NO169961B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner Download PDF

Info

Publication number
NO169961B
NO169961B NO872480A NO872480A NO169961B NO 169961 B NO169961 B NO 169961B NO 872480 A NO872480 A NO 872480A NO 872480 A NO872480 A NO 872480A NO 169961 B NO169961 B NO 169961B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperazine
ethyl
chlorophenyl
salt
formula
Prior art date
Application number
NO872480A
Other languages
English (en)
Other versions
NO872480D0 (no
NO169961C (no
NO872480L (no
Inventor
Pier Giorgio Ferrini
Andreas Von Sprecher
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO872480D0 publication Critical patent/NO872480D0/no
Publication of NO872480L publication Critical patent/NO872480L/no
Publication of NO169961B publication Critical patent/NO169961B/no
Publication of NO169961C publication Critical patent/NO169961C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Removal Of Specific Substances (AREA)
  • Water Treatment By Sorption (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare piperaziner av formelen
og salter derav, hvori Ar^og År£uavhengige av hverandre står for fenyl som er usubstituert eller substituert en eller to ganger med C^-Cy-alkyl, C^-Cy-alkoksy, cyano, halogen, trifluormetyl, amino, Ci-Cy-alkylamino.
Forbindelsene av Formel I kan foreligge som, spesielt farmasøytisk anvendbare, syreaddisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, fosforsyre eller halogenhydrogensyre, med sterke organiske karboksylsyrer, som Ci-C4-alkankarboksyl-syrer, f.eks. eddiksyre, som eventuelt umettede dikarboksyl-syrer, f.eks. oksal-, malon-, malein- eller fumarsyrer, eller som hydroksykarboksylsyrer, f.eks. vinsyre eller sitronsyre, eller med sulfonsyrer, som C^-C^alkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, f.eks. metan- eller p-toluen-sulfonsyre. Tilsvarende syreaddisjonssalter kan dannes med et flere basiske sentre, hvorved f.eks. tilsvarende mono-eller dipiperaziniumsalter foreligger.
De ovenfor anvendte og etterfølgende generelle definisjonene har, såfremt de ikke defineres på annen måte, først og fremst følgende betydninger.
C^-Cy-alkyl er f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, heksyl- og heptylrester. Foretrukket er C1-C4-alkyl.
C^-Cy-alkoksy er spesielt metoksy, etoksy, propyloksy, isopropyloksy, butyloksy, isobutyloksy, sek.- og tert.-butyloksy.
Halogen er spesielt halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor og brom, videre jod.
C^-Cy-alkanoyl er spesielt formyl, acetyl, propionyl, butyryl eller pivaloyl. Foretrukket er Cg-C^-alkanoyl.
De nye forbindelsene har verdifulle farmakologiske egenskaper. De oppviser fremfor alt analgetiske virkninger, som kan påvises f.eks. ved hemningen av det ved hjelp av fenyl-p-benzokinon utløste Writhing-syndromet hos mus, fra en dose på ca. 0,1 mg p.o..
Den analgetiske aktiviteten viser seg også ved eddiksyre-Writhing-test på rotte fra en dose på ca. 0,1 mg/kg, hvorved det ble anvendt en fremgangsmåte analog metodikken beskrevet i Pain Res. and Therap. bind 1, 1976, side 517 (Kaven Press
N.A. ) .
Undersøkelser har overraskende vist at forbindelsene fremstilt ifølge fremgangsmåten i oppfinnelsen oppviser en ny virkningsprofil. Følgelig ble det fastslått at forbindelsene av formel I og saltene derav ikke har noen virkning på arachidonsyre-kaskaden og f.eks. tilsvarende ikke kan tilordnes til prostaglandinsyntetasehemmerne. Heller ikke tilhører disse forbindelsene morfintypen.
Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I og salter derav hvori Ar-L betyr 2- eller 4-fluor-, 3-trif luormetyl-, 4-klor-, 3-eller 4-dimetylamino- eller 3- eller 4-acetylaminofenyl og Ar2står for 4-fluor- eller 4-klorfenyl, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvori
Ar i betyr 2- eller 4-fluorfenyl, 2-metylfenyl eller 3,5-dimetoksyfenyl og Årg betyr 4-fluor- eller 4-klorfenyl, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(2-fluorbenzoyl)-piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3,5-dimetyoksy-benzoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-dimetylamino-benzoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av 1-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-dimetylamino-benzoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-dimetylami-nobenzoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-acetaminoben- zoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke en fremgangsmåte for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-acetaminoben-zoyl)piperazin eller et salt derav, som er kjennetegnet ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Analogifremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjør gjenstand for forbindelsen. Fremstillingen av forbindelsene av formel I og salter derav foregår på i og for seg kjent måte og er f.eks. kjennetegnet ved at man
a) omsetter en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori X^betyr karboksy eller halogenkarbonyl eller et isatosyreanhydrid som er usubstituert eller enkeltsubstituert med C^-Cy-alkyl, C^-Cy-alkoksy, cyano, halogen, trifluormetyl, amino, C^-C4-alkylamino, di-C^-Cy-alkylamino eller C^-Cy-alkanoylamino, med en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori Xg betyr for hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller
b) omsetter en forbindelse med formelen
eller et salt derav med en forbindelse med formelen eller et salt derav, hvor X3betyr hydroksy eller halogen, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvori Ar^betyr fenyl som er mono- eller disubstituert med C^-Cy-alkoksy, alkylerer en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvor ArJ betyr fenyl som er mono- eller disubstituert med hydroksy, og om ønsket, adskiller en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene, overfører en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse med formel I til et salt og/eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelsen med formel I eller til et annet salt.
Omsetningene som er beskrevet i variantene ovenfor og i det etterfølgende gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings-eller fortynningsmiddel eller en blanding av slike, hvorved man avhengig av behovene arbeider under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperatur-område fra ca. -78°C til kokepunktet for reaksjonsmediet, fortrinnsvis fra ca. -10"C til ca. 150°C og, om nødvendig, i en lukket beholder, under trykk, i en inertgassatmosfaere og/eller under vannfrie betingelser.
De ovenfor og i det følgende angitte utgangsmaterialet av formlene Ila og Ilb, Illa og Illb, IV, V samt VI, som er utviklet for fremstillingen av forbindelsene av I og saltene derav, er tildels kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. analogt de ovenfor angitte fremgangs-måtevariantene.
I utgangsmaterialene kan det basiske senteret f.eks. foreligge i form av syreaddisjonssalter, eksempelvis med de ovenfor, i forbindelse med salter av forbindelser av formel I angitte syrene, mens utgangsforbindelser med sure grupper kan danne salter med baser. Egnede salter med baser er eksempelvis tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, farmasøytisk anvendbare overgangsmetallsalter, som sink- eller kobber-salter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer, som cykliske aminer, som mono-, di- henholdsvis trihydroksy-Ci-C7-alkylaminer, hydroksy-Ci-Cy-alkyl-C^-Cy-alkylaminer eller som polyhydroksy-C^-Cy-alkylaminer. Cykliske aminer er f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin. Som mono-C^-C7-alkylaminer kommer eksempelvis etyl- eller tert.-butylamin, som di-C^-Cy-alkylaminer, eksempelvis dietyl- eller diisopropylamin, som tri-C^-Cy-alkylaminer, eksempelvis trimetyl- eller trietylamin i betraktning. Tilsvarende hydroksy-C^-Cy-alkylaminer er f.eks. mono-, di-henholdsvis trietanolaminer, og hydroksy-C^-Cy-alkyl-Ci-Cy-alkylaminer er f.eks. N,N-dimetylamino- eller N,N-dietyl-aminoetanol, videre glukosamin som polyhydroksy-C^-alkylamin.
Reaktivt, funksjonelt avledet karboksy X^betyr eksempelvis forestret, først og fremst reaktivt forestret, karboksy, anhydridisert karboksy eller amidert karboksy.
Forestret karboksy er eksempelvis eventuelt substituert C±-Cy-alkoksykarbonyl, som etoksykarbonyl, men fortrinnsvis reaktivt forestret karboksy, eksempelvis eventuelt f.eks. med C^-Cy-alkoksy eller eventuelt substituert karbamoyl, ytterligere aktivert vinyloksykarbonyl, som l-C^-Cy-alkoksy-, f.eks. 1-etoksyvinyloksykarbonyl, eller 2-(N-C^-C7~alkyl-karbamoyl)-, f.eks. 2-(N-etylkarbamoyl)-vinyloksykarbonyl, samt eventuelt, f.eks. med nitro, halogen, C^-Cy-alkansulfonyl eller fenylazo, substituert fenoksy- henholdsvis tiofenoksykarbonyl, som 4-nitro-, 2,4,5-triklor-, pentaklor-, 4-metansulfonyl-, 4-fenylazo-fenoksykarbonyl, tiofenoksy- eller 4-nitrotiofenoksykarbonyl, og også aktivert, f.eks. med cyano eller videre eventuelt forestret karboksy substituert metoksykarbonyl, spesielt cyanometoksykarbonyl. Reaktivt forestret karboksy kan også være 1,1- eller 1,3-disubstituert 2-isoiireidokarbonyl, som 1,1-di-lavere-alkyl-, 1,1-diaryl-eller 1,l-diaryl-Ci-Cy-alkyl-2-isoureidokarbonyl, f.eks. 1,1-dietyl-, 1,1-difenyl- eller 1,l-dlbenzyl-2-isoureidokarbonyl, eller 1,3-dicykloalkyl-, f.eks. 1,3-dicykloheksyl-2-isoure-idokarbonyl, eller N-Cg-Cy-alkylenaminooksykarbonyl, som N-piperidinyloksykarbonyl, samt N-imiodoksykarbonyl, f.eks. N-succinimidooksy- eller N-ftalimidooksykarbonyl.
Under anhydrldisert karboksy forstås eksempelvis eventuelt forgrenet C^-Cy-alkoksykarbonyloksykarbonyl, som etoksy-eller isobutyloksykarbonyloksykarbonyl, halogenkarbonyl, som klorkarbonyl, azidokarbonyl, halogenfosforyloksykarbonyl, som diklorfosforyloksykarbonyl, eller eventuelt, f.eks. med halogen eller aryl, substituert C^-Cy-alkanoyloksykarbonyl, som pivaloyloksy-, trifluoracetyloksy- eller fenylacetoksy-karbonyl. Anhydridisert karboksy kan videre være symmetrisk anhydridisert karboksy av formelen Ar^-CO-0-CO-.
Reaktivt amidert karboksy er eksempelvis eventuelt, f.eks. med C^-Cy-alkyl, substituert 1-imidazolyl- eller 1-pyrazolyl-karbonyl, samt 3,5-dimetyl-pyrazolylkarbonyl.
En aminobeskyttelsesgruppe Xg er eksempelvis acyl, som C^- Cj-alkanoyl, f.eks. formyl eller acetyl, halogenkarbonyl, som klorkarbonyl, videre eventuelt substituert (hetero) arylsul-fonyl, som 2-pyridyl- eller 2-nitrofenylsulfenyl.
Innenfor rammen av den foregående og etterfølgende beskrivel-sen betyr reaktivt forestret hydroksy, f.eks. X3, såfremt den ikke er definert på annen måte, spesielt med en sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre forestret hydroksy, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod, sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt f.eks. med halogen substituert C^-Cy-alkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetan-sulfonyloksy, Cs-Cy-cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cyklo- heksansulfonyloksy, eller eventuelt, f.eks med C^-Cy-alkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy.
Dersom det i omsetningene beskrevet ovenfor og i det etter-følgende eksempelvis anvendes baser så kommer, såfremt ikke annet er angitt, eksempelvis alkalimetallhydroksyder,-hydrider, -amider, -alkanolater, -karbonater, -trifenylmetyl-ider, -di-C^-Cy-alkylamider, -amino-C^-C7-alkylamider, eller -C^-Cy-alkylsilylamider, naftalinaminer, C^-Cy-alkylaminer, basiske heterocykliske forbindelser, ammoniumhydroksyder samt karbocykliske aminer på tale. Eksempelvis kan nevnes litiumhydroksyd, natrium-hydroksyd, -hydrid, -amid, -etylat, kalium-tert-butylat, -karbonat, litiumtrifenylmetylid,-diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetyl-silyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietylamin, pyridin, benzyl-trimetylammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU).
Variant a) ;
N-acyleringen ifølge oppfinnelsen gjennomføres på i og for seg kjent måte, om nødvendig i nærvær av et, spesielt basisk, kondensasjonsmiddel. Som baser kommer eksempelvis represen-tanter for de ovenfor angitte basene på tale. Ofte er også basisiteten av forbindelsen av formel Ilb tilstrekkelig.
Dersom X^står for karboksy, dannes f.eks. primært de tilsvarende ammoniumsaltene som kan dehydratiseres ved oppvarming eller behandling med egnede dehydratiseringsmidler (som kondensasjonsmidler), som karbodiimider, f.eks. N,N'-di-lavere-alkyl- eller N,N'-dicykloalkylkarbodiimid, som N,N'-dietyl-, N,N'-diisopropyl- eller N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, for delaktig under tilsats av N-hydroksysuccini-mid eller eventuelt, f.eks. med halogen, lavere-alkoksy eller lavere-alkyl, substituert 1-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid, samt N,N-karbonyldi- imidazol. Med karbodiimider kan intermediært f.eks. også de tilsvarende 1-isoureidokarbonylforbindelsene dannes. Som vannbindende kondensasjonsmiddel kan det videre anvendes N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, fosforylcyan-amider henholdsvis -azider, som dietylfosforylcyanamid eller difenylfosforylazid, trifenylfosfin-disulfid eller 1-lavere-alkyl-2-halogen-piperidinium-halogenider, som l-metyl-2-klor-pyridinium-jodid.
Dersom forbindelser av formel Ila oppviser en med amino i posisjon 2 substituert fenyl og dersom X^er karboksy, kan en slik forbindelse av formel Ila foreligge som et tilsvarende isatosyreanhydrid.
Utgangsstoffene som anvendes ved denne fremgangsmåtevarianten er tildels kjente, henholdsvis kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
For fremstilling av forbindelser av formel Ila, hvori X^står for eventuelt substituert C^-Cy-alkoksykarbonyl, kan man vanligvis ta utgangspunkt i den frie syren (X-^ = karboksy) eller et syreanhydrid (X^står f.eks. for halogenkarbonyl) og omsetter eksempelvis med den tilsvarende, om nødvendig i reaktiv form foreliggende alkoholen, f.eks. et C^-Cy-alkyl-halogenid. Fremstillingen av forbindelser av formel Ila, hvori Xi står for eventuelt ytterligere aktivert vinyloksykarbonyl, kan f.eks. foregå ved omsetning av en C1-C7-alkylester med vinylacetat (fremgangsmåte med aktivert vinylester), fremgangsmåten med den frie syren av forbindelser av formel Ila med lavere-alkoksyacetyler (f.eks. etoksy-acetylen-fremgangsmåten) eller, analogt Woodward-fremgangsmåten, med et 1,2-oksazoliumsalt. Forbindelser av formel Ila som eventuelt oppviser substituert fenoksy- henholdsvis tiofenoksykarbonyl, kan eksempelvis gjennomføres med utgangspunkt i den frie syren ved karboniimid-fremgangsmåten ved omsetning med den tilsvarende (tio)fenolen. Også med utgangspunkt i den frie syren av formel Ila kan det fremstil les forbindelser av formel Ila, hvori X^står for metoksykarbonyl henholdsvis 1,1- eller 1,3-disubstituert 2-isoureido-karbonyl, f.eks. ved omsetning med en halogen-, som klorace-tonitril (cyanmetylestermetoden) henholdsvis med karbodiimid eller cyanamid (karbodiimid- eller cyanamidfremgangsmåten). Fremstillingen av N-Cg-Cy-alkylenaminooksykarbonyl- henholdsvis N-imidooksykarbonylforbindelser av formel Ila kan eksempelvis foregå ved anvendelse av den frie syren av formel Ila fra tilsvarende N-hydroksyforbindelser ved hjelp av karbodiimider ved fremgangsmåten med aktivert N-hydroksy-ester. For fremstilling av forbindelser av formel Ila hvori Xi står for eventuelt forgrenet C^-Cy-alkoksykarbonyloksykar-bonyl, halogenfosforyloksykarbonyl henholdsvis eventuelt substituert C^-C7-alkanoyloksykarbonyl, kan det eksempelvis tas utgangspunkt i den frie syren av formel Ila, som f.eks. kan behandles med et tilsvarende halogenid, som eventuelt substituert C^-Cy-alkylkarbonsyrehalogenid (fremgangsmåten med blandet O-karbonsyre-anhydrid), fosforoksyhalogenid (f.eks. fosforoksyklorid-fremgangsmåten) eller eventuelt substituert C^-Cy-alkanoylhalogenid (fremgangsmåten med blandede karboksylsyrehalogenider). Azidokarbonylfor-bindelser av formel Ila er eksempelvis tilgjengelige ved behandling av tilsvarende hydrazider med salpetersyre (Azid-fremgangsmåten). For fremstilling av forbindelser formel Ila, hvori X^står for eventuelt substituert 1-imidazolyl-karbonyl henholdsvis 1-pyrazolyl-karbonyl, omsetter man den frie syren av formel Ila f.eks. med di-(l-imidazolyl)-karbonyl(imidazolid-fremgangsmåten) henholdsvis omsetter det aktuelle hydrazidet f.eks. med et tilsvarende 1,3-diketon (pyrazolid-fremgangsmåten).
Variant b) :
X3står spesielt for reaktivt forestret hydroksy, fortrinnsvis halogen, som klor.
N-alkyleringen ifølge fremgangsmåten gjennomføres på i og for seg kjent måte, om nødvendig i nærvær av en, f.eks. av de ovenfor angitte, basene.
De ved denne fremgangsmåtevarianten anvendte utgangsstoffene er tildels kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Følgelig kan f.eks. utgangsmaterialet av formel Illa fremstilles ved at man omsetter en forbindelse av formelen Ar^-X^
(Ila) eller et salt derav, hvori X^står for karboksy eller reaktivt funksjonelt omvandlet karboksy, med en forbindelse av formelen
eller et salt derav, hvori Z^står for hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, som benzyl, ved den i variant a) omtalte fremgangsmåten og eventuelt avspalter aminobeskyt-telsesgruppen, f.eks. benzyl ved vanlig hydrogenolyse.
Alkyleringen med en C^-Cy-alkanol, som metanol, gjennomføres eksempelvis i nærvær av en av de ovenfor angitte syrene.
For fremstilling av utgangsmaterialet av formel VI tar man eksempelvis utgangspunkt i en forbindelse av formelen ArJ-Xj(Via), beskytter hydroksygruppen (eller gruppene) ved innføring av en hydroksybeskyttelsesgruppe, f.eks. ved acylering, som acetylering med acetonhydrid, og omsetter den derved oppnådde forbindelsen analogt variant a) med enkelt beskyttet piperazin.
I forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvori resten Ar^henholdsvis Arg inneholder en fri aminogruppe kan den aktuelle aminogruppen mono- eller disubstitueres, dvs. N-acyleres henholdsvis N-alkyleres ved den ovenfor undervariant
a) eller b) angitte fremgangsmåten. Likeså kan primære eller sekundære aminogrupper alkyleres reduktivt ved Leuckart-
Wallach- (henholdsvis Eschweiler-Clarke)-reaksjonen fra karbonylforbindelser, f.eks. under anvendelse av maursyre som reduksjonsmiddel.
Forbindelser av formel I, hvori Ar^og/eller Arg er fenyl substituert med amino, kan på i og for seg kjent måte overføres til slike forbindelser av formel I hvori Ar^og/eller Arg er fenyl substituert med C^-Cy-alkoksy, cyano eller halogen, spesielt klor eller fluor, videre brom eller jod. For dette formålet diazoteres ammoniumgruppen f.eks. ved behandling med et nitrit, som alkalimetallnitrit, f.eks. natriumnitrit, eller med nitro-lavere-alkaner i nærvær av protonsyrer til diazoniumgruppen -Ng<®>A<e>, hvorved Ae står for et anion, som klorid. Diazoniumgruppen kan i det neste trinnet erstattes med cyano, f.eks. ved omsetning med cyanider, f.eks. analogt Sandmeyer-reaksjonen med kobber(I)-cyanid eller alkalimetall-tetracyano-kuprat (I) eller ifølge Gattermann-reaksjonen med alkalimetallcyanider i nærvær av metallisk kobber. Substitusjonen av gruppen -Ng<®>A<e>med halogen kan eksempelvis foregå ved behandling med halogeni-der, som kobber(I)halogenider f.eks. ifølge Sandmeyer-reaksjonen eller med alkalimetallhalogenider i nærvær av metallisk kobber analogt Gattermann-reaksjonen. Fluor kan dessuten eksempelvis innføres ved omsetning med et tetra-fluorboranat ifølge Schiemann-reaksjonen. Dersom man behandler tilsvarende diazoniumforbindelser med en C1-C7-alkanol, kan C^-Cy-alkoksy innføres. I en fordelaktig modifikasjon av disse omvandlingsreaksjonene dannes tilsvarende diazoniumforbindelser in situ og reagerer videre under reaksjonsbetingelsene uten isolering til de tilsvarende forbindelser av formel I.
Salter av formelen (I) kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Følgelig oppnår man eksempelvis syreaddisjonssalter av frie forbindelser av formel (I) ved behandling med en syre eller med en egnet ionebyttereagens. Salter kan på vanlig måte overføres til frie forbindelser, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Avhengig av fremgangsmåten henholdsvis reaksjonsbetingelsene kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppnås med saltdannende, spesielt basiske egenskaper, i fri form eller i form av salter.
På grunn av det nære slektskapet mellom de nye forbindelsene i fri form og i form av salter skal det i det foregående og etterfølgende med fri forbindelse eller salter derav også forstås de tilsvarende saltene henholdsvis de frie forbindelsene .
De nye frie forbindelsene innbefattet deres salter, kan også oppnås i form av hydrater eller innbefatte andre oppløsnings-midler anvendt for krystallisasjon.
De nye forbindelsene kan, avhengig av valg av utgangs-materiale og arbeidsmåte, foreligge i form av en av de mulige isomerene eller som blandinger av disse, f.eks. avhengig av antallet asymmetriske karbonatomer, som rene optiske isomer-er, som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.
Oppnådde racematblandinger kan adskilles på grunnlag av de fysikalsk-kjemiske forskjellene mellom bestanddelene til de rene isomerene eller racematene, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon.
Oppnådde racemater kan videre dekomponeres ved kjente fremgangsmåter til de optiske antipodene, f.eks. ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromatografi på chirale adsorbsjonsmidler, ved hjelp av egnede mikroorganismer, ved spaltning med spesifikke, immobiliserte enzymer, eller via dannelsen av inneslutnings-forbindelser, f.eks. under anvendelse av chiralkroneeter, hvorved bare en enantiomer kompleks bindes, eller ved overføring til diastereomere salter, f.eks. ved omsetning av et basisk sluttstoffracemat med en optisk aktiv syre, som karboksylsyre, f.eks. vin- eller eplesyre, eller sulfonsyre, f.eks. kamfersulfonsyre, og adskillelse av den på denne måten oppnådde diastereomerblandingen, f.eks. på grunnlag av de forskjellige oppløselighetene, til diastereomerene, hvorfra den ønskede enantiomeren kan settes fri ved innvirkning av egnet middel. Fortrinnsvis isoleres den mest virksomme enantiomeren.
Ved de farmasøytiske preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen som inneholder forbindelsene eller farmasøytisk anvendelige salter derav, dreier det seg om preparater for enteral, som oral, videre rektal, og parenteralt samt topisk administrering til varmblodige dyr, hvorved det farmakologiske virkestoffet er tilstede alene eller sammen med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale. Den daglige doseringen av det virksomme stoffet avhenger av alderen og den individuelle tilstanden, samt av tilførselsmåten.
De nye farmasøytiske preparatene inneholder f.eks. fra ca. 10$ til ca. 80$, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 6056 av det virksomme stoffet. Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen for enteral henholdsvis parenteral administrering er f.eks. preparater i doseenhetsformer, som drasjeer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, drasjerings-, oppløs-nings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Følgelig kan man oppnå farmasøytiske preparater for oral anvendelse ved at det virksomme stoffet kombineres med faste bærerstoffer, den oppnådde blanding granuleres eventuelt, og blandingen henholdsvis granulatet bearbeides til tabletter eller drasjékjerner, om nødvendig eller ønskelig, etter tilsats av egnede hjelpestoffer.
Egnede bærerstoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbitt, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivel-sesklister, under anvendelse av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, om ønsket, sprengmidler, som de ovenfor nevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat, hjelpemidler er i første rekke flyt-, regulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talk, stearin-syre eller salter derav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Drasjé-kjerner utstyres med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvorved det bl.a. anvendes konsentrerte sukkeroppløsninger, som eventuelt inneholder gummi arabikum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetyl-celluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller drasjéovertrekkene kan være tilsatt farge-stoffer eller pigmenter, f.eks. for identifisering eller for å angi forskjellige doser virksomt stoff.
Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, samt glycerin eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde de virksomme stoffene i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser, og/eller glidemidler, som talk eller magnesiumste-arat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, hvorved stabilisatorer eventuelt kan være tilsatt.
Som rektalt anvendelige farmasøytiske preparater kommer f.eks. suppositorier i betraktning, disse kan bestå av en kombinasjon av det virksomme stoffet og en suppositorie-grunnmasse. Som suppositoriegrunnmasser egner seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler, som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoffet med et grunn-massestoff. Som grunnmassestoffer, f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner på tale.
For parenteral administrering egner seg først og fremst vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoffet, som tilsvarende oljeformige injeksjonssuspensjoner, hvorved det anvendes egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbitt og/eller dekstran, og eventuelt også stabilisatorer.
Doseringen av det virksomme stoffet avhenger av spesies av varmblodige dyr, alderen og den individuelle tilstanden samt administreringsmåten. Normalt er for et varmblodig dyr på ca. 75 kg ved oral tilførsel en omtrentlig dagsdose på ca. 100 mg til ca. 1000 mg å foreslå, fortrinnsvis i flere like store deldoser.
De etterfølgende eksemplene illustrerer den ovenfor omtalte oppf innelsen.
Eksempel 1: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 5 g 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 75 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 4,65 g 4-klorbenzoylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløp i 5 min., får stå i 1 time ved denne temperaturen og inndampes. Resten oppslemmes i varm aceton og filtreres etter tilsats av heksan. Det oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-klorbenzoyl)-piperazin, som renses via hydrogenkloridet med smeltepunkt 254-254,5°C (dekomponering) og kan karakteriseres.
Eksempel 2: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 får man fra 3-klorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-klorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. 221-223°C (dek.), fra 2-klorbenzoylklorid l-[2-((4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-klorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. 230-233°C (dek.), fra 2,6-diklorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2,6-diklorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 250°C (dek.), fra 2-fluorbenzoylklorid 1-[2-(4-klorfenyl )-etyl]-4-(2-fluorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. 215-218°C, fra 2,4-diklorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2,4-diklorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 240°C (dek.), fra 4-fluorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 222°C, fra 3,4 diklorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,4-diklorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 240°C (dek.) og fra 3-fluorbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-fluorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smp. 195-198°C (dek.).
Eksempel 3: 4,7 g isatosyreanhydrid oppvarmes i 60 ml abs. dioksan til 80-90°C. Hertil tilsettes en oppløsning av 6,3 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 70 ml abs. dioksan. Det kokes i 1 time under tilbakeløp, inndampes i vakuum til tørrhet og den viskøse oljen kromatograferes på kiselgel. Metylenklorid-aceton (1:1 )-eluatet inndampes, oppløses i metanol og det oppnådde l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-aminobenzoyl)-piperazin overføres med metanolisk saltsyre til hydrokloridet. Det oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2- aminobenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 238-240°C.
Eksempel 4: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 3 oppnår man fra 8,7 g isatosyreanhydrid og 10,1 g l-(2-fenyletyl)-piperazin direkte, uten kromatografi, l-(2-fenyletyl)-4-(2-amino-benzoyl)-piperazin av smeltepunkt 124-126°C.
Eksempel 5; 11,23 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin oppløses i 100 ml metylenklorid, blandes med 9 ml trietylamin og deretter dråpevis under ytterligere avkjøling med 11,08 g 3-metoksybenzoylklorid i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og utristes deretter en gang med 40 ml 2N-natronlut og to ganger, hver gang med 100 ml vann. Etter tørking over natriumsulfat inndampes blandingen i vakuum til tørrhet. Det oljeformige l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin oppløses i isopropanol og blandes med alkoholisk saltsyre. Etter tilsats av eter filtreres krystallisatet. Det oppnås 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-metoksy-benzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 230-232°C.
Eksempel 6: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 5 oppnås fra 11,23 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 13 g 3,4-dimetoksybenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 123-125°C.
Eksempel 7: 22,4 g 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 12,1 g trietylamin oppløses i 200 ml diklormetan og blandes under omrøring ved 25-30°C dråpevis med en oppløsning av 20,4 g 4-metoksybenzoylklorid i 30 ml diklormetan. Det etterrøres natten over ved romtemperatur, vaskes med 150 ml 2N-natronlut og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Inndampningsresten krystalliseres fra etanol. Det oppnås 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-metoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 105-106°C.
Eksempel 8; På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 22,4 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 18,6 g 4-metylbenzoylklorid fremstille l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-metylbenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 105-106'C.
Eksempel 9: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 22,4 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 12,7 g 2-metoksybenzoylklorid fremstille l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-metoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 114-115°C.
Eksempel 10: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 18,2 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 17,5 g 2-metoksy-5-cyano-benzoylklorid fremstille l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(5-cyano-2-metoksy-ben-zyol)-piperazin med smeltepunkt 164-165°C.
Eksempel 11: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 22 g 1-2[4-metoksyfenyl)-etyl]-piperazin og 24 g 3,4-dimetoksybenzyolklorid fremstille l-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 120-120,5°C.
Eksempel 12: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 oppnår man med utgangspunkt i 26,9 g l-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-piperazin og 25 g 3-metoksybenzoylklorid l-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 188,55-191°C.
Eksempel 13: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 8,5 l-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 9,1 g 3,4-dimetoksybenzyolklorid fremstille 1-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-4-(3,4-dimetoksybenzyol)-piperazin med smeltepunkt 116-117°C.
Utgangsmaterialet kan for eksempel fremstilles på følgende måte: 39.8 g l-etoksykarbonyl-4-[2-(3-klorfenyl)-etyl)-piperazin, som kan oppnås ved omsetning av 17,7 g 1-etoksykarbonyl-piperazin og 24,6 g 2-(3-klorfenyl)-etylbromid under oppvarming til 120-125^ under nitrogen, blandes med 50 ml etanol, 50 kaliumhydroksyd og 8,8 ml vann og oppvarmes i 3 timer til tilbakeløp. Blandingen får avkjøles, fortynnes med 300 ml vann og 300 ml toluen, gjennomristes grundig, den organiske fasen fraskilles, denne vaskes med mettes natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. l-[2-(3-klorfenyl)-etyl)-piperazin oppnås, dette renses via hydroklorid (smp. 260°C) og fra dette kan ved behandling med natriumlut, fraskilling av dietyleteren og inndampning av produktet igjen settes fri.
Eksempel 14: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 7,2 g l-[2-(3-klorfenyl )-etyl)-piperazin og 6,54 g 3-metoksybenzoylklorid fremstille l-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin. Eydro-kloridet smelter ved 197-198°C.
Eksempel 15: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 23,0 g l-(2-fenyletyl)-piperazin og 29,1 g 3,4-dimetoksybenzyolklorid fremstille l-(2-fenyl-etyl)-4-(3,4-dimetoksybenzyol)-piperazin med smeltepunkt 107,5-108,5°C.
Eksempel 16: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man med utgangspunkt i 25 g l-(2-fenyletyl )-piperazin og 23.9 g 3-metoksybenzoylklorid fremstille l-(2-fenyletyl)-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 174-175°C.
Eksempel 17: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7 kan man fra 5,3 g (1-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazin og 6 3,4-dimetoksybenzoylklorid fremstille l-[2-(4-fluorfenyl- etyl]-4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 121-123°C. Det Inneholder 1 mol krystalletanol.
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte: Til en oppløsning av 50 g 2-(4-fluorfenyl )-etanol i 200 ml toluen tilsettes det dråpevis under isavkjøling i løpet av 50 minutter en oppløsning av 174,14 g fosfortribromid i 80 ml toluen. Det etterrøres i 5 timer ved romtemperatur, helles i 650 ml isvann, den organiske fasen fraskilles, ristes med 500 ml toluen, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det rå 2-(4-fluorfenyl)-etylbromidet oppløses for rensing i kloroform og filtreres over 600 g kiselgel.
27,85 g 2-(4-fluorfenyl)-etylbromid blandes med 21 ml 1-etoksykarbonylpiperazin og omrøres i 3 timer ved 100 "C. Blandingen får avkjøles, opptas i 400 ml kloroform, utristes med 200 ml 2N-natronlut, den organiske fasen fraskilles, tørkes over natriumsulfat og kloroformen fordampes. 1-etoksykarbonyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazin blir tilbake som klart gul olje.
37,2 g l-etoksykarbonyl-4-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazin oppløses i 55 ml etanol og blandes under omrøring dråpevis med en oppløsning av 47 g kaliumhydroksyd i 12,5 ml vann. Det oppvarmes i 6 timer under omrøring til 115-120°C, inndampes til tørrhet, opptas med toluen, vaskes med mettet natriumkloridoppløsning og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Det tilbakeblivende l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazinet kan renses via dihydrokloridet med smeltepunkt 270-272°C.
Eksempel 18: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 17 oppnår man ved omsetning av 5,7 g l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-piperazin med 5,7 g 4-klorbenzoylklorid l-[2-(4-fluorfenyl)- etyl]-4-(4-klorbenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 239-241°C.
Eksempel 19; På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 17 oppnår man ved omsetning av 7,2 g 4-f luorbenzoylklorid l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-4-(4-fluorbenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 218-225°C.
Eksempel 20: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 17 oppnår man ved omsetning av 5,3 g l-[2-(4-fluorfenyl)-etyl)-piperazin med 5,1 g 3-metoksybenzoylklorid l-[2-(4-fluorfenyl )-etyl-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin. Hydrokloridet smelter ved 206-208°C.
Eksempel 21: 5 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin oppløses i 75 ml diklormetan og blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 4,65 g 2-trifluormetylbenzoylklorid. Det oppvarmes i 5 minutter til tilbakeløp, blandingen får stå i 1 time ved romtemperatur, inndampes til tørrhet, det uttrekkes med varm aceton og utfelles med heksan. Det oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-trifluor-metylbenzoyl)-piperazin-hydroklorid av smeltepunkt 212-214°C.
Eksempel 22: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 18 får man ved omsetning av 5 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin med henholdsvis 4,65 g 3-trifluormetylbenzoylklorid og 4-trifluormetylbenzoylklorid l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-hydroklorid, smeltepunkt 233-235°C (dikomponering) og l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-hydroklorid, smeltepunkt 235-237°C.
Eksempel 23: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 22,4 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 12,1 g trietylamin i 200 ml metylenklorid blandes dråpevis i løpet av 15 minutter med en oppløsning av 18,6 g p-metylbenzoylklorid i 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen fortynnes med 100 ml metylenklorid, vaskes med 2N NaOH og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres to ganger fra alkohol. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-metylbenzoyl)piperazin av smeltepunkt 105-106°C.
Eksempel 24: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 6,6 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 70 ml metylenklorid blandes dråpevis i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 4,7 g 2-fluorbenzoylklorid i 20 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur, fortynnes med ca. 250 ml metylenklorid, vaskes med natronlut og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten renses over hydrokloridet med smeltepunkt 233-235°C og karakteriseres. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2-fluorobenzoyl)piperazin-hydroklorid.
Eksempel 25: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 13,4 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 100 ml metylenklorid blandes dråpevis i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 4,7 g 2-metylbenzoylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Suspensjonen filtreres og ettervaskes med iskald metylenklorid/eter-blanding, tørkes og karakteriseres som hydroklorid med smeltepunkt 234-235,5°C. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]4-(2-metylbenzoyl)piperazin-hydroklorid.
Eksempel 26: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 13,5 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 100 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 11,1 g 2,6-dimetylbenzoylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur. Suspensjonen filtreres og vaskes med iskald metylenklorid og til slutt med eter, tørkes og karakteriseres som hydroklorid av smeltepunkt 259-261°C. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(2,6-dimetylbenzoyl)piperazin-hydroklorid. Eksempel 27: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 7,97 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 3,6 g trietylamin i 150 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 6,51 g 3-dimetylaminobenzoylklorid i 130 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur, fortynnes med metylenklorid, gjøres alkalisk med 2N NaOH og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra etanol. Det oppnås derved l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-dimetylaminobenzoyl)piperazin med smeltepunkt 110-112°C.
3- dimetylaminobenzoylkloridet fremstilles på følgende måte: 6,66 g 3-dimetylaminobenzosyre oppløses i 20,14 ml 2N KOE, frafiltreres og inndampes til tørrhet. De derved oppnådde krystallene tørkes i 6 timer ved 90 Pa i eksikkator. Deretter suspenderes 7,85 g av kaliumsaltet i 30 ml benzen og blandes dråpevis med 4,9 g oksalylklorid i 10 ml benzen. Det omrøres i 20 minutter ved romtemperatur og kokes i 1 time ved tilbakeløp. Deretter frafiltreres KCL, og den benzoliske oppløsningen inndampes til tørrhet. På denne måten oppnås en mørkerød olje, som straks omsettes videre.
Eksempel 28: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 6,08 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin og 2,74 g trietylamin i 150 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning 5,1 g 4-dimetylaminobenzoylklorid i 130 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur, fortynnes med metylenklorid, gjøres alkalisk med 2N NaOE og vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra etanol. På denne måten oppnås 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-dimetyl-aminobenzoyl)piperazin med smeltepunkt 133-134°C.
4- dimetylaminobenzoylkloridet fremstilles på følgende måte: 6,66 g 3-dimetylaminobenzosyre oppløses i 20,14 ml 2N KOH, frafiltreres og inndampes til tørrhet. De derved oppnådde
krystallene tørkes i 6 timer ved 90 Pa i eksikkator. Deretter suspenderes 5,5 g av kaliumsaltet i 40 ml benzen og blandes dråpevis med 3,4 g oksalylklorid i 15 ml benzen. Det omrøres i 20 minutter ved romtemperatur og kokes i 1 time ved tilbakeløp. Deretter frafiltreres KCL, og den benzoliske oppløsningen inndampes til tørrhet. Det oppnås gule krystal-ler som straks bearbeides videre.
Eksempel 29: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 8,73 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-piperazin i 50 ml dimetylformamid blandes dråpevis i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 4-acetaminobenzosyreanhydrid (fremstilt fra 6,97 g 4-acetaminobenzosyre i 70 ml DMF, 3,93 g trietylamin og 4,22 g klormaursyreetylester i 30 ml kloroform ved 0-5°C) og omrøres over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes til tørrhet og resten oppløses i metylenklorid, gjøres alkalisk med sodaoppløsning og vaskes nøytralt med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet omkrystalliseres fra etanol og eter. På denne måten oppnås l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(4-acetaminobenzoyl)piperazin med smeltepunkt 147-149°C.
Eksempel 30: Oppløsningen av 80,5 g l-(p-klorfenetyl)piperazin i 1200 ml CHgClg blandes ved romtemperatur med 71,9 g 3,5-dimetoksybenzoylklorid oppløst i 700 ml CHgClg. Tilsats-hastigheten velges på en slik måte at den eksoterme reaksjonen holdes under kontroll. Deretter omrøres i 15 minutter under tilbakeløp og ytterligere 1 time ved romtemperatur. Etter tilsatsen av 1900 ml dietyleter omrøres i 15 minutter, og det dannede bunnfallet frasuges. Bunnfallet oppløses i 3,3 liter kokende etanol. Det etter avkjøling til 20° C dannede fargeløse bunnfallet frasuges, vaskes med litt etanol og tørkes i høyvakuum ved 80°C i løpet av 16 timer. På denne måten oppnås l-p-klorfenetyl-4-(3,5-dimetoksybenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 244-246°C (dikomponering).
Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:
72,9 g 3,5-dimetoksybenzosyre suspenderes i 320 ml toluen og blandes med 2 dråper dimetylformamid. Suspensjonen oppvarmes til 50°C. Ved denne temperaturen tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter 40 ml tionylklorid. Deretter oppvarmes til 90°C (kraftig gassutvikling) og omrøres i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og inndampes på rota-sjonsfordamper. Etter tilsats av toluen inndampes det på nytt. Den oljeformige resten tørkes ytterligere 15 minutter i høyvakuum. På denne måten oppnås 3,5-dimetoksybenzoylklorid.
Eksempel 31: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 30 oppnår man: fra 3,5-diklorbenzoylklorid l-(4-klorfenetyl)-4-(3,5-diklorbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 239-241°C, fra 2,6-dimetoksybenzoylklorid l-( 4-klorf enetyl )-4-( 2 , 6-dimetoksybenzoyl )-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 243-244°C (dek.) (krystallisert fra metylenklorid/heksan),
fra 3,5-dimetylbenzoylklorid
1-( 4-klorfenetyl)-4-(3,5-dimetylbenzoyl)-piperazin-hydrokio-rid med smeltepunkt 228-231°C (dek.) (krysallisert fra etanol).
Eksempel 32: En ved romtemperatur omrørt oppløsning av 5 g l-(4-klorfenetyl)-piperazin i 75 ml metylenklorid blandes i løpet av 10 minutter dråpevis med en oppløsning av 4,65 g 2-trifluormetylbenzoylklorid i 50 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 5 minutter til tilbakeløp, får stå i 1 time ved romtemperatur og inndampes. Resten oppslemmes i varm aceton og filtreres etter tilsats av heksan. På denne måten oppnås l-(4-klorfenetyl )-4-(2-trifluormetylbenzoyl)-piperazin-hydroklorid med smeltepunkt 212-214°C.
Eksempel 33: 10 g 3-acetamidobenzosyre oppløses 1 100 ml DMF. Ved en temperatur på -5°C til 0°C tilsettes dråpevis under omrøring først 5,65 g trietylamin og deretter 6,05 g klormaursyreetylester oppløst i 40 ml CHgClg- Det omrøres i ytterligere 30 minutter ved 0°C til +5°C, og ved den samme temperaturen tilsettes dråpevis 12,54 g l-(p-klorfenetyl)-piperazin i 75 ml DMF. Det omrøres over natten ved romtemperatur og inndampes deretter til tørrhet. Resten opptas i 350 ml CHgClg og vaskes med 150 ml 2N NaOH og 50 ml HgO og tørkes over NagSC^. Etter frafiltrering og inndampning utvinnes en brun olje som bringes til krystallisasjon med eter. Den omkrystalliseres fra etanol/eter. Det oppnås l-[2-(p-klorfenyl)-etyl]-4-(3-acetamidobenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 101-7°C.
Eksempel 34: 3,42 g benzylpiperazin oppløses i 35 ml metylenklorid, blandes med 2,1 g trietylamin og deretter dråpevis under isavkjøling med 3,4 g 3-metoksybenzoylklorid i 30 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved romtemperatur og vaskes deretter med HgO. Etter tørking over natriumsulfat inndampes oppløsningen i vakuum til tørrhet. Det oljeformige l-benzyl-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazin oppløses i 150 ml finsprit og debenzyleres over 0,5 g Pd-C. Etter avslutning av hydreringen frafiltreres blandingen fra katalysatoren og inndampes i vakuum til tørrhet. Det derved oppnådde oljeformige N-(3-metoksyben-zoyl)-piperazinet plasseres sammen med 3,8 g p-klorfenetyl-bromid i en sulfereringskolbe og oppvarmes til 100°C. Ved 60° C finner det sted en lett eksoterm reaksjon. Etter 3 timer ved 100°C avkjøles blandingen og oppløses i 400 ml metylenklorid, blandes med 2N NaOH, utristes, og metylen-kloridfasen vaskes to ganger med HgO. Den organiske fasen tørkes over Na2S04og inndampes til tørrhet i vakuum. Det oljeformige l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3-metoksybenzoyl)-piperazinet oppløses i isopropanol og blandes med saltsyre. Etter tilsats av eter krystalliserer hydrokloridet med frysepunkt 230-232°C.
Eksempel 35: 36,05 g l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-dihydroksybenzoyl)-piperazin i 140 ml 10% kalilut blandes forsiktig med 25,2 g dimetylsulfat. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 30 minutter til 100°C, og ekstraheres med CHgClg. De samlede organiske ekstraktene tørkes over MgSC-4 og inndampes. Det oljeformige l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-dimetoksybenzoyl)-piperazinet renses over hydrokloridet med smeltepunkt 244-246°C (dek.).
Utgangsmaterialet kan f.eks. fremstilles på følgende måte:
50 g 3,5-dihydroksybenzosyre suspenderes i 132,2 g acetan-hydrid og oppvarmes til 50°C. Etter tilsats av 15 dråper konsentrert E2SO4omrøres den dannede oppløsningen i 1 time ved 60°C. Reaksjonsblandingen helles på is og ekstraheres med CHgClg. De samlede organiske fasene vaskes tre ganger med HgO, tørkes over NagSC^og inndampes. Resten krystalliseres fra eter og gir 3,5-diacetoksybenzosyre med smeltepunkt 140-145°C. 42 g 3,5-diacetoksybenzosyre oppvarmes med 300 ml benzen og 26 ml tionylklorid i 5 timer til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, resten opptas i benzen og inndampes på nytt. Derved oppnås 3,5-diacetoksybenzoylklorid med smeltepunkt 85-87° C.
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 får man fra 3,5-diacetoksybenzoylklorid 1-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-diacetoksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 220°C (dek.).
Oppløsningen av l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-diacetoksy-benzoyl )-piperazin i 500 ml metanol omrøres med 285 ml IN NaOH i 16 timer ved 20°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med HgO og innstilles på pH 6 med eddiksyre. Det utfelte oljeformige bunnfallet utrøres med CHgClg og frasuges. Krystallisasjonen fra etanol gir l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-4-(3,5-dihydroksybenzoyl)-piperazin med smeltepunkt 217-221°C. Eksempel 36: En blanding av 5 g l-(4-klorfenetyl )-piperazin, 9,25 g vannfritt kaliumkarbonat, 4,34 g 3-trifluormetyl-benzylklorid og 100 ml absolutt alkohol oppvarmes under omrøring i 15 timer til tilbakeløp og inndampes under redusert trykk. Resten opptas i vann og ekstraheres tre ganger, hver gang med 70 ml metylenklorid. Tørking av de samlede organiske fasene over magnesiumsulfat og fornyet inndampning gir en gul olje, som oppløses i 70 ml eddiksyreetylester. De ved tilsats av en oppløsning av hydrogenklorid i eddiksyreetylester utfelte l-(4-klorfenetyl)-4-(3-trifluor-metylbenzyl)-piperazin-dihydroklorid frasuges og vaskes med eter. For ytterligere rensing oppslemmes i varm aceton og filtreres etter fortynning med heksan. Smeltepunkt 254-255°C (dek. ).
Eksempel 37: Analogt eksempel 36 fremstilles følgende forbindelse: fra 2-fluorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(2-fluorbenzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. 248-249°C (dek. ),
fra 4-fluorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. 265-268°C (dek.),
fra 2-klorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(2-klor-benzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. fra 240°C (dek.), fra 3-klorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(3-klor-benzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. fra 260°C (dek.), fra 4-klorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(4-klor-benzyl)-piperazin-dihydroklorid med smp. fra 250°C (langsom dek. ),
fra 2,4-diklorbenzylklorid oppnås l-(4-klorfenetyl)-4-(2,4-diklorbenzyl)-piperazin-hydroklorid med smp. fra 250°C (dek. ).

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare piperaziner med formelen
hvor Ari°S Arg uavhengig av hverandre står for usubstituert fenyl eller fenyl som er enkelt- eller dobbeltsubstituert med Ci-Cyalkyl, C^-Cy-alkoksy, cyano, halogen, trifluormetyl, amino, C^-Cy-alkylamino og salter derav,karakterisert vedat man a) omsetter en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori X^betyr karboksy eller halogenkarbonyl eller et isatosyreanhydrid som er usubstituert eller enkeltsubstituert med C-L-Cy-alkyl, C^-Cy-alkoksy, cyano, halogen, trifluormetyl, amino, Ci-C4-alkylamino, di-C^-Cy-alkylamino eller C^-Cy-alkanoylamino, med en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvori Xg betyr for hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe, eller b) omsetter en forbindelse med formelen
eller et salt derav med en forbindelse med formelen eller et' salt derav, hvor X3betyr hydroksy eller halogen, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav hvori Ar^betyr fenyl som er mono- eller disubstituert med C^-Cy-alkoksy, alkylerer en forbindelse med formelen
eller et salt derav, hvor ArJ betyr fenyl som er mono- eller disubstituert med hydroksy, og om ønsket, adskiller en ved fremgangsmåten oppnådd isomerblanding i komponentene, overfører en ved fremgangsmåten oppnådd fri forbindelse med formel I til et salt og/eller et ved fremgangsmåten oppnådd salt til den frie forbindelsen med formel I eller til et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav, hvor Ar^betyr 2- eller 4-fluor-, 3-trifluormetyl-, 4-klor-, 3- eller 4-dimetylamino-eller 3- eller 4-acetylaminofenyl og Arg står for 4-fluor-eller 4-klorfenyl,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel I og salter derav, hvor Ar^betyr 2- eller 4-fluorfenyl, 2-metylfenyl eller 3,5-dimetoksyfenyl og Arg betyr 4-fluor- eller 4-klorfenyl,karakterisertved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
4.. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(2-fluorbenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3,5-dimetyoksybenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-dimetylaminobenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-dimetylaminobenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-acetaminobenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-acetaminobenzoyl)piperazin eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(3-trifluormetylbenzoyl))piperazin, l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-klorbenzoyl))piperazin, l-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-fluorbenzoyl)piperazin, eller et salt derav,karakterisert vedat man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO872480A 1986-06-16 1987-06-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner NO169961C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH242086 1986-06-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872480D0 NO872480D0 (no) 1987-06-15
NO872480L NO872480L (no) 1987-12-17
NO169961B true NO169961B (no) 1992-05-18
NO169961C NO169961C (no) 1992-08-26

Family

ID=4233392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872480A NO169961C (no) 1986-06-16 1987-06-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4804661A (no)
EP (1) EP0250361B1 (no)
JP (1) JPS62298580A (no)
KR (1) KR880000410A (no)
AT (1) ATE98237T1 (no)
AU (1) AU603584B2 (no)
DD (1) DD263289A5 (no)
DE (1) DE3788373D1 (no)
DK (1) DK167187B1 (no)
ES (1) ES2060607T3 (no)
FI (1) FI86545C (no)
HU (1) HU202508B (no)
IE (1) IE61477B1 (no)
IL (1) IL82817A0 (no)
MX (1) MX6924A (no)
MY (1) MY102447A (no)
NO (1) NO169961C (no)
PH (1) PH23350A (no)
PT (1) PT85079B (no)
ZA (1) ZA874278B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
EP0385043A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New derivatives of 4-substituted piperazines
EP0489690A1 (de) * 1990-12-05 1992-06-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte N-Benzoyl-N'-(2-phenylethyl)-piperazine
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5384319A (en) * 1993-01-06 1995-01-24 Ciba-Geigy Corporation Aminoalkylphenyl compounds
US5380726A (en) * 1993-01-15 1995-01-10 Ciba-Geigy Corporation Substituted dialkylthio ethers
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
JP6486198B2 (ja) * 2015-05-27 2019-03-20 国立大学法人 宮崎大学 アンチモンイオンの抽出剤及びアンチモンイオンの回収方法
WO2023117119A1 (de) * 2021-12-23 2023-06-29 Symrise Ag Wirkstoffe mit mundwässerndem und kribbelndem/prickelndem effekt und zubereitungen, die diese enthalten

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL105768C (no) * 1959-02-25
US3000892A (en) * 1959-11-16 1961-09-19 Paul A J Janssen 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines
FR7170M (no) * 1966-12-28 1969-08-11
CH590261A5 (no) * 1973-07-10 1977-07-29 Ciba Geigy Ag
US3917617A (en) * 1973-10-01 1975-11-04 Sharps Ass 1-{8 2,6-Dihydroxy-4-hydrocarbyl-benzoyl{9 polymethyleneimines and derivatives
JPS50151885A (no) * 1974-05-29 1975-12-06
EP0008072B1 (de) * 1978-08-10 1984-02-22 Ciba-Geigy Ag Substituierte Anthranilsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Herstellung
AU546260B2 (en) * 1980-06-16 1985-08-22 Ferrosan A.B. Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
FR2522325B1 (fr) * 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
AU545463B2 (en) * 1982-06-25 1985-07-18 Kowa Co. Ltd. Benzoyl piperacine esters
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
US4804661A (en) 1989-02-14
NO872480D0 (no) 1987-06-15
MX6924A (es) 1993-12-01
PT85079B (pt) 1990-03-08
IL82817A0 (en) 1987-12-20
FI872637A (fi) 1987-12-17
FI872637A0 (fi) 1987-06-12
DE3788373D1 (de) 1994-01-20
PT85079A (en) 1987-07-01
DD263289A5 (de) 1988-12-28
DK303387D0 (da) 1987-06-15
PH23350A (en) 1989-07-14
ZA874278B (en) 1987-12-15
FI86545B (fi) 1992-05-29
JPH0579065B2 (no) 1993-11-01
ES2060607T3 (es) 1994-12-01
EP0250361A3 (en) 1990-01-31
FI86545C (fi) 1992-09-10
NO169961C (no) 1992-08-26
MY102447A (en) 1992-06-30
EP0250361B1 (de) 1993-12-08
NO872480L (no) 1987-12-17
JPS62298580A (ja) 1987-12-25
IE871582L (en) 1987-12-16
DK167187B1 (da) 1993-09-13
IE61477B1 (en) 1994-11-02
DK303387A (da) 1987-12-17
HUT44529A (en) 1988-03-28
ATE98237T1 (de) 1993-12-15
EP0250361A2 (de) 1987-12-23
AU7421987A (en) 1987-12-17
KR880000410A (ko) 1988-03-25
HU202508B (en) 1991-03-28
AU603584B2 (en) 1990-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6037352A (en) Muscarinic antagonists
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
NO162818B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner.
NO169961B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperaziner
US4559349A (en) Carboxamides
IL94160A (en) 1,4-double-converted piperazines
CS228910B2 (en) Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids
US4377576A (en) 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones
DK150502B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminophenylethanolaminer og deres oxazolidiner samt syreadditionssalte deraf
CA1082181A (en) Benzamide derivatives
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US3953467A (en) Pyrazole derivatives and process for preparing the same
NO141160B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider
US4505913A (en) Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds
NO138250B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer
US3963735A (en) Acylated 2-aminothiazole derivatives
NO179513B (no) 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler
CA1243033A (en) Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins
CA1281328C (en) Disubstituted piperazines
US4564677A (en) Preparation of N-amino compounds
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
NO312896B1 (no) Nye 4-(1-piperazinyl)benzosyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater som omfatter dem
US4081543A (en) 5-Substituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[g]isoquinolines
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
NO136841B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive fenylimidazolidinoner.