tai mahdollisesti substituoidut bentseenisulfonihapot, esim. p-tolueenisulfonihappo. Edelleen näihin kuuluvat farmaseuttiseen käyttöön sopimattomat suolat, koska näitä voidaan käyttää esimerkiksi vastaavien vapaiden kaavan I mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristykseen tai vast, puhdistukseen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä rakenne-isomeereinä. Jos esim. kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kiraalisia C-atomeja, esim. mikäli kaavan I X merkitsee vapaata tai orgaanisella karboksyylihapolla esteröityä hydrok-simetyleeniä, ne voivat esiintyä esim. puhtaina enantiomee-reina tai enantiomeeriseoksina, kuten rasemaatteina, ja mikäli esiintyy vielä yksi toinen kiraalinen keskus, ne voivat esiintyä diastereomeereinä tai diastereomeeriseoksina.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja voidaan käyttää esimerkiksi lääkeaineina, esim. antipsykoottisinä aineina, tai menetelmässä ihmisen, edelleen eläinten hoitamiseksi profylaktisesti tai terapeuttisesti. Siten on kaavan I mukaisilla yhdisteillä erityisen arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on 5 80019 ennen kaikkea selvä antipsykoottinen vaikutus. Esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet vastavaikuttavat, kuten tutkimukset julkaisun B.Costall et ai., Brain Research 123, 89-111 (1977) mukaisesti osoittavat, noin 1 mg/kg:n annoksista alkaen intraperitoneaalisesti annettaessa amfetamiinilla aiheutettua rotan stereotypiaa.
Kuten rotalla suoritetut tutkimukset osoittavat, jotka nojautuvat julkaisun P.C.Waldmeier, Experientia 3^6, 1092-4 (1980) mukaiseen testijärjestykseen, annettaessa intraperitoneaalisesti vaikuttavia aineita noin 0,1 - noin 100 mg/kg:n annosalueella, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä selvä an-tidopamiinierginen aktiivisuus. Se selvitetään neurotrans-mitterin dopamiini (DA) metaboliittien muodostusnopeudella, koska DA-muunnon kohoaminen pätee mittana dopamiiniresepto-risalpautumalle.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä aikaansaatu DA-resep-torisalpautuma voidaan todeta myös suoraan [3H]-spiperoni-sitoutumisen in vivo estolla rotan hippokampus-alueella.
Tällaisen kokeen tuloksia edustavalle joukolle keksinnön mukaisia yhdisteitä on esitetty seuraavassa taulukossa. Annostus intraperitoneaalisesti.
6 80019
Vaikuttava aine Annos Esto _(mq/kq) (%) 5-syano-N-[2-[4-(p-fluoribentsoyyli)-piperi- dinyyli]-etyyli]-2-metoksi-bentsamidi 0,75 50 4-kloori-5-syano-N-[2-[4-(p-fluoribensoyyli)-piperidinyyli]-etyyli]-2-metoksi-bentsamidi 1,25 50 4- fluori-2-bromi-N-[2-[4-(p-fluoribentsoyyli)- piperidinyyli]-etyyli]-bentsamidi 30 74 5- syano-N-[2-[(4-fluorifenyyli)-hydroksimety-leeni]-piperidinyyli]-etyyli]-2-metoksi- bentsamidi 30 80 5-syano-N-[2-[4-(p-fluoribentsyyli)-piperidinyyli] -etyyli]-2-metoksi-bentsamidi 30 40 4- fluori-N-[2-[4-(2-tenoyyli)-piperidinyyli]- etyyli]-bentsamidi 30 88 5- kloori-N-[2-[4-(p-fluoribentsoyyli)-pipe ridinyyli ]-etyyli]-2-metoksi-4-metyyliamino-bentsamidi 6,2 50 N-[2-[4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli]- etyyli ] -2,6-dimetoksi-nlkotlinihappoamldi_4,6_50
Radioreseptori-kokeessa julkaisun S.Bischof et ai., European J.Pharmacol., 6(3, 305-315 (1980) mukaisesti osoitettiin voimakas dopamiinin reseptorisalpaumavaikutus rotassa noin 0,01 - noin 100 mg/kg:n annosalueella intraperitone-aalisesti annettuna.
7 80019
Vastaavasti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja käyttää esim. niiden voimakkaan antidopamii-niergisen aktiivisuuden johdota esimerkiksi antipsykoottisi-na aineina, jotka vaikuttavat etenkin hippokampuksen dopa-miiniergiseen järjestelmään. Erityisen edullinen on se tosiseikka, että käyttäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan havaita pieniä tai ei mitään ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia.
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmittymä R-Ar^ merkitsee kaavan
R
le R, ·
V V
I II (Ib)
Λ A
R · R
c I a s mukaista rakenneosaa, jossa toisaalta tähde Ra merkitsee tähdettä R ja tämä merkitsee korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkoksia, ja Rc merkitsee vetyä, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten fluoria, tai korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkyyliaminoa, kuten metyyliaminoa, tai vast. Ra on vety ja Rc merkitsee tähdettä R ja tämä merkitsee korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkoksia, tai jossa toisaalta tähde Rc merkitsee tähdettä R ja tämä merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten fluoria, ja Ra merkitsee vetyä tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten bromia, ja toinen tähteistä Rjj ja R^ merkitsee vetyä, korkeintaan 4 C-atomia si-- · sältävää alkyyliä, kuten metyyliä, järjestysluvultaan kor keintaan 35 olevaa ja korkeintaan 4 C-atomia sisältävää ha- 8 80019 logeenialkyyliä, kuten trifluorimetyyliä, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten bromia, korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkoksia, kuten metoksia, syanoa, kar-bamoyyliä, 2 - korkeintaan 5 C-atomia sisältävää alkoksikar-bonyyliä, kuten metoksikarbonyyliä, korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkyylitioa, kuten metyylitioa, korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkaanisulfinyyliä, kuten metaanisulfinyy-liä, tai korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkaanisulfonyy-liä, kuten metaanisulfonyyliä, ja toinen sekä Re merkitsevät vetyä, ja joissa kulloinkin alk merkitsee molemmat N-atomit 2-3 C-atomilla erottavaa, 2 - korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkyleeniä, kuten etyleeniä, X merkitsee karbonyyliä tai hydroksimetyleeniä ja Ar2 merkitsee p-asemassa järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla substituoitua fenyyliä ja niiden suolojen valmistamiseksi .
Keksinnön kohteena on ennen kaikkea menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa merkitsee toisaalta yhden tai useamman kerran lisäksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten kloorilla, syanolla ja/tai korkeintaan 4 C-atomia alkyyliosassa sisältävällä N-alkyyliaminolla, kuten metyyliaminolla substituoitua fenyleeniä, kuten l,2-fenyleeniä, tai toisaalta pyridy-leeniä, kuten 3,2-pyridyleeniä, ja kulloinkin R merkitsee korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkoksia, kuten metoksia, alk on etyleeni, X merkitsee karbonyyliä, ja Ar2 merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla substiutoitua fenyyliä, ja näiden suolojen valmistamiseksi edellä esitetyllä edellytyksellä.
Keksinnön kohteena on ensisijassa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R merkitsee korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkoksia, kuten metoksia, A^ merkitsee lisäksi syanolla, etenkin p-asemassa tähteen R suhteen substitoitua 1,2-fenyleeniä, alk merkitsee etyleeniä, 9 80019 X merkitsee karbonyyliä ja Ar2 merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla, etenkin p-asemassa substituoitua fenyyliä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on ensisijassa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmittymä R-Ar-^- merkitsee kaavan Ib mukaista rakenneosaa, jossa toisaalta Ra merkitsee tähdettä R ja tämä merkitsee korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkoksia, kuten metoksia, R^ ja Re merkitsevät vetyä, Rc merkitsee korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkyyliaminoa, kuten metyyliaminoa, ja R^ merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, tai Rc merkitsee vetyä tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten klooria, ja R^ on syano, tai jossa toisaalta Ra, R^ ja Re merkitsevät vetyä, R^ merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten bromia, ja Rc merkitsee tähdettä R ja tämä merkitsee korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkoksia, kuten metoksia, ja kulloinkin alk merkitsee etyleeniä, X merkitsee karbonyyliä tai edelleen hydroksimetyleeniä, ja Ar2 merkitsee 4-fluorifenyyliä, ja niiden suolojan valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on ensisijassa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmittymä R-A^- merkitsee kaavan Ib mukaista rakenneosaa, jossa toinen tähteistä Ra ja R^ merkitsee vetyä tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten bromia ja toinen merkitsee vetyä, Rc merkitsee tähdettä R ja tämä merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten fluoria, ja R^ ja Re merkitsevät kulloinkin vetyä, ja alk merkitsee etyleeniä, X merkitsee karbonyyliä ja Ar2 merkitsee p-fluorifenyyliä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on aivan ensisijassa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmittymä R-Ar^- merkitsee kaavan Ib mukaista rakenneosaa, jossa 10 8001 9
Ra, ja Re merkitsevät vetyä, R^ merkitsee vetyä tai järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten bromia, ja Rc merkitsee tähdettä R ja tämä merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevaa halogeenia, kuten fluoria, alk merkitsee etyleeniä, X merkitsee karbonyyliä ja Ar2 merkitsee 4-fluorifenyyliä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on aivan ensisijassa menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ryhmittymä R-Ar-j^- merkitsee kaavan Ib mukaista rakenneosaa, jossa Ra merkitsee tähdettä R ja tämä merkitsee korkeintaan 4 C-atomia sisältävää alkoksia, kuten metoksia, R^, Rc ja Re merkitsevät vetyä ja R^ on syano, alk merkitsee etyleeniä, X merkitsee karbonyyliä ja Ar2 merkitsee 4-fluorifenyyliä, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat valmistetaan sinänsä tunnttujen menetelmien mukaisesti esimerkiksi siten, että a) kaavan R-Ar-^X-j^ (Ila) mukainen yhdiste, jossa X-j^ merkitsee karboksia tai reaktiokykyistä funktionaalisesti muunnettua karboksia, kondensoidaan kaavan Hb
HzN-alk-N^ ^*-X-Ar2 (Hb) «mm· mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, tai b) kaavojen lila ja Illb R-An-CO-N^2 (lila) ja Xk-N^ X-Arj (Illb), A3 mukaiset yhdisteet, joissa X2 merkitsee vetyä, toinen tähteistä X3 ja X4 merkitsee vetyä ja toinen kaavan -alk-X^ mu- il 8001 9 kaista ryhmää ja X5 on reaktiokykyinen esteröity hydroksi, tai kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa alk merkitsee 2- tai 3-jäsenistä, 2 - korkeintaan 7 C-atomia sisältävää alkyleeniä, kaavojen lila ja Illb mukaiset yhdisteet, joissa X2 ja X3 merkitsevät yhdessä tähdettä alk', jolloin alk' merkitsee 2- tai 3-jäsenistä, 2 - korkeintaan 7 C-atomia sisältävää alkyleeniä, ja X4 on vety, tai niiden suolat kondensoidaan intermolekulaarisesti, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa alk merkitsee molemmat N-atomit 2-3:11a C-atomilla erottavaa, 2 - korkeintaan 7 C-atomia sisältävää alkyleeni-ryhmää, kaavan IVa
A
R-An-C^alk’ (IVa), mukainen yhdiste, jossa alk' merkitsee C-atomin ja N-atomin 2-3:11a C-atomilla erottavaa, 2 - korkeintaan 7 C-atomia sisältävää alkyleeniryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan IVb • « · H-n( )*-X-Arz (IVb) • — · mukaisen yhdisteen kanssa, tai, haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa Ar1 on syano, hydrolysoidaan tai alkoholysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, jossa Ar-j^ on karbamoyyli tai vastaavasti C2_5-alkoksikarbonyyli, tai kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R merkitsee C1_4-alkoksia, muutetaan eetterilohkaisun avulla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi, tai kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa X mer- 12 8001 9 kitsee karbonyyliä, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, jossa X on hydroksimetyleeni, tai kaavan I mukainen vapaa yhdiste muutetaan suolaksi tai suola muutetaan kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
Muunnelma a):
Reaktiokykyinen funktionaalisesti muunnettu karboksi merkitsee esimerkiksi esteröityä, ensisijassa reaktioky-kyistä esteröityä karboksia, anhydridisoitua karboksia tai amidoitua karboksia.
Esteröitynä karboksina on esimerkiksi mahdollisesti substituoitu alempialkoksikarbonyyli, kuten etoksikarbonyy-li, mieluimmin kuitenkin reaktiokykyinen esteröity karboksi, esimerkiksi mahdollisesti, esim. alempialkoksilla tai mahdollisesti substituoidulla karbamoyylillä lisäksi aktivoitu vinyylioksikarbonyyli, kuten 1-alempialkoksi-, esim. 1-etok-sivinyylioksikarbonyyli, tai 2-(N-alempialkyyli-karbmaoyy-li)—, esim. 2-(N-etyylikarbamoyyli)-vinyylioksikarbonyyli, sekä mahdollisesti, esim. nitrolla, halogeenilla, alempial-kaanisulfonyylillä tai fenyyliatsolla substituoitu fenoksi-tai vast, tiofenoksikarbonyyli, kuten 4-nitro-, 2,4,5-tri-kloori-, pentakloori-, 4-metaanisulfonyyli-, 4-fenyyliatso-fenoksikarbonyyli, tiofenoksi- tai 4-nitrotiofenoksikarbonyy-li, ja samoin aktivoitu, esim. syanolla tai edelleen mahdollisesti esteröidyllä karboksilla substituoitu metoksikarbonyy-li, etenkin syanometoksikarbonyyli. Reaktiokykyinen esteröity karboksi voi olla samoin 1,1- tai 1,3-disubstituoitu 2-iso-ureidokarbonyyli, kuten 1,1,-dialempialkyyli-, l,l-diaryy- 13 8001 9 li- tai 1,1-diaryylialempialkyyli-2-isoureidokarbonyyli, esim. 1f1-dietyyli-/ 1,1-difenyyli- tai 1,1-dibentsyyli-2-isoureidokarbonyyli, tai 1,3-disykloalkyyli-, esim. 1, 3-di-sykloheksyyli-2-isoureidokarbonyyli, tai N-alkyleeniamino-5 oksikarbonyyli, kuten N-piperidinyyli-oksikarbonyyli, sekä N-imido-oksikarbonyyli, esim. N-sukkiini-imido-oksi- tai N-ftaali-imido-oksikarbonyyli.
Anhydridisoidulla karboksilla tarkoitetaan esimerkiksi mahdollisesti haarautunutta alempialkoksikarbonyylioksi-10 karbonyyliä, kuten etoksi- tai isobutyylioksikarbonyylioksi-karbonyyliä, halogeenikarbonyyliä, kuten kloorikarbonyyliä, atsidokarbonyyliä, halogeenifosforyylioksikarbonyyliä, kuten dikloorifosforyylioksikarbonyyliä, tai mahdollisesti, esim. halogeenilla tai aryylillä substituoitua alempialkanoyyliok-15 sikarbonyyliä, kuten pivaloyylioksi-, trifluoriasetyylioksi-tai fenyyliasetoksikarbonyyliä. Anhydridisoitu karboksi voi olla edelleen symmetrisesti anhydridisoitu kaavan R-Ar.j-CO-O-CO- mukainen karboksi.
Reaktiokykyinen amidoitu karboksi on esimerkiksi mah-20 dollisesti, esim. alempialkyylillä substituoitu 1-imidatso-lyyli- tai 1-pyratsolyylikarbonyyli, kuten 3,5-dimetyyli-pyratsolyylikarbonyyli.
Menetelmän mukainen kondensointi (N-asylointi) suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tarvittaessa kondensoin-25 tiaineen, etenkin emäksisen kondensointiaineen läsnäollessa. Emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi alkalimetallihydrok-sidit, -hydridit, -amidit, -alkanolaatit, -karbonaatit, -tri-fenyylimetylidit, -dialempialkyyliamidit, -aminoalkyyliami-dit, tai -alempialkyylisilyyliamidit, naftaliiniamiinit, 30 alempialkyyliamiinit, emäksiset heterosyklit, ammoniumhyd- roksidit, sekä karbosykliset amiinit. Esimerkkeinä mainittakoon natrium-hydroksidi, -hydridi, -amidi, kalium-tert.-bu-tylaatti, -karbonaatti, litium-trifenyylimetylidi, -di-iso-propyyliamidi, kalium-3-(aminopropyyli)-amidi, -bis(trime-35 tyylisilyyli)-amidi, dimetyyliaminonaftaliini, di- tai tri-etyyliamiini, tai etyyli-di-isopropyyliamiini, N-metyyli-piperidiini, pyridiini, bentsyyli-trimetyyli-ammoniumhydrok- 14 8001 9 sidi, 1,5-diatsabisyklo (4.3. O)non-5-eeni (DBN) sekä 1,8-di-atsa-bisyklo(5.4.0)undek-7-eeni (DBU), edelleen fosfiinit, kuten trifenyylifosfiini, tai halogeenisilaanit, kuten tet-rakloorisilaani. Mikäli merkitsee karboksia, muodostetaan 5 primäärisesti vastaavat ammoniumsuolat, jotka voidaan dehyd-ratisoida lämmittämällä tai käsittelemällä sopivilla dehyd-ratointiaineilla, kuten karbodi-imideillä, esim. N,N'-di-alempialkyyli- tai N,N'-disykloalkyyli-karbodi-imidillä, kuten N,N'-dietyyli-, N,N'-di-isopropyyli- tai N, N'-disyklo-10 heksyyli-karbodi-imidillä, edullisesti lisäämällä N-hydrok-sisukkinimidiä tai mahdollisesti, esim. halogeenilla, alem-pialkoksilla tai alempialkyylillä substituoitua 1-hydroksi-bentsotriatsolia tai N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboks-amidia, sekä Ν,Ν-karbonyylidi-imidatsolia. Karbodi-imideillä 15 voidaan muodostaa intermediäärisesti esim. myös vastaavat 1-isoureidokarbonyyli-yhdisteet. Vettä sitovina kondensointi-aineina voidaan käyttää edelleen N-etoksikarbonyyli-2-etok-si-1,2-dihydrokinoliiniä, fosforyylisyaaniamideja tai vast, -atsideja, kuten dietyylifosforyylisyaaniamidia tai difenyy-20 lifosforyyliatsidia, trifenyylifosfiini-disulfidia tai 1-alempialkyyli-2-halogeeni-piperidinium-halogenideja, kuten 1-metyyli-2-kloori-pyridinium-jodidia.
N-asylointi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi ilman sopivaa liuotinta tai laimenninta tai vas-25 taavaa seosta tai tavanomaisesti näiden läsnäollessa, jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. noin -20 - noin 150°C:n, mieluimmin noin 0 - noin 100°C:n lämpötila-alueella, ja tarvittaessa suljetussa astiassa, mahdollisesti paineessa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.
30 Tässä menetelmän muunnelmassa käytetyt lähtöaineet ovat osaksi tunnettuja tai vast, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X^ merkitsee mahdollisesti substituoitua alempialkoksikar-35 bonyyliä, voidaan lähteä tavanomaisesti vapaasta haposta (X1 - karboksi) tai happoanhydridistä (X1 merkitsee esim. halogeenikarbonyyliä) ja saatetaan reagoimaan esimerkiksi 15 8001 9 vastaavan, tarvittaessa reaktiokykyisessä muodossa esiintyvän alkoholin, esim. alempialkyylihalogenidin kanssa. Kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa merkitsee mahdollisesti lisäksi aktivoitua vinyylioksikarbonyyliä voi tapah-5 tua esim. uudelleenesteröimällä alempialkyyliesteri vinyyli-asetaatilla (aktivoidun vinyyliasetaatin menetelmä), saattamalla kaavan Ha mukaisten yhdisteiden vapaa happo reagoimaan alempialkoksiasetyleenin kanssa (esim. etoksiasetylee-nimenetelmä) tai Woodward-menetelmän mukaisesti 1,2-oksat-10 soliumsuolan kanssa. Kaavan Ha mukaiset mahdollisesti subs-tituoidun fenoksi- tai vast, tiofenoksikarbonyylin sisältävät yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi lähdettäessä vapaasta haposta karbodi-imidi-menetelmän mukaisesti saattamalla reagoimaan vastaavan (tio-)fenolin kanssa. Samoin läh-15 dettäessä kaavan Ha mukaisesta vapaasta haposta voidaan saada kaavan Ha mukaisia yhdisteitä, joissa X^ merkitsee aktivoitua metoksikarbonyyliä tai vast. 1,1- tai 1,3-disubsti-tuoitua 2-isoureidokarbonyyliä, esim. saattamalla reagoimaan halogeeni-, kuten klooriasetonitriilin (syaanimetyyliesteri-20 menetelmä) tai vast, karbodi-imidin tai syaaniamidin kanssa (karbodi-imidi- tai syaani-amidi-menetelmä) . Kaavan Ha mukaisten N-alkyleeniamino-oksikarbonyyli- tai vast. N-imido-oksikarbonyyli-yhdisteiden valmistus voi tapahtua esimerkiksi käytettäessä kaavan Ha mukaista vapaata happoa vastaa-25 vista N-hydroksiyhdisteistä karbodi-imidien avulla aktivoitujen N-hydroksiestereiden menetelmän mukaisesti. Kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X1 merkitsee mahdollisesti haarautunutta alempialkoksikarbonyylioksikar-bonyyliä, halogeenifosforyylioksikarbonyyliä tai vast, mah-30 dollisesti substituoitua alempialkanoyylioksikarbonyyliä, voidaan lähteä esimerkiksi kaavan Ha mukaisesta vapaasta haposta, joka voidaan käsitellä esim. vastaavalla halogeni-dilla, kuten mahdollisesti substituoidulla alempialkyylihii-lihappohalogenidilla (O-hiilihapposeka-anhydridien menetel-35 mä), fosforioksihalogenidilla (esim. fosforioksikloridi-mene-telmä) tai mahdollisesti substituoidulla alempialkanoyyli-halogenidilla (karboksyylihapposekahalogenidien menetelmä).
,6 8001 9
Kaavan Ha mukaiset atsidokarbonyyliyhdisteet saadaan esimerkiksi käsittelemällä vastaavat hydratsidit typpihapok-keella (atsidi-menetelmä) . Kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa merkitsee mahdollisesti substi-5 tuoitua 1-imidatsolyyli-karbonyyliä tai vast. 1-pyratsolyy-likarbonyyliä, saatetaan kaavan Ha mukainen vapaa happo reagoimaan esim. di-(1-imidatsolyyli)-karbonyylin kanssa (imidatsolidi-menetelmä) tai vast, kyseessä oleva hydratsi-di esim. vastaavan 1,3-diketonin kanssa (pyratsolidi-mene-10 telmä).
Kaavan Hb mukainen lähtöaine, jossa X merkitsee kar-bonyyliryhmää, voidaan saada esimerkiksi siten, että kaavan Ar^-H (Ile) mukainen yhdiste asyloidaan piperidiini-4-kar-boksyylihapolla tai sen reaktiokykyisellä johdannaisella 15 Friedel-Crafts-asyloinnin mukaisesti Lewis-hapon läsnäollessa. Näin saatu kaavan · — · / \ HN *-C0-Ar (Ild) \ / 2 • -· mukainen yhdiste, voidaan muuntaa esim. käsittelemällä kaavan Hal-alk-NH2 (Ile) mukaisella yhdisteellä, jossa Hai merkitsee halogeenia, kuten bromia, esim. emäksen läsnäollessa 20 vastaavaksi kaavan Hb mukaiseksi yhdisteeksi. Karbonyyli-ryhmän X pelkistys hydroksimetyleeniryhmäksi X voi tapahtua lähdettäessä kaavan Ild tai vast. Hb mukaisista yhdisteistä esimerkiksi sopivan metallihydridin, esim. litiumalumi-niumhydridin tai natriumboorihydridin avulla ja karbonyyli-25 ryhmän pelkistyksellä suoritettava muunto hydroksimetyleeni-ryhmän kautta metyleeniryhmäksi X voi tapahtua esimerkiksi katalyyttisen hydrauksen avulla hydrauskatalysaattorin läsnäollessa.
Samoin voidaan saada kaavan Hb mukaisia yhdisteitä, 30 joissa X merkitsee metyleeniä, siten, että kaavan Ild mukaisessa yhdisteessä muunnetaan karbonyyliryhmä esim. katalyyttisen hydrauksen avulla metyleeniryhmäksi, kondensoidaan 17 8001 9 tuloksena saatava yhdiste halogeeninitriilin, kuten kloori-asetonitriilin kanssa emäksen, kuten etyyli-di-isopropyyli-amiinin läsnäollessa ja muunnetaan tämän jälkeen syanoryhmä esim. katalyyttisen hydrauksen avulla aminometyyliryhmäksi.
5 Muunnelma b):
Reaktiokykyinen esteröity hydroksi merkitsee etenkin vahvalla epäorgaanisella hapolla tai orgaanisella hapolla esteröityä hydroksia, esimerkiksi halogeenia, kuten klooria, bromia tai jodia, sulfonyylioksia, kuten hydroksisul-10 fonyylioksia, halogeenisulfonyylioksia, esim. fluorisulfo-nyylioksia, mahdollisesti, esim. halogeenilla substituoitua alempialkaanisulfonyylioksia, esim. metaani- tai trifluori-metaani-sulfonyylioksia, sykloalkaanisulfonyylioksia, esim. sykloheksaanisulfonyylioksia, tai mahdollisesti, esim. alem-15 pialkyylillä tai halogeenilla substituoitua bentseenisulfo-nyylioksia, esim. p-bromifenyyli- tai p-tolueenisulfonyyli-oksia, mahdollisesti, esim. halogeenilla substituoitua alem-pialkanoyylioksia, kuten asetyyli- tai trifluoriasetyyliok-sia, mahdollisesti, esim. alempialkyylillä, alempialkoksil-20 la, halogeenilla ja/tai nitrolla substituoitua bentsoyyli-oksia.
Menetelmän mukainen kondensointi (N-alkylointi) suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tarvittaessa emäksen läsnäollessa. Emäksinä voivat tulla kysymykseen esimerkiksi 25 alkalimetalli-hydroksidit, -hydridit, -amidit, -alkanolaa-tit, -karbonaatit, -trifenyylimetylidit, -dialempialkyyli-amidit, -aminoalkyyliamidit tai -alempialkyylisilyyliamidit, naftaliiniamiinit, alempialkyyliamiinit, emäksiset hetero-syklit, ammoniumhydroksidit, sekä karbosykliset amiinit.
30 Esimerkkeinä mainittakoon natrium-hydroksidi, -hydridi, -amidi, kalium-tert.-butylaatti, -karbonaatti, litium-trifenyy-limetylidi, -di-isopropyyliamidi, kalium-3-(aminopropyyli)-amidi, -bis-(trimetyylisilyyli)-amidi, dimetyyliaminonafta-liini, di- tai trietyyliamiini, tai etyyli-di-isopropyyli-35 amiini, N-metyyli-piperidiini, pyridiini, bentsyyli-trime- tyyli-ammoniumhydroksidi, 1,5-diatsa-bisyklo (4.3.0)non-5-eeni, (DBN) sekä 1,8-diatsa-bisyklo(5.4.0)undek-7-eeni (DBU), edel- ,β 8001 9 leen fosfiinit, kuten trifenyylifosfiini, tai halogeenisi-laanit, kuten tetrakloorisilaani.
N-alkylointi suoritetaan esimerkiksi ilman sopivaa liuotinta tai laimenninta tai vast, vastaavaa seosta tai 5 tavanomaisesti näiden läsnäollessa, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. noin 0 - noin 200°C:n lämpötila-alueella, mieluimmin huoneen lämpötilan ja noin 150°C:n välillä olevassa lämpötilassa, ja tarvittaessa suljetussa astiassa, mahdollisesti paineessa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä. 10 Tässä menetelmän muunnelmassa käytetyt lähtöaineet ovat osittain tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Näin saadaan esimerkiksi kaavan lila mukaiset lähtöaineet, joissa X2 on vety ja merkitsee kaavan -alk-X^ mu-15 kaista ryhmää siten, että lähdetään esimerkiksi kaavan R~
Ar.j-COOH (Illd) mukaisesta karboksyylihaposta tai sen reaktiokyky isestä happojohdannaisesta, etenkin karboksyylihappo-halogenidista ja käsitellään kaavan Xj.-alk-NH2 (Ille) mukaisella amiinilla. Kaavan lila mukaiset lähtöaineet, joissa 20 X2 ja X^ merkitsevät yhdessä tähdettä alk', jolloin alk* merkitsee 2- tai 3-jäsenistä 2 - korkeintaan 7 C-atomia sisältävää alkyleeniä, etenkin etyleeniä, voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että N-asyloidaan vastaava atsiridiini tai vast, atsetidiini kaavan Illd mukaisella yhdisteellä tai sen 25 reaktiokykyisellä happojohdannaisella, esim. emäksen, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa. Kaavan lila mukaiset lähtöaineet, joissa X2 ja X^ merkitsevät vetyä, voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavista kaavan Illd mukaisista yhdisteistä tai niiden reaktiokykyisistä johdannaisista saattamalla 30 reagoimaan ammoniakin kanssa.
Kaavan Illb mukaisten lähtöaineiden tai niiden suolojen valmistamiseksi, joissa X^ merkitsee kaavan -alk-X,. mukaista ryhmää, lähdetään esimerkiksi kaavan Illb mukaisista yhdisteistä, joissa X^ on vety, ja liitetään tavallisissa 35 N-alkyloivissa olosuhteissa, esim. emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa käsittelemällä etyleeni- tai propylee-nioksidilla tai vast, kaavan X^-alk-OH (Ulf) mukaisella yh- 19 8001 9 disteellä ensin ryhmä -alk-OH, jossa hydroksiryhmää esteröi-dään tämän jälkeen reaktiokykyiseksi.
Haluttaessa voidaan karbonyyliryhmä X muuntaa tavanomaisella tavalla pelkistyksen avulla hydroksimetyleeni- tai metyleeniryhmäksi.
Muunnelma c):
Menetelmän mukainen reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tarvittaessa emäksen läsnäollessa. Emäksenä tulevat kysymykseen esimerkiksi alkalimetalli-hydroksidit, -hydridit, -amidit, -alkanolaatit, -karbonaatit, -trifenyy-limetylidit, -dialempialkyyliamidit, -aminoalkyyliamidit tai -alempialkyylisilyyliamidit, naftaliiniamiinit, alempialkyy-liamiinit, emäksiset heterosyklit, ammoniumhydroksidit sekä karbosykliset amiinit. Esimerkkeinä mainittakoon natriumhyd-roksidi, -hydridi, -amidi, kalium-tert.-butylaatti, -karbonaatti, litium-trifenyylimetylidi, -di-isopropyyliamidi, kalium-3-(aminopropyyli)-amidi, -bis-(trimetyylisilyyli)-amidi, dimetyyliaminonaftaliini, di- tai trietyyliamiini, tai etyyli-di-isopropyyliamiini, N-metyyli-piperidiini, py-ridiini, bentsyyli-trimetyyli-ammoniumhydroksidi, 1,5-diat-sa-bisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN) sekä 1,8-diatsa-bisyklo-[5.4.0]undek-7-eeni (DBU), edelleen fosfiinit, kuten trife-nyylifosfiini, tai halogeenisilaanit, kuten tetrakloorisi-laani.
Reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi ilman sopivaa liuotinta tai laimenninta tai vast, vastaavaa seosta tai tavanomaisesti näiden läsnäollessa, jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. noin -20 - noin 200°C:n, mieluimmin huoneen lämpötilan ja noin 150°C:n välillä olevalla lämpötila-alueella, ja tarvittaessa suljetussa astiassa, mahdollisesti paineessa ja/tai inertin kaasun atmosfäärissä.
Tässä menetelmän muunnelmassa käytetyt lähtöaineet ovat osaksi tunnettuja tai vast, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Näin saadaan esimerkiksi kaavan iva mukaisia lähtöai- 20 8001 9 neita siten, että esimerkiksi lähdetään kaavan R-Ar^COOH (Illd) mukaisesta karboksyylihaposta tai sen rekatiokykyi-sestä happojohdannaisesta etenkin happohalogenidista, ja käsitellään ensin kaavan X5-alk'-NH2 (IVc) mukaisella amiinilla, jossa X5 merkitsee reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, ja tämän jälkeen tästä muodostuva kaavan /2 R-Ar.-CO (lila), 1 \ *3 mukainen karboksyylihappoamidit, jossa X2 merkitsee vetyä ja X3 merkitsee kaavan -alk'-X5 mukaista ryhmää, emäksellä, esim. trietyyliamiinilla tai etyyli-di-isopropyyliamiinilla.
Menetelmän mukaisesti tai muulla tavoin saatava keksinnön mukainen yhdiste voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.
Kun R on C1_4-alkoksi, voidaan vastaavat eetterit lohkaista esim. vahvoilla hapoilla, kuten mineraalihapoilla, esim. halogeenivetyhapoilla, kuten bromi- tai jodivetyhapol-la, jotka voivat esiintyä edullisesti pyridiniumhalogenidien muodossa, tai Lewis-hapoilla, esim. 3. pääryhmän tai vastaavien sivuryhmien alkuaineiden halogenideilla. Nämä reaktiot voidaan suorittaa tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin -20 - noin 100°C:n lämpötila-alueella, liuottimen tai laimentimen läsnäollessa tai ilman näitä, inertinkaasun atmosfäärissä ja/tai paineessa ja mahdollisesti suljetussa astiassa.
Jos aryylitähteessä A^ on esimerkiksi syanoryhmä subs-tituenttina, tämä voidaan muuntaa karbamoyyliryhmäksi esim. hydrolyyttisesti, mieluimmin happammissa tai emäksisissä olosuhteissa esim. alkalimetallihydroksidin läsnäollessa ja haluttaessa vetyperoksidin läsnäollessa vesipitois-alkoholi-sessa liuottimessa. Vastaavat reaktiot voidaan suorittaa tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, esim. noin 0 - noin l50°C:n lämpötila-alueella, tilapäisesti myös korkeammissa lämpötiloissa liuottimen tai laimentimen läsnäollessa tai 21 8001 9 ilman näitä, inertinkaasun atmosfäärissä ja/tai paineessa ja mahdollisesti suljetussa astiassa.
Jos keksinnön mukaisissa yhdisteissä tähteissä on substituenttina syano, niin tämä voidaan muuntaa eismerkiksi käsittelemällä alkoholilla, esim. alempialkanolilla, hapon, esim. suolahapon läsnäollessa esim. alkoksikarbonyyliksi.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joissa X merkitsee karbonyyliryhmää, tämä voidaan muuntaa hydroksimetyleeniryh-mäksi esim. pelkistyksen avulla, esimerkiksi käsittelemällä sopivalla, mahdollisesti kompleksisella hydridillä, kuten hydridillä, joka on muodostettu 1. ja 3. pääryhmän alkuaineesta, esim. natriumboorihydridillä tai natriumsyaaniboori-hydridillä.
Keksinnön kohteena ovat etenkin esimerkeissä mainitut menetelmät.
Jos mainituissa lähtöaineissa on emäksisiä keskuksia, voidaan muodostaa esim. myös happoadditiosuoloja, kun taas happamia ryhmiä sisältävät lähtöaineet muodostavat esim. suoloja emästen kanssa.
Riippuen reaktio-olosuhteiden valinnasta voidaan lähtöaineet käyttää vapaassa muodossa tai suoloina tai vast, keksinnön mukaiset, suolan muodostavia ominaisuuksia omaavat yhdisteet voidaan saada vapaassa muodossa tai suolojensa muodossa.
Siten voidaan saadut happoadditiosuolat muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, vapaiksi yhdisteiksi tai esim. käsittelemällä sopivilla hapoilla tai niiden johdannaisilla toisiksi suoloiksi. Saadut vapaat, suolan muodostavia ominaisuuksia omaavat yhdisteet voidaan muuntaa esim. käsittelemällä hapoilla tai vastaavilla anioninvaihtimilla niiden suoloiksi.
Johtuen suolan muodostavien vapaassa muodossa ja suolojen muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla tarkoituksen ja merkityksen mukaisesti mah- 22 8001 9 dollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä. Edelleen keksintöön kuuluvat farmaseuttisiin käyttötarkoituksiin sopimattomat suolat, koska näitä voidaan käyttää esimerkiksi vapaiden keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseen tai vast, puhdistamiseen.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, mukaanlukien vastaavien suolan muodostavien yhdisteiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa, tai niiden kiteisiin voi sisältyä esim. kiteyttämiseen käytetty liuotin.
Uudet yhdisteet voivat esiintyä riippuen lähtöaineiden ja työskentelytapojen valinnasta jonkin mahdollisen isomeerin muodossa tai niiden seoksina, esim. riippuen asymmetristen hiiliatomien määrästä puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipodeina, tai isomeeriseoksina, kuten rasemaatteina, di-astereomeeriseoksina tai rasemaattiseoksina.
Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysikaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla puhtaiksi isomeereiksi, diastereo-meereiksi tai rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografiällä ki-raalisissa adsorbenteissä ja/tai fraktioidun kiteytyksen avulla. Saadut rasemaatit voidaan hajottaa edelleen tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuot-timesta, mikro-organismien avulla, lohkaisemalla spesifisten, immobilisoitujen entsyymien kanssa, pidätysyhdisteiden muodostuksen kautta, esim. käyttämällä kiraalisia kruunueet-tereitä, jolloin enantiomeeri kompleksoidaan, tai muuntamalla diastereomeerisiksi suoloiksi tai estereiksi, esim. saattamalla emäksinen lopputuoterasemaatti reagoimaan raseemisen emäksen kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen hapon tai optisesti aktiivisen karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa ja erottamalla tällä tavalla saatu diastereomeeriseos, esim. niiden erilaisten liukene-vuuksien perusteella diastereomeereiksi, joista voidaan vapauttaa haluttu enantiomeeri sopivien aineiden vaikutukses- 23 8001 9 sa. Edullisesti eristetään tehokkaampi enantiomeeri.
Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai käytetään lähtöaine johdannaisen tai vast, suolan ja/tai sen rasemaatien tai vast, antipodien muodossa tai muodostetaan se etenkin reaktio-olosuhteissa.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluimmin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin.
Vaikuttavan aineen annostus, joka annetaan yksinään tai yhdessä tavanomaisten kanto- ja apuaineiden kanssa, riippuu hoidettavasta lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta. Yksittäisannokset ovat esim. n. 70 kg painaville nisäkkäille riippuen sairauden laadusta, yksilöllisestä tilasta ja iästä mieluimmin noin 0,5-100 mg, esim. noin 0-7-70 mg, esim. oraalisesti annettaessa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä selitettyä keksintöä, mutta ne eivät rajoita kuitenkaan mitenkään sen laajuutta. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 41,1 g (0,2 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidii-niä liuotetaan 120 ml:aan dioksaania ja siihen lisätään 28,3 g (0,1 moolia) N-(2-bromietyyli)-5-syano-2-metoksi-bentsami-dia ja sekoitetaan sitten 60 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisätään kaliumkarbonaattia ja sitten se uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestään neutraaliksi vedellä ja haihdutetaan vesisuihkutyh-jössä. Jäljelle jää vaaleankeltainen kiteinen tuote, joka saostetaan 200 ml:aan etanolia ja sekoitetaan 2 tuntia. Sitten kiinteä tuote imusuodatetaan ja pestään 20 ml:11a jääkylmää etanolia. Imusuodoksessa saadaan 5-syano-N-[2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli]-etyyli]-2-metoksibentsamidi valkoisena jauheena, sp. 167-169°.
Hydrokloridiksi suoritettavaa muuntoa varten vapaa emäs 24 8001 9 liuotetaan metyleenikloridiin ja tähän lisätään eetteristä kloorivetyliuosta kongonhappameen reaktioon asti. Tämän jälkeen siihen lisätään eetteriä alkavaan kiteytymiseen asti.
Näin saadaan 5-syano-N-(2>-(4-(p-f luoribentsoyyli)-piperidi-5 nyyli)-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 193— 194°.
Lähtömateriaali valmistetaan seuraavasti: 39,1 g:aan (0,2 moolia) raakaa 5-syano-2-metoksi-bent-soehappokloridia, joka on valmistettu FR-patentin 1525 M/72 10 CAM mukaisesti, ja 45 g:aan (0,22 moolia) 2-bromietyyliamii-ni-hydrobromidia lisätään 300 ml:ssa metyleenikloridia sekoittaen huoneen lämpötilassa tipoittain 64,6 g (0,5 moolia) etyylidi-isopropyyliamiinia. Saatua kirkasta liuosta sekoitetaan sitten vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen 15 metyleenikloridiliuosta ravistetaan kaksi kertaa 2-n suolahapon kanssa ja kerran veden kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saatu N-(2—bromietyyli)-5-syano-2-metoksi-bentsamidi kiteytetään uudelleen puhdistusta varten kerran metyleenikloridi-eetteristä, sp. 119-120°.
20 Esimerkki 2:
Vastaavalla, esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan 4-kloori-5-syano-N-f 2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi-metaanisulfonaatti, sp. 178-180°, lähdettäessä 41,4 g:sta (0,2 moolia) 4-p-fluoribentsoyyli)-25 piperidiiniä ja 31,8 g:sta (0,1 moolia) N-(2-bromietyyli)- 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsamidia 240 ml:ssa dioksaania.
Lähtömateriaali valmistetaan seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 37,3 g (0,3 moolia) 4-kloori-2-me-toksibentsoehappoa 500 ml:ssa jääetikkaa ja 500 ml vettä, 30 lisätään tipoittain sekoittaen huoneen lämpötilassa 10,7 ml (33,6 g; 0,21 moolia) bromia. Tämän jälkeen annetaan sekoittua vielä tunnin ajan, lisätään sitten 500 ml vettä ja imu-suodatetaan saostunut 5-bromi-4-kloori-2-metoksi-bentsoehappo ja pestään imusuodos vedellä.
35 Liuos, jossa on 26,5 g (0,1 moolia 5-bromi-4-kloori-2- metoksi-bentsoehappoa 150 ml:ssa etanolia, kyllästetään kloo-rivetykaasulla ja sitten sen annetaan seistä 15 tuntia. Tä- 25 8001 9 män jälkeen haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin ja ravistetaan natriumbikarbonaatin kanssa. Metyleenikloridiliuos kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja sitten se haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännöksenä 5 jää jäljelle 5-bromi-4-kloori-2-metoksi-bentsoehappo-etyyli-esteri, sp. 79-81°.
14,7 g (0,05 moolia) 5-bromi-4-kloori-2-metoksi-bent-soehappo-etyyliesteri, 5,4 g (0,06 moolia) kupari-I-syani-dia ja 8 ml dimetyyliformamidia kuumennetaan sekoittaen ja 10 typpiatmosfäärissä 3 tunnin kuluessa 190°:seen. Jäähtymisen jälkeen reaktioseokseen sekoitetaan 250 ml metyleenikloridia ja 250 ml 2-n suolahappoa. Imusuodatetaan pois liukenemattomista osista ja erotetaan kerrokset erotussuppilossa. Metyleenikloridiliuos pestään neutraaliksi vedellä ja haihdu-15 tetaan sitten. Jäännökseksi jää 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsoehappo-etyyliesteri, joka sulaa 102-103°:ssa metylee-nikloridi-heksaanista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen.
Saippuointia varten sekoitetaan 24 g (0,1 moolia 4-kloo-ri-5-syano-2-metoksi-bentsoehappo-etyyliesteriä 500 mltssa 20 metanolia, 100 ml vettä ja 110 ml 1-n natriumhydroksidia 15 tunnin ajan. Tämän jälkeen metanoli poistetaan vesisuihkutyhjössä ja jäämäliuoksesta saostuu laimennetun suolahapon lisäyksen jälkeen 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsoehappo. Tämä imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen tämän jälkeen 25 dioksaanista. Saadaan 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsoehap-po, sp. 191-192°.
Vastaavalla, esimerkissä 3 esitetyllä tavalla saadaan: 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsoehappokloridi, lähdettäessä 8,5 g:sta (0,04 moolia) 4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsoe-30 happoa ja 12 ml:sta (19 g; 0,16 moolia) tionyylikloridia 120 mlrssa kloroformia.
Vastaavalla, esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan: N-(2—bromietyyli)-4-kloori-5-syano-2-metoksi-bentsamidi, sp. 127-129°, lähdettäessä 23 g:sta (0,1 moolia) 4-kloori-35 5-syano-2-metoksi-bentsoehappokloridia, 20,5 g:sta (0,1 moolia) 2-bromietyyliamiini-hydrobromidia ja 27,1 g:sta (0,21 moolia) etyyli-di-isopropyyliamiinia.
26 8001 9
Esimerkki 3;
Vastaavalla, esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan: 5-bromi-4 -kloori-N- (.2-(4- (p-fluoribentsoyyli) -piperidinyy-li)-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi, sp. 166-168°, lähdettäessä 5 43,5 g:sta (0,21 moolia) p-fluoribentsoyyli-piperidiiniä ja 37,1 g:sta (0,1 moolia) N-(2-bromietyyli)-5-bromi-4-kloori- 2-metoksi-bentsamidia 200 ml:ssa dioksaania.
Lähtömateriaali valmistetaan seuraavasti: 13,3 g (0,05 moolia) 5-bromi-4-kloori-2-metoksi-bent-10 soehappoa 10 ml:ssa kloroformia ja 6,6 ml (10,7 g; 0,09 moolia) tionyylikloridia kuumennetaan 2 tunnin kuluessa kiehu-mapisteeseen. Sitten haihdutetaan kiertohaihduttimessa, jolloin jäljelle jää 5-bromi-4-kloori-2-metoksi-bentsoehappo-kloridi valkoisena jauheena.
15 Vastaavalla, esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan: N-(2-bromietyyli)-5-bromi-4-kloori-2-metoksi-bentsamidi, sp. 99-100°, lähdettäessä 5,7 g:sta (0,02 moolia) 5-bromi-4-kloori-2-metoksi-bentsoehappokloridia, 4,1 g:sta (0,02 moolia) 2-bromietyyliamiini-hydrobromidia ja 5,2 g:sta (0,04 20 moolia) etyyli-di-isopropyyliamiinia 30 ml:ssa metyleeni-kloridia.
Esimerkki 4:
Vastaavalla esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan: N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-4-fluo-25 ri-2-metoksi-bentsamidi—hydrokloridi, sp. 211°, haj., läh dettäessä 41,4 g:sta (0,2 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä ja 27,6 g:sta (0,1 moolia) N-(2-bromietyyli)-4-fluori-2-metoksi-bentsamidia 120 ml:ssa dioksaania.
Lähtömateriaali valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 30 seuraavasti: N-(2-bromietyyli)-4-fluori-2-metoksi-bentsamidi, sp. 92-94°, lähdettäessä 18,9 g:sta (0,1 moolia) 4-fluori-2-metoksi-bent-soehappokloridia (valmistettu US-patentin 3 177 252 mukaisesti) , 20,5 g:sta (0,1 moolia) 2-bromietyyliamiini-hydro-35 bromidia ja 27,1 g:sta (0,21 moolia) etyyli-di-isopropyyli-amiinia.
27 8001 9
Esimerkki 5;
Vastaavalla, esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan: 5-bromi-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)- 4- fluori-2-metoksi-bentsamidi, sp. 152-153°, lähdettäessä 5 45,5 g:sta (0,22 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä ja 35,5 g:sta (0,1 moolia) N-(2-bromietyyli)-5-bromi-4-fluo-ri-2-metoksi-bentsamidia 200 ml:ssa dioksaania.
Lähtömateriaali valmistetaan seuraavasti:
Vastaavalla esimerkissä 2 esitetyllä tavalla saadaan: 10 5-bromi-4-fluori-2-metoksi-bentsoehappo, sp. 176-178°, läh dettäessä 3,4 g:sta (0,02 moolia) 4-fluori-2-metoksi-bent-soehappoa, 1,07ml:sta (3,35 g; 0,21 moolia) bromia 90 ml:ssa jääetikkaa ja 140 ml:sta vettä.
Vastaavalla esimerkissä 3 esitetyllä tavalla saadaan: 15 5-bromi-4-fluori-2-metoksi-bentsoehappokloridi valkoisena jauheena lähdettäessä 5,0 g:sta (0,02 moolia) 5-bromi-4-fluori-2-metoksi-bentsoehappoa, 4,3 ml:sta (7,1 g; 0,06 moolia) tionyylikloridia ja 15 ml:sta kloroformia.
Vastaavalla esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan: 20 N-(2-bromietyyli)-5-bromi-4-fluori-2-metoksi-bentsamidi, sp. 91-95°, lähdettäessä 5,4 g:sta (0,02 moolia) 5-bromi-4-fluo-ri-2-metoksi-bentsoehappokloridia, 4,1 g:sta (0,02 moolia) 2-bromi-etyyliamiini-hydrobromidia ja 5,2 g:sta (0,94 moolia) etyyli-di-isopropyyliamiinia 30 ml:ssa metyleenikloridia. 25 Esimerkki 6: N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metoksi-5-trifluorimetyyli-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 212° haj., lähdettäessä 41,4 g:sta (0,2 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli) -piperidiiniä ja 32,6 g:sta (0,1 moolia) N-(2-bromi-30 etyyli)-2-metoksi-5-trifluorimetyyli-bentsamidia 180 ml:ssa dioksaania.
Lähtömateriaali valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti seuraavasti: N-(2-bromietyyli)-2-metoksi-5-trifluorimetyyli-bentsamidi, 35 sp. 85-86°, lähdettäessä 23,9 g:sta (0,1 moolia) 2-metoksi- 5- trifluorimetyyli-bentsoehappokloridia (valmistettu FR-pa-tenin 1 472 025 mukaisesti), 20,5 g:sta (0,1 moolia) 2-bro- 28 8001 9 mietyyliamiinihydrobromidia ja 27,1 g:sta (0,21 moolia) etyyli-di-isopropyyliamiinia.
Esimerkki 7;
Vastaavalla esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan: 5 2-metoksi-5-sulfamoyyli-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-pipe- ridinyyli)-etyyli)-bentsamidi, sp. 183-185°, lähdettäessä 45,5 g:sta (0,22 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidii-niä ja 33,7 g:sta (0,1 moolia) N-(2-bromietyyli)-2-metoksi- 5-sulfamoyyli-bentsamidia 250 ml:ssa dimetyyliformamidia.
10 Lähtömateriaali valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti seuraavasti: N-(2-bromietyyli)-2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsamidi, sp.
179° haj., lähdettäessä 26,5 g:sta (0,1 moolia) 2-metoksi-5-sulfamoyyli-bentsoehappokloridia (valmistettu FR-patentin 15 1 472 025 mukaisesti), 20,5 g:sta 2-bromietyyliamiini-hydro- bromidia ja 21,2 g:sta (0,21 moolia) trietyyliamiinia. Esimerkki 8: 24,1 g (0,1 moolia) 2-(5-kloori-2-metoksi-4-metyyli-amino-fenyyli)-2-oksatsoliinia, 22,8 g (0,11 moolia) 4-(p-20 fluoribentsoyyli)-piperidiiniä ja 120 ml dioksaania kuumen netaan typpiatmosfäärissä 18 tunnin kuluessa kiehumispisteeseen. Saatu tunmanruskea liuos haihdutetaan vesisuihkutyhjös-sä. Saadaan sakea öljy, joka liuotetaan 300 ml:aan asetonia ja siihen lisätään sekoittaen eetteristä kloorivetyliuosta 25 kongonhappameen reaktioon asti, jolloin tuote alkaa kiteytyä. Saostunut 5-kloori-N-(2- (4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyy-li)-etyyli)-2-metoksi-4-metyyliamino-bentsamidi-hydrokloridi imusuodatetaan. Se sulaa 230°:ssa hajoten.
Lähtömateriaali valmistetaan seuraavasti: 30 Liuokseen, jossa on 21,6 g (0,1 moolia) 5-kloori-2-me- toksi-4-metyyliamino-bentsoehappoa (valmistettu julkaisun S.Iwanami et ai., J.Med.Chem. 1981, (24), 1224 mukaisesti) 250 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain sekoittaen ja typpiatmosfäärissä 11,2 g (0,11 moolia) trietyyliamiinia. 35 Saatuun liuokseen lisätään -10°:ssa 10,9 g (0,1 moolia) kloo-rimuurahaishappoetyyliesteriä. Sekoitetaan vielä 30 minuuttia tässä lämpötilassa lisäämällä 20,5 g (0,1 moolia) 2-bro- 29 8001 9 mietyyliamiini-hydrobromidia ja 10,1 g (0,1 moolia) trietyy-liamiinia. Sitten jäähdytyshäude poistetaan ja reaktioseos-ta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Viimeistelyä varten lisätään 1 litra metyleenikloridia ja 1 litra vettä, 5 saatetaan vesipitoinen faasi 2-n suolahapolla pH-arvoon 5 ja erotetaan kerrokset erotussuppilossa. Vesipitoiseen faasiin lisätään natriumbikarbonaattia ja sitten se uutetaan metyleenikloridilla. Metyleenikloridin haihduttamisen jälkeen saadaan 2-(5-kloori-2-metoksi-4-metyyliamino-fenyyli)-2-ok-10 satsoliini, sp. 159-161°.
Esimerkki 9;
Vastaavalla, esimerkissä 8 esitetyllä tavalla saadaan: N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli]-2-metok-si-5-dimetyyli-sulfamoyyli-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 172° 15 haj., lähdettäessä 28,4 g:sta (0,1 moolia) 2-(5-dimetyyli- sulfamoyyli-2-metoksi-fenyyli)-2-oksatsoliinia ja 20,7 g:sta (0,1 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä ja 140 ml: sta dioksaania.
Lähtömateriaali valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti 20 seuraavasti: 2-(5-dimetyylisulfamoyyli-2-metoksi-fenyyli)-2-oksatsoliini, sp. 135-138°, lähdettäessä 24,3 g:sta (0,1 moolia) 5-dime-tyylisulfamoyyli-2-metoksi-bentsoehappoa, 21,3 g:sta (0,21 moolia) trietyyliamiinia, 10,9 g:sta (0,1 moolia) kloorimuu-25 rahaishappo-etyyliesteriä ja 20,5 g:sta (0,1 moolia) 2-bro-mietyyliamiinihydrobromidia.
Esimerkki 10: 20,2 g (0,1 moolia) N-(5-syano-2-metoksi-bentsoyyli)-atsiridiiniä, 22,8 g (0,11 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-30 piperidiiniä ja 250 ml tolueenia lämmitetään sekoittaen 5 tunnin kuluessa 80°:seen. Jäähtymisen jälkeen saostunut 5-syano-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi imusuodatetaan ja pestään pienellä määrällä tolueenia, sp. 167-169°.
35 Lähtömateriaali valmistetaan seuraavasti:
Seokseen, jossa on 100 ml 0,5n natriumhydroksidia ja 2,3 g (0,52 moolia) atsiridiiniä 30 ml:ssa tolueenia, lisä- 3„ 80019 tään hyvin sekoittaen tipoittain 3-5°:n reaktiolämpötilassa liuos, jossa on 9,8 g (0,05 moolia 5-syano-2-metoksi-bent-soyylikloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia, ja reaktioseos-ta sekoitetaan tämän jälkeen vielä tunnin ajan 5°:ssa. Tämän 5 jälkeen kerrokset erotetaan erotussuppilossa, orgaanista faasia ravistetaan veden (50 ml) kanssa, kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännökseksi jää N-(5-syano-2-metoksi-bentsoyyli)-atsiridiini, sp. 99-101°.
10 Esimerkki 11:
Vastaavalla, esimerkissä 8 esitetyllä tavalla saadaan: 3- bromi-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)- 4- metoksi-bentsamidi-metaanisulfonaatti, sp. 125°, lähdettäessä 25,6 g:sta (0,1 moolia) 2-(3-bromi-4-metoksi-fenyyli)-2- 15 oksatsoliinia ja 20,7 g:sta (0,1 moolia) 4-(p-fluoribentso-yyli)-piperidiiniä 75 ml:ssa tolueenia.
Lähtömateriaali valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti seuraavasti: 2-(3-bromi-4-metoksi-fenyyli)-2-oksatsoliini, sp. 95°, läh-20 dettäessä 15,2 g:sta (0,1 moolia) 3-bromi-4-metoksi-bentsoe-happoa, 21,3 g:sta (0,21 moolia) trietyyliamiinia, 10,9 g: sta (0,1 moolia) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä ja 20,5 g:sta (0,1 moolia) 2-bromietyyliamiini-hydrobromidia.
Esimerkki 12: 25 Vastaavalla esimerkissä 8 esitetyllä tavalla saadaan: N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metok-si-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 205° haj., lähdettäessä 17,7 g:sta (0,1 moolia) 2-(2-metoksi-fenyyli)-2-oksatsoliiniä ja 10,7 g:sta (0,1 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä 30 ja 40 ml:sta dioksaania.
Lähtömateriaali valmistetaan esimerkin 8 mukaisesti seuraavasti: 2-(2-metoksi-fenyyli)-2-oksatsoliini, sp. 35-38°, lähdettäessä 15,2 g:sta (0,1 moolia) 2-metoksi-bentsoehappoa, 21,3 g: 35 sta (0,21 moolia) trietyyliamiinia, 10,9 g:sta (0,1 moolia) kloorimuurahaishappo-etyyliesteriä ja 20,5 g:sta (0,1 moolia) 2-bromietyyliamiini-hydrobromidia.
31 8001 9
Esimerkki 13;
Suspensioon, jossa on 4,1 g (0,01 moolia) 5-syano-N- (2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini)-etyyli]-2-metoksi-bents-amidia 50 ml:ssa etanolia, lisätään sekoittaen 0,38 g (0,01 5 moolia) natrium-boorihydridiä ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Saatuun kirkkaaseen liuokseen lisätään 1 ml asetonia ja sitten se haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös otetaan metyleenikloridiin ja veteen, kerrokset erotetaan erotussuppilossa ja orgaaninen faasi kuivatetaan mag-10 nesiumsulfaatin päällä, minkä jälkeen se haihdutetaan. Jäännöksenä saadaan 5-syano-N-(2-(4-((4-fluorifenyyli)-hydroksi-metyleeni)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi, sp. 135-137°.
Esimerkki 14; 15 Seokseen, jossa on 32,3 g (0,1 moolia) N-(2-aminoetyy- li)-4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiinihydrokloridia ja 24 g 3-bromi-4-fluoribentsoyylikloridia 250 mlrssa metyleeniklo-ridia, lisätään tipoittain sekoittaen typpiatmosfäärissä -10 -0°:ssa 45 g (0,35 moolia) di-isopropyylietyyliamiinia. Tä-20 män jälkeen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja pidetään reaktioseos tässä lämpötilassa 4 tuntia. Sitten lisätään 200 ml 1N natriumhydroksidia, erotetaan kerrokset ja pestään orgaaninen faasi vedellä neutraaliksi, kuivataan se magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan se vesisuihkutyhjössä. Jään-25 nökseksi jää 3-bromi-4-fluori-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-bentsamidi, sp. 135°.
Hydrokloridiksi suoritettavaa muuntoa varten tämä emäs liuotetaan metyleenikloridiin ja siihen lisätään kloorivety-liuosta. Hydrokloridi sulaa 189-190°:ssa.
30 Lähtömateriaalina käytetty N-(2-aminoetyyli)-4-(p-fluo ribentsoyyli ) -piperidiini-hydrokloridi valmistetaan seuraavasti:
Suspensioon, jossa on 24,4 g (0,1 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli )-piperidiini-hydrokloridia ja 8,3 g (0,11 moolia) 35 klooriasetonitriiliä 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain sekoittaen 29,5 g (0,23 moolia) etyylidi-isopro-pyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen 32 8001 9 lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 150 ml eetteriä ja ravistetaan 2N suolahapon kanssa. Tämä happouute tehdään al-kaliseksi 2N natriumhydroksidilla ja eroava emäs ravistetaan 3:1-eetteri-metyleenikloridi-seoksen kanssa. Tämä pes-5 tään neutraaliksi/ kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännökseksi jää N-(syano-metyyli)-4-(p-fluo-ribentsoyyli)-piperidiini, sp. 133-134°.
14/1 g (0/05 moolia) N-(syanometyyli)-4-(p-fluoribent-soyyli)-piperidiiniä liuotetaan 1,5 litraan jääetikkaa ja 10 30 ml:aan kons. suolahappoa ja hydrataan yhdessä platinaok- sidin (2 g) kanssa vedyn atmosfäärissä. 6 tunnin kuluttua on imeytynyt teoreettinen määrä vetyä (2,25 1). Tämän jälkeen imusuodatetaan katalysaattorilta ja suodos haihdutetaan vesi-suihkutyhjössä n. 30 ml:aan. Muodostuneeseen kidepuuroon li-15 sätään 5 ml isopropanolia ja 15 ml eetteriä ja imusuodatetaan. Imusuodatuksen ja kuivatuksen jälkeen saadaan N-(2-aminoetyyli)-4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-hydroklori-di, joka metanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulaa 265°:ssa hajoten.
20 Lähtömateriaalina käytetty 3-bromi-4-fluori-bentsoyyli- kloridi valmistetaan esimerkin 3 mukaisesti 21,9 g:sta (0,1 moolia) 3-bromi-4-fluoribentsoehappoa (valmistettu julkaisun J.Indian Chem.Soc. 2±, 115 (1944) mukaisesti) ja 10 ml:sta tionyylikloridia.
25 Esimerkki 15:
Vastaavalla, esimerkissä 14 esitetyllä tavalla saadaan: 2-bromi-4-fluori-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-bentsamidi, sp. 123-125°, lähdettäessä 3,23 g:sta (0,01 moolia) N-(2-aminoetyyli)-4-(p-fluoribentsoyyli)-pipe-30 ridiini-hydrokloridia, 2,6 g:sta (0,01 moolia) 2-bromi-4- fluori-bentsoyylikloridia ja 4,5 g:sta (0,035 moolia) etyy-li-di-isopropyyliamiinia 25 ml:ssa metyleenikloridia.
N- (2- (4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)- 2.6- dimetoksi-bentsam.idi-hydrokloridi, sp. 232-234°, haj . , 35 lähdettäessä 32,3 g:sta (0,1 moolia) N-(2-aminoetyyli)-4- (p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-hydrokloridia, 20 g:sta 2.6- dimetoksi-bentsoyylikloridia ja 45 g:sta (0,35 moolia) 33 8001 9 etyyli-di-isopropyyliamiinia 200 mlrssa metyleenikloridia. Esimerkki 16:
Vastaavalla, esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan: 4- fluori-N- (2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyy-5 li)-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 240-242°, lähdettäessä 6,2 g:sta (0,03 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä ja 7,4 g:sta (0,03 moolia) N-(2-bromietyyli)-4-fluoribentsami-dia 25 mlrssa dimetyyliformamidia.
Esimerkki 17: 10 Vastaavalla, esimerkissä 10 esitetyllä tavalla saadaan: 5- bromi-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)- 2- metoksi-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 213°, haj., lähdettäessä 5,2 g:sta (0,02 moolia) N-(5-bromi-2-metoksibentsoyy-li)-atsiridiiniä ja 4,4 g:sta (0,021 moolia) 4-(p-fluoribent- 15 soyyli)-piperidiiniä 16 ml:ssa tolueenia.
Lähtömateriaali valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti seuraavasti: N-(5-bromi-2-metoksi-bentsoyyli)-atsiridiini lähdettäessä 9 g:sta (0,21 moolia) atsiridiiniä, 27,1 g:sta (0,21 moo-20 lia) etyyli-di-isopropyyliamiinia ja 50 g:sta (0,02 moolia) 5-bromi-2-metoksi-bentsoyylikloridia 300 ml:ssa metyleenikloridia.
Samoin kuin esimerkissä 10 on selitetty, saadaan: 3- syano-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-25 4-metoksi-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 230°, haj., lähdettäessä 20,2 g:sta (0,1 moolia) N-(3-syano-4-metoksibentsoyy-li)-atsiridiiniä ja 22,8 g:sta (0,11 moolia) 4-(p-fluori-bentsoyyli)-piperidiiniä 120 mlrssa tolueenia.
N-(3-syano-4-metoksi-bentsoyyli)-atsiridiini, sp. 176-30 177°, lähdettäessä 4,52 g:sta (0,105 moolia) atsiridiiniä, 12,9 g:sta (0,1 moolia) etyylidi-isopropyyliamiinia ja 19,6 g:sta (0,1 moolia) 3-syano-4-metoksi-bentsoyylikloridia 150 mlrssa metyleenikloridia.
Esimerkki 18: 35 Vastaavalla, esimerkissä 14 esitetyllä tavalla saadaan: 3,5-dikloori-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metoksi-4-metyyli-bentsamidi-metaanisulfonaatti, 34 8001 9 sp. 112-114°, lähdettäessä 3,23 g:sta (0,01 moolia) N-(2-aminoetyyli)-4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-hydroklo-ridia, 2,54 g:sta (0,01 moolia) 3,5-dikloori-2-metoksi-4-metyyli-bentsoyylikloridia ja 4,5 g:sta (0,035 moolia) etyy-5 li-di-isöpropyyliamiinia 25 ml:ssa metyleenikloridia.
N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)- 2-metoksi-5-metyylimerkapto-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 209°, haj., lähdettäessä 3,23 g:sta (0,01 moolia) N-(2-aminoetyy-li)-4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-hydrokloridia, 2,17 10 g:sta (0,01 moolia) 2-metoksi-5-metyylimerkaptobentsoyyli-kloridia ja 4,5 g:sta (0,035 moolia) etyyli-di-isopropyyli-amiinia 30 ml:ssa metyleenikloridia.
N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metoksi-5-metaanisulfonyyli-bentsamidi-hydrokloridi, sp.
15 163-164°, lähdettäessä 6,5 g:sta (0,02 moolia) N-(2-amino- etyyli)-4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-hydrokloridia, 4,99 g:sta (0,02 moolia) 2-metoksi-5-metaanisulfonyyli-bent-soyylikloridia ja 9 g:sta (0,07 moolia) etyyli-di-isopropyy-liamiinia 50 ml:ssa metyleenikloridia.
20 Esimerkki 19;
Vastaavalla, esimerkissä 14 esitetyllä tavalla saadaan: 5-syano-N-(2-(4-(p-fluoribentsyyli)-piperidinyyli)-etyyli)- 2-metoksi-bentsamidi—hydrokloridi, sp. 147-148°, lähdettäessä 4,6 g:sta (0,015 moolia) N-(2-aminoetyyli)-4-(p-fluori-25 bentsoyyli)-piperidiini-dihydrokloridia, 2,93 g:sta (0,015 moolia) 5-syano-2-metoksi-bentsoyylikloridia ja 6,4 g:sta (0,05 moolia) etyyli-di-isopropyyliamiinia 35 ml:ssa metyleenikloridia .
Lähtömateriaalina käytetty N-(2-aminoetyyli)-4-(p-fluo-30 ribentsyyli)-piperidiini-dihydrokloridi valmistetaan seuraavasti: 24,4 g (0,10 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-hydrokloridia hydrataan 120 mlrssa trifluorietikkahappoa palladium-hiilen (5 g, 5 %:sta) kanssa 70°:ssa teoreettisen 35 vetymäärän imeytymiseen asti. Tämän jälkeen imusuodatetaan katalysaattorilta ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan vettä, siihen lisätään 50 ml 35 8001 9 kons. natriumhydroksidia ja sitten se uutetaan 250 ml:11a eetteriä. Näin saatu eetterinen liuos saatetaan kloorivety-kaasulla hieman kongonhappameksi, jolloin 4-(p-fluoribent-syyli)-piperidiini-hydrokloridi saostuu, sp. 166-166,5°.
5 Suspensioon, jossa on 23 g (0,10 moolia) 4-(p-fluori- bentsyyli)-piperidiini-hydrokloridia ja 8,3 g (0,11 moolia) klooriasetonitriiliä 75 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain sekoittaen 28,4 g (0,22 moolia) etyyli-di-isopro-pyyliamiinia, Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen 10 lämpötilassa. Sen jälkeen siihen lisätään 150 ml eetteriä ja ravistetaan 2N suolahapon kanssa. Tämä happouute tehdään al-kaliseksi 2N natriumhydroksidilla ja eroava emäs ravistetaan metyleenikloridin kanssa. Tämä pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös 15 liuotetaan pieneen määrään isopropanolia ja saatetaan eette-risellä kloorivetykaasulla hieman kongonhappameksi, jolloin N-(syanometyyli)-4-(p-flhoribentsyyli)-piperidiini-hydrokloridi saostuu, sp. 158-160°.
13,44 g (0,05 moolia) N-(syanometyyli)-4-(p-fluoribent-20 syyli)-piperidiini-hydrokloridia liuotetaan 300 mitään jää-etikkaa ja 7 mitään kons. suolahappoa ja hydrataan yhdessä platinaoksidin (1 g) kanssa vetyatmosfäärissä. 4 tunnin kuluttua on toereettinen määrä vetyä (2,25 1) imeytynyt. Tämän jälkeen imusuodatetaan katalysaattorilta ja suodos haihdute-25 taan vesisuihkutyhjössä n. 30 mitään. Muodostuneeseen kide- puuroon lisätään 5 ml isopropanolia ja 10 ml eetteriä ja imu-suodatetaan. Näin saadaan N-(2-aminoetyyli)-4-(p-fluoribent-syyli)-piperidiini-hydrokloridi, joka sulaa etanoli-eetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 1 71-173°:ssa. 30 Esimerkki 20t 6,69 g (0,015 moolia) 5-syano-N-(2-(4-(p-fluoribentso-yyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi-hydroklori-dia suspendoidaan 50 mitään metanolia ja 50 mitään tolueenia. Sekoittaen ja jäähdyttäen johdetaan 0°:ssa kloorivetykaasua, 35 kunnes muodostuu kirkas liuos. Sitten lisätään hitaasti 100 ml jäävettä ja lämmitetään sitten vielä 1 tunti 70°:seen. Jäähtymisen jälkeen tehdään kaliumkarbonaatilla hieman aika- 36 8 0 0 1 9 liseksi ja näin muodostunut seos uutetaan metyleenikloridil-la. Tämä metyleenikloridiliuos pestään neutraaliksi vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan vesisuih-kutyhjössä. Jäännöksenä jäljelle jäävä N-(2-(4-(p-fluoribent-5 soyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metoksi-5-metoksikarbonyyli-bentsamidi liuotetaan metyleenikloridi-eetteriin 1:4 ja muunnetaan eetterisellä kloorivetyliuoksella hydrokloridiksi.
Tämä imusuodatetaan ja kiteytetään kerran uudelleen metylee-nikloridi-asetonista, sp. 221°, haj.
10 Esimerkki 21: 6,69 g (0,015 moolia) 5-syano-N-[2-(4-(p-fluoribentso-yyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2-metoksi-bentsamidi-hydroklo-ridia liuotetaan typpiatmosfäärissä 60 ml:aan 85 %:sta rikkihappoa ja annetaan seistä 7 päivää huoneen lämpötilassa.
15 Sitten lisätään tämä liuos tipoittain sekoittaen seokseen, jossa on 130 ml kons. ammoniakkia ja 200 g jäätä, jolloin muodostuu valkoinen sakka. Tämä imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen metyleenikloridi-metanolista. Tämä imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen metyleenikloridi-metanolista. Näin 20 saadaan 5-karbamoyyli-N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli) -etyyli) -2-metoksi-bentsamidi, sp. 236-238°.
Hydrokloridiksi suoritettavaa muuntoa varten vapaa emäs suspendoidaan metyleenikloridiin ja tähän lisätään sekoittaen eetterinen kloorivetyliuos, kunnes reaktio on kongonhapan, 25 jolloin muodostuu kirkas liuos. Tämän jälkeen tähän lisätään eetteriä, kunnes kiteytyminen alkaa. Näin saadaan 5-karbamoyyli-N- (2- (4- (p-f luoribentsoyyli) -piperidinyyli) -etyyli) -2-metoksi-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 240°, haj.
Esimerkki 22: 30 2,14 g (0,01 moolia) 2-metoksi-5-metaanisulfinyylibent- soehappoa ja 3,23 g (0,01 moolia) N-(2-aminoetyyli)-4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-dihydrokloridia liuotetaaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisätään 2,13 g (0,021 moolia) trietyyliamiinia. Sekoittaen ja typpiatmosfäärissä lisätään 35 3,26 g (0,0105 moolia) trifenyylifosfiittia ja kuumennetaan saatua reaktioseosta 2,5 tunnin ajan 85-90°:seen. Jäähtymisen jälkeen lisätään eetteristä kloorivetyliuosta, kunnes reaktio 37 8001 9 on kongonhapan ja sitten dekantoidaan eronnut eetterinen liuos pois. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja kalium-karbonaattiliuosta, kerrokset erotetaan ja metyleenikloridi-liuos kuivataan kaliumkarbonaatin päällä ja haihdutetaan.
5 Jäännöksenä saatava N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidi- nyyli)-etyyli)-2-metoksi-5-metaanisulfinyyli-bentsamidi muunnetaan metyleenikloridi-metanolissa eetterisellä kloorivety-liuoksella hydrokloridiksi. Tämä saostetaan lisäämällä eetteriä. Näin saadaan N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidi- 10 nyyli)-etyyli)-2-metoksi-5-metaanisulfinyyli-bentsamidi-hyd-rokloridi, joka sulaa metyleenikloridi-metanolista kerran suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 194°:ssa hajoten. Esimerkki 23:
Vastaavalla, esimerkissä 10 esitetyllä tavalla saadaan: 15 5-syano-2-metoksi-N- (2-(4-(2-tenoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 168°, haj., lähdettäessä 4,04 g:sta (0,02 moolia) N-(5-syano-2-metoksibentsoyyli)-at-siridiiniä ja 3,9 g:sta (0,02 moolia) 4-(2-tenoyyli)-pipe-ridiiniä 22 ml:ssa tolueenia.
20 p-fluori-N-(2-(4-(2-tenoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)- bentsamidi-hydrokloridi, sp. 204-205°, lähdettäessä 4,95 g: sta (0,03 moolia) p-fluoribentsoyyli-atsiridiiniä ja 5,85 g: sta (0,03 moolia) 4- (2-tenoyyli)-piperidiiniä 25 ml:ssa tolueenia.
25 N-(2-(4-(p-klooribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-5- syano-2-metoksi-bentsamidi-metaanisulfonaatti, sp. 177-178°, lähdettäessä 4,04 g:sta (0,02 moolia) N-(5-syano-2-metoksi-bentsoyyli)-atsiridiiniä ja 4,46 g:sta (0,02 moolia) 4-(p-klooribentsoyyli)-piperidiiniä 20 ml:ssa tolueenia.
30 N-(2-(4-(p-klooribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-p- fluori-bentsamidi-metaanisulfonaatti, sp. 149-151°, lähdettäessä 3,3 g:sta (0,02 moolia) p-fluoribentsoyyli-atsiridii-nistä ja 4,46 g:sta (0,02 moolia) 4-(p-klooribentsoyyli)-piperidiiniä 20 mlrssa tolueenia.
35 Esimerkki 24:
Vastaavalla, esimerkissä 10 esitetyllä tavalla saadaan: p-fluori-N-(3-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-2-metyy- 38 8001 9 lipropyyli)-bentsamidi-hydrokloridi, sp. 238-240°, lähdettäessä 1,93 g:sta (0,01 moolia) N-(p-fluoribentsoyyli)-2,2-dimetyyliatsiridiiniä ja 2,07 g:sta (0,01 moolia) 4-(p-fluo-ribentsoyyli)-piperidiiniä 10 ml:ssa tolueenia.
5 Lähtömateriaalina käytetty N-(p-fluoribentsoyyli)-2,2- dimetyyli-atsiridiini valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti seuraavasti: N-(p-fluoribentsoyyli)-2,2-dimetyyli-atsiridiini, sakea öljy, lähdettäessä 2,13 g:sta (0,03 moolia) 2,2-dimetyy-10 li-atsiridiiniä ja 4,76 g:sta (0,03 moolia) p-fluoribentso-yylikloridia 30,6 ml:ssa 1N natriumhydroksidia.
Esimerkki 25; 26,8 g (0,11 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidii-ni-hydrokloridia, 34,5 g (0,25 moolia) kaliumkarbonaattia 15 ja 25,3 g (0,1 moolia) N-(3-klooripropyyli)-5-syano-2-metok-si-bentsamidia kuumennetaan yhdessä kaliumjodidin (0,5 g) kanssa 250 mlrssa etanolia sekoittaen 15 tunnin kuluessa kiehumispisteeseen. Sitten reaktioseos haihdutetaan vesisuihku-tyhjössä ja jäännös otetaan eetteriin, pieneen määrään mety-20 leenikloridia ja veteen. Vesipitoisen faasin erottamisen jälkeen emäksiset osat erotetaan orgaanisesta faasista ravistamalla 2N metaanisulfonihapon kanssa. Happanet uutteet saatetaan natriumhydroksidillä pH-arvoon 9 ja uutetaan sitten me-tyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestään vedellä 25 neutraaliksi, kuivataan magensiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Näin saatu raakatuote alistetaan liekki-kromatografiaan, jolloin kloroformi-metanoli 49:1-fraktiot eluoivat halutun 5-syano-N-(3-(4-(p-fluoribentsoyyli) -piperidinyyli)-propyyli)-2-metoksi-bentsamidin, sp.
30 133-135°.
Hydrokloridiksi suoritettavaa muuntoa varten vapaa emäs liuotetaan metyleenikloridiin ja tähän lisätään eette-rinen kloorivetyliuos, kunnes reaktio on kongonhapan. Tämän jälkeen lisätään eetteriä, kunnes kiteytyminen alkaa. Näin 35 saadaan 5-syano-N-(3-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-propyyli)-2-metoksi-bentsamidi, sp. 171°, haj.
39 8 0 0 1 9
Esimerkki 26: 20,8 g (0,1 moolia) 2-(2,6-dimetoksi-pyridinyyli)-2-oksatsoliiniä, 22,8 g (0,11 moolia) 4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiiniä, 12,9 g (0,1 moolia) di-isopropyyli-etyyliamii-5 nia ja 120 ml dioksaania kuumennetaan sekoittaen 16 tunnin kuluessa 80°:seen. Tämän jälkeen lisätään metyleenikloridia ja vettä ja saatetaan kyllästetyllä kaliumkarbonaattiliuok-sella pH-arvoon 9. Kerrokset erotetaan erotussuppilossa ja orgaaninen faasi haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saatu jään-10 nös liuotetaan 150 ml:aan metanolia ja siihen lisätään sekoittaen vettä, jolloin N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperi-dinyyli)-etyyli)-2,6-dimetoksi-nikotiinihappoamidi saostuu, sp. 116-119°.
Metaanisulfonaatiksi suoritettavaa muuntoa varten va-15 paa emäs liuotetaan pieneen määrään metyleenikloridia ja sitten lisätään sekoittaen eetterinen metaanisulfonaattiliuos, kunnes reaktio on hieman kongonhapan, jolloin N-(2-(4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli)-etyyli)-2,6-nikotiinihappo-amidi-metaanisulfonaatti saostuu. Raakatuote kiteytetään 20 kerran uudelleen isopropanolista, sp. 170-172°.
Lähtömateriaali valmistetaan seuraavasti: 110,6 g (0,8 moolia) kaliumkarbonaattia liuotetaan 120 ml:aan vettä ja jäähdytetään 10°:seen. Lisätään seos, jossa on 150 ml eetteriä ja 100 ml metyleenikloridia, lisätään sit-25 ten 49,2 g (0,24 moolia) 2-bromietyyliamiini-hydrobromidia ja lisätään tipoittain sitten 15-20°:n reaktiolämpötilassa nopeasti liuos, jossa on 40,3 g (0,2 moolia) 2,6-dimetoksi-nikotiinihappokloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Sitten annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan vielä 30 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään 50 ml vettä ja erotetaan kerrokset erotussuppilossa. Orgaaninen faasi haihdutetaan vesisuihkutyhjössä, jolloin jäljelle jää 2-(2,6-dimetoksi-pyrimidinyyli)-2-oksatsoliini hieman kellertävinä kiteinä.
40 8001 9
Esimerkki 27:
Liuokseen, jossa on 8,9 g (0,02 moolia) 5-syano-N-[2-[4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli]-etyyli]-2-metoksi-bentsamidia 350 ml:ssa metyleenikloridia, tiputetaan I5°:ssa liuos, jossa on 7,5 g (0,03 moolia) BCl3:a 15 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan sitten 15 tuntia huoneen lämmössä. Lisätään 120 ml jäävettä ja vesifaasin pH säädetään arvoon 8 kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, jonka jälkeen muodostuu hieno sakka, joka imusuodatetaan ja pestään vedellä. Näin saatu 5-syano-N-[2-[4-(p-fluoribentso-yyli)-piperidinyyli]-etyyli-2-hydroksi-bentsamidi puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen dimetyyliformamidi/vesi-seok-sesta, sul.p. 220-223°.
Hydrokloridin muodostamiseksi suspendoidaan vapaa emäs metyleenikloridiin ja siihen lisätään eetteristä kloorivety-liuosta, kunnes saadaan Kongo-hapan reaktio. Sitten lisätään eetteriä, jolloin saostuu vastaava hydrokloridi, sul.p. 202-205° .
Esimerkki 28:
Samalla tavalla kuin esimerkissä 22 on selitetty, voidaan valmistaa 3-bromi-4-fluori-N-[2-[4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli]-etyyli]-bentsamidi, siten että N-(2-amino-etyyli)-4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidiini-hydrokloridi saatetaan reagoimaan 3-bromi-4-fluoribentsoehapon seuraavien johdannaisten kanssa: metoksi- tai etoksikarbonyylijohdannainen, 1- etoksi-vinyylioksikarbonyylijohdannainen, 2- (N-etyylikarbamoyyli)-vinyylioksikarbonyylijohdannainen, 4-nitrofenoksikarbonyylijohdannainen, 1,3-disykloheksyyli-2-isoureido-karbonyylijohdannainen, etoksi- tai isobutyylioksikarbonyylioksikarbonyylijohdannainen j a 1-imidatsolyylikarbonyylijohdannainen.

Claims (8)

41 80019 Patenttivaatimukset;
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(pipe-ridinyyli-alkyyli)karboksamidien valmistamiseksi, joilla on kaava I / \ R-Ar,-CO-NH-alk-N »-X-Ar. (I), 1 \ / 2 ·-· jossa R tarkoittaa C1_4-alkoksia, hydroksia tai halogeenia, Ar1 tarkoittaa mahdollisesti C1_4-alkyylillä, halogeenilla, C1_4-alkoksilla, syanolla, halogeeni-C1_4-alkyylillä, karba-moyylillä, C1_5-alkoksikarbonyylillä, C1_4-alkyyliaminolla, sulfamoyylillä, di-C1_4-alkyylisulfamoyylillä, C1_4-alkyyli-tiolla, C1_4-alkaanisulfinyylillä ja/tai C1_4-alkaanisulfo-nyylillä substituoitua fenyleeniä tai pyridyleeniä, alk tarkoittaa C1_7-alkyleeniä, X tarkoittaa karbonyyliä, hydroksi-metyleeniä tai metyleeniä ja Ar2 tarkoittaa mahdollisesti halogeenilla substituoitua fenyyliä tai tienyyliä, edellyttäen että C1_4-alkyyliamino ei Ar-^n substituenttina voi olla sitoutunut orto-asemaan -CO-NH-ryhmään nähden, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan R-Ar^^-Xj^ (Ha) mukainen yhdiste, jossa x2 merkitsee karboksia tai reaktiokykyistä funktionaalisesti muunnettua karboksia, kondensoidaan kaavan Hb • -· / \ H_N-al k-N •-X-Ar, (Hb) 2 \ / 2 ·-· mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, tai b) kaavojen Ula ja Illb 42 8001 9 /* / \ R-Ar ,-CO-N (Ilia) ja X.-H •-X-Ar. (Illb), \ 4 \ / 2 X j ·-· mukaiset yhdisteet, joissa X2 merkitsee vetyä, toinen tähteistä X3 ja X4 merkitsee vetyä ja toinen kaavan -alk-X5 mukaista ryhmää ja Xg on reaktiokykyinen esteröity hydroksi, tai kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa alk merkitsee 2- tai 3-jäsenistä, 2 - korkeintaan 7 C-atomia sisältävää alkyleeniä, kaavojen lila ja Illb mukaiset yhdisteet, joissa x2 ja X3 merkitsevät yhdessä tähdettä alk', jolloin alk' merkitsee 2- tai 3-jäsenistä, 2 - korkeintaan 7 C-atomia sisältävää alkyleeniä, ja X4 on vety, tai niiden suolat kondensoidaan intermolekulaarisesti, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa alk merkitsee molemmat N-atomit 2-3:11a c-atomilla erottavaa, 2 - korkeintaan 7 C-atomia sisältävää alkyleeni-ryhmää, kaavan IVa O /\ R-Ar.-C alk' (IVa), 1 \/ N mukainen yhdiste, jossa alk' merkitsee C-atomin ja N-atomin 2-3:11a C-atomilla erottavaa, 2 - korkeintaan 7 C-atomia sisältävää alkyleeniryhmää, saatetaan reagoimaan kaavan IVb • -· / \ H-N *-X-Ar (IVb) \ / 2 ·-· mukaisen yhdisteen kanssa, tai, haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa A^ on syano, hydrolysoidaan tai alkoholysoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, jossa Ar-L on karbamoyyli 43 8001 9 tai vastaavasti C2_5-alkoksikarbonyyli, tai kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa R merkitsee c1_4-alkoksia, muutetaan eetterilohkaisun avulla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi, tai kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola, jossa X merkitsee karbonyyliä, pelkistetään kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen suolaksi, jossa X on hydroksimetyleeni, tai kaavan I mukainen vapaa yhdiste muutetaan suolaksi tai suola muutetaan kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan Ha mukaisista yhdisteistä, joissa X^ on C1_4-alkoksikarbonyyli, l-C1_4-alkok-sivinyylioksikarbonyyli, 2-(N-C1_4-alkyylikarbamoyyli)-vinyy-lioksikarbonyyli, 1,3-disykloheksyyli-2-isoureido-karbonyy-li, mahdollisesti nitrolla substituoitu fenoksikarbonyyli, Cj^-alkoksikarbonyylioksikarbonyyli, halogeenikarbonyyli tai 1-imidatsolyylikarbonyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan Ha mukaisista yhdisteistä, joissa X1 merkitsee metoksi- tai etoksikarbonyy-liä, 1-etoksi-vinyylioksikarbonyyliä, 2-(N-etyylikarbamoyy-li ) -vinyylioksikarbonyyliä, 1,3-disykloheksyyli-2-isoureido-karbonyyliä, 4-nitro-fenoksikarbonyyliä, etoksi- tai isobu-tyylioksi-karbonyylioksikarbonyyliä, kloorikarbonyyliä tai 1-imidatsolyylikarbonyyliä.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan Ha ja Hb mukaisista yhdisteistä ja kondensaatio suoritetaan emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan Ha ja Hb mukaisista yhdisteistä, joissa merkitsee karboksia ja reaktio suoritetaan dehydratointiaineen kanssa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan lila ja mb mukai- 44 8001 9 sista yhdisteistä, joissa X5 merkitsee halogeenia, ja kon-densaatio suoritetaan emäksen läsnäollessa.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-syano-N-[2-[4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli]-etyyli]-2-metoksi-bentsamidi tai sen suola.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-kloori-5-syano-N-[2-[4-(p-fluoribentsoyyli)-piperidinyyli]-etyyli]-2-metok-sibentsamidi tai sen suola.
FI840867A 1983-03-09 1984-03-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider. FI80019C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH125883 1983-03-09
CH392583 1983-07-18
CH392583 1983-07-18
CH125883 1999-01-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840867A0 FI840867A0 (fi) 1984-03-05
FI840867A FI840867A (fi) 1984-09-10
FI80019B FI80019B (fi) 1989-12-29
FI80019C true FI80019C (fi) 1990-04-10

Family

ID=25687141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840867A FI80019C (fi) 1983-03-09 1984-03-05 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4559349A (fi)
EP (1) EP0124476B1 (fi)
KR (1) KR900008674B1 (fi)
AR (1) AR242185A1 (fi)
AU (1) AU583470B2 (fi)
CA (1) CA1273929A (fi)
CY (1) CY1576A (fi)
DD (1) DD220308A5 (fi)
DE (1) DE3472251D1 (fi)
DK (1) DK159420C (fi)
ES (3) ES530358A0 (fi)
FI (1) FI80019C (fi)
HK (1) HK18491A (fi)
HU (1) HU191591B (fi)
IE (1) IE57057B1 (fi)
IL (1) IL71185A (fi)
NO (1) NO164349C (fi)
NZ (1) NZ207428A (fi)
PH (1) PH21416A (fi)
PT (1) PT78212B (fi)
SG (1) SG91490G (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4900841A (en) * 1987-04-20 1990-02-13 Schering A.G. 1-[4-[(methyl-sulfonyl)amino]benzoyl]aziridine
DE3888727T2 (de) * 1987-06-02 1994-09-01 Ajinomoto Kk Verwendung von Äthylamin-Derivaten als antihypertensive Wirkstoffe.
US4990511A (en) * 1988-08-03 1991-02-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amide compounds, their production and use
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2676226B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
PT626968E (pt) * 1992-02-13 2002-03-28 Merrell Pharma Inc Derivados de piperidinilo tiaciclicos
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US5728835A (en) * 1993-12-27 1998-03-17 Toa Eiyo, Ltd. Substituted cyclic amine compound, production process thereof and pharmaceutical composition for circulatory organ use containing the same
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
CA2350722A1 (en) * 1998-11-17 2000-05-25 Leyi Gong 4-aroyl-piperidin-ccr-3 receptor antagonists iii
BR9915735A (pt) 1998-11-20 2001-09-04 Hoffmann La Roche Antagonistas receptores de ccr-3 de piperidina
BR0009338A (pt) * 1999-03-26 2001-12-26 Astrazeneca Ab Composto, processo para a preparação do mesmo,composição farmacêutica, processo para apreparação da mesma, uso de um composto, e,método de tratamento de uma doençainflamatória em um paciente sofrendo ou em riscode dita doença
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL289475A (fi) * 1962-03-01
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
EP0174654A3 (de) * 1984-09-14 1987-07-22 Ciba-Geigy Ag Carbonylverbindungen
DE3563964D1 (en) * 1984-10-16 1988-09-01 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application

Also Published As

Publication number Publication date
EP0124476B1 (de) 1988-06-22
FI840867A0 (fi) 1984-03-05
SG91490G (en) 1991-01-18
NO840889L (no) 1984-09-10
IE57057B1 (en) 1992-04-08
KR840008321A (ko) 1984-12-14
DK159420C (da) 1991-03-11
DD220308A5 (de) 1985-03-27
NZ207428A (en) 1987-03-06
IL71185A (en) 1988-06-30
ES8602659A1 (es) 1985-12-01
ES8800152A1 (es) 1987-10-16
FI840867A (fi) 1984-09-10
AU583470B2 (en) 1989-05-04
AR242185A1 (es) 1993-03-31
US4559349A (en) 1985-12-17
PT78212A (en) 1984-04-01
PT78212B (en) 1986-08-12
HK18491A (en) 1991-03-22
NO164349B (no) 1990-06-18
EP0124476A1 (de) 1984-11-07
DK159420B (da) 1990-10-15
AU2542484A (en) 1984-09-13
FI80019B (fi) 1989-12-29
NO164349C (no) 1990-09-26
DE3472251D1 (en) 1988-07-28
IE840563L (en) 1984-09-09
DK114684D0 (da) 1984-02-28
CA1273929A (en) 1990-09-11
ES530358A0 (es) 1985-12-01
KR900008674B1 (ko) 1990-11-26
HU191591B (en) 1987-03-30
ES8702890A1 (es) 1987-01-16
ES544713A0 (es) 1987-01-16
DK114684A (da) 1984-09-10
IL71185A0 (en) 1984-06-29
CY1576A (en) 1991-12-20
ES553050A0 (es) 1987-10-16
PH21416A (en) 1987-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80019C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider.
KR850000022B1 (ko) 3-아미노프로판-1,2-디올 유도체의 제조방법
FI93832C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten piperatsiniijohdannaisten valmistamiseksi
IE914339A1 (en) New 1,4-disubstituted piperazines, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
PL179255B1 (pl) N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
NL7908031A (nl) Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
EP0975623A2 (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
WO1996039382A1 (en) Urea derivatives as 5-ht antagonists
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
EA001217B1 (ru) СЕЛЕКТИВНЫЕ β-АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ
JP2011503165A (ja) １７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼのインヒビター
FI85015C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat.
FI86545C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.
US4840967A (en) Carbamate or urea derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
FI76076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla heterocykliska foereningar.
JPH02229148A (ja) 血糖低下活性アミジン化合物およびグアニジン化合物
KR20030024919A (ko) Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
Lis et al. Synthesis of novel (aryloxy) propanolamines and related compounds possessing both class II and class III antiarrhythmic activity
DK169328B1 (da) Indolcarboxamidderivater, deres fremstilling samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
NO170012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider
FI107151B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-[4-(4,4-bis(4-fluorifenyyli)butyyli)piperatsin-1-yyli]pyridin-3-yyli-karboksyyliestrereiden valmistamiseksi

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: NOVARTIS AG