FI86545C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner. Download PDF

Info

Publication number
FI86545C
FI86545C FI872637A FI872637A FI86545C FI 86545 C FI86545 C FI 86545C FI 872637 A FI872637 A FI 872637A FI 872637 A FI872637 A FI 872637A FI 86545 C FI86545 C FI 86545C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
piperazine
ethyl
chlorophenyl
salt
formula
Prior art date
Application number
FI872637A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI872637A (fi
FI872637A0 (fi
FI86545B (fi
Inventor
Sprecher Andreas Von
Pier Giorgio Ferrini
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of FI872637A0 publication Critical patent/FI872637A0/fi
Publication of FI872637A publication Critical patent/FI872637A/fi
Publication of FI86545B publication Critical patent/FI86545B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86545C publication Critical patent/FI86545C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Water Treatment By Sorption (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

86545
Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien l-aroyyli-4-aralkyy-lipiperatsiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt verkande l-aroyl-4-aralkylpiperaziner
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I
Ari-CO-N^ ^N-CH2-CH2-Ar2 (I) • — ♦ mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien l-aroyyli-4-aralkyy-lipiperatsiinien ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee subs-tituoimatonta tai yhden tai kaksi kertaa C-j^-C-^-alkyylillä, C^-C.y-alkoksilla, syanolla, halogeenilla, trifluorimetyylil-lä, aminolla, C^-C-j-alkyyliaminolla, di-Cj^-Cy-alkyyliaminol-la ja/tai C1-C7-alkanoyyliaminolla substituoitua fenyyliä ja Ar2 tarkoittaa substituoimatonta tai C1-C7-alkoksilla tai halogeenilla kerran substituoitua fenyyliä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä happoadditio-, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisina happoadditiosuo-loina. Nämä voidaan muodostaa esimerkiksi vahvojen epäorgaanisten happojen, kuten mineraalihappojen, esim. rikkihapon, fosforihapon tai halogeenivetyhappojen, vahvojen orgaanisten karboksyylihappojen, kuten C1-C4-alkaanikar-boksyylihappojen, esim. etikkahapon, kuten mahdollisesti tyydyttymättömien dikarboksyylihappojen, esim. oksaali-, maloni-, maleiini- tai fumaarihapon, tai kuten hydroksi-karboksyylihappojen, esim. viinihapon tai sitruunahapon, tai sulfonihappojen, esim. C1-C4-alkaani- tai mahdollisesti substituoidun bentseenisulfonihapon, esim. metaani- tai p-tolueenisulfonihapon kanssa. Vastaavat happoadditiosuolat voidaan muodostaa yhdellä tai useammalla emäksisellä keskuksella, jolloin esiintyy esim. vastaavia mono- tai dipiper-atsiniumsuoloja.
Edelleen keksinnön kohteena ovat farmaseuttiseen käyttöön sopimattomat suolat, koska näitä voidaan käyttää esimer- 2 86545 kiksi vapaiden keksinnön mukaisten yhdisteiden tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen eristämiseen tai vast, puhdistukseen.
Edellä ja seuraavassa käytetyillä yleismääritelmillä, mikäli toisin ei ole määritelty, on ensisijassa seuraavat merkitykset.
C^-C-y-alkyyli on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, mutta se voi olla myös pentyyli-, heksyyli- tai heptyyli-ryhmä. Etusijalla on C1-C4-alkyyli.
Cj^-C-y-alkoksi on etenkin metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyylioksi, butyylioksi, isobutyylioksi, sek-butyyli-oksi ja tert-butyylioksi.
Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva halogeeni, kuten fluori, kloori, edelleen jodi.
C^^-Cy-alkanoyyli on etenkin formyyli, asetyyli, propionyy-li, butyryyli tai pivaloyyli. Etusijalla on C2-C5-alkano- yyli*
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on ennen kaikkea analgeettinen vaikutus, joka voidaan osoittaa esim. hiiren fenyyli-p-bentsokino-nilla aikaansaadun Writhing-syndrooman estolla n. 0,1 mg:n p.o.-annoksesta alkaen.
EP-patentista n:o 8072 tunnetaan analgeettisesti vaikuttavia kaavan I mukaisia l-aroyyli-4-aralkyylipiperatsiineja, joissa Ar^ on 2-amino-5-(N-alkyyli)-sulfamoyyli ja Ar2 on mahdollisesti C^-C^-alkyylillä, C^-C^-alkoksilla, halogeenilla tai trifluorimetyylillä substituoitu fenyyli. Ver-tailukokeissa, joissa käytettiin keksinnön mukaisesti vai- 3 86545 mistettuja yhdisteitä I - IV ja 5-(N-metyylisulfamoyyli)-antraniilihappo-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsidia (V) (fenyyli-p-bentsokinonilla aikaansaadut oireet hiirellä) saatiin esimerkiksi seuraavat ED5Q-arvot (mg/kg p.o.)/ joista tuloksista käy selville, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on paljon voimakkaampi vaikutus.
1-(3-asetaminobentsoyyli)-4-(2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (I): 2,1; 1-(4-asetaminobentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (II); 2,0; 1-(3-dimetyyliaminobentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini (III): 2,4; 1-(4-dimetyyliaminobentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini (IV): 2,0; 5-(N-metyylisulfamoyyli)antraniilihappo-4-[2-(4-kloorifenyyli ) etyyli ] -piperatsiini (V): 80.
Edelleen on julkaisussa Chemical Abstracts 97: 6257p (1982) esitetty kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ατχ tarkoittaa 3,4,5-trimetoksifenyyliä ja Ar2 tarkoittaa fenyy-liä. Vertailukokeissa, joissa käytettiin keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä, l-(mono- tai dimetoksi-bentsoyyli)-4-aralkyyli-piperatsiineja vi - XVI ja tunnettua l-(3,4,5-trimetoksi-bentsoyyli)-4-(2-fenyylietyyli)-piperatsiinia XVII (fenyyli-p-bentsokinonilla aikaansaadut oireet hiirellä) saatiin seuraavat ED50-arvot (mg/kg p.o.), joista tuloksista nähdään, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti voimakkaampi vaikutus.
1-(3-metoksibentsoyyli)-4-(2-fenyylietyyli)-piperatsiini (VI) : 50; 1-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-4-(2-fenyylietyyli)-piperatsiini (VII): 30; 1-(3-metoksibentsoyyli)-4-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-piperatsiini (VIII): 15; 4 86545 1-(3,4-dimetoksibentsoyyli) —4—[2-{4-metoksifenyyli) etyyli ]-plperatsiini (IX): 40; 1-(2-metoksibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli) etyyli]-piperatsiini (X): 50; 1-(3-metoksibentsoyyli)-4-[2-(4-fluorifenyyli) etyyli]-piperatsiini (XI): 30; 1-(3-metoksibentsoyyli)-4-[2-(4-fluorifenyyli) etyyli]-piperatsiini (XII): 30; 1-(4-metoksibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli) etyyli]-piperatsiini (XIII): 5,0; 1-(3,5-dimetoksibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini (XIV): 10; 1-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-4-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XV): 50; 1-(5-syano-2-metoksibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini (XVI): 25; 1-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-4-(2-fenyylietyyli)-piperatsiini (XVII): yli 100.
Julkaisusta JP-A-50/151885 tunnetaan keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden kanssa vielä homologisempia yhdisteitä, nimittäin sellaisia, joissa etyleenisillan sijasta on 1,3-propyleenisilta. Nämä ovat selvästi heikommin vaikuttavia kuin vastaavat kaavan I mukaiset yhdisteet. Siten verrattaessa keksinnön mukaisesti valmistettavaa 1-(4-metoksibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiinia (XIII) homologiseen 1-(4-metoksibentsoyyli)-·.- 4-[3-(4-kloorifenyyli)-propyyli]-piperatsiiniin (XVIII) ;Y; (fenyyli-p-bentsokinonilla aikaansaadut oireet hiirellä) saatiin ED5Q-arvot (mg/kg p.o.): • 1- (4-metoksibentsoyyli) - 4- [ 2- (4-kloorifenyyli) etyyli ] - piperatsiini (XIII): 5,0; l-(4-metoksibentsoyyli)-4-[3-(4-kloorifenyyli)propyyli]-piperatsiini (XVIII): 30.
s 86545
Vielä tunnetaan julkaisusta Chemical Abstracts 68: 114642η 1-(2-klooribentsoyyli)-4-(2-klooribentsyyli)-piperatsiini (XXIX), joka vaikuttaa keskushermostoa vaimentavasti. Vertailukokeissa, joissa käytettiin keksinnön mukaisesti valmistettavia l-halogeenibentsoyyli-4-[2-(halogeenifenyyli)-etyyli]-piperatsiineja XIX - XXVIII ja em. tunnettua yhdistettä (fenyyli-p-bentsokinonilla aikaansaadut oireet hiirellä) saatiin esimerkiksi seuraavat ED50-arvot (mg/kg p.o.) : 1-(2-klooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XIX): 10; 1-(4-klooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XX): 15; 1-(2-fluoribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXI): 5,0; 1-(4-fluoribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXII): 10; 1-(3-fluoribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXIII): 15; 1-(2,4-diklooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXIV): 15; 1-(2,6-diklooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXV): 10; 1-(3,4-diklooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXVI): 30; 1-(4-fluoribentsoyyli)-4-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXVII): 2,0; l-(4-klooribentsoyyli)-4-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXVIII): 5,0; 1-(2-klooribentsoyyli)-4-(2-klooribentsyyli)-piperatsiini (XXIX): 60.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä XXX -XXXV on myös edellämainitussa testissä vähintään yhtä voimakas vaikutus kuin vertailuyhdisteillä v, xvil, XVIII ja 6 86545 XXIX; näille yhdisteille saatiin seuraavat ED50-arvot (mg/kg p.o.): 1- (2-trifluorimetyylibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini (XXX): 10; 1-(3-trifluorimetyylibentsoyyli)-4-(2-(4-kloorifenyyli)-etyylij-piperatsiini (XXXI): 2,0; 1-(4-trifluorimetyylibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini (XXXII): 30; 1-(2-metyylitrifluorimetyylibentsoyyli)-4-[2-(4-kloori-fenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXXIII): 30; 1-(3,5-dimetyylitrifluorimetyylibentsoyyli)-4-[2—(4— kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXXIV): 20; l-(2,6-dimetyylitrifluorimetyylibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini (XXXV): 10.
Analgeettinen aktiivisuus nähdään myös etikkahappo-Writh-ing-testissä rotassa 0,1 mg/kg:n annoksesta alkaen, jolloin menetellään julkaisussa Pain Res. and Therap. voi. l, s. 517 (Raven Press N.A.) esitettyä menetelmää vastaavasti.
Tutkimukset ovat nyt yllättäen osoittaneet, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on uudentyyppinen vaikutusprofiili. Siten on todettu, että kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat eivät vaikuta millään tavoin arakidonihappo-kaskadiin ja siten niitä ei voida luokitella esim. prostaglandiinisynteesin estäjiksi. Myöskään nämä yhdisteet eivät ole morfiinityyppisiä.
Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää analgeettisina aineina kiputilojen hoitoon. Keksinnön kohteena on edelleen keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö lääkeaineiden, etenkin analgeettisten ainei-den valmistuksessa ja ihmisen ja eläimen terapiassa ja profylaksiassa, etenkin kiputilojen hoidossa. Tällöin mukaanluettuna on myös vaikuttavien aineiden teollinen valmistus.
7 86545
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa Ar2 merkitsee substituoima-tonta tai yhden kerran C1-C7-alkoksilla tai halogeenilla substituoitua fenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa Arx merkitsee substituoima-tonta tai yhden tai useamman kerran C1-C4-alkyylillä, 0λ-C4-alkoksilla, halogeenilla, trifluorimetyylillä, di-Cj^-C4-alkyyliaminolla ja/tai C^-Cg-alkanoyyliaminolla substituoitua fenyyliä ja Ar2 merkitsee substituoimatonta tai yhden kerran C^-C^-alkoksilla tai halogeenilla substituoitua fenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa Ar1 merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla tai kloorilla, etenkin 2- tai 4-asemassa, trifluorimetyylillä, etenkin 2- tai 3-asemassa, di-C1-C4-alkyyli-aminolla, kuten dimetyyliaminolla, etenkin 3-asemassa, tai C^-Cg-alkanoyyliaminolla, kuten asetyyliaminolla, etenkin 3-asemassa monosubstituoitua fenyyliä tai C1-C4-alkyylil-lä, kuten metyylillä, etenkin 2- ja 6-asemassa, tai C^-C4-alkoksilla, kuten nietoksilla, etenkin 3- ja 4- tai 3-ja 5-asemassa disubstituoitua fenyyliä ja Ar2 merkitsee järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten fluorilla tai kloorilla, etenkin 4-asemassa monosubstituoitua fenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa A^ merkitsee yhden tai - useamman kerran C1-C4-alkyylillä, C^-C^-alkoksilla, halo geenilla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyliä ja Ar2 merkitsee halogeenilla monosubstituoitua fenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat etenkin kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa A^ merkitsee substituoima- 8 86545 tonta tai yhden tai useamman kerran C^-C^-alkyylillä, C^-C4-alkoksilla, halogeenilla ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyliä ja Ar2 merkitsee C^-C^-alkoksilla monosubstituoitua fenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa Arj merkitsee 3,5-di-C^-C4-alkoksi-fenyyliä, etenkin 3,5-dimetoksifenyyliä ja Ar2 merkitsee 4-halogeenifenyyliä, etenkin 4-kloorifenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa A^ merkitsee 2- tai 4-fluori-, 2- tai 4-kloori-, 2- tai 3-trifluorimetyyli-, 3- tai 4-dimetyyliamino-, 3- tai 4-asetyyliamino-, 3,4-tai 3,5-dimetoksi- tai 2,6-dimetyylifenyyliä ja Ar2 merkitsee 4-fluori- tai 4-kloorifenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa Ar^ merkitsee 2- tai 4-fluori-, 3-trifluorimetyyli-, 4-kloori-, 3- tai 4-dimetyyliamino- tai 3- tai 4-asetyyliamino-fenyyliä ja Ar2 merkitsee 4-fluori- tai 4-kloorifenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa A^ merkitsee metyylillä, nietoksilla, fluorilla, kloorilla tai trifluorimetyylillä monosubstituoitua tai nietoksilla disubstituoitua fenyyliä ja Ar2 merkitsee fluorilla tai kloorilla monosubstituoitua fenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa A^ merkitsee metyylillä tai fluorilla monosubstituoitua fenyyliä ja Ar2 merkitsee fluorilla tai kloorilla monosubstituoitua fenyyliä, etenkin 4-fluori- tai 4-kloorifenyyliä.
9 86545
Keksinnön kohteena ovat erityisesti kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa Ar^ merkitsee 2- tai 4-fluorifenyyliä, 2-metyylifenyyliä tai 3,5-dimetoksifenyy-liä ja Ar2 merkitsee 4-fluori- tai 4-kloorifenyyliä.
Keksinnön kohteena ovat etenkin esimerkeissä mainitut uudet yhdisteet ja menetelmät niiden valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena ovat samoin menetelmät keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla ja on tunnettu esim. siitä, että a) kaavan
Ar^Xj (Ha) mukainen yhdiste tai sen reaktiokykyinen suola, jossa kaavassa merkitsee karboksia tai reaktiokykyistä funktio-naalisesti muunnettua karboksia, saatetaan reagoimaan kaavan «·>· X2-N^ ^N-CH2-CH2-Ar2 (Hb) ·«· mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa X2 merkitsee vetyä tai aminosuojaryhmää, tai b) kaavan
Ar,-CO-N^ ^NH (IHa) mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan xo 86543 X3-CH2_CH2~Ar2 (Illb) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa X3 merkitsee hydroksia tai reaktiokykyistä esteröityä hyd-roksia, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa Arj^ merkitsee Cj^-C-y-alkoksilla mono- tai disubstituoitua fenyyliä, alkyloidaan kaavan
Ari-CO-N^ ^N—CH 2 -CH 2 -Ar 2 (VI) I—· mukainen yhdiste tai sen suola, jossa Ar^ merkitsee hyd-roksilla mono- tai disubstituoitua fenyyliä, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
Edellä ja seuraavassa muunnelmissa esitetyt reaktiot suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla esim. tavanomaisesti . sopivan liuottimen tai laimentimen tai niiden seoksen läs näollessa tai ilman niitä, jolloin työskennellään tarvittaessa jäähdyttäen, huoneen lämpötilassa tai lämmittäen, esim. n. -78eC:n - reaktioväliaineen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, etenkin n. -10° - n. l50eC:ssa ja tarvittaessa suljetussa astiassa, paineessa, inertin kaasun atmosfäärissä ja/tai vedettömissä olosuhteissa.
Edellä ja seuraavassa esitetty kaavojen Ila ja Hb, lila ja Illb sekä VI mukainen lähtöaine, joka on kehitetty kaavan " I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, on osaksi tunnettu tai se voidaan valmistaa samoin tunnettu- il 86545 jen menetelmien mukaisesti, esim. edellä esitettyjen mene-telmämuunnelmien mukaisesti.
Lähtöaineissa emäksinen keskus voi esiintyä esim. happo-additiosuojen muodossa, esimerkiksi ne on muodostettu esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen yhteydessä esitettyjen happojen kanssa, kun taas happamia ryhmiä sisältävät lähtöyhdisteet voivat muodostaa suoloja emäksien kanssa. Sopivia emäksien kanssa muodostettavia suoloja ovat esimerkiksi vastaavat alkalimetalli- tai maa-alka limetallisuolat, esim. natrium-, kalium- tai magnesiumsuo-lat, farmaseuttisesti käyttökelpoiset siirtymämetallisuo-lat, kuten sinkki- tai kuparisuolat, tai ammoniakin tai orgaanisten amiinien kanssa muodostettavat suolat, kuten sykliset amiinit, kuten mono-, di- tai vast, trihydroksi-^-Cy-alkyyli-amiinit/ hydroksi-C1-C7-alkyyli-C1-C7-alkyy- li-amiinit tai kuten polyhydroksi-C4-C7-alkyyliamiinit. Syklisiä amiineja ovat esim. morfoliini, tiomorfoliini, piperidiini tai pyrrolidiini. Mono-C^-C-j-alkyyliamiineina tulevat kysymykseen esimerkiksi etyyli- tai tert-butyyli-amiini, di-C^-C-j-alkyyliamiineina tulevat kysymykseen esimerkiksi dietyyli- tai di-isopropyyliamiini, tri-Cj-C^-alkyyliamiineina tulevat kysymykseen esimerkiksi trimetyy- li- tai trietyyliamiini. Vastaavia hydroksi-Cj^-C-y-alkyyli- I. amiineita ovat esim. mono-, di- tai vast, trietanoliamii- ni, ja hydroksi-Cj^-C-y-alkyyli-C^-C-y-alkyyliamiineja ovat esim. Ν,Ν-dimetyyliamino- tai Ν,Ν-dietyyliaminoetanoli, edelleen glukosamiini polyhydroksi-Cg-alkyyliamiinina.
Reaktiokykyinen funktionaalisesti muunnettu karboksi X-l merkitsee esimerkiksi esteröityä, ensisijassa reaktioky-kyistä esteröityä karboksia, anhydridisoitua karboksia tai amidoitua karboksia.
Esteröity karboksi on esimerkiksi mahdollisesti substi-tuoitu C-L-C-j-alkoksikarbonyyli, kuten etoksikarbonyyli, i2 861^1) etenkin kuitenkin reaktiokykyinen esteröity karboksi, esimerkiksi mahdollisesti, esim. C^-Cy-alkoksilla tai mahdollisesti substituoitu karbamoyyli, lisäksi aktivoitu vinyy-likarbonyyli, kuten l-Cj-C-j-alkoksi-, esim. etoksivinyyli-oksikarbonyyli, tai 2-(N-Cj^-Cy-alkyyli-karbamoyyli) -, esim. 2-(N-etyylikarbamoyyli)-vinyylioksikarbonyyli, sekä mahdollisesti esim. nitrolla, halogeenilla, c^-C-y-alkaani-sulfonyylillä tai fenyyliatsolla substituoitu fenoksi- tai vast, tiofenoksikarbonyyli, kuten 4-nitro-, 2,4,5-trikloo-ri-, pentakloori-, 4-metaanisulfonyyli-, 4-fenyyliatso-fe-noksikarbonyyli, tiofenoksi- tai 4-nitrotiofenoksikarbo-nyyli ja samoin aktivoitu, esim. kloorilla ja edelleen mahdollisesti esteröidyllä karboksilla substituoitu metok-sikarbonyyli, etenkin syanometoksikarbonyyli. Reaktiokykyinen esteröity karboksi voi olla samoin 1,1- tai 1,3-di-substituoitu 2-isoureidokarbonyyli, kuten l,l-dialempial-kyyli-, 1,1-diaryyli- tai 1,l-diaryyli-C1-C7-alkyyli-2-isoureidokarbonyyli, esim. 1,1-dietyyli-, 1,1-difenyyli-tai 1,l-dibentsyyli-2-isoureidokarbonyyli, tai 1,3-disyk-loalkyyli-, esim. 1,3-disykloheksyyli-2-isoureido-karbo-nyyli, tai N-C2-C7-alkyleeniamino-oksikarbonyyli, kuten N-piperidinyyli-oksikarbonyyli, sekä N-imido-oksikarbonyyli, esim. N-sukkinimido- tai N-ftaali-imido-oksikarbonyyli.
Anhydridisoitu karboksi merkitsee esimerkiksi mahdollisesti haarautunutta Cj^-C-^-alkoksikarbonyylioksikarbonyyliä, kuten etoksi- tai isobutyylioksikarbonyylioksikarbonyyliä, halogeenikarbonyyliä, kuten kloorikarbonyyliä, atsidokar-bonyyliä, halogeenifosforyylioksikarbonyyliä, kuten di-kloorifosforyylioksikarbonyyliä, tai mahdollisesti esim. halogeenilla tai aryylillä substituoitua C1-C7-alkanoyyli-oksikarbonyyliä, kuten pivaloyylioksi-, trifluoriasetyyli-oksi- tai fenyyliasetoksikarbonyyliä. Anhydridisoitu karboksi voi olla edelleen kaavan Ar^-CO-O-CO- mukainen symmetrisesti anhydridisoitu karboksi.
13 86 545
Reaktiokykyinen amidoitu karboksi on esimerkiksi mahdollisesti esim. C-L-C-y-alkyylillä substituoitu 1-imidatsolyyli-tai 1-pyratsolyylikarbonyyli, kuten 3,5-dimetyyli-pyratso-lyylikarbonyyli.
Aminosuojaryhmä X2 voi olla esimerkiksi asyyli, kuten Cj_-C7-alkanoyyli, esim. formyyli tai asetyyli, halogeenikar-bonyyli, kuten kloorikarbonyyli, edelleen mahdollisesti substituoitu (hetero)aryylisulfonyyli, kuten 2-pyridyyli-tai 2-nitrofenyylisulfenyyli.
Edellä ja seuraavassa esitetyn menetelmän selityksen puitteissa reaktiokykyinen esteröity hydroksi, esim. X3, merkitsee, mikäli toisin ei ole määritelty, etenkin vahvalla epäorgaanisella hapolla tai orgaanisella sulfonihapolla esteröityä hydroksia, esimerkiksi halogeenia, kuten klooria, bromia tai jodia, sulfonyylioksia, kuten hydroksisul-fonyylioksia, halogeenisulfonyylioksia, esim. fluorisulfo-nyylioksia, mahdollisesti esim. halogeenilla substituoitua Cj-C-y-alkaanisulfonyylioksia, esim. metaani- tai trifluo-rimetaanisulfonyylioksia, C3-C7-sykloalkaanisulfonyyliok-sia, esim. sykloheksaanisulfonyylioksia, tai mahdollisesti esim. C^-C^-alkyylillä tai halogeenilla substituoitua bentseenisulfonyylioksia, esim. p-bromi- tai p-tolueeni-sulfonyylioksia.
Jos edellä tai seuraavassa esitetyissä reaktioissa käytetään esimerkiksi emäksiä, niin kysymykseen tulevat, mikäli toisin ei ole esitetty, esimerkiksi alkalimetallihydroksi-dit, -hydridit, -amidit, -alkanolaatit, -karbonaatit, -trifenyylimetylidit, -di-C^-C-y-alkyyliamidit, -amino-C^-C7-alkyyliamidit tai -C^-C-y-alkyylisilyyliamidit, nafta-liiniamiinit, Cj-C-y-alkyyliamiinit, emäksiset heterosyk-lit, ammoniumhydroksidit sekä karbosykliset amiinit. Esimerkkinä mainittakoon litiumhydroksidi, natrium-hydroksidi, -hydridi, -amidi, -etylaatti, kalium-tert-butylaat- i4 86545 ti, -karbonaatti, litiumtrifenyylimetylidi, -di-isopropyy-liamidi, kalium-3-(aminopropyyli)-amidi, -bis-(trimetyyli-silyyli)-amidi, dimetyyliaminonaftaliini, di- tai trietyy-liamiini, pyridiini, bentsyyli-trimetyyliammoniumhydroksi-di, l,5-diatsa-bisyklo[4.3.0]non-5-eeni (DBN) sekä 1,8-diatsa-bisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU).
Menetelmämuunnelma a):
Menetelmän mukainen asylointi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tarvittaessa kondensaatioaineen, etenkin emäksisen kondensaatioaineen läsnäollessa. Emäksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi edellä esitetyt emäkset. Usein on myös kaavan Hb mukaisen yhdisteen emäksisyys riittävä.
Mikäli merkitsee karboksia, muodostuvat esim. primäärisesti vastaavat ammoniumsuolat, jotka voidaan dehydrati-soida lämmittäen tai käsittelemällä sopivilla dehydratoin-tiaineilla (kondensaatioaineena), kuten karbodi-imideillä, esim. N,N'-dialempialkyyli- tai N,N'-disykloalkyylikarbo-di-imidillä, kuten N,N'-dietyyli-, N,N'-di-isopropyyli-tai N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidillä, edullisesti lisäämällä N-hydroksisukkinimidiä tai mahdollisesti esim. halogeenilla, alempialkoksilla tai alempialkyylillä sub-stituoitua 1-hydroksi-bentsotriatsolia tai N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboksiamidia sekä N,N-karbonyylidi-imidatsolia. Karbodi-imidien kanssa voidaan muodostaa välillisesti esim. myös vastaavia 1-isoureidokarbonyyli-yh-disteitä. Vettä sitovina kondensaatioaineina voidaan käyttää edelleen N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-l,2-dihydrokino-liinia, fosforyylisyaaniamideja tai vast, -atsideja, kuten dietyylifosforyylisyaaniamidia tai difenyylifosforyyliat-sidia, trifenyylifosfiini-disulfldla tai l-alempialkyyli- 2-halogeeni-piperidinium-halogenideja, kuten l-metyyli-2-kloori-pyridinium-jodidia.
is 86545
Jos kaavan Ha mukaisessa yhdisteessä on aminolla 2-ase-massa substituoitu fenyyili ja X·^ on karboksi, voi tällainen kaavan Ha mukainen yhdiste esiintyä vastaavana isato-happoanhydridinä.
Tässä menetelmämuunnelmassa käytetyt lähtöaineet ovat osaksi tunnettuja tai vast, ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan (Ha) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X1 merkitsee mahdollisesti substituoitua C^-Cy-alkoksi-karbonyyliä, voidaan lähteä tavanomaisesti vapaasta haposta (X1 = karboksi) tai happoanhydridistä (Xj^ on esim. ha-logeenikarbonyyli) ja saatetaan reagoimaan esimerkiksi vastaavan, tarvittaessa reaktiokykyisessä muodossa esiintyvän alkoholin, esim. C^-C7-alkyylihalogenidin kanssa. Kaavan (Ha) mukaisten yhdisteiden valmistus, joissa Xj^ merkitsee mahdollisesti ylimääräisesti aktivoitua vinyyli-karbonyyliä, voi suorittaa esim. uudelleenesteröimällä Cj^-Cy-alkyyliesteri vinyyliasetaatilla (aktivoidun vinyy-liesterin menetelmä), saattamalla kaavan (Ha) mukaisten yhdisteiden vapaa happo alempialkoksiasetyleenin kanssa (esim. etoksiasetyleeni-menetelmä) tai Woodward-menetelmän mukaisesti 1,2-oksatsoliumsuolan kanssa. Mahdollisesti substituoidun fenoksi- tai vast, tiofenoksikarbonyylin si-. sältävät kaavan (Ila) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. lähtemällä vapaasta haposta karbodi-imidi-menetelmän mukaisesti saattamalla reagoimaan vastaavan (tio-)fenolin kanssa. Samoin lähdettäessä kaavan (Ila) mukaisesta vapaasta haposta voidaan saada kaavan (Ila) mukaisia yhdisteitä, joissa merkitsee aktivoitua metoksikarbonyyliä tai vast. 1,1- tai 1,3-disubstituoitua 2-isoureidokarbo-nyyliä, esim. saattamalla reagoimaan halogeeni-, esim. klooriasetonitriilin (syaanimetyyliesteri-menetelmä) tai vast, karbodi-imidin tai syaaniamidin (karbodi-imidi- tai syaaniamidi-menetelmä) kanssa. Kaavan (Ila) mukaisten N- ie 86545 C2-C7-alkyleeniarnino-oksikarbonyyli- tai vast. N-imido-ok-sikarbonyyli-yhdisteiden valmistus voi tapahtua esimerkiksi käyttämällä kaavan (Ha) mukaista vapaata happoa vastaavista N-hydrksiyhdisteistä karbodi-imidien avulla aktivoitujen N-hydroksiestereiden menetelmän mukaisesti. Kaavan (Ha) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Xx merkitsee mahdollisesti haarautunutta C^-Cy-alkoksikarbo-nyylioksikarbonyyliä, halogeenifosforyylioksikarbonyyliä tai vast, mahdollisesti substituoitua Cj^-C-y-alkanoyyliok-sikarbonyyliä, voidaan lähteä esimerkiksi kaavan (Ha) mukaisesta vapaasta haposta, joka voidaan käsitellä esim. vastaavalla halogenidilla, kuten mahdollisesti substituoi-dulla C^-Cy-alkyylihiilihappohalogenidilla (esim. O-hiili-happoseka-anhydridi-menetelmä), fosforioksihalogenidilla (esim. fosforioksikloridi-menetelmä) tai mahdollisesti substituoidulla C^-Cy-alkanoyylihalogenidilla (karboksyy-lihapposekahalogenidien menetelmä). Kaavan (Ha) mukaiset atsidokarbonyyliyhdisteet saadaan esimerkiksi käsittelemällä vastaavat hydratsidit typpihapokkeella (atsidi-mene-telmä). Kaavan (Ha) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X-l merkitsee mahdollisesti substituoitua 1-imi-datsolyyli-karbonyyliä tai vast. 1-pyratsolyyli-karbonyy-liä, saatetaan kaavan (Ha) mukainen vapaa happo reagoimaan di-(l-imidatsolyyli)-karbonyylin kanssa (imidatsoli-di-menetelmä) tai vast, kyseinen hydratsidi saatetaan reagoimaan esim. vastaavan 1,3-diketonin kanssa (pyratsolidi-menetelmä).
Muunnelma b): X3 merkitsee etenkin reaktiokykyistä esteröityä hydroksia, etenkin halogeenia, kuten klooria.
Menetelmän mukainen N-alkylointi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla, tarvittaessa esim. jonkin edellä mainitun emäksen läsnäollessa.
i7 86545 Tässä menetelmämuunnelmassa käytetyt lähtöaineet ovat osaksi tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Näin voidaan valmistaa esimerkiksi kaavan lila mukainen lähtöaine siten, että kaavan A^-Xj^ (Ha) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa X^ merkitsee karboksia tai reaktio-kykyistä funktionaalisesti muunnettua karboksia, saatetaan reagoimaan kaavan · —· ^N-Zi (IIIc) · —· mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jossa merkitsee vetyä tai aminosuojaryhmää, kuten bentsyyliä, muunnelmassa a) esitetyllä tavalla ja lohkaistaan mahdollisesti aminosuojaryhmä, esim. bentsyyli tavanomaisen hydrolyy-sin avulla.
Muunnelma c):
Alkylointi voi tapahtua esimerkiksi vastaavan sinänsä tunnetun alkylointiaineen avulla. Tällaisina aineina tulevat kysymykseen esim. C1-C7-alkanolit ja etenkin sen reaktio-kyky iset esteröidyt johdannaiset. Mieluummin käytetään C^-C7-alkyylihalogenideja, kuten metyylijodidia, samoin di-Ci-C7-alkyylisulfaatteja, kuten dimetyylisulfaattia, diat-so-C^-C^-alkaaneja, kuten diatsometaania, C^-C-j-alkyyli-sulfonaatteja, kuten vastaavia mahdollisesti halogeenilla tai C^-C-j-alkyylillä substituoituja bentseenisulfonaatteja, esim. vastaavia p-bromifenyyli- tai p-tolueenisulfonaatte-ja, tri-C^-C-j-alkyylisulfonium-, tri-C^-C^-alkyylisele-: nium-, tri-C^-C-y-alkyylioksosulfonium- tai tri-C1-C7-al- kyylianilinium-hydroksideja, kuten trimetyylisulfonium-, trimetyyliselenium-, trimetyylioksoselenium- tai trimetyy- '· lianiliniumhydroksidia.
ie 86545 Käytettäessä C1-C7-alkanolien reaktiokykyisiä esteröityjä johdannaisia, esimerkiksi di-C1-C7-alkyylisulfaattia alky-lointi tapahtuu etenkin jonkin edellä mainitun emäksen, mieluummin kaliumhydroksidin tai -karbonaatin läsnäollessa, kun taas reaktio diatso-C^-C^-alkaanin kanssa suoritetaan tarvittaessa Lewis-hapon läsnäollessa. Lewis-happoja ovat esimerkiksi boorin, aluminiumin, tina(II):n, antimo-ni(III):n, arseeni(III):n, hopea(I):n, sinkki(II):n ja rauta(III):n halogenidit.
Alkylointi Cj^-C-y-alkanolilla, kuten metanolilla, suoritetaan esimerkiksi jonkin edellä mainitun hapon läsnäollessa.
Kaavan VI mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi lähdetään kaavan Ar1°-X1 (Via) mukaisesta yhdisteestä, suojataan hydroksiryhmä(t) liittämällä hydroksisuojaryhmä esim. asyloimalla, kuten asetyloimalla asetonihydridillä, ja saatetaan näin saatu yhdiste reagoimaan muunnelman a) mukaisesti mahdollisesti yksinkertaisesti suojatun piperat-siinin kanssa.
Menetelmän mukaisesti tai muulla tavalla saatava keksinnön mukainen yhdiste voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla taval-la joksikin toiseksi keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joissa tähde Ar^ tai vast. Αγ£ sisältää vapaan aminoryhmän kulloinkin kyseessä oleva aminoryhmä voidaan mono- tai disubstituoida edellä muunnelmassa a) tai b) esitetyllä tavalla, s.o. N-asyloida tai vast. N-alkyloida. Samoin voidaan primaariset tai sekundaariset aminoryhmät alkyloida pelkistyksen avulla Leuckart-Wallach- (tai vast. Eschweiler-Clarke)-reaktion mukaisesti karbonyyliyhdisteistä, esim. käyttämällä muurahaishappoa pelkistysaineena.
i9 86545
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A^ merkitsee aminolla substituoitua fenyyliä, voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa A^ merkitsee Cj-C-y-alkoksilla, syanolla tai halogeenilla, etenkin kloorilla tai fluorilla, edelleen bromilla tai jodilla substituoitua fenyyliä. Tätä varten aminoryhmä diatsotoidaan esimerkiksi käsittelemällä nitriitillä, kuten alkalimetal]i nitriitillä, esim. natriumnitriitillä, tai nitroalempialkaa neilla protonihappojen läsnäollessa diatsoniumryhmäksi -N2+A“, jossa A~ merkitsee anionia, kuten kloridia. Diat-soniumryhmä voidaan korvata seuraavassa reaktiovaiheessa syaanilla esim. saattamalla reagoimaan syanidien kanssa, esim. Sandmeyer-reaktion mukaisesti kupari(I)syanidien tai alkalimetalli-tetrasyano-kupraatin (I) kanssa tai Gatter-mann-reaktion mukaisesti alkalimetallisyanidien kanssa metallisen kuparin läsnäollessa. Ryhmän -N2+A- substituutio halogeenilla voi tapahtua esimerkiksi käsittelemällä haloge-nideilla, kuten kupari(I)halogenideilla esim. Sandmeyer-reaktion mukaisesti tai alkalimetallihalogenideilla metalli sen kuparin läsnäollessa Gatterman-reaktion mukaisesti. Fluori voidaan liittää tämän lisäksi esimerkiksi saattamalla reagoimaan tetrafluoriboranaatin kanssa Schiemann-reaktion mukaisesti. Käsittelemällä vastaavat diatsonium-yhdisteet Cj-C7-alkanolilla voidaan liittää C1-C7-alkoksi. Tämän muuntoreaktion eräässä edullisessa muunnelmassa vastaavat diatsoniumyhdisteet muodostetaan in situ ja ne reagoivat kulloinkin kyseessä olevissa reaktio-olosuhteissa eristämättä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan (I) mukaiset suolat voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Siten saadaan esimerkiksi kaavan (I) mukaisten vapaiden yhdisteiden happoadditiosuoloja käsittelemällä hapolla tai sopivalla ioninvaihtoreagenssilla.
Suolat voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vapaiksi yhdisteiksi, happoadditiosuolat esim. käsittelemällä sopivalla emäksisellä aineella.
20 8 6 S 4 s
Riippuen menetelmätavasta tai vast, reaktio-olosuhteista suolan muodostavia, etenkin emäksisiä ominaisuuksia omaavat keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan saada vapaassa muuodossa tai suolojen muodossa.
Johtuen vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa esiintyvien uusien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suoloilla merkityksen- ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.
Uudet vapaat yhdisteet mukaanlukien niiden suolat voidaan saada myös niiden hydraattien muodossa tai ne voivat sisältää muita kiteytykseen käytettyjä liuottimia.
Uudet yhdisteet voivat esiintyä lähtöaineista ja työskentelytavoista riippuen mahdollisen isomeerin tai niiden seosten muodossa, esim. riippuen asymmetristen hiiliatomien määrästä puhtaina optisina isomeereinä, kuten antipo-deina, tai isomeeriseoksina, kuten rasemaatteina, diaste-reomeeriseoksina tai rasemaattiseoksina.
Saadut rasemaattiseokset voidaan erottaa aineosien fysi-kaalis-kemiallisten erojen perusteella tunnetulla tavalla erikseen puhtaiksi isomeereiksi tai rasemaateiksi, esimerkiksi jakokiteytyksen avulla.
Saadut rasemaatit voidaan hajottaa edelleen tunnettujen menetelmien mukaisesti optisiksi antipodeiksi, esimerkiksi kiteyttämällä uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimes-ta, kromatografoimalla kiraalisissa adsorbenteissa, sopivien mikro-organismien avulla, lohkaisemalla spesifisillä, immobilisoiduilla entsyymeillä, muodostamalla sulkeuma-yhdisteitä, esim. käyttämällä kiraalisia kruunueettereitä, jolloin ainoastaan yksi enantiomeeri kompleksoituu, tai muuntamalla diastereomeerisiksi suoloiksi, esim. saatta- 2i 86545 maila emäksinen lopputuoterasemaatti reagoimaan optisesti aktiivisen hapon, kuten karboksyylihapon, esim. viini- tai omenahapon, tai sulfonihapon, esim. kamferisulfonihapon kanssa, ja erottamalla näin saatu diastereomeeriseos esim. niiden erilaisten liukenevuuksien perusteella diastereo-meereiksi, joissa voidaan vapauttaa haluttu enantiomeeri sopivien aineiden vaikutuksessa. Edullisesti eristetään tehokkaampi enantiomeeri.
Keksinnön kohteena ovat myös menetelmän ne suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään johdannaisen tai vast, suolan ja/tai sen rasemaatin tai vast, antipodin muodossa tai muodostetaan etenkin reaktio-olosuhteissa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään mieluummin sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat alussa erittäin arvokkaiksi esitettyihin yhdisteisiin. Uudet, esimerkiksi kaavojen Ha, Hb, lila, Illb ja VI mukaiset lähtöaineet, jotka on kehitetty erityisesti keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, niiden käyttö ja menetelmät niiden valmistamiseksi muodostavat samoin keksinnön kohteen, jolloin muuttujilla ja Ar2 on kulloinkin edullisille kaavan I mukaisille yhdisteille mainitut merkitykset.
Keksinnön kohteena on samoin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja suolan muodostavia ominaisuuksia omaavien yhdisteiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen käyttö, etenkin farmakologisina, etenkin analgeettisesti vaikuttavina tehoaineina. Tällöin niitä voidaan käyttää etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten valmisteiden muodossa eläinten tai ihmisten profylaksiassa ja/tai terapiassa, etenkin analgeettisina aineina esim. käsiteltäessä kiputiloja, kuten migreeniä.
22 86 54 5
Keksinnön kohteena ovat samoin farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja vaikuttavina aineina, sekä menetelmät niiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, on tarkoitettu enteraali-seen, kuten oraaliseen, edelleen rektaaliseen, ja parente-raalieen sekä tooppiseen käyttöön nisäkkäille, jotka sisältävät farmakologisen vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen kanssa. Vaikuttavan aineen päivittäinen annostus riippuu iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta.
Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. n. 10 % -n. 80 %, etenkin n. 20 % - n. 60 % vaikuttavaa ainetta. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset valmisteet, jotka on tarkoitettu enteraaliseen tai vast, parenteraaliseen käyttöön, ovat esim. annosyksikkömuodoissa, kuten rakeina, tabletteina, kapseleina tai suppositorioina, edelleen ampulleina. Nämä valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimenetelmien mukaisesti. Näin ' voidaan valmistaa oraaliseen käyttöön tarkoitettuja farma seuttisia valmisteita siten, että vaikuttava aine yhdistetään kantoaineiden kanssa, saatu seos granuloidaan mahdollisesti ja seos tai vast, granulaatti muokataan haluttaessa tai tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen tableteiksi tai raeytimiksi.
Sopivia kantoaineita ovat etenkin täyteaineet, kuten sokerit, esim. laktoosi, sakkaroosi, manniitti tai sorbiitti, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esim. tri-kalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen side-.·*·. aineet, kuten tärkkelysliisterit, jolloin käytetään esim.
23 8654 5 maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa ja/tai polyvinyylipyrrolido-ni, haluttaessa hajotusaineet, kuten yllä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyylitärkkelys, silloitettu po-lyvinyylipyrrolidoni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalginaatti. Apuaineita ovat ensisijassa juoksevuudensäätö- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti ja/tai polyeteeniglykoli. Raeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti mahanestettä kestävillä päällysteillä, jolloin käytetään mm. konsentroituja sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyeteeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, sopivissa orgaanissa liuottimissa tai liuotinseoksissa olevia lakkaliuoksia tai mahanestettä kestävien päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloo-savalmisteiden, kuten etyyliselluloosaftalaatin tai hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin liuoksia. Tabletit tai raeytimet voivat sisältää väriaineita tai pigmenttejä esim. erilaisten vaikuttavan aineen annosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiinista valmistetut pistokapselit sekä pehmeät, suljetut kapselit, jotka on valmistettu gelatiinista ja pehmentimestä, kuten glyseriinistä tai sorbitolista. Pistokapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen granulaatin muodossa, esim. sekoitettuna täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten ja/tai liukuainei-den, kuten talkin tai magnesiumstearaatin ja mahdollisesti stabilisaattoreiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa vaikuttava aine on liuotettu tai suspendoitu edullisesti sopiviin nesteisiin, kuten rasvaisiin öljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, jolloin niihin voi olla lisätty myös stabilisaattoreita.
24 8 6 5 4 5
Rektaalisesti käytettävinä farmaseuttisina valmisteina tulevat kysymykseen esim. suppositoriot, jotka koostuvat vaikuttavan aineen ja suppositorioperusmassan yhdistelmästä. Suppositorioperusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteettiset triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiinista valmistettuja rektaalikap-seleita, jotka sisältävät vaikuttavan aineen ja perusmas-san yhdistelmän. Perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraaliseen käyttöön soveltuvat ensisijassa vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisen suolan muodossa olevan vaikuttavan aineen liuokset, edelleen vaikuttavan aineen suspensiot, kuten vastaavat öljyiset injektiosus-pensiot, jolloin käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai kantoaineita, kuten rasvaisia öljyjä, esim. seesamiöl-jyä tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyyli-oleaattia tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektio-suspensiot, jotka sisältävät viskositeettiä parantavia aineita, esim. natrium-karboksimetyyliselluloosaa, sorbiit-tia ja/tai dekstraania ja mahdollisesti myös stabilisaat-toreita.
Vaikuttavan aineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä tilasta sekä antotavasta. Normaalitapauksessa n. 75 kg painavan lämminverisen oraalinen päiväannos on n. 100 mg - n. 1000 mg, edullisesti useina samansuuruisina osa-annoksina.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yllä esitettyä keksintöä; niiden tarkoituksena ei ole kuitenkaan rajoittaa millään tavalla keksinnön laajuutta. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina ja paine Pa:na.
25 86545
Esimerkki 1: Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 5 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia 75 ml:ssa metyleenikloridia lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4,65 g 4-klooribentsoyylikle ridia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta kuumennetaan 5 minuutin ajan palautusjäähdyttäen, sitten sen anne taan seistä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutetaan. Jäännös suspendoidaan kuumaan aseto niin ja suodatetaan heksaanin lisäyksen jälkeen. Saadaan 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(4-klooribentsoyyli)-pi-peratsiini, joka voidaan puhdistaa ja karakterisoida hyd-rokloridin kautta, sp. 254 - 254,5° (haj.).
Esimerkki 2: Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan 3-klooribentsoyylikloridista 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]- 4-(3-klooribentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 221 - 223° (haj.), 2-klooribentsoyylikloridista 1-[2-(4-kloo-rofenyyli)-etyyli]-4-(2-klooribentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi , sp. 230 - 233° (haj.), 2,6-diklooribentsoyy-likloridista 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(2,6-dikloo-ribentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. alkaen 250°:estä (haj.), 2-fluoribentsoyylikloridista l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(2-fluoribentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi , sp. 215 - 218°, 2,4-diklooribentsoyyli-kloridistä l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(2,4-dikloo-ribentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. alkaen 240°:estä (haj.), 4-fluoribentsoyylikloridista l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(4-fluoribentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi , sp. alkaen 222°testa (haj.), 3,4-dikloo-ribentsoyylikloridista l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3,4-diklooribentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. alkaen 240°testa (haj.) ja 3-fluoribentsoyylikloridista 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3-fluoribentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 195 - 198“ (haj.).
Esimerkki 3t 4,7 g isatohappoanhydridiä kuumennetaan 60 mltssa abs. dioksaania 80 - 90°tseen. Siihen lisätään 26 86545 liuos, jossa on 6,3 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-pipe-ratsiinia 70 ml:ssa abs. dioksaani. Keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen, haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja kro-matografoidaan viskoosi öljy piihappogeelillä. Metyleeni-kloridin ja asetonin l:l-eluaatti haihdutetaan, liuotetaan metanoliin ja saatu l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(2-aminobentsoyyli)-piperatsiini muunnetaan metanolipitoisel-la suolahapolla hydrokloridiksi. Saadaan 1-[2-(4-kloorifenyyli )-etyyli]-4-(2-aminobentsoyyli)-piperatsiini-hydro-kloridi, sp. 238 - 240".
Esimerkki 4: Esimerkin 3 mukaisesti saadaan 8,7 g:sta isa-tohappoanhydridiä ja 10,1 g:sta l-(2-fenyylietyyli)-pipe-ratsiinia suoraan kromatografoimatta 1-(2-fenyylietyyli)- 4-(2-amino-bentsoyyli)-piperatsiini, sp. 124 - 126“.
Esimerkki 5: 11,23 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-pipe-ratsiinia liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, siihen lisätään 9 ml trietyyliamiinia ja sitten tipoittain ulko-jäähdytyksessä 11,08 g 3-metoksibentsoyylikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja sitä ravistellaan kerran 2N-natriumhydroksidin (50 ml) ja 2 kertaa veden (100 ml kummallakin kerralla) kanssa. Kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja seos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Öljyinen 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3-metoksibentsoyyli)-pi-peratsiini liuotetaan isopropanoliin ja siihen lisätään alkoholipitoista suolahappoa. Saadaan l-[2-(4-kloorifenyyli) -etyyli] -4- (3-metoksi-bentsoyyli)-piperatsiini-hydro-kloridi, sp. 230 - 232“.
Esimerkki 6: Esimerkin 5 mukaisesti 11,23 g:sta l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia ja 13 g:sta 3,4-di-metoksibentsoyylikloridia saadaan 1-[2-(4-kloorifenyyli)-: : etyyli]-4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-piperatsiini, sp. 123 . - 125°.
27 86545
Esimerkki 7: 22,4 g l-(2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-pipe-ratsiinia ja 12,1 g trietyyliamiinia liuotetaan 200 ml di-kloorimetaania ja sitten lisätään sekoittaen 25 - 30°:ssa tipoittain liuos, jossa on 20,4 g 4-metoksibentsoyyliklo-ridia 30 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoitetaan vielä yön yli huoneen lämpötilassa, pestään peräkkäin 150 ml:11a 2n-natriumhydroksidia ja vettä, kuivatetaan natriumsulfaa-tin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös kiteytetään etanolista. Saadaan l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli] -4- (4-metoksibentsoyyli)-piperatsiini, sp. 105 - 106°.
Esimerkki 8: Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla lähdettäessä 22,4 g:sta l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia ja 18,6 g:sta 4-metyylibentsoyylikloridia voidaan valmistaa 1— £ 2—(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(4-metyylibentsoyyli)-pi-peratsiini, sp. 105 - 106°.
Esimerkki 9: Esimerkin 7 mukaisesti saadaan 22,4 g:sta 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia ja 12,7 g:sta 2- metoksibentsoyylikloridia 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli] -4-(2-metoksibentsoyyli)-plperatsiini, sp. 114 - 115°.
Esimerkki 10: Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla 18,2 g:sta l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia ja 17,5 g:sta • 2-metoksi-5-syano-bentsoyylikloridia voidaan valmistaa 1- -\ [2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(5-syano-2-metoksi-bent- soyyli)-piperatsiini, sp. 164 - 165e.
Esimerkki 11: Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla 22 g:sta 1-[2-(4-metoksifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia ja 24 g:sta 3,4-dimetoksibentsoyylikloridia voidaan valmistaa 1—[2—(4— metoksifenyyli)-etyyli]-4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-pipe-ratsiini, sp. 120 - 120,5°.
Esimerkki 12: Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla 26,9 g:sta l-[2-(4-metoksifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia ja 25 g:sta 28 86545 3-metoksibentsoyylikloridia voidaan valmistaa l-[2-(4-me-toksifenyyli)-etyyli]-4-(3-metoksibentsoyyli)-piperatsii-ni. Hydrokloridi sulaa 188,5 - 191°:ssa.
Esimerkki 13: Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla 8,5 g:sta l-[2-(3-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia ja 9,1 g:sta 3,4-dimetoksibentsoyylikloridia voidaan valmistaa l-[2-(3-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3,4-dimetoks ibentsoyyli)-pipe-ratsiini, sp. 116 - 117°, Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 39,8 g:aan l-etoksikarbonyyli-4-[2-(3-kloorifenyyli)-etyyli ) -piperatsiinia , joka saadaan saattamalla reagoimaan 17,7 g 1-etoksikarbonyylipiperatsiinia ja 24,6 g 2-(3-kloorifenyyli)-etyylibromidia lämmittäen 120 - 125°:seen typpiatmosfäärissä, lisätään 50 ml etanolia, 50 g kalium-hydroksidia ja 8,8 ml vettä ja kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Annetaan jäähtyä, laimennetaan 300 ml:11a vettä ja 300 ml:11a tolueenia, ravistellaan perusteellisesti, erotetaan orgaaninen faasi, pestään tämä kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivatetaan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Saadaan 1-[2-(3-kloorifenyyli)-etyyli]-piperat-siini, joka voidaan puhdistaa hydrokloridin kautta (sp. 260°) ja vapauttaa tästä jälleen käsittelemällä natrium-hydroksidilla, erottamalla dietyylieetterin ja haihdutti-men avulla.
Esimerkki 14: Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla 7,2 g:sta 1—[2-(3-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia ja 6,54 g:sta 3-metoksibentsoyylikloridia voidaan valmmistaa 1—[2—(3-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3-metoksibentsoyyli)-piperat-siini. Hydrokloridi sulaa 197 - 198e:ssa.
Esimerkki 15: Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla 23,0 g:sta 1-(2-fenyylietyyli)-piperatsiinia ja 29,1 g:sta 3,4-dime- 29 86545 toksibentsoyylikloridia voidaan valmistaa 1-(2-fenyyli-etyyli)-4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-piperatsiini, sp.
107,5 - 108,5*.
Esimerkki 16: Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla 25 g:sta 1-(2-fenyylietyyli)-piperatsiinia ja 23,9 g:sta 3-metoksi-bentsoyylikloridia voidaan valmistaa 1-(2-fenyylietyyli- 4-(3-metoksibentsoyyli)-piperatsiini. Hydrokloridi sulaa 174 - 175°:ssa.
Esimerkki 17: Esimerkissä 7 esitetyllä tavalla 5,3 g:sta l-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia ja 6 g:sta 3,4-dimetoksibentsoyylikloridia voidaan valmistaa l-£2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-piperatsiini. Hydrokloridi sulaa 121 - 123°:ssa. Se sisältää 1 moolin kide-etanolia.
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 50 g 2-(4-fluorifenyyli)-etanolia 200 mlrssa tolueenia, lisätään tipoittain jääjäähdytyksessä 50 minuutin kuluessa liuos, jossa on 174,14 g fosforitribro-midia 80 mltssa tolueenia. Sekoitetaan vielä 5 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kaadetaan 600 ml:aan jäävettä, ero-; tetaan orgaaninen faasi, ravistellaan tolueenin (500 ml) kanssa, pestään vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Raaka 2-(4-fluorifenyyli)-etyylibromidi liuotetaan puhdistusta varten kloroformiin ja suodatetaan piihappogeelin läpi (600 g).
27,85 g 2-(4-fluorifenyyli)-etyylibromidia ja 21 ml 1-etoksikarbonyylipiperatsiinia sekoitetaan keskenään ja seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan 60*:ssa. Annetaan jäähtyä, otetaan 400 ml:aan kloroformia, ravistellaan 2n-nat-riumhydroksidin kanssa (200 ml), erotetaan orgaaninen faa- 30 86 545 si, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kloroformi. l-etoksikarbonyyli-4-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini jää jäljelle vaaleankeltaisena öljynä.
37,2 g l-etoksikarbonyyli-4-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia liuotetaan 55 ml:aan etanolia ja sitten lisätään sekoittaen tipoittain liuos, jossa on 47 g kalium-hydroksidia 12,5 ml:ssa vettä. Kuumennetaan 6 tunnin kuluessa sekoittaen 115 - 120°:seen, haihdutetaan kuiviin, otetaan tolueeniin, pestään kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella ja haihdutetaan alennetussa paineessa kuiviin. Jäljelle jäävä 1-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini voidaan puhdistaa dihydrokioridin kautta, sp. 270 - 272°.
Esimerkki 18: Esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saatta malla 5,7 g 1-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini reagoimaan 4-klooribentsoyylin (5,7 g) kanssa saadaan 1-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-4-(4-klooribentsoyyli)-piperatsiini. Hydrokloridi sulaa 239 - 241°:ssa.
Esimerkki 19: Esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saattamalla reagoimaan 7,2 g 4-fluoribentsoyylikloridia saadaan l-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-4-(4-fluoribentsoyyli)-piperatsiini. Hydrokloridi sulaa 218 - 225°:ssa.
Esimerkki 20: Esimerkissä 17 esitetyllä tavalla saattamalla 5,3 g l-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia reagoimaan 3-metoksibentsoyylikloridin (5,1 g) kanssa saadaan 1-[2-(4-fluorifenyyli)-etyyli]-4-(3-metoksibentsoyyli)-piperatsiini. Hydrokloridi sulaa 206 - 208°:ssa.
Esimerkki 21: 5 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperat-siinia liuotetaan 75 ml:aan dikloorimetaania ja siihen lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4,65 g 2-trifluorimetyylibentsoyylikloridia. Kuumennetaan 3i 86545 5 minuutin ajan palautusjäähdyttäen, annetaan seistä tunnin ajan huoneenlämpötilassa, haihdutetaan kuiviin, uutetaan lämpimällä asetonilla ja saostetaan heksaanilla. Saadaan 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(2-trifluorimetyyli-bentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 212 - 214°.
Esimerkki 22: Esimerkissä 18 esitetyllä tavalla saattamalla 5 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiinia reagoimaan 3-trifluorimetyylibentsoyylikloridin tai vast.
4-trifluorimetyylibentsoyylikloridin (4,65 g) kanssa saadaan 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3-trifluorimetyyli-bentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 233 - 235° (haj.) ja l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(4-trifluori-metyylibentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 235 -237°.
Esimerkki 23: Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 22,4 g 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyliJ-piperatsiinia ja 12,1 g trietyyliamiinia 200 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 18,6 g p-metyylibentsoyylikloridia 30 mltssa metyleeni-kloridia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos laimennetaan 100 ml:11a metyleeni-kloridia, pestään 2n NaOH:lla ja vedellä, kuivatetaan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen 2 kertaa alkoholista. Näin saadaan ΙΕ 2- ( 4-kloorifenyyli ) -etyyli ] -4- ( 4-metyylibentsoyyli )pipe-ratsiini, sp. 105 - 106°.
Esimerkki 24: Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 6,6 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsii-nia 70 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4,7 g 2-fluorlbentsoyy-likloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, laimennetaan n.
250 ml:lla metyleenikloridia, pestään natriumhydroksidilla „ fi ^ ^ Γ 3 2 U w w “τ u ja vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan ja karakterisoidaan hydrokloridin kautta, sp. 233 - 235°. Näin saadaan l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(2-fluoribentsoyyli) piperat-siini-hydrokloridi.
Esimerkki 25: Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 13,4 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsii-nia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4,7 g 2-metyylibentsoyy-likloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Suspensio imusuo-datetaan ja pestään jääkylmällä metyleenikloridi/eetteri-seoksella, kuivatetaan ja karakterisoidaan hydrokloridina, sp. 234 - 235,5°.
Esimerkki 26: Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 13,5 g 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsii-nia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 11,6 g 2,6-dimetyyli-bentsoyylikloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktio-seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Suspensio imusuodatetaan ja pestään jääkylmällä metyleenikloridilla ja lopuksi eetterillä, kuivatetaan ja karakterisoidaan hydrokloridina, sp. 259 - 261°. Näin saadaan 1-[2-(4-kloorifenyyli )-etyyli]-4-(2,6-dimetyylibentsoyyli) piperatsii-ni-hydrokloridi.
Esimerkki 27: Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 7,97 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsii-nia ja 3,7 g trietyyliamiinia 150 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 6,51 g 3-dimetyyliaminobentsoyylikloridia 130 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, laimennetaan metyleenikloridilla, tehdään alkaliseksi 2n NaOHrlla ja pestään vedellä, kuivate- 33 86 545 taan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Näin saadaan l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3-dimetyyliaminobentsoyy-li)-piperatsiini, sp. 110 - 112°.
3- dimetyyliaminobentsoyylikloridi valmistetaan seuraavasti: 6.66 g 3-dimetyyliaminobentsoehappoa liuotetaan 20,14 ml:aan 2n KOH:ta, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.
Näin saatuja kiteitä kuivatetaan 6 tunnin ajan 90e:ssa eksikkaattorissa. Tämän jälkeen suspendoidaan 7,85 g ka-liumsuolaa 30 ml:aan bentseeniä ja siihen lisätään tipoit-tain 4,9 g oksalyylikloridia 10 ml:ssa bentseeniä. Sekoitetaan 20 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen KC1 suodatetaan pois ja bentseenipitoinen liuos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan tummanpunainen öljy, joka saatetaan heti reagoimaan edelleen.
Esimerkki 28: Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 6,08 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsii-nia ja 2,74 g trietyyliamiinia 150 ml:ssa metyleeniklori-dia, lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 5,1 g 4-dimetyyliaminobentsoyylikloridia 130 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa, laimennetaan metyleenikloridilla, tehdään alkaliseksi 2n NaOH:lla ja pestään vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Näin saadaan 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(4-dimetyyliaminobentsoyy-li)piperatsiini, sp. 133 - 134e.
4- dimetyyliaminobentsoyylikloridi valmistetaan seuraavasti: 6.66 g 3-dimetyyliaminobentsoehappoa liuotetaan 20,14 ml:aan 2n KOH:ta, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.
34 86545 Näin saatuja kiteitä kuivatetaan 6 tunnin ajan 90e:ssa ek-sikkaattorissa. Tämän jälkeen suspendoidaan 5,5 g kalium-suolaa 40 ml:aan bentseeniä ja siihen lisätään tipoittain 3,4 g oksalyylikloridia 15 ml:ssa bentseeniä. Sekoitetaan 20 minuutin ajan huoneen lämpötilassa ja keitetään tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen KC1 suodatetaan pois ja bentseenipitoinen liuos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan keltaisia kiteitä, jotka saatetaan heti reagoimaan edelleen.
Esimerkki 29: Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 8,73 g l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsii-nia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4-asetaminobentsoehappo-anhydridiä (valmistettu 6,97 g:sta 4-asetaminobentsoehap-poa 70 ml:ssa DMF:a, 3,93 g:sta trietyyliamiinia ja 4,22 g:sta kloorimuurahaishappoetyyliesteriä 30 ml:ssa kloroformia 0 - 5°:ssa) ja sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, tehdään alkaliseksi soodaliuok-sella ja pestään neutraaliksi vedellä, kuivatetaan nat-riumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raakatuote kiteytetään uudelleen eetteristä. Näin saadaan l-[2-(4-kloorife-nyyli)-etyyli]-4-(4-asetaminobentsoyyli)piperatsiini, sp. 147 - 149°.
Esimerkki 30: Liuos, jossa on 80,5 g l-(p-kloorifenetyy-li)piperatsiinia 1200 ml:ssa CH2Cl2:a, lisätään huoneen lämpötilassa 71,9 g 3,5-dimetoksibentsoyylikloridia, joka on liuotettu 700 ml:aan CH2Cl2:a. Lisäysnopeus valitaan niin, että eksoterminen reaktio pysyy valvonnassa. Tämän jälkeen sekoitetaan 15 minuutin ajan palautusjäähdyttäen ja sitten vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 1900 ml dietyylieetteriä ja sekoitetaan 15 minuutin ajan. Muodostunut sakka imusuodatetaan. Sakka liuotetaan 3,3 litraan kiehuvaa etanolia. Jäähdytetään n. 25e:seen, joi- 35 86545 loin saostuu väritön sakka, joka imusuodatetaan, pestään pienellä määrällä etanolia ja kuivatetaan suurtyhjössä 80e:ssa 16 tunnin ajan. Näin saadaan 1-p-kloorifenetyyli- 4-(3,5-dimetoksibentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 244 - 246° (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 72,9 g 3,5-dimetoksibentsoehappoa suspendoidaan 320 ml:aan tolueenia ja siihen lisätään 2 tippaa dimetyyliformamidia. Suspensio kuumennetaan 50°:seen. Tässä lämpötilassa lisätään tipoittain 40 ml tionyylikloridia 10 minuutin kuluessa. Sitten kuumennetaan 90°:seen (voimakas kaasunke-hitys) ja sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Lisätään tolueenia, minkä jälkeen haihdutetaan uudestaan. Öljyistä jäännöstä kuivatetaan vielä 15 minuutin ajan suur-tyhjössä. Näin saadaan 3,5-dimetoksibentsoyylikloridi.
Esimerkki 31: Esimerkissä 30 esitetyllä tavalla saadaan: 3,5-diklooribentsoyylikloridista 1-(4-kloorifenetyyli)-4-(3,5-diklooribentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp.
239 - 241", 2,6-dimetoksibentsoyylikloridista l-(4-kloorifenetyyli )-4-(2,6-dimetoksibentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 243 - 244° (haj.) (kiteytettynä metyleeniklo-ridi/heksaanista), 3,5-dimetyylibentsoyylikloridista l-(4-kloorifenetyyli)-4-(3,5-dimetyylibentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi , sp. 228 - 231° (haj.) (kiteytettynä etanolista) .
Esimerkki 32: Huoneen lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa on 5 g l-(4-kloorifenetyyli)-piperatsiinia 75 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittain 10 minuutin kuluessa liuos, jossa on 4,65 g 2-trifluorimetyylibentsoyy-likloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta kuumennetaan 5 minuutin ajan palautusjäähdyttäen, sen anne- t i c: i 5
36 ί l v ' J
taan seistä tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten se haihdutetaan. Jäännös suspendoidaan kuumaan asetoniin ja se suodatetaan heksaanin lisäyksen jälkeen. Näin saadaan 1-(4-kloorifenetyyli)-4-(2-trifluorimetyylibentsoyyli)-pi-peratsiini-hydrokloridi, sp. 212 - 214°.
Esimerkki 33: 10 g 3-asetaminobentsoehappoa liuotetaan 100 ml:aan DMF:a. -5...0°:ssa lisätään tipoittain sekoittaen ensin 5,65 g trietyyliamiinia ja sitten 6,05 g 40 mlraan CH2Cl2:a liuotettua kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Sekoitetaan vielä 30 minuutin ajan 0...+5°:ssa ja lisätään samassa lämpötilassa tipoittain 12,54 g 1-(p-kloorifen-etyyli)-piperatsiinia 75 ml:ssa DMF:a. Sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 350 ml:aan CH2Cl2:a ja pestään 150 ml:11a 2N NaOH:a ja 50 ml:lla vettä ja kuivatetaan Na2S04:n päällä. Suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan ruskea öljy, joka kiteytetään eetterillä. Kiteytetään uudelleen etanolin ja eetterin seoksesta. Näin saadaan 1-[2-(p-kloorifenyy-li)-etyyli]-4-(3-asetamidobentsoyyli)-piperatsiini, sp.
101 - 107e.
Esimerkki 34: 3,42 g bentsyylipiperatsiinia liuotetaan 35 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 2,1 g trietyyliamiinia ja sitten tipoittain jääjäähdytyksessä 3,4 g 3-metoksi-bentsoyylikloridia 30 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktio-seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa ja pestään sitten vedellä. Kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan liuos tyhjössä kuiviin. Öljyinen 1-bentsyy- li-4-(i3-metoksibentsoyyli)-piperatsiini liuotetaan 150 ; ml:aan puhdasta alkoholia ja debentsyloidaan Pd-C:llä (0,5 g). Hydrauksen päätyttyä seos suodatetaan pois katalysaattorista ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Näin saatu öljyinen N-(3-metoksibentsoyyli)-piperatsiini laitetaan p-kloorifenetyylibromidin (3,8 g) kanssa sulfauskolviin ja kuumennetaan 100*:seen. 60e:ssa tapahtuu hieman eksotermi- 37 8 6 5 4 5 nen reaktio. Pidetään 3 tunnin ajan 100®:ssa, seos jäähdytetään ja liuotetaan 400 ml:aan metyleenikloridia, siihen lisätään 2N NaOH:a, ravistellaan ja metyleenikloridi-faasi pestään 2 kertaa vedellä. Orgaaninen faasi kuivatetaan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Öljyinen l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3-metoksibentsoyyli)-pipe-ratsiini liuotetaan isopropanoliin ja siihen lisätään suolahappoa. Lisätään eetteriä, jolloin kiteytyy hydroklo-ridi, sp. 230 - 232®.
Esimerkki 35; 36,05 g:aan 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]- 4-(3,5-dihydroksibentsoyyli)-piperatsiinia, joka on 140 ml:ssa 10-%:sta kaliumhydroksidia, lisätään varovasti 25,2 dimetyylisulfaattia. Reaktioseos lämmitetään 30 minuutin kuluessa 100":seen ja uutetaan CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivatetaan MgS04:n päällä ja haihdutetaan. Öljyinen 1-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3,5-di-metoksibentsoyyli)-piperatsiini puhdistetaan hydrokloridin kautta, sp. 244 - 246® (haj.).
Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 50 g 3,5-dihydroksibentsoehappoa suspendoidaan 132,2 g:aan . asetanhydridiä ja kuumennetaan 50°:seen. Lisätään 15 tip paa kons. H2S04:a ja muodostunutta liuosta sekoitetaan tunnin ajan 60e:ssa. Reaktioseos kaadetaan jäähän ja uutetaan CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaa vedellä, kuivatetaan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetteristä ja näin saadaan 3,5-diasetoksibentsoehappo, sp. 140 - 145*.
42 g 3,5-diasetoksibentsoehappoa, 300 ml bentseeniä ja 26 ml tionyylikloridia kuumennetaan 5 tunnin ajan palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös otetaan bentseeniin ja haihdutetaan uudelleen. Näin saadaan 3,5-diasetoksibentsoyylikloridi, sp. 85 - 87®.
38 8 6 5 4 5
Esimerkissä 1 esitetyllä tavalla saadaan 3,5-diasetoksi-bentsoyylikloridistä l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3,5-diasetoksibentsoyyli)-piperatsiini-hydrokloridi, sp. 220° (haj.).
Liuosta, jossa on l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-4-(3,5-diasetoksibentsoyyli)-piperatsiinia 500 ml:ssa metanolia ja 285 ml IN NaOH:a, sekoitetaan 16 tunnin ajan 20°:ssa. Reaktioseos laimennetaan H20:lla ja saatetaan etikkahapol-la pH-arvoon 6. Saostuneeseen öljyiseen sakkaan sekoitetaan CH2Cl2:a ja sitten se imusuodatetaan. Kiteytetään etanolista, jolloin saadaan l-[2-(4-kloorifenyyli)-etyy-li]-4-(3,5-dihydroksibentsoyyli)-piperatsiini, sp. 217 -221°.

Claims (10)

  1. 39 86545
  2. 1. Menetelmä kaavan I • — · Ari-CO-N^ ^N-CH2-CH2-Ar2 (I) • · mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien l-aroyyli-4-aral-kyylipiperatsiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa Ar^ merkitsee substituoimatonta tai yhden tai kaksi kertaa C^-C-y-alkyylillä, C^-C7-alkoksilla, sya-nolla, halogeenilla, trifluorimetyylillä, aminolla, Ο^-Οη-alkyyliaminolla, di-C^-Cy-alkyyliaminolla ja/tai C^-C·;-alkanoyyliaminolla substituoitua fenyyliä ja Ar2 tarkoittaa substituoimatonta tai C1-C7-alkoksilla tai halogeenilla kerran substituoitua fenyyliä, tunnettu siitä, että a) kaavan Ar1-X1 (Ha) mukainen yhdiste tai sen suola, jossa kaavassa merkitsee karboksia tai reaktiokykyistä funktionaalisesti muunnettua karboksia, saatetaan reagoimaan kaavan Xz-n( ^>-CH2-CH2-Ar2 (Hb) • — « mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa X2 merkitsee vetyä tai aminosuojaryhmää, tai b) kaavan 4o 86 545 An-CO-N^ ^NH (Ilia) mukainen yhdiste tai sen suola saatetaan reagoimaan kaavan X3-CH2-CH2-Ar2 (Illb) mukaisen yhdisteen tai sen suolan kanssa, jossa kaavassa X3 merkitsee hydroksia tai reaktiokykyistä esteröityä hyd-roksia, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi, joissa Ar^ merkitsee C^-Cy-alkoksilla mono-tai disubstituoitua fenyyliä, alkyloidaan kaavan Ar °-C0-N^ ^N-CH2-CH2-Ar2 (VI) ·— · mukainen yhdiste tai sen suola, jossa Ar^ merkitsee hyd-roksilla mono- tai disubstituoitua fenyyliä, ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava vapaa kaavan I mukainen yhdiste suolaksi ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatava suola vapaaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(3,5-dimetoksibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini tai sen suola.
  4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(2,6-dimetyylibentsoyyli)- 4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini tai sen suola. 41 86 545
  5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(3-dimetyyliaminobentsoyy-li)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini tai sen suola.
  6. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(4-dimetyyliaminobentsoyy-li)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini tai sen suola.
  7. 6. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(4-asetaminobentsoyyli)-4- [2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini tai sen suola.
  8. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan l-(4-klooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini tai sen suola.
  9. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan 1-(3-trifluorimetyylibentso-yyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini tai sen suola. . 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- ; t u siitä, että valmistetaan l-(4-fluoribentsoyyli)-4-[2- (4-fluorifenyyli)etyyli]-piperatsiini tai sen suola.
  10. 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -: n e t t u siitä, että valmistetaan 1-(3-metoksibentsoyy- li)-4-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-piperatsiini, 1-(3-me-toksibentsoyyli)-4-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-piperatsiini , 1- ( 3-metoksibentsoyyli)-4-[2-(3-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini, l-(4-metoksibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyy-li)etyyli]-piperatsiini, l-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-4-(2-fenyylietyyli)-piperatsiini, l-(3,4-dimetoksibentsoyyli)- 4-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-piperatsiini, l-(3-asetamino- 42 86 545 bentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]-piperatsiini, 1-(5-syano-2-metoksibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli) etyyli ]-piperatsiini, 1-(2-klooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloori-fenyyli) etyyli]-piperatsiini, 1-(2-fluoribentsoyyli) —4—[2-(4-kloorifenyyli Jetyyli]-piperatsiini, 1-(4-trifluorime-tyyli-bentsoyyli)-4-[2(4-kloorifenyyli) etyyli]-piperatsiini, 1-(2-trifluorimetyylibentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli)-etyyli]-piperatsiini, 1-(4-fluoribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli) etyyli]-piperatsiini, 1-(3-fluoribentsoyyli)- 4-[2-(4-kloorifenyyli) etyyli]-piperatsiini, 1-(2,4-di-klooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli) etyyli]-piperatsiini, 1-(2,6-diklooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli) etyyli]-piperatsiini, 1-(3,4-diklooribentsoyyli)-4-[2-(4-kloorifenyyli ) etyyli ]-piperatsiini, 1-(4-klooribentsoyyli)-4-[2-(4-fluorifenyyli)etyyli]-piperatsiini tai jokin näiden suola.
FI872637A 1986-06-16 1987-06-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner. FI86545C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH242086 1986-06-16
CH242086 1986-06-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI872637A0 FI872637A0 (fi) 1987-06-12
FI872637A FI872637A (fi) 1987-12-17
FI86545B FI86545B (fi) 1992-05-29
FI86545C true FI86545C (fi) 1992-09-10

Family

ID=4233392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI872637A FI86545C (fi) 1986-06-16 1987-06-12 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4804661A (fi)
EP (1) EP0250361B1 (fi)
JP (1) JPS62298580A (fi)
KR (1) KR880000410A (fi)
AT (1) ATE98237T1 (fi)
AU (1) AU603584B2 (fi)
DD (1) DD263289A5 (fi)
DE (1) DE3788373D1 (fi)
DK (1) DK167187B1 (fi)
ES (1) ES2060607T3 (fi)
FI (1) FI86545C (fi)
HU (1) HU202508B (fi)
IE (1) IE61477B1 (fi)
IL (1) IL82817A0 (fi)
MX (1) MX6924A (fi)
MY (1) MY102447A (fi)
NO (1) NO169961C (fi)
PH (1) PH23350A (fi)
PT (1) PT85079B (fi)
ZA (1) ZA874278B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
EP0385043A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New derivatives of 4-substituted piperazines
EP0489690A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte N-Benzoyl-N'-(2-phenylethyl)-piperazine
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5384319A (en) * 1993-01-06 1995-01-24 Ciba-Geigy Corporation Aminoalkylphenyl compounds
US5380726A (en) * 1993-01-15 1995-01-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted dialkylthio ethers
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
JP6486198B2 (ja) * 2015-05-27 2019-03-20 国立大学法人 宮崎大学 アンチモンイオンの抽出剤及びアンチモンイオンの回収方法
WO2023117119A1 (de) * 2021-12-23 2023-06-29 Symrise Ag Wirkstoffe mit mundwässerndem und kribbelndem/prickelndem effekt und zubereitungen, die diese enthalten

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL105768C (fi) * 1959-02-25
US3000892A (en) * 1959-11-16 1961-09-19 Paul A J Janssen 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines
FR7170M (fi) * 1966-12-28 1969-08-11
CH590261A5 (fi) * 1973-07-10 1977-07-29 Ciba Geigy Ag
US3917617A (en) * 1973-10-01 1975-11-04 Sharps Ass 1-{8 2,6-Dihydroxy-4-hydrocarbyl-benzoyl{9 polymethyleneimines and derivatives
JPS50151885A (fi) * 1974-05-29 1975-12-06
EP0008072B1 (de) * 1978-08-10 1984-02-22 Ciba-Geigy Ag Substituierte Anthranilsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Herstellung
AU546260B2 (en) * 1980-06-16 1985-08-22 Ferrosan A.B. Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
FR2522325B1 (fr) * 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
AU545463B2 (en) * 1982-06-25 1985-07-18 Kowa Co. Ltd. Benzoyl piperacine esters
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
US4804661A (en) 1989-02-14
NO872480D0 (no) 1987-06-15
MX6924A (es) 1993-12-01
PT85079B (pt) 1990-03-08
IL82817A0 (en) 1987-12-20
FI872637A (fi) 1987-12-17
FI872637A0 (fi) 1987-06-12
NO169961B (no) 1992-05-18
DE3788373D1 (de) 1994-01-20
PT85079A (en) 1987-07-01
DD263289A5 (de) 1988-12-28
DK303387D0 (da) 1987-06-15
PH23350A (en) 1989-07-14
ZA874278B (en) 1987-12-15
FI86545B (fi) 1992-05-29
JPH0579065B2 (fi) 1993-11-01
ES2060607T3 (es) 1994-12-01
EP0250361A3 (en) 1990-01-31
NO169961C (no) 1992-08-26
MY102447A (en) 1992-06-30
EP0250361B1 (de) 1993-12-08
NO872480L (no) 1987-12-17
JPS62298580A (ja) 1987-12-25
IE871582L (en) 1987-12-16
DK167187B1 (da) 1993-09-13
IE61477B1 (en) 1994-11-02
DK303387A (da) 1987-12-17
HUT44529A (en) 1988-03-28
ATE98237T1 (de) 1993-12-15
EP0250361A2 (de) 1987-12-23
AU7421987A (en) 1987-12-17
KR880000410A (ko) 1988-03-25
HU202508B (en) 1991-03-28
AU603584B2 (en) 1990-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5356893A (en) Benzanilide derivatives
US4988814A (en) Tertiary alkyl functionalized piperazine derivatives
FI86545C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1-aroyl-4-aralkylpiperaziner.
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
NO162818B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner.
CA3061239A1 (en) Histone deacetylase inhibitors
US4559349A (en) Carboxamides
CZ222392A3 (en) Amino substituted piperazine derivatives
NO760054L (fi)
CS228910B2 (en) Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids
US4505913A (en) Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds
US5369103A (en) Piperazine derivatives
US4957928A (en) Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
NO170012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider
US4461905A (en) Imidazole derivatives
US4080452A (en) N-acyl anilines, useful for gastro-enterological disorders
DK159850B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater
CA1281328C (en) Disubstituted piperazines
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
FI86634C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-hydroxipyrid-6-ylsubstituerade amidiner.
SU451236A3 (ru) Способ получени -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей,или их -окисей
US3299050A (en) Thiaxanthene derivatives
NZ220684A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
EP1383753A1 (en) Piperazine-benzamide derivatives useful as apob-100 and/or mtp inhibitor
PL116495B1 (en) Process for preparing novel derivatives of carboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CIBA-GEIGY AG