PT85079B - Processo para a preparacao de piperazinas di-substituidas - Google Patents

Processo para a preparacao de piperazinas di-substituidas Download PDF

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Description

«PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PIPERAZInAS DI-SUBSTITUIDAS”
e de seus sais, em que cada um dos Ατχ e Àr2, independentemente um do outro, representa fenilo que ê insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo C^-C?, alcoxilo ciano, halogênio, trifluorometilo, amino, alquilamino C^-Cr?, dialquilamino C^-C? e/ou por alcanoilamino C^-G?» Estes compostos podem ser usados como ingredientes activos de medicamentos, nomeadamente como analgésicos»
O processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula
- Σ1 ou um seu sal, em que Xj representa carboxi ou carboxi activado, com um composto de fórmula
(Ilb), ou com um seu sal, em que X2 representa hidrogénio ou um giu po amino-protector.
A invenção refere-se a piperazinas 1,4-di-su.Dstituid.ae de fórmula e seus sais, em que cada um dos Ar-^ e Ar^, independentemente um do outro, representa fenilo que é insubstituido ou mo-
ciano, halogenio, trifluorometilo, amino, alquilamino C^-
por alcanoilamino 0,-0«, à sua produção e utilização, a preparações farmacêuticas contendo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e à sua produção»
Os compostos de fórmula I podem estar na forma de sais de adição ácida, especialmente sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, como ácidos minerais, por exemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou áci dos hidro-hálicos, com ácidos carboxílicos orgâncios fortes, como os ácidos alcanocarboxílicos Cj-C/p por exemplo ácido acético, como ácidos dicarboxílicos facultativamente insaturados, por exemplo ácido oxálico, malónico, maleico ou fumárico, ou como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido tartárico ou ácido cítrico, ou com ácidos sulfónicos,
facultativamente substituído, por exemplo ácido metano- ou £-tolueno-sulfónico. Os sais de adição ácida correspondentes podem ser formados em um ou mais centros básicos, sendo obti
- 4 dlos, por exemplo, sais mono- ou di-piperazínio correspondeu tes,
Também incluídos estão sais que são con venientes para utilizações farmacêuticas, uma vez que podem ser usados, por exemplo, para o isolamento ou purificação de compostos livres de acordo com a invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A menos que de outra forma definido, as definições gerais utilizadas até aqui e daqui em diante têm especialmente os significados seguintes.
Alquilo Cj-O? θ’ Ρ0Γ θΧθΒφίθ» metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-
-butilo ou terc.-butilo, e também inclui os correspondentes radicais pentilo, hexilo e heptilo. 0 alquilo é prefe
rido. Àlcoxilo C^-C? é especiàlmente metoxilo,
etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo e sec.- e terc.-butoxilo.
acetilo, C2-°5 5 Prefetid0 dades farmacológicas.
Halogénio é especialmente halogénio com um número atómico até e incluindo 35» como o fluor, cloro e bromo, e também iodo.
Alcanoílo Oj-C? é especialmente formilo, butirilo ou pivaloílo, o alcanoílo
Os novos compostos t$m valiosas proprie Por exemplo, apresentam, especialme^ te, acção analgésica, a qual pode ser demonstrada, por exemplo, na base da inibição do sindroma da contorsão induzi.
propionilo,
- 5 da pela fenil-p-benzoquinona em ratinhos numa dose de aproximadamente 0,1 mg/kg P.O· e acima·
A actividade analgésica é também notada no teste da contorsão pelo acido acético em ratos numa dose de aproximadamente 0,1 mg/kg e acima, sendo o procedimento análogo á metodologia descrita em Pain Res. and Therap. Vol. 1, 1976, pagina 517 (Raven Press H.A.)·
As investigações mostraram surpreendentemente que os compostos de acordo com a invenção têm um novo perfil de acção· Por exemplo, verificou-se que os compostos de formula I e seus sais não afectam a cascata do ácido araqul dónico e, por exemplo, por isso não podem ser classificados como inibidores da prostaglandina sintetase· Estes compostos também não podem ser classificados como sendo do tipo morfina·
Assim, os compostos de fórmula I e seus sais podem ser usados, por exemplo, como analgésicos para o tratamento da dor. A invenção também se refere à utilização dos compostos de acordo com a invenção para a elaboração de medicamentos, especialmente analgésicos, e para o tra tamento terapêutico e profilático do corpo humano e também de animais, especialmente para o tratamento da dor· A formulação comercial dos ingredientes activos pode também ser incluida.
A invenção refere-se especialmente a com postos de fórmula I e seus sais em que A^ representa fenilo que é insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo
aleoxilo C^-C?
ou por halogénio.
A invenção refere-se especialmente a compostos de fórmula I e seus sais em que Ατχ representa fenilo que ê insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo alcoxilo 0^-C^, halogénio, trifluorometilo, dialquilamino Οχ-Ο4 e/ou por aloanoilamino 0^, e Ar£ represeu ta fenilo que ê insubstituido ou mono- ou di-substituido por alcaxilo C^-0^ ©a Por halogénio.
A invenção refere-se especialmente a compostos de fórmula I e a seus sais em que Ar^ representa fe nilo que ê mono-substituído por halogénio com um número atomico até e incluindo 35» como o flúor, ou cloro, especialmente na posição 2 ou 4, por trifluorometilo, especialmente na posição 2 ou 3» por dialquilamino Cj-C^» como dimetilamino, especialmente na posição 3» ou por aloanoilamino Og-Ccp como acetilamino, especialmente na posição 3» ou representa fenilo que è di-substituido por alquilo O^-C^, como metilo, especialmente nas posiçães 2 e 6, ou por alcoxilo Cj-C^» como metoxilo, especialmente nas posiçães 3 e 4 ou 3 e 5» ©
Arg representa fenilo que é mono-substituido por halogénio com um número atómico até e incluindo 35» como o flúor ou cloro, especialmente na posição 4·
A invenção refere-se especialmente a com postos de fórmula I e seus sais em que Ατχ representa fenilo que ê insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo °1“θ4’ alcozil° halogénio e/ou por trifluorometilo, e Ar2 representa fenilo que é mono-substituido por halogénio.
A invenção refere-se especialmente a com postos de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa fenilo que ê insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo C^—C4» alcoxilo Cj-Cqp halogénio e/ou por trifluorometilo, e representa fenilo que ê mono-substituido por alcoxilo
A invenção refere-se mais especialmente a compostos de formula I e seus sais em que Ar^ representa
3,5-dialcoxi(C^-0^)fenil, especialmente 5,5-dimetoxifenil, e Ar2 representa 4-halogénio, especialmente 4-elorofenilo.
I
A invenção refere-se mais especialmente a compostos de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa
2- ou 4-fluorofenilo, 2- ou 4-clorofenilo, 2- ou 3-trifluo- rometilfenilo, 3- ou 4-dimetilaminofenilo, 5- ou 4-acetilaminofenilo, 3,4- ou 3,5-dimetoxifenilo ou 2,6-dimetilfenil, ‘ e At2 representa Wluoro- ou 4-oloro-fenilo.
A invenção refere-se mais especialmente a compostos de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa 2ou 4-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo,
3- ou 4-dimetilaminofenilo ou 3- ou 4-acetilaminofenilo, e Arg representa 4-fluoro- ou 4-cloro-fenilo*
A invenção refere-se mais especialmente a compostos de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa fenilo que e mono-substituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro ou por trifluorometilo ou que é di-substituido por met toxilo, e Ar2 representa fenilo que ê mono-substituido por flúor ou cloro.
A invenção refere-se mais especialmente a compostos de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa fe nilo que é mono-substituido por metilo ou flúor, e Arg repre senta fenilo que ê mono-substituido por fluor ou cloro, especialmente 4-fluoro- ou 4-clorofenil.
A invenção refere-se mais especialmente a compostos de fórmula I e seus sais em que Ar·^ representa
2- ou 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo ou 3,5-dimetoxifenilo, e At2 representa 4-fluoro ou 4-eloroíenilo.
A invenção refere-se especialmente aos novos compostos mencionados nos Exemplos e aos processos da sua produção·
A invenção refere-se também a processos para a produção dos compostos de acordo com a invenção· A produção de compostos de formula e seus sais e efectuado du ma forma conhecida per se e é caracterizada, por exemplo , por
a) um composto de férmula
Ar·^ — Xj* ou um seu sal, em que representa carboxilo ou carboxilo modificado funcionalmente reactivo, ser feito reagir com um composto de férmula
(iib), ou um seu sal, em que Xg representa hidrogénio ou um grupo amino-protector, ou
b) um composto de férmula
ou um seu sal ser feito reagir com um composto de formula
X3 - CH2 - CH2 Ar2 ou um seu sal, em que X^ representa hidroxilo ou hidroxilo esterifiçado reactivo, ou
c) um composto de fórmula
(IV),
ou um seu e o outro hidroxilo sal» em que um dos radicais X^ e X^ * un grupo de fírmula -CHg-OHg-Zj, ou hidroxilo esterifiçado reactivo, ê hidrogénio e X^ representa é condensado intramolecularmente, ou
d) um composto de formula Ari
-Υ-Ν^ 'N-CH.-CH.-Ar
\._.Z (V) , ou um seu sal, em que Y representa um grupo que pode ser oxi dado em -CO-, ê oxidado, ou
e) para a produção de compostos de fórmula I e seus sais em que Αγ^ representa fenilo que ê mono- ou di-súbstituido por alcoxilo C^-C?, um composto de fórmula
(VI), ou um seu sal, em que Ar® representa fenilo que é mono- ou di-súbstituido por hidroxilo, é alquilado e, se desejado, um composto obtido de acordo com o processo ou por outros meios ê convertido num diferente composto de fórmula I, uma mistura isomérica obtida de acordo com o processo ê separado aos seus componentes, um composto livre de fórmula I obtido de acordo com o processo é convertido num sal e/ou um sal obtido de acordo com o processo é convertido num composto livre de fórmula I ou num seu sal diferente.
As reacçSes descritas nas variantes anteriores e daqui em diante mencionadas são desenvolvidas duma forma conhecida per se. por exemplo na ausência, ou vulgarmente na presença, ou um solvente convenientemente ou diluente ou uma sua mistura, sendo a operação desenvolvida, se pretendido, com arrefecimento, á temperatura ambiente ou com aquecimento, por exemplo numa gama de temperaturas de aproximadamente de -782 até à temperatura de ebulição do meio de reacção, preferivelmente de aproximadamente -102 a aproxi, madamente 1502C, e, se necessário, num contentor fechado, sob pressão, numa atmosfera de gás inerte e/ou sob condiçães anidras·
Os materiais de partida de formula IIa e Ilb, Illa e Illb, IV, V e VI, que são mencionados anteriormente e daqui para diante e que foram desenvoldidos para a produção dos compostos de férmula I e seus sais, são nalguns casos conhecidos ou podem ser da mesma forma produzidos por métodos conhecidos per se· por exemplo analogamente aos variantes de processo descritos anteriormente·
Nos materiais de partida, 0 centro básico pode estar, por exemplo, na forma de sais de adição ácida, por exemplo com os ácidos mencionados anteriormente em relação a sais de compostos de férmula I, enquanto os compos, tos de partida com grupos acldicos podem formar sais com bases Sais convenientes com bases são, por exemplo, sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos correspondeu tes, por exemplo sais de sodio, potássio ou magnésio, sais de metais de transição farmaceuticamente aceitáveis, como sais de zinco ou cobre, ou sais de amónia ou aminas orgânicas, como aminas cíclicas, como mono-, di- ou tri-hidroxialquilaminas 0^-0^, hidroxialquil(Gj-C?)alquilaminas Cj-G? ou poli-hidroxialquilaminas C^-C^· Aminas cíclicas são, por exemplo, morfolina, tiomorfolina, piperidina ou pirrolidi- 12
xia. Gomo monoalquilaminas Οχ-C? tomam-se em consideração, por exemplo, etil ou terc.-butilamina, como dialquilaminas
Οχ-Ο^ tomam-se em considerção, por exemplo, dietil- ou diisopropilamina, e como trialquilaminas 0χ-0? tomam-se em consideração, por exemplo, trimetil ou trietilamina· Hidro xialquilaminas Οχ-Ο^ correspondentes são, por exemplo, mono ou si- ou trietanolaminas, e h.idroxialquil(Cx-Gp?)-alquipor exemplo, ii,a-dimetilamino- ou ώ,Λe também glucosamina que é uma poli-hilaminas (Οχ—sao, -dietilaminoetanol, droxialquilamina 0θ·
Χχ carboxilo modificado funcionalmente reactivo é, por exemplo, carboxilo esterifiçado, especialmente esterifiçado reactivo, carboxilo anidrizado ou carboxilo amidado.
Carboxilo esterifiçado é, por exemplo, alcoxicarbonilo 0χ-0? facultativamente substituido, como eto xocarbonilo, mas é preferivelmente carboxilo esterifiçado re activo, por exemplo viniloxicarbonilo que é facultativamente adicionalmente activado, por exemplo por alcoxilo Οχ-C? ou por carbamoilo faeultativamente substituido, como 1-alcoxi (Οχ-Ο?)viniloxicarbonilo, por exemplo 1-etoxiviniloxicarbonilo, ou 2-(N-alquil(Gx-Cr?)carbamoil)-viniloxicarbonilo, por exemplo 2-(N-etilcarbamoil)-viniloxicarbonilo, e fenoxicarbonilo ou tiofenoxicarbonilo cada um dis quais é facultati vamente substituido, por exemplo por nitro, halogénio, alcano-sulfonilo 0χ-0? ou por fenilazo, como 4-nitro, 2,4,5-tricloro-, pentacloro-, 4-metano-sulfonil- ou 4-fenilazofenoxicarbonilo, tiofenoxicarbonilo ou 4-nitrotiofenoxicarbo nilo, e também metoxicarbonilo activado, por exemplo metoxi carbonilo substituido por ciano ou por carboxilo facultativamente esterifiçado, especialmente cianometoxicarbonilo. Gar boxilo esterifcado reactivo pode também ser 1,1- ou 2-isourei docarbonilo 1,3-di-substituido, como 1,1-dialquilo inferior,
1,1-diaril ou 1,l-diarilalquil(C^-Cr?)-2-isoureidocarbonilo, por exemplo 1,1-dietil-, 1,1-difenilo- ou l,l-dibenzil-2-isoureidocarbonilo, ou l,3-dicicloalquil-2-isoureidocarbonilo, por exemplo l,5-diciclo-hexil-2-isoureidocarbonilo, ou lí-alquilenoCCg-C^amino-oxicarbonilo, como H-piperidinilo xicarbonilo, e também H-imino-oxicarbonilo, por exemplo js-succinimido-oxicarbonilo ou fí-ftalimido-oxicarbonilo.
Carboxilo anidrizado é para ser entendi, do como sendo por exemplo, alcoxicarboniloxicarbonilo C^-C? facultativamente ramificado, como etoxi- ou isobutoxicarboni loxicarbonilo, halocarbonilo, como clorocarbonilo, halofosforiloxicarbonilo, como diclorodosforiloxicarbonilo ou alcanoiloxicarbonilo C^-C? facultativamente substituído, por exemplo por halogénio ou arilo, como pivaloiloxicarbonilo, trifluoroacetoxicarbonilo ou fenilacetoxicarbonilo· Carboxilo anidrizado pode também ser carboxilo simetricamente anidrizado de formula Ar^-CO-O-COCarboxilo amidado reactivo é, por exem pio, 1-imidazolil-carbonilo ou 1-pirazolilcarbonilo cada um dos quais é facultativamente substituído, por exemplo, por alquilo C^-C?, como 5»5-dimetilpirazolilcarbonilo.
Um grupo amino-protector Xg é, por exemplo, acilo, como alcanoilo Cj-C?, por exemplo formilo ou acetilo, halocarbonilo, como clorocarbonilo, e também (hetero)arilsulfonilo facultativamente substituído, como 2-piridil-2-nitrofenilsulf onilo·
Ho contexto da descrição do processo anterior e daqui para diante, hidroxilo esterifiçado reactivo, por exemplo Xj, a menos que de forma definido, ê especialmente hidroxilo esterificado por um acido inorgânico forte ou acido sulfonico orgânico, por exemplo halogénio, como cloroi bromo ou iodo, sulfoniloxilo, como hidroxissul foniloxilo, halossulfoniloxilo, por exemplo fluorossulfoniloxilo, aloanossulfoniloxilo C^-Cy facultativamente substitui do, por exemplo, por halogénio, por exemplo metano- ou trifluorometanossulf oniloxilo, cicloalcanossulfoniloxilo Cy-C?, por exemplo cielo-hexano s sulf oniloxilo, ou benzenossul foniloxilo facultativamente substituído, por exemplo, por alquilo Cj-C? ou halogénio, por exemplo £-bromofenil- ou £-toluenossulfoniloxilo·
Se, por exemplo, são usadas bases nas reacçóes descritas anteriormente e daqui em diante, são convenientes, por exemplo, a menos que de outra forma indicadov hidróxidos de metais alcalinos, hidretos, arnidas, alcoxidos, carbonatos, trifenilmetiletos, dialquilamidas 0^0^, aminoalquilamidas Oj-C? ou alquilsililamidas ou naftalenoamidas, alquilaminas heterociclos básicos, hi dréxidos de amónio e também aminas carbocíclicas. Podem ser mencionados a tlfulo de exemplo: hidróxido de lltio, hidróxido de sodio, hidreto de sodio, amida de sodio, ou etóxido de sédio, carbonato ou tero.-butóxido de potássio, trife nilmetileto de lítio ou diisopropilamida, 3-(aminopropil)-amida de potássio, ou bis-(trimetilsilil)-amida, dimetilaminonaftaleno, di- ou trietilamina, piridina, hidróxido de benziltrimetilamónio, l,5-diazabiciclo/~4»3«O.Zo.on-5-eno (DBa) e também l,8-diazabicicloi(/-5.4.0j7úiidec-7-eno (DBU).
Variante a):
A N-acilação de acordo com o processo e desenvolvida duma forma conhecida ner se. se necessário na presença dum agente de condensação, especialmente um agente de condensação básico. Bases convenientes são, por exemplo, representantes das bases mencionadas anteriormente· Em mui- 15 -
tos casos» a basicidade do composto de fórmula ITb é suficiente·
Se Xj^ representa cartozilo, são fornados, por exemplo, primariamente os correspondentes sais de amónio que podem ser desidratafos por aquecimento ou por tratamento com agentes de desidratação convenientes (como agentes de condensação), como carbodiimidas, por exemplo B,M·-dialquil(inferior)- ou Η,Ν’-dicicloalquilcarbodiimida, vantajosamente com a adição de n-hidroxissuccinimida ou facultativamente substituída, por exemplo halo-, alcoxilo(inferior) -, ou alquilo(inferior)-substituída, 1-hidroxibenzotriazolo ou K-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxamida, e também N,is-carbonildiimidazolo. Usando carbodiimidas podem ser formadcs intermediariamente, por exemplo, também os correspondentes compostos 1-isoureidocarbonilo. Como agentes de condensação que ligam água ainda podem ser usados N-etoxicarbonil-2-etoxi, -1,2-di-hidroquinolina, fosforilcianamidas ou fosforilazidas, como dietilfosforilcianamida ou difenilfosforilazida, dissul feto de trifenilfosfina ou haletos de 1-alguil(inferior)-2-halopiperidínio, como iodeto de l-metil-2-cloropiridlnio.
Se os compostos de fórmula lia contêm fenilo substituído na posição 2 por anino e se representa carboxilo, tal composto de fórmula lia pode estar na forma dum correspondente anidrido do ácido isatico·
Os materiais de partida usados neste processo variante são em alguns casos conhecidos ou podem ser produzidos por processos conhecidos per se.
Para a produção de compostos de fórmula (lia) em que X^ representa alcoxicarbonilo C-j-C? facultativamente substituído, o ácido livre (Xj « carboxilo) ou um anidrido ácido (X^ representa, por exemplo, halocarbonilo) po- 16 -
dem geralmente ser usados como material de partida e faz-se reagir, por exemplo, com o álcool correspodente, que esta, se necessário, na forma reactiva, por exemplo um haleto de alquilo Cj-Cr?· A produção de compostos de fórmula (lia) em que X^ representa viniloxicarbonilo facultativamente adicionalmente activado pode ser efectuada, por exemplo, por trans-esterificação dum éster de alquilo C^-C? com acetato de vinilo (método do éster de vinilo activado), por reacção do ácido livre de compostos de formula (lia) com alcoxiacetileno inferior (por exemplo método do etoxiacetileno) ou, anâlo gamente ao método de Wooeward, com um sal de 1,2-oxazolio. Compostos de fórmula (lia) contendo fenoxicarbonilo ou tiofenoxicarbonilo facultativamente substituído podm ser obtidos, por exemplo, partindo do ácido livre, de acordo com o método da carbodiimida, por reacçao com o correspondente (tio) fenol. Da mesma forma partindo do ácido livre de fórmula (lia), é possível obter compostos de fórmula )IIa) em que X^ representa metoxicarbonilo activado ou 2-isoureidocarbonilo
1,1- ou 1,5-di-substituido, por exemplo por reacção com um haloacetonitrilo, como o cloro-acetonitrilo (método do éster de cianometilo) ou com uma carbodiimida ou cianamida (método da carbodiimida ou cianamida), respectivamente. Compostos N-alquileno (Cg-Cr^amino-oxicarbonilo e H-imido-oxicarbonilo de fórmula (lia) podem ser produzidos, por exemplo quando se usa o ácido livre de fórmula (lia), a partir dos correspondentes compostos N-hidrxilo com o auxílio de carbodiimidas de acordo com o método dos ésteres fl-hidroxilo activados. Para a produção de compostos de fórmula (lia) em que Xj representa alcóxi(Ci-C^carbonilixocarbonilo facultativamente ramificado, halofosforiloxicarbonilo ou alcanoil(C^-C?)oxicarbonilo facultativamente substituído, e possível usar como material de partida, por exemplo, o ácido livre de fórmula (lia) que pode ser tratado, por exemplo, com um haleto correspondente como um haketo ácido alquilCC^-Cn)carbónico (método da mistura de anidridos de ácido O-carbonico), oxi-haleto de fósforo (por exemplo método do oxicloreto de fósforo) ou um haleto de alcanoilo Cj-C? facultativamente substituído (método da mistura de haletos de acido carboxílieo) Compostos de azidocarbonilo de fórmula (lia) são possíveis de obter, por exemplo, por tratamento de hidrazidas correspondentes com acido nitroso (método da azida)· Para a produção de compostos de fórmula (lia) em que X-^ representa 1-imidazolilcarbonilo facultativamente substituído ou 1-pirazolilcarbonilo, o ácido livre de fórmula (lia) é feito reagir, por exemplo, com di-(l-imidazolil)-carbonilo (método da imidazolida) ou a hidrazida relevante é feita reagir, por exemplo, com uma 1,3-dicetona correspondente (método da pirazoli da), respectivamente·
Variante b):
esterificado reactivo
X^ representa especialmente hidroxilo , preferivelmente halogénio, como clo ro·
A N-alquilação de acordo com o processo é desenvolvida duma forma conhecida per se. se necessário na presença duma base, por exemplo uma das bases mencionadas acima.
Os materiais de partida usados neste processo variante são em alguns casos conhecidos ou podem ser produzidos de forma conhecida per se»
Assim, por exemplo, o material de par tida de fórmula Illa pode ser produzido como se segue: um composto de fórmula Ar^ - X^ (lia) ou um seu sal em que X^ re presenta carboxilo ou carboxilo funcionalmente modificado re- 18 -
activo ê feito reagir da forma descrita na variante a) com um composto de fórmula
HN XN-Z, \ / 1 (IIIc), ou um seu sal, em que Z^ representa hidrogénio ou um grupo amino-protector, como benzilo, ew, se necessário, o grupo amino-protector é removido, por exemplo o venzilo é removido por vulgar hidrogenólise.
Variante c):
A N-alquilação intramolecular de acordo com o processo é desenvolvida de forma conhecida per se. se necessário na presença dum agente de condensação, especialmente um agente de condensação básico. Como bases são usadas, por exemplo, as bases mencionadas anteriormente· representa especialmente hidroxilo esterifiçado reactivo, preferivelmente halogénio, como o cio ro.
material de partida pode ser produzido duma forma conhecida per se. Por exemplo, um composto de fórmula Ar^ - X^ (lia) ou um seu sal em que X^ representa carboxilo ou carboxilo funcionalmente modificado reactivo ê usado como material de partida e é feito reagir com um compos, to de formula
Àr2 - 0¾ - GH2 - NH - CH2 - CH2 -NH2 (iVa), analogamente à variante a). No segundo passo de reacção, o composto resultante ê feito reagir com um composto de férmula
X5 - 0¾ - OHg - X5 sob condições de li-alquilação, de acordo com a variante b)·
Variante d)j
Um grupo 1 que pode ser oxidado em -00ê especialmente -0H2A oxidação de compostos correspondentes de formula V é desenvolvida com o auxílio dum agente de oxida çao conveniente, sendo usados de preferência permanganatos de tetralquil(C-amónio que são facultativamente substituídos, por exemplo, por um radical fenilo, especialmente permanganato de benziltrietilamónio· material de partida de formula V é produzido de forma conhecida per se· Por.exemplo, um compos to de t&nrala Hb en que Z2 representa hidrogénio 6 usado oomo material de partida e ê feito reagir sob as condições de N-alquilação descritas na variante b), com um composto de fórmula Ar^ - 0H2 - Σθ (Va) em que Σθ representa hidroxilo ou, especialmente, hidroxilo esterifiçado reactivo, especialmen te halogénio, como cloro ou bromo.
- 20 Variante e):
A alquilação pode ser desenvolvida, per exemplo, com o auxílio dum agente de alguilação corresponden te que seja conhecido per se» Ha tais agentes convenientes, por exemplo, alcanóis C^-C^ e, especialmente seus derivados esterifiçados reactivos. São usados preferivelmente haletos de alquilo Cj-C?, como iodeto de metilo, e também sulfatos de dialquilo como o dimetilsulfato, diazoalcanos Cj-0^, como o diazometano, alquil(C^-Cr?)sulfonatos, como os benzeno-sulfonatos correspondentes facultativamente substitui, dos por halogenio ou alquilo Cj-C?, por exemplo correspondentes j3-bromofenil- ou j)-tolueno-sulf onatos, hidróxidos de trialquil (C^-C^)- sulfónico, hidróxidos dde trialquil(C^-cywênio, hidróxidos de telalquilíO^oxo-eulfÓnio ou hidróxidos trialquil(C^-C?)anilínio, como os hidróxidos de trimetil sulfónio, trimetilselénio, trimetiloxo-sulfónio ou trimetilanilínio·
Quando são usados derivados esterificados reactivos de alcanóis por exemplo um dialquil(Cj-Cy)sulfato, a alquilação e desenvolvida especialmente na presença de uma das bases anteriormente mencionadas, preferivelmente na presença de hidróxido ou carbonato de potássio, enquanto a reacção com um diazoalcano é, se necessário desenvolvida na presença dum ácido de Lewis. Os ácidos de Lawis são, por exemplo, haletos de boro, alumínio, estanho (II), antimónio (III), arsénico (III), prata (I), zinco (II) e ferro (III).
A alquilação com um alcanol coo metanol, e desenvolvida, por exemplo, na presença dum mo dos ácidos mencionados anteriormente
Para a produção do material de partida de fórmula VI, por exemplo e usado um composto de fórmula ArJ - (Via) e o(s) grupo(s) ê/são protegido(s) pela introdução dum grupo hidroxilo-protector, por exemplo por acilação como a acetilação com anidrido acético, e o composto assim obtido é feito reagir analogamente à variante a) com piperazina que é facultativamente mono-protegida.
Um composto de acordo com a invenção obtido de acordo com o processo ou por outra forma pode ser convertido num composto diferente de acordo com a invenção du ma forma conhecida per se.
Em compostos de acordo com a invenção em que o radical Ar^ ou Ar2 contem um grupo amino livre, esse grupo amino pode ser mono- ou di-substituido da forma indj. cada anteriormente na variante a) ou b), que é o mesmo que dizer que podem ser, respectivamente, N-acilados ou JS-alqui lados*
Da mesma forma, grupos amino primários ou secundários podem ser alquilados reductivamente analogamente à reacção de Leuckart-Wallach (ou de Eschweiler-Olarke) a partir de compostos de carbonilo, usando por exemplo acido formicó como agente reductor.
Compostos de fórmula I em que Ar^ e/ou Ar2 representam fenilo substituído por amino pode(m) ser convertidos duma forma conhecida per se em compostos de fórmula I em que Ar^ e/ou Ar2 representa(m) fenilo substituído por alcoxilo C^-Cr,, ciano ou por halogénio, espeoialmente clro, ou flúor, também bromo ou iodo. Para esse fim, por exemplo o grupo amino e diazotizado, por exemplo por tratamento com um nitrito, como um nitrito de metal alcalino, por exemplo nitrito de sódio, ou com nitroalcanos inferiores ba presença
de ácidos protónicos para formar diazónio -ϊφ em que representa um anião, como cloreto. 0 grupo diazónio pode ser substituído por ciano no passo seguinte de reacção, por exemplo por reacção com cianetos, por exemplo analogamente à reacção de Sandmeyer com cianeto de cobre (I) ou tetracianocuprato de metal alcalino (I), ou, de acordo com a reacçã) de Gattermann, com cianetos de metal alcalino na presença de cobre metálico* A substituição do grupo -nfê? por halogé nio pode ser efectuada, por exemplo, por tratamento com haletos, como haletos de cobre (l)n, por exemplo de acordo com a reacção de Sandmeyer, ou com haletos de metal alcalino na presença de cobre metálico análogamente à reacção de Gatte? mam. Também pode ser introduzido flúor, por exemplo, por reacção com um tetrafluoroborato de acordo com a reacção de Schiemann. Se os correspondentes compostos de diazénio forem tratados com um alcanol pode ser introduzido alcoxilo Cj-Cç;· Numa modificação vantajosa destas reacções de conversão, compostos de diazónio correspondentes são formado in situ e feitos reagir depois nas condições de reacção particulares, sem serem isolados, para formar os compostos cor respondestes de fórmula I*
Sais de fórmula (1) podem ser produzida de forma conhecida per se* Assim, por exemplo, sais de adição ácida dos compostos livres de fórmula (X) são obtidos por tratamento com um ácido ou conventente reagente de troca de iões. Os sais podem ser convertidos de forma normal nos compostos livres; os sais de adição ácida podem ser convertidos, por exemplo, por tratamento com um agente básico conveniente*
Dependendo do processo e condições de reacção, os compostos de acordo com a invenção com propriedades de formação de sais, especialmente básicos, podem ser obtidos da forma livre ou na forma de sais.
Como resultado da estreita relação entre os novos compostos na forma livre e na forma de sais, ate aqui e daqui em diante o composto livre ou seus sais deve rá ser entendido como significando também os sais correspondentes do composto livre, respectivamente, quando apropriado e oportuno.
Os novos compostos livres, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos ou podem incluir outros solventes usados para recrista lização.
Dependendo dos materiais de partida e processos escolhidos, os novos compostos podem estar na forma de um dos possíveis isémeros ou na forma de suas misturas, por exemplo, dependendo do número de átomos de carbono assimétricos, na forma de isomeros opticos puros, como antípodas, ou na forma de misturas isoméricas, como racematos, misturas diastereoméricas ou misturas de racematos.
Resultantes misturas de racematos podem ser separadas nos isomeros puros ou racematos de forma conhecida na base das diferenças físico-químicas entre os constituintes, por exemplo por cristalização fraccionada.
Os racematos resultantes podem também ser separados nos antípodas ópticos de acordo com métodos conhecidos, por exemplo por recristalização a partir dum solvente opticamente activo, por cromatografia sobre absorventes quirais, com o auxílio de microorganismos convenientes, por clivagem com enzimas imobilizadas específicos, atraves da formação de compostos de inclusão, por exemplo usando éteres em coroa quirais, em cujo caso apenas um enantiómero é complexado, ou por conversão em sais diastereoméricos, por exemplo por reacçao dum produto final básico raca mato com um ácido opticamente activo, como um ácido earboxílico, por exemplo ácido tartárico ou málico, ou um ácido sulfónico, por exemplo ácido canforo-sulfónieo, e separação da mistura de diastereomeros obtidos desta forma, por exemplo na base das suas diferentes solubilidades, em diastereomeros a partir dos quais o enantioméro desejado pode ser libertado pela acção de agentes convenientes. Vantajosamente, é isola do o enantiómero.
A invenção também se refere a aquelas formas do processo de acordo com o qual um composto obtenível como intermediário em qualquer passo do processo é usado como material da partida e os passos restantes são desenvolvidos, ou um material de partida e usado na forma dum derivado ou sal, e/ou dos seus racematos ou antípodas ou, especialmente é formado sob as condições de reacção.
No processo da presente invenção é preferível usar aqueles materiais de partida que resultam nos compostos descritos no início como sendo especialmente importantes. A invenção refere-se também a novos materiais de par tida, por exemplo de formula Ha, Ilb, Illa, IHb, IV, V e VI que foram desenvolvidos específicamente para a produção dos compostos de acordo com a invenção, com a sua utilização e com os processos para a sua produção, tendo as variáveis Ar^ e Arg os significados indieados para os grupos de compostos de fórmula I que são preferidos em cada caso.
A invenção refere-se também a compostos de partida de férmula
(V), e seus sais, em que T representa -0¾. e Ατχ .to, têm os signifiçados dados para Ar^ e Ar2 na fórmula I, à sua produção e utilização, por exemplo como materiais de partida para a produção de compostos de fórmula I, e a preparações farmaceu ticas contendo tal composto de fórmula V ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Compostos correspondentes de fórmula V têm também marcadas propriedades analgésicas. Em compostos de fórmula V preferidos e seus sais, as variáveis Ar^ e Ar2 têm os significados dados para os grupos de compostos de fórmula 1 que são preferidos em cada caso.
A invenção refere-se também à utilização dos compostos de fórmula (I) ou de sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos tendo propriedades de formação de sais, especialmente como ingredientes farmacológicos, ac tivos tendo, especialmente, actividade analgésica. Podem ser usados, preferivelmente na forma de preparações farmaceuticamente aceitáveis, num método para o tratamento profilático e/ou terapêutico do corpo de animais ou de seres humanos, especialmente como analgésicos, por exemplo para o tratamento de condições dolorosas, como a enxaqueca.
A invenção refere-se também a preparações farmacêuticas que contêm como ingredientes activos os compostos de acordo com a invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a processos para a sua produção.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção, que contêm o composto de acordo com a invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são para admi nistração enteral, como oral e rectal, e parenteral, e tam bêm para administração topical, a animais de sangue quente, contendo as preparações e ingredientes de farmacológico activo sozinho ou juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose diária de ingrediente activo depende da idade e da condição individual e com o método de administração»
As novas preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 80%, preferivelmente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de ingrediente activo. As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção para administração enteral e parenteram são, por exemplo, as em formas de unidade de dosagem, como drageias, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e também ampoulas· São produzidas de forma conhecida ner se» por exemplo, através de processos de mistura convencional, granulação, confecção, dissolução, ou liofilização. Assii% preparações farmacêuticas para utilização oral podem ser obti. das por combinação do ingrediente activo com veiculos sólidos, facultativamente granulando uma mistura resultante, e processando a mistura ou granulado, de sedesejado ou necessário depois da adição de aditivos convenientes, para formar comprimidos ou núcleos de drageia.
Veiculos convenientes são, especialmente, cargas, como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou fos fatos de cálcio, por exemplo fosfato tricálcio ou hidrogenofosfato de cálcio, também ligantes, como pastas de amido usando amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanta, metilcelulose e/ou polivinilpirrolidona, se desejado, dessintegradores, como os amidos anteriormente men
- 27 cionados, também carboximetilamido, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, agar, ácido algínico ou um seu sal, como o alginato de sódio· Os aditivos são especialmsite agentes de regulação de fluxo e lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais como o estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicol. Os núcleos de drageias são providos com revestimentos convenientes, que podem ser resistentes aos sucos gástricos, sendo aí usados, intei alia, soluções concentradas de açúcar que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de verniz em solventes orgâncisos convenientes ou misturas de solventes, ou para a produção de revestimentos resistentes aos sucos gástricos soluções de preparações de celulose convenientes, como ftala to de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Podem ser adicionados corantes ou pigmentos aos revestimentos dos comprimidos ou drageias, por exemplo para fins de identi ficação ou para doses diferentes do ingrediente activo.
Outras preparações farmacêuticas administráveis oralmente são cápsulas cheias a seco consistindo de gelatina, e também capsulas moles fechadas consistindo de gelatina e um plastificante, como a glicerina ou sorbitol. As capsulas cheias a seco podem conter o ingrediente activo na forma dum granulado, por exemplo em mistura com cargas, como a lactose, ligantes, como adidos, e/ou lubrificantes, como taleo ou estearato de magnésio, e facultativamente estabilizantes. Em cápsulas moles, o ingrediente activo está preferivelmente dissolvido ou suspenso em líquidos convenientes, como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicóis líquidos, aos quais podem também ser adicionados estabilizadores.
Tomam-se em eonsideração como preparações farmacêuticas rectalmente administráveis, por exemplo, supositórios que consistem duma combinação do ingrediente activo e duma base supositória. Convenientes como bases de supositórios sao, por exemplo, trigliceridos naturais ou sintáticos, hidrocarbonetos de parafina, polietilenoglicóis ou alcanóis superiores. Também ê possível usar cápsulas rectais de gelatina que contenham uma combinação do ingrediente activo e um material base. Materiais base convenientes são, por exemplo, trigliceridos líquidos, polietilenoglicóis ou hidrocarbonetos de parafina.
Convenientes para administração parenteral são especialmente soluções aquosas dum ingrediente activo em forma solúvel em água, por exemplo um sal solúvel em água, também suspensões do ingrediente activo, como as suspensões de injecção oleosa correspondentes, sendo aí usados solventes ou veículos lipofílicos convenientes, como acidos gordos, por exemplo óleo de sésamo, ou ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo oleato de etilo ou trigliceridos, ou suspensões aquosas de injecção se que contenham substancias de aumento de viscosidade, por exemplo carboximetilcelulose sódica, sorbitol e/ou dextrano e, facultativamente, também estabiliz antes.
A dosagem do ingrediente activo depende da espécie do animal de sangue quente, idade e condição individual, e do método de administração. Em casos normais, a dose diária aproximada estimada para um animal de sangue quente pesando aproximadamente 74 kg é, no caso de administração oral, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, vantajosamente em várias doses parciais iguais.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção descrita anteriormente mas não pretendem limitar em qual- 29 -
quer caso o seu âmbito. As temperaturas são dadas em graus Celsius e a pressão em Pa.
KYWLO 1
Uma solução de 4,65 g de cloreto de 4-clorobenzoilo em 5θ ml de cloreto de metileno ê adicionada gota a gota, durante um período de 10 minutos, a uma solução agitada a temperatura ambiente, de 5 g de l-/”2-(4-cloro | fenil)-etil_7-piperazina em 75 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacçao ê aquecida ao refluxo durante 5 minutos, deixada ficar à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada por evaporação. 0 resíduo é colocado em suspensão com acetona quente e, depois da adição de hexano, o total - ê filtrado. Ê obtido l-/~2-( 4-Glorofen.il)-et il_T-4-(4-clorobenzoil)-piperazina e pode ser purificada e caracterizada via o cloreto que tem um ponto de fusão de 254-254,5® (decomposição)·
EXEMPLO 2
Os produtos seguintes são obtidos de forma análoga à descrita no Exemplo 1:
A partir de cloreto de 3-clorobenzoilo: cloreto de l-/“2-(4-clorofenil)-etili>7-4-(5-clorobenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 221-223® (decomposição), apartir de cloreto de 2-clorobenzoilo: cloreto de l-/”2-(4-clorofenil)-etil_y -4-(2-clorobenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 23θ- 50 -
-235s (decomposição), apartir de cloreto de 2,6-diclorobenzoi lo: cloreto de l-/“2-(4-clorofenil)-etil_7-4-(2,Ç-dicloroben zoil)-piperazina com um ponto de fusão de 2502 (decomposição) apartir de cloreto de 2-fluorobenzoílo: cloreto de l-/“2-(4-clorofenil)-etilJM-(2-fluorobenzoil)-piperazina com um pon to de fusão de 215-2182, apartir ee cloreto de 2,4-diclorobenzoilo: cloreto de l-/72-(4-clorofenil)-etil_7-4-(2,4-diclorobenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 2402 (decomposição)”, apartir de cloreto de 4-fluorobenzoílo; cloreto de l-/“2-(4-clorofenil)-etili>7-4-(4-fluorobenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 2222 (decomposição), a partir de cloreto de $,4-diclorobenzoílo: cloreto de l-/~2-(4-cloro fenil) -etil_7-4-(3,4-diclorobenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 2402 (decomposição), e apartir de cloreto de 3-fluorobenzoílo: cloreto de l-272-(4-clorofenil)-etil_7-4-(3-fluorobenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 195-1982 (decomposição).
EXEMPLO 3
4,7 g de anidrido de ácido isatico são aquecidos a 80-902 em 60 ml de dioxano absoluto. Uma solução de 6,3 g de l-/~2-(4-clorofenil)-etil_7-piperazina em 70 ml de dioxano absoluto é adicionada à anterior. 0 total ê aquecido sob refluxo durante 1 hora e e concentrado atê à secura por evaporação in vacuo. e então o óleo viscoso ê cromatogra fado sobre gel de sílica. 0 eluato de cloreto de metileno/acetona (1:1) e concentrado por evaporação e dissolvido em metanol, e a resultante l-/~2-(4-clorofenil)-etÍ1J7-4-(2-aminobenzoil)-piperazina e convertida em cloreto usando ácido clorídrico em metanol, fi obtido cloreto de l-/“2-(4-clorofenil)-etilJZ-4-(2-aminobenzoil)-piperazina com um ponto de fu-
são de 238-2402.
EXEMPLO 4
De forma análoga â descrita no Exemplo 3» é obtido directamente l-(2-feniletil)-4-(2-aminobenzoil)-piperazina com um ponto de fudão de 124-1262, sem cromatograf ia, a partir de 8,7 g de anidrido de ácido isático e
10,1 g de l-(2-fenioetil)-piperazina.
EXEMPLO 5
11,23 g de 1-//2-(4-clorofenil)-etil_7-piperazina são dissolvidos em 100 ml de cloreto de metileno e são adicionados 9 ml de trietilamina e depois gota a gota e com arrefecimento externo, 11,08 g de cloreto de 3-metoxibenzoilo em 100 ml de cloreto de metileno· A mistura de reac ção e agitada dirante a noite à temperatura ambiente e é então extraída por agitação uma vez com 50 ml de hidróxido de sódio 2N e duas vezes com 100 ml de água de cada vez. Depois de ser seca sobre silfato de sódio, a mistura é concentrada ate à secura por evaporação in vacuo. A l-/~2-(4-clorofenil) -etil_T'-4-(3-metoxibenzil)-piperazin.a oleosa e dissolvida em isopropanol, e é adicionado ácido clorídrico alcoólico. Após a adição de éter, os cristais são filtrados. Ê obtido cloreto de l-/~2-(4-clorofenil)-et 11^-4-(3-metoxibenzoil)piperazina com um ponto de fusão de 230-2322.
EXEMPLO 6
Duma forma análoga ao descrito no Exemplo 51 ^“£72-(4-clorofenil) -etilJ7~4-( 5,4-dimetoxibenzoil)-piperazina com um ponto de fudão de 123-1252 θ obtida a partir de 11,23 g de l-/7*2-(4-clorofenil)-etil_7-piperazina e 13 g de cloreto de 3,4-dimetoxibenzoilo.
EXEMPLO 7
22,4 g de l-2£~2-(4-clorofenil)-etile7‘-piperazina e 12,1 g de trietilamina sao dissolvidos em 200 ml de diclorometano, e uma solução de 20,4 g de cloreto de 4-metoxibenzoilo em 30 ml de diclorometano é adicionada gota a gota, com agitação, a 25-302· A agitação continha durante a noite à temperatura ambiente e depois o total é lavado sucessivamente com 150 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e com água, ê seca sobre sulfato de sódio e concentrada atê à secura por evaporação· 0 resíduo é cristalizado a partir de metanol· Ê obtida l-/2-(4-clorofenil)-etil)-4-(4-metoxibenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 105-1062.
EXEMPLO 8
Duma forma análoga à descrita no Exemplo 7 e possível produzir l-2/2-(4-clorofenil)-etilJ7-4-(4-metilbenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 105-1062, partindo de 22,4 g de l-/2-(4-clorofenil)-etil_7-piperazina e 18,6 g de cloreto de 4-metoxibenzoilo.
TgYFMPLO 9
Duma forma análoga à descrita no Exemplo 7 e possível produzir l-/72-(4-clorofenil)-etil-7-4-(2-metoxi benzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 114-1152, partii do de 22,4 g de l-/T*2-(4-clorof enil)-etilJ7-piperazina e 12,7 g de cloreto de 2-metoxibenzoilo*
EXEMPLO 10
De forma análoga á descrita no Exemplo á possível produzir l-/”2-(4-clorofenil)-etÍ1./-4-(5-ciano-2-metoxibenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 164-165 partindo de 18,2 g de l-/n2-(4-clorofenil)-etilJ7-piperazina e 17,5 g de cloreto de 2-metoxi-5-cianobenzoilo.
De forma análoga à descrita no Exemplo 7 é possível produzir l-//2-(4-metoxifenil)-etilJ7-4-(3»4-dimetoxibenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 120-120,52, partindo de 22 g de l-/~2-(4-metoxifenil)-etilJ7'-piperazina e 24 g de cloreto de 3,4-dimetoxibenzoilo.
EXEMPLO 12 * *
De forma analoga a descrita no Exemplo
7, é obtida l-/~2-(4-metoxifenil)-etil_y-4-(3-metoxioenzoil) -piperazina partindo de 26,9 g de 1-/^2-(4-metoxifenil)-etij7 piperazina e 25 g de cloreto de 3-ffletoxibenzoilo. 0 cloreto funde a 188,5-1912.
EXEMPLO 13
De forma análoga ao descrito no Exemplo 7 ê possível produzir 1-//2-( 3-clorofenil) -6^11/7-4-(3,4-dimetoxibenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 116-1172, partindo de 8,5 g de 1-//2-(3-olorofenil)-etil_7-piperazina e 9,1 g de cloreto de 3,4-dimetoxiben^oilo.
material de partida pode ser produzido, por exemplo, como se segue:
ml de etanol, 5θ g de hidroxido de potássio e 8,8 ml de água são adicionados a 39*8 g de 1-etoxicarbonil-4-/~2“(3“Clorofenil)-etilJ7\ que se pode obter fazendo reagir 17,7 g de 1-etoxicarbonilpiperazina e 24,6 g de brometo de 2-(3-clorofenil)-etilo durante aquecimento a 120-1252 sob azoto, e o total é aquecido ao refluxo durante 3 horas. 0 total é então deixado arrefecer, é diluido com 3OO ml de água e 300 ml de tolueno e agitado bem, e depois a fase orgânica e separada, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentra da atê à secura por evaporação sob pressão reduzida. Ê obtida l-/“2-(3-clorofenil)-etil-7-piperazina e pode ser purifica da via cloreto (P.Fe 2602)a partir do qual pode ser depois tat nado livre novamente por tratamento com uma solução de hidróxido de sódio, separação com éter dietílico e evaporação des. te último.
EXEHPLO 14
De forma análoga ao descrito no Exemplo 7 é possível produzir 1-/^2-( 3-clorofenil)-etilJ7-4-(3-metox<i benzoil)-piperazina, partindo de 7,2 g de l-/2-(3-clorofenil. -etil_7-piperazina e 6,54 g de cloreto de 3-metoxibenzoilo. 0 cloreto funde a 197-1982.
EXEMPLO 15
De forma análoga ao descrito no Exemplo 7 ê possível produzir l-(2-feniletil)-4-(3,4-dimetoxibenzoil) -piperazina com um ponto de fusão de 107»5-108,52» partindo de 23,0 g de l-(2-feniletil)- piperazina e 29,1 g de cloreto de 3 »4-dimetoxibenzoilo·
EXEMPLO 16
De forma análoga ao descrito no Exemplo 7 é possível produzir l-(2-feniletil)-4-(J-metoxibenzoil)-piperazina, partindo de 25 g de l-(2-fenimetil)-piperazina e
23,9 g de cloreto de 3-netoxibenzoilo. 0 cloreto funde a 174 -175a.
EXEMPLO 17
Duma forma análoga ao descrito no Exemplo 7 θ possível produzir l-/“2-(4-fluorofenil)-etil_7-4-(3,4-dimetoxibenzoil)-piperazina, partindo de 5j3 g de 1-27'2-(4-fluorôfenil)-etili7-PÍperazina e 6 g de cloreto 3*4-dimetoxibenzoilo. 0 cloreto funde a 121-1232· Contem 1 mol de etanol como líquido de cristalização· material de partida pode ser produzido, por exemplo, como se segue:
-ΪΊ -
Uma solução de 174,14 g de tribrometo de fósforo em 80 ml de tolueno é adicionada gota a gota, durante arrefecimento com gelo, num período de 50 minutos, a uma solução de 50 g de 2-(4-fluorofenil) etanol em 200 ml de tolueno· 0 total é agitado durante 5 horas à temperatura ambiente e deitado em 650 ml de gelo-água, e depois fase orgânica e separada, agitada com 500 ml de tolueno, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada até á secura por evaporação sob pressão reduzida. Para fins de purificação, o brometo de 2-(4-fluorofenil)-etilo bruto -e dissolvido em clorofórmio e filtrado sobre 600 g de gel de sílica.
27,85 g de brometo de 2-(4-fluorofenil2, -etilo são misturados com 21 ml de 1-etoxicarbonilpiperazina e agitados durante 5 horas a 1002, 0 total é deixado arrefecer, é tomado em 400 ml de clorofórmio e extraido por agitação com 200 ml de solução de hidroxido de sódio 2N; a fase orgânica e separada e seca sobre sulfato de sódio, e o cloe rofórmio é evaporado. A l-etoxicarbonil-4-/~2-(4-fluorofenil)-etilj^-piperazina fica na forma dum óleo amarelo claro.
São dissolvidos 57,2 g de 1-etoxicarbonil-4-/7*2-(4-fluorofenil)-etiliB7,-piperazina em 55 ml de etanol, e uma solução de 47 g de hidróxido de potássio em 12,5 ml de água ê adicionada gota a gota, durante agitação. 0 total é aquecido a 115-1202 durante 6 horas durante agitação, ó concentrado até ã secura por evaporação, tomado em tolueno lavado oom uma solução saturada de cloreto de sódio e concentrado até á secura por evaporação sob pressão reduzida. A l-/T2-(4-f luorof enil)-etilJ7,-piperazina que resta pode ser pyrificada via dicloreto que tem um ponto de fusão de 270-2722.
— 38 —
EXEMPLO 18
Duma forma análoga ao descrito no Exemplo 17, é obtida l-2f“2-(4-fluorofenil)-etilJ7‘-4-(4-clorobenzoil)-piperazina por reacção de 5,7 g de l-/T'2-(4-fluorofenil) etilJT-piperazina com 5»? g de cloreto de 4-clorobenzoilo. O cloreto funde a 259-2412.
EXEMPLO 19
De forma análoga ao descrito no Exemplo 17, θ obtido l-/~2-(4-fluorofenil)-etilJ7-4-(4-fluorobenzoil) -piperazina fazendo reagir 1-/7£-(4-fluorofenil)-etil_7~piperazina com 7»2 g de cloreto de 4-fluoro-benzoilo. 0 cloreto funde a 218-2252.
EXEMPLO 20
De forma análoga ao descrito no Exemplo 17, á obtido l-/2-(4-fluorofenil)-etil_7-4-(5-metoxibenzoi3 -piperazina por reacção de 5,3 g de l-/72-(4-flu©rofenil)-etil -piperazina com 5,1 g de cloreto de 3-metoxibenzoilo. 0 cloreto funde a 206-2082.
EXEMPLO 21
São dissolvidos 5 g de i-ZZÊ -(4-cloro£enil)-etil_y-piperazina em 75 ml de diclorometano, e uma solução de 4,65 g de cloreto de 2-trifluorometilbenzoilo é adicionada gota a gota durante um período de 10 minutos. 0 total é aquecido ao refluxo durante 5 minutos, deixado à tem peratura ambiente durante 1 hora, é concentrado até a secura por evaporação, extraído com acetona aquecida e precipitado com hexano. Ê obtido cloreto de l-/“2-(4--clorofenil)-etilJ/r-4-(2-trifluorometilbenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 212-2142.
EXEMPLO 22
De forma análoga ao descrito no Exemplo 18, é obtido cloreto de l-/“2-(4-clorofenil)-etil-7’-4-(3-trifluorometilbenzoil)-piperazina, P.F. 233-2352 (decomposição), ou cloreto de l-/7~2-(4-clorofenil)-etil_7’-4~(4-trifluorometilbenzoil)-piperazina, P.F. 235-2372» por reacção de 5 g de l-2f2-(4-clorofenil)-etil_7,piperazina com 4,65 g de cloreto de 3-trifluorometilbenzoilo ou 4,65 g de cloreto de 4-trifluoeometilbenzoilo, respectivamente.
EXEMPLO 23
Uma solução de 18,6 g de cloreto de £metilbenzoilo em JO ml de cloreto de metileno é adicionada g<> ta a gota, durante um periodo de 15 minutos, a uma solução, agitada à temperatura ambiente, de 22,4 g de 1-Z“2 -(4-clorofenil) -etilJT-piperazina e 12,1 g de trietilamina em 200 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção é agitada duran te a noite à temperatura ambiente. A solução de reacção ê diluída com 100 ml de cloreto de metileno, lavado com aaOh^ e com agua, seco sobre sulfato de sódio e concentrado ate à secura por evaporação. 0 resíduo ê redristalizado duas vezes apartir de álcool. Ê assim obtido l-/~2-(4-clor ofenil)-etilJ7r-4-(4-metilbenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 105-1062.
EXEMPLO 24
Uma solução de 4,7 g de cloreto de 2-fluorobenzoilo em 20 ml de cloreto de metileno e adicionada gota a gota durante um periodo de 1υ minutos, a uma solução agita á temperatura ambiente, de 6,6 g de 1-Γ2 -(4-clorofenil)-etil_7r-piperazina em 70 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção é agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluida com aproximadamente 250 ml de cloreto de metileno, lavada com uma solução de hidróxido de sódio e com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada ate â secura por evaporação. 0 resíduo é purificado e caracterizado via cloreto que tem um ponto de fusão de 235-255s· Ê assim obtido cloreto de l-27*2-(4-clorofenil)-etilii7-4-(2-fluorobenzoil -piperazina.
Uma solução de 4,7 g de cloreto de 2-metilbenzoilo em 50 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota, durante um periodo de 10 minutos, a uma solução, agitada à temperatura ambiente, de 15,4 g de l-/~2-(4-clorofenil)-etil_7“piperazina em 100 ml de cloreto de metileno· A mistura de reacção é agitada durante a noite à tem peratura ambiente· A suspensão é filtrada com sucção e lavada com uma mistura arrefecida com gelo de cloreto de metileno e éter, seca e caracterizada na forma de cloreto que tem um ponto de fusão de 254-255»5S· Ê assim obtido cloreto de l-/~2-(4-clorofenil)-etilJr-4-(2-metilbenzoil)-piperazina.
EXEMPLO 26
Uma solução de 11,1 g de cloreto de 2,6-dimetilbenzoilo em 50 ml em cloreto de metileno é adicionada gota a gota, durante um período de 10 minutos, a uma solução, agita ã temperatura ambiente, de 15»5 g de 1-//2-(4-clorofenil)-etil-7,-piperazina em 100 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção é agitada a noite à temperatura ambiente. A suspensão é filtrada com sucção e lavada com cloreto de metileno arrefecido com gelo e finalmente com etei; seca e caracterizada na forma do cloreto que tem um ponto de fusão de 259-2612. Ê assim obtido cloreto de l-/~2-(4-clorofeni^-etilJT-^-^jô-dimetilbenzoi^-piperazina.
EXEKPLO 27
Uma solução de 6,51 g de cloreto de 3-dimetilaminobenzoilo em 130 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota durante um período de 10 minutos, a uma solução, agitada à temperatura ambiente de 7»97 g de 1-Γ2-(4-clorof enil)-etil_7'-piperazina e 3 »6 g. de trietilamina em 150 ml de cloreto de metileno· A mistura de reacção é agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluida com cloreto de metileno, tornada alcalina com Na OH 2N e lavada com água, seca sobre sulfato de sodio e concentrada atê à secura por evaporação. 0 resíduo ê recristalizado a partir de etanol· Ê assim obtida l-^2-(4-clorofenil)-etilJZ-4-(3-dimetilaminobenzoil )-piperazina com um ponto de fusão de 110-1122.
cloreto de 3“·άίΒΐβΐί13ΐ]].1ικΛ)βηζοί1ο ê produzido como se segues
6,66 g de ácido 3-dimetilaminobenzóico são dissolvidos em 20,14 ml de KOH 2«, filtrados e concentrados atê à secura por evaporação. Os cristais assim obtidos sao secos durante 6 horas a 902 num excilador. São então suspensos 7»85 g do sal de potássio em 30 ml de benzeno, e 4,9 g de cloreto de oxalilo em 10 ml de benzeno são adicionados gota a gota. 0 total ê agitado durante 20 minutos á temperatura ambiente e fervido sob refluxo durante 1 hora. 0 Kcl ê então retirado por filtração e a solução benzênica é concentrada atê à secura por evaporação. Um oleo vermelho escuro ê assim obtido, que é depois feito reagir imediatamente.
EXEMPLO 28
Uma solução de 5,1 g de cloreto de 4-dimetilaminobenzoílo em 1J0 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota, durante um período de 10 minutos, a uma solução, agitada à temperatura ambiente, de 6,08 g de 1“Z”2-(4-clorofenil)-etil_7-piperazina e 2,74 g de trietilamina em 150 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção é agitada durante a noite ã temperatura ambiente, diluida com cloreto de metileno, tornada alcalina com aa OH 2.N e lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada até à secura por evaporação. 0 resíduo é reeristalizado a partir de etanol. Ê assim obtido l-272-(4-clorofenil)-etil_7-4-(4-dimetilaminobenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 155-1342.
cloreto de 4-dimetilaminobenzoílo é produzido como se segue:
6,66 g de ácido 3-dimetilaminobenzóico são dissolvidos em 20,14 ml de KOH 2H, filtrados e concentrados até á secura por evaporação. Os cristais assim obtidos são secos durante 6 horas a 902 num excicador. São então suspensos 5»5 g do sal de potássio 40 ml de benzeno, e 5,4 g de cloreto de oxalilo em 15 ml de benzeno são adicionados gota a gota. 0 total é agitado durante 20 minutos à temperatura ambiente e é fervido sob refluxo durante 1 hora. 0 Xcl e então removido por filtração e a solução benzénica é concentrada até à secura por evaporação. São obtidos cristais amarelos, que são imediatamente feitos reagir.
EXEMPLO 29
Uma solução de anidrido do ácido 4-acetaminobenzóico (preparada a partir de 6,97 g d® ácido 4-acetaminobenzóico em 70 ml de DMF, 5,95 g de trietilamina e 4,22 g de éster etílico do ácido clorofórmio em 50 ml de clorofórmio a 0-5fí) é adicionado gota a gota, durante um período de 10 minutos, a uma solução, agitada à temperatura ambiente, de 8,73 g cLe l-/2-(4-clorofenil)-etil_7‘-piperazina em 50 ml de dimetilformamida e o total ê agitado durante a noite à temperatura ambiente. A solução de reacção e concentrada até à secura por evaporação e o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, tornado alcalino com uma solução de carbonato de sódio e lavado com água até ficar neutro, é seco sobre sulfato de sódio e concentrado por evaporação. 0 produto bruto é recristalizado a partir de etanol e éter. Ê assim obtida l-2^2-(4-clorofenil)-etil^-4-(4-acetaminobenzoil)-piperazina) -piperazina, com um ponto de fusão de 147-1492.
EXEMPLO 30
71,9 g de cloreto de 5>5-dimetoxibenzoílo dissolvidos em 700 ml de OH^Gl^ são adicionados à temperatura ambiente a uma solução de 80,5 g de l-(p-clorofenetil)-piperazina em 1200 ml de à velocidade de adição é seleccionada de forma a formar a que a reacção exotrémica permaneça sob controlo. 0 total é então agitado durante 15 minutos sob refluxo e depois durante mais 1 hora à temperatura ambiente. Após a adição de 1900 ml de eter dietílico, o total é agitado durante 15 minutos e depois o precipitado resultante é retirado por filtração com sucção. 0 precipitado é dis-
solvido em 3,3 litros de etanol em ebulição. 0 precipitado incolor que é obtido após arrefecimento a aproximadamente 202 é retirado por filtração com sucção, lavado com um pouco de etanol e seco sob alto vácuo durante 16 horas a 80®. Ê assim obtido cloreto de l-j)-clorofenetil-4-(3,5-dimetoxibenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 244-2462 (decomposição).
material de partida pode ser produzido como se segue:
72,9 g de ácido 3,5-dimetoxibenzóico sã> suspensos em 320 ml de tolueno, e são aí adicionadas 2 gotas de dimetilformamida. A suspensão ê aquecida a 5θδ· São adicionados 40 ml de cloreto de tionilo gota a gota a essa temperatura durante um período de 10 minutos. 0 total é então aquecido a 902 (vigorosa evolução de gás) e agitado durante 2 horas. A mistura de reacção e arrefecida e concentrada por evaporação num evaporador rotativo. Após a adição de tolueno o total é novamente concentrado por evaporação. 0 resíduo oleoso é seco durante 15 minutos sob alto vácuo. 1 assim obtido cloreto de 3,5-dimetoxibenzoílo.
EXEMPLO 31
Os produtos seguintes sao obtidos duma forma análoga ao descrito no Exemplo 30:
A partir de cloreto de 3,5-d.iclorobenzoílo:
Cloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(3,5-diclorobenzollo)-piperazina com um ponto de fusão de 239-2412
A partir de cloreto de 2,6-dimetoxibenzoílo:
Cloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(2,6-dimetoxibenzoxlo)-piperazina com um ponto de fusão de 245-2442 (decomposição( cristaliza a partir de cloreto de metileno/hexano) ·
A partir de cloreto de 5,5-dimetilbenzoxlo:
Cloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(5,5~<iimetilbenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 228-2J12 (decomposição) (cristaliza a partir de etanol)·
EXEMPLO 32
Uma solução de 4,65 g de cloreto de 2-trifluorometilbenzoxlo em 5θ de cloreto de metileno ê adicionada gota a gota, durante um período de 10 minutos, a uma solução, agitada ã temperatura ambiente, de 5 g de 1-(4-clorofenetil)-piperazina em 75 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção é aquecida sob refluxo durante 5 minutos, é deixada arrefecer à temperatura ambiente durante 1 hora e depois concentrada por evaporação. 0 resíduo e suspenso em acetona quente e, após a adição de hexano, o total Ó filtrado. Ê obtido cloreto de l-(4-clorofenetxl)-4-(2-triluorometilbenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 212-2142.
EXEMPLO 33 g de ácido 3-acetamidobenzéico são dissolvidos em 100 ml de DMF. A uma temperatura de -52 a 02 são adicionados gota a gota, durante agitação, primeiro 5,65 g de trietilamina e depois 6,05 g de éster etílico do ácido cloroformico dissolvidos em 40 ml de CHgClg. 0 total é agitado durante mais 30 minutos de 02 a +52 e depois, á mesma temperatura, são adicioanados gota a gota 12,54 g de 1-(p-clorofenetil)-piperazina em 75 ml de DME. 0 total e agitado durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrado até à secura por evaporação. 0 resíduo é tomado em 350 ml de CHgOlg e 0 total é lavado com 150 ml de iía OH 2$ e com 50 ml de HgO e seco sobre aagSO^. Após filtração e concentração por evaporação, é obtido um éleo castanho que é feito cristalizar com éter. A recristalização e efeetuada a partir de etanol/£er. Ê assim obtida l-/“2-(2,-clorofenil)-etil<<7,-4-(3-acetamidobenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de IOI-IO72.
EXEMPLO 34
São dissolvidos 3»42 g de benzilpiperazina em 35 ml de cloreto de metileno e são aí adicionados 2,1 g de trietilamina e entpao, gota a gota e com arrefecimento com gelo, 3»4 g de cloreto de 3-metoxibenzoílo em 30 ml de cloreto de metileno. A mistura de reacção ê agitada durante a noite à temperatura ambiente e então lavada com HgO. Depois de ser seca sobre sulfato de sodio, a solução é concentrada até ã secura por evaporação in vacuo. A l-benzil-4-(3-metoxibenzoil)-piperazina oleosa é dissolvida em 150 ml de
fine spirit e desbenzilada sobre 0,5 g de pd-C. Quando a hidrogenação está completa, o catalizador é retirado por filtração e o filtrado é concentrado ate à secura por evaporarão in vacuo. A a-(3-metoxibenzoil)-piperazina oleosa assim obtida é colocada num balão de sulfonação com 3,8 g de brometo de jj-clorofenetil e aquecida a 1002. A 602 tem lugar uma reacção ligeiramente exotérmica. Depois de 3 horas a 1002, a mistura I arrefecida e dissolvida em 400 ml de cloreto de metileno, e então é aí adicionado na OH 2nj o total ê extraído por agitação e a fase de cloreto de metileno ê lavada duas vezes com HgO. A fase orgânica é seca sobre j^SO^ e concentrada atê à secura por evaporação in vacuo. A l-/7~2-(4-clorofenil)-etil_7’-4-(3-metoxibenzoil)-piperazina oleosa e dissolvida em isopropanol, e é aí adicionado ácido clorídrico. Depois da adição de éter, o cloreto, que tem um ponto de fusão de 230-2322, cristaliza.
EXEMPLO 35
São cuidadosamente adicionados 25j2 g de sulfato de dimetilo a 3θ,06 g de l-/^-(4-clorofenil)-etil7’ -4-(3,5-di-hidroxibenzoil)-piperazina em 140 ml duma solução de hidróxido de potássio a 10%. A mistura de reacção e aque2 cida a 1002 durante 30 minutos e extraída com CHgClg. Os extractos orgânicos misturados são secos sobre MgSO^ e concentrados por evaporação. A l-/T’2-(4-clorofenil)-etil>y-4-(3,5-dimetoxibenzoil)-piperazina e purificada via cloreto, o qual tem um ponto de fusão de 244-2462 (decomposição).
material de partida pode ser produzido, por exemplo, como se segue:
g de ácido 3,5-di-hidroxibenzoico são suspensos em 152,2 g de anidrido acético e aquecidos a 50a. Depois da adição de 15 gotas de EL-jSO^ concentrado, a solução resultante é assim agitada 1 hora a 602* A mistura de reacção é agitada durante 1 hora a 602.
ção ê deitada sobre gelo e extraída com CH^Clggânicas misturadas são lavadas 5 vezes com HgO, HagSO^ e concentrações por evaporação· 0 resíduo e cristalizado a partir de éter e dá ácido 5>5-diacetoxibenzóico com um ponto de fusão de 140-1452.
A mistura de reac· As fases orsecas sobre g de ácido 3,5-diacetoxibenzéico são aquecidos sob refluxo durante 5 horas com. 500 ml de benzeno e 26 ml de cloreto de tionilo. A mistura de reacçao é concentrada por evaporação e o resíduo é tomado em benzeno e novamente concentrado por evaporação. É assim obtido cloreto de
3,5-Aiacetoxibenzóico de um ponto de fusão de 85-87s·
De forma análoga à descrita no Exemplo 1, cloreto de l-Z2-(4-clorofenil)-etiljr-4-(5,5-diacetoxibenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 2202 (decomposição) é obtido a partir de cloreto de 5»5-<iiacetoxibenzoílo.
Uma solução de l-^T^-C^^lorofeniD-ôtil.yr-4-(3,5-diacetoxibenzoil)-piperazina em 5θθ ®1 de metanol é agitada com 285 ml de JMaOH IN durante 16 horas a 202. A mistura é dluida com HgO e 0 pH é ajustado a 6 com ácido acético. 0 precipitado oleoso resultante e agitado com Olg e filtrado eom sucção. A cristalização a partir de etanol dá l-/72-(4-clorofenil)-etilJ7'-4-(5,5-di-hidroxibenzoil)-piperazina com um ponto de fusão de 217-2212.
EXEMPLO 36
Uma mistura de 5 g de l-(4-clorofenetil) -piperazina, 9,25 g de carbonato de potássio anidro, 4,34 g de cloreto de 3-trifluorometilbenzilo e 100 ml de álcool obsoluto é aquecida sob refluxo durante 15 horas durante agitação e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo é tomado em água e extraído três vezes com 70 ml de cloreto de metileno de cada vez. As fases orgânicas misturadas são secas sobre sulfato de magnésio e concentradas novamente para dar um oleo amarelo que e dissolvido em 70 ml de acetato de etilo. 0 dicloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(3-trifluorometilbenzil)-piperazina precipitado pela adição duma solução de cloreto de hidrogénio em acetato de etilo é retirado por filtração com sucção e lavado com éter. Para posterior purificação, o total é suspenso em acetona quente e, após ser diluído com hexano, éfiltrado. P.F. 254-255s (decomposição) ·
EXEMPLO 37
Os seguintes compostos são produzidos analogamente ao Exemplo 36:
A partir de cloreto de 2-fluorooenziloj dicloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(2-fluorobenzil)-piperazina com um ponto de fusão de 248-2492 (decomposição);
A partir de cloreto de 4-fluorobenzilo: dicloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(4-fluorobenzil)-piperazina com um ponto de fusão de 265-2682 (decomposição);
A partir de cloreto de 2-clorobenzilo: dicloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(2-clorobenzil)-piperazina com um ponto de fusão a partir de 2402 (decomposição);
A partir de cloreto de 3-clorobenzilo: dicloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(5-clorobenzil)-piperazina com um ponto de fusão a partir de 2602 (decomposição);
A partir de cloreto de 4-clorobenzilo: dicloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(4-clorobenzil)-piperazina com um ponto de fusão a partir de 2502 (lenta decomposição);
A partir de cloreto de 2,4-diclorobenzi* lo: cloreto de l-(4-clorofenetil)-4-(2,4-diclorobenzil)-piperazina com um ponto de fusão a partir de 2502 (decomposição).
EXEMPLO 38
Comprimidos contendo 25 mg de ingredien te activo, por exemplo l-j//2-(4-clorofenil)-etil-7~4-(3,5-dimetoxibenzoil)-piperazina, podem ser produzidos como se segue:
CONSTITUINTES (para 1000 comprimidos)
Ingrediente activo 25,0
Lactose 100,7
Amido de trigo 7,5
Polietilenoglicol 6000 5,0
Talco 5,0
Estearato de magnésio 1,8
Âgua desmineralizada q.s
PRODUÇÃO
Todos os ingredientes sólidos são primeiramente forçados a passar através dum crivo com um tamanho de malha de 0,6 mm e depois metade do amido é aí misturado. A outra metade do amido ê suspensa em 40 ml de água e a suspensão resultante é adicionada a uma solução fervente do polietilenoglicol em 100 ml de água e processada com a mistura em pó para formar uma massa homogénea, e a mistura resultante é granulada, se necessário com a adição de água. 0 granulado é seco durante a noite a 352, forçado a passar através dum crivo com um tamanho de malha de 1,2 mm e comprimido para formar comprimidos que são côncavos em ambos os lados e têm um diâmetro de aproximadamente 6 mm.
EXEMPLO 59
De forma análoga à descrita no Exemplo J8 é também possível produzir comprimidos que contenham cada um 25 mg dum composto diferente seleccionado entre os meneio· nados nos Exemplos 1 a 37·

Claims (3)

  1. la. - Processo para a preparação de piperazinas de formula (I) e de seus sais, eu que cada w dos e mente um do outro, representa fenilo que
    Ar£, independenteé insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo C^-C^, alcoxilo 0^-C^, ciano, halogénio, trifluorometilo, amino, alquilamino,
    Cj-C? * dialquilamino caracterizado por
    a) se fazer reagir um composto de fórmula
    Ari - X1 ou um seu sal, em que representa carboxilo ou carboxilo reactivo modificado na sua função, com um composto de fórmula (Ilb), ou com um seu sal, em que X2 representa hidrogénio ou um gru po amino-protector, ou
    b) se fazer reagir um composto de fórmula (Hla), ou um seu sal, com um composto de fórmula x5 - ch2 - ch2- At2 ou com um seu sal, em que X^ representa hidroxilo ou hidroxilo esterificado reactivo ou
    c) se condensar intramolécularmente um composto de fórmula (IV), ou um seu, sal, em que um dos radicais X^ e o outro é um grupo de fórmula -CH2- CH2 senta hidroxilo ou hidroxilo esterificado e X^ e hidrogénio -X^, e X5 reprereactivo, ou
    d) se oxidar um composto de fórmula (V), ou um seu sal, em que Y representa um grupo que pode ser oxidado até -00-, ou
    e) para a produção de compostos de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa fenilo que è mono- ou di-substituido por alcoxilo O^-Cr?» se alquilar um composto de fórmula
    Ar^-CO-N^ ^N-CH^-CHp-Arj 1 \___/ 1 1 (VI), ou um seu sal, em que Ar° representa fenilo que é mono- ou di-substituido por hidroxilo, e, se desejado, se converter· um composto obtido de acordo com o processo ou por outros meios num composto diferente de fórmula I, se separar uma mistura isomérica obtida dê acordo com o processo nos seus componentes, se converter num sal, um composto livre de fórmula I obtido de acordo com o processo e/ou se converter um sal obtido de acordo com o processo num composto livre de fórmula I ou num sal diferente.
    22.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de férmula I e seus sais em que Âr2 representa fenilo que ê insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo Οχ-Ο^, alcoxilo, Οχ-O^ ou P°r halogénio.
    3â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por5 se preparar um composto de fomu la I e seus sais em que Ατχ representa fenilo que é mono-substituido por halogénio com um numero atómico até e incluiu do 55» como o flúor e cloro, especialmente na posição 2 ou 4, por trifluorometilo, especialmente na posição 2 ou 3» por dialquilamino Οχ-O^, como dimetilamino, especialmente na posição 3» ou por alcanoilamino 02-0^, como acetilamino, especialmente na posição 3, ou representa fenilo que é fi-substituido por alquilo Οχ-Ο^., como metilo, especialmente nas posiçães 2 e 6, ou por alcoxilo Οχ-Cq., como metoxilo”, especialmente nas posições 3 e 4 ou 3 e 5» e â»2 representa fenilo que é mono-substituido por halogénio com um número atómico até e incluindo 35» como flúor e cloro, especialmente na posição 4. 42
    42. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula 1 e seus sais em que Ατχ representa fenilo que é insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo θχ-θζμ alcoxilo Οχ-0^, halogénio, trifluorometilo, dialquilamino ®/0-u Por alcanoilamino Οχ-O^, e Ar2 representa fenilo que é insubstituido ou mono- ou di-substituido por alcoxilo θ1*^4 ou P°r h8·!0^®11^0·
    52. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I e seus sais em que ΑΤχ representa fenilo que ê insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo Οχ-Ο^, halo- 58 - génio e/ou por trifluoro, e Ar2 representa fenilo que é monosubstituido por halogénio.
    6£. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa fenilo que é insubstituido ou mono- ou di-substituido por alquilo , alcoxilo halogénio e/ou por trifluorometilo, e Ar2 representa fenilo que ê mono-substituido por alcoxilo
    7a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I e seus sais em que Ar^, representa 3»5-dialcoxi(C1-0/)fenilo e Ar2 representa 4-halofenilo.
    8&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fornula I e seus sais en que representa 2- ou 4-fluorofenilo
  2. 2- ou 4-clorofenilo, 2- ou 3-trifluorometilfenilo, 5“ ou 4-
    -dimetilaminofenilo, 5- ou 4-acetilaminofenil, 33- ou 3»5-dimetoxifenilo ou 2,6-dinetilfenilo, e representa 4-fluoro ou 4-clorofenilo.
    9a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa 2- ou 4-fluorofenilo,
  3. 3- trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 3- ou 4-dimetilamino fenilo ou 3- ou 4-acetilaminofenilo, e Ar2 representa 4-fluoro ou 4-clorofenilo.
    10a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa fenilo que é monosubstituido por metilo, metoxilo, flúor, cloro ou por trifluorometilo ou que e di-substituido por metoxilo, e Ar2 re-
    - 59 presenta fenilo que é mono-substituido por flúor ou cloro.
    lis. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de formula I e seus sais em que Ar^ representa fenilo que é mono-substituido por metilo ou flúor, e Ar2 representa fenilo que é mono-substituido por flúor ou cloro, especialmente 4-fluoro- ou 4-clorofenilo.
    12S. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula I e seus sais em que Ar^ representa 2- ou 4-fluorofenilo,
    2-metilfenilo ou 3,5-dimetoxifenilo, e Ar2 representa 4-fluoro- ou 4-clorofenilo.
    IJã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/72-(4-clorofenil)-etil_7'-4-(4-clorobenzoil)-piperazina, l-zf’2-(4-clorofenil)-etila7-4-(3-clorobenzoil)-piperazina, 1-/72-(4-clorof ení 1) etil_/-4-( 2-clorobenzoil) -piperazina, l-/72-(4-clorofenil)-etil->7-4-(2,6-diclorobenzoil)-piperazina, l-/72-(4-clorofenil)-etil>i7-4-(2-fluorobenzoil)-piperazina, l-/72-(4-clorof enil)-etilJ7-4-( 2,4-diclorobenzoil)-piperazina, l-/“2-(4-clorofenil)-etil_7r-4-(4-fluorobenzoil)-piperazina, l-/72-(4-clorofenil)-etil_7-4-(5,4-diclorobenzoil)-piperazina, 1-/72-(4-clor of enil) -etil_7-4-( 3-fluorobenzoil) -piperazina, 1-/72-(4-clorofenil) -etilJM- (2-aminobenzoil) -piperazina, 1-/72-f enilet il) -4-(2-aminobenzoil)-piperazina, 1-/72-(4-clorof enil) -etilJM—C 3-metoxibenzoil)-piperazina, 1-/72-(4-clorof βηί1)-θΐί1^-4-( J ,4-dimetoxibenzoil)-piperazina, l-/72-(4-clorofenil)-etil_7-4-(4-metoxibenzoil)-piperazina, l-/72-(4-clorofenil)-etil_7-4-(4-metilbenzoil)-piperazina, 1 -/72- (4-clor of enil) -etil_7-4-( 2-metoxib enz oil)-piperazina, l-/72-(4-clorofenil)-etil_/-4-(5-ciano-2-metoxibenzoil)-piperazina,
    1-/72-(4-metoxif enil) -et il_/-4-( 3,4-dimetoxibenzoil) -piperazina, l-/72-(4-metoxifenil)-etil_/-4-(5-metoxibenzoil)-piperazina, 1-/72~( enil) -etil-/-4-( 3,4-dimetoxibenzoil) -piperazina,
    1-/72-( 3-elorofenil) -et 11-/-4-( 3-metoxibenzoil) -piperazina, l-(2-feniletil)-4-(3,4-dimetoxibenzoil)-piperazina, l-(2-feniletil)-4-(j-metoxibenzoil)-piperazina l-/~2-(4-fluorof enil) -etil-/-4-( 3,4-dimetoxibenzoil) -piperazina, l-//2-(4-fluorofenil)-etil-/-4-(4-cloróbenzoil)-piperazina, 1-/72-(4-f luorof enil)-etil-/-4-(4-f luorbenzoil) -piperazina, l-//2-(4-fluorof enil)-etil_/-4-( 3-metoxibenzoil)-piperazina, l-/~2-(4-clorof enil)-etil-/-4-(2-trifluorobenzoil)-piperazina, l-2f2-(4-clorofenil)-etil-/-4-(3-trifluorometilbenzoil)-piperazina, l-./“2-(4-clorofenil)-etil-/-4-(4-trifluorometilbenzoil)-piperazina, l-2/2-(4-clorofenil)-etil_/-4-(4-metilbenzoil)-piperazina, l-//2-(4-clorof enil) -etil_/-4-( 2-metilbenzoil) -piperazina, 1-/72-(4-clorof enil) -etil-/-4-( 2,6-dimetilbenzoil)-piperazina, 1-/72-(4-clorof enil) -etil-/-4-( 3»5-d.iclor obenzoil) -piperazina l-/72-(4-clorof enil)-etil-7-4-( 2,6-dimetoxib enzoil)-pip er azina, ou um seu sal.
    14&. - Processo de aeordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-//2-(4-clorofenil) -etil-/-4-(2-fluorobenzoil)-piperazina ou um seu sal.
    15a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-Γ2 -(4-clorofenil)-etil-/-4-(3-dimetilaminobenzoil)-piperazina ou um seu sal.
    - 61 16®· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/72-(4-clorofenil)-etilJ7‘-4-(4-dimetilaminobenzoil)-piperazina ou um seu sal·
    17®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/2-(4-clorofenil) -etil-7-4-(4-acetaminobenzoil)-piperazina ou um seu sal.
    18®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 1-Γ2 -(4-clorofenil)-etil-T'-4-(3,5-dimetoxibenzoil)-piperazina ou um seu sal.
    19®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar l-/72-(£-clorofexiil)-etil_<7-4-(3-acetamudobenzoil)-piperazina ou um seu sal.
    20®. - Processo para a preparação de preparações farmacêuticas, caracterizado por um composto obtido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, na forma livre ou na forma dum sal farmaceuticamente aceitável, ser processado para formar preparações farmacêuticas, facultativamente com a adição de aditivos e veículos usuais.
    21®. - Processo para a preparação de compostos de fórmula / X
    Ar1-Y-N /N-CH2-CH2-Ar2 (V)
    - 62 e de seus sais, em que Y representa -0H2~ e Ar^ e Ar2 têm os significados dados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por se usar um composto de fórmula ITb (Ilb), em que
    X2 representa hidrogénio, como material de partida e se fazer reagir este composto, sob condições de N-alquilação, con um composto de fórmula (Va)
    Ατχ - CH2 - Χθ em que
    Σθ representa hidroxi, ou de preferência, hidroxi esterifi cado, reactivo, ou com maior preferência halogéneo, tal como cloro ou bromo.
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