NO141160B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider Download PDF

Info

Publication number
NO141160B
NO141160B NO742679A NO742679A NO141160B NO 141160 B NO141160 B NO 141160B NO 742679 A NO742679 A NO 742679A NO 742679 A NO742679 A NO 742679A NO 141160 B NO141160 B NO 141160B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
phenyl
dimethoxy
isoquinolinecarboxamide
parts
Prior art date
Application number
NO742679A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141160C (no
NO742679L (no
Inventor
Peter K Yonan
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NO742679L publication Critical patent/NO742679L/no
Publication of NO141160B publication Critical patent/NO141160B/no
Publication of NO141160C publication Critical patent/NO141160C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/52—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamider med den generelle formel:
hvor X og X' er bundet til 6- og 7-stillingene i kinolinringen, respektivt, og er hydrogen, alkoksy hvor alkyIdelen inneholder 1-4 karbonatomer, hydroksy eller benzyloksy, hvor disse gruppene kan være like eller forskjellige, eller hvor X og X' sammen er en metylendioksy- eller etylendioksygruppe; Y og Y<1> er hydrogen, halogen, metyl eller alkoksy hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer, hvor disse gruppene kan være like eller forskjellige; n er tallet 0 eller 1; Alk er alkylen som inneholder 2 eller 3 karbonatomer; NR<1>R" er dialkylamino eller N-cykloheksyl-(alkylamino) hvor hver av alkyIdelene inneholder 1-4 karbonatomer, heksametylenimino, morfolino, piperidino, eller 4-fenylpiperidino, og hvor R"<1> er hydrogen eller et metylradikal.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å bringe en forbindelse med formelen: i kontakt med det passende diamin med formelen:
hvor X, X<1>, Y, Y', Alk, NR<1>R" og R"<1> er definert som tidligere. Avhengig av typen reaktanter, er det mulig å utføre reaksjonen i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Anvendelsen av et oppløsningsmiddel er imidlertid vanligvis foretrukket. Et spesielt ønskelig oppløsningsmiddel er kloroform, mens andre mulige oppløsningsmidler vil omfatte aromatiske hydrokarboner, som benzen og toluen, halogenerte hydrokarboner som metylenklorid og karbontetraklorid, ketoner, som aceton og 2-butanon og estere, som etylester, tetrahydrofuran og dioksan. Tiden og temperaturer er ikke kritiske faktorer for denne reaksjonen, og typiske temperaturer varierer fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur-en, og typiske tidsintervaller ligger i området fra 30 minutter til flere dager.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen alternativt ved å bringe en forbindelse med formelen: i kontakt med et passende sekundært amin med formelen
hvor X, X<1>, Y, Y<1>, n, Alk, NR<1>R" og R"<1> har den ovenfor an-gitte betydning. Reaksjonen utføres i et passende oppløsnings-middel, f.eks. et keton (f.eks. 2-butanon eller aceton). Andre mulige oppløsningsmidler omfatter aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen og toluen), etere med høyt kokepunkt (f.eks. dioksan), lavere alkanoler (f.eks. metanol og etanol), dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Hverken temperaturen eller tiden er kritisk. Reaksjonstemperaturene kan variere fra romtemperatur til ca. 100°C med et temperaturområde fra romtemperatur til 60-70°C som typisk. Tiden varierer fra noen timer til flere dager, avhengig av hvilken temperatur som anvendes.
Forbindelsen med formelen (I) hvor minst en av gruppene
X og X<1> er hydroksy, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formelen (I), hvor minst en av X og X' er benzyloksyd. Debenzylering utføres vanligvis ved katalytisk hydrogenolyse. Passende katalysatorer omfatter platina, Raney-nikkel, kobber-kromoksyd og palladium (eventuelt på et bærestoff), og en spesielt foretrukket katalysator er palladium-på-karbon. Hydrogenering utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, og valget av opp-løsningsmidler avhenger av det spesielle utgangsmateriale som anvendes. Generelt sett kan en stor mengde oppløsningsmidler, såsom alkanoler, hvor alkyIdelen inneholder 1-7 karbonatomer (f.eks. metanol, etanol og 2-propanol) etere (f.eks. tetrahydrofuran), vann og eddiksyre anvendes. Reaksjonen foregår vanligvis i et temperaturområde som går fra romtemperatur til 100°C med typisk temperaturområde fra romtemperatur til 50-60°C.
De nye utgangsmaterialene med formelen (II) som er angitt ovenfor kan enkelt fremstilles ved å bringe en forbindelse med formelen:
hvor X, X<1>, Y, Y', n og R"<*> som definert ovenfor, i kontakt med fosgen. Enkelte av utgangsmaterialene med formelen (III) som er angitt ovenfor kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formelen (IV) ved behandling med et kloralkylisocyanat med formelen
hvor Alk er definert som ovenfor.
Forbindelsene med formel I er nyttige på grunn av sine farmakologiske egenskaper. De besitter særlig aktivitet som antiarytmiske midler. De kan f.eks. tilbakeføre en normal hjerte-rytme i dyr hvor hjerterytmen er blitt unormal. Videre har forbindelsene antihelmintisk aktivitet.
I BRD-utlegningsskrift nr. 1.112.516 beskrives fremstilling av forbindelser som har papaverin-lignende aktivitet. Forbindelser av denne type anvendes ikke som anti-arytmiske midler.
I "Merck Index", 9. utgave, beskrives papaverin som et relak-serende middel på glatt muskulatur, og i Goodman og Gilman,
"The Pharmacological Basis of Therapeutics", 4. utgave, 1970, angis det at store doser av papaverin kan hindre forskjellige eksperimentelle hjertearytmier, men de kan også nedsette atrio-ventrikulær og intraventrikulær ledning og derved frembringe alvorlig arytmi. Det er således åpenbart at forbindelsene i det tyske skrift ikke har anti-arytmisk virkning og at selv om de kan være brukbare når det gjelder å hindre "eksperimentell" arytmi, ville de ikke bli foreskrevet for behandling av eksisterende arytmi på grunn av deres kjente evne til å frem-kalle slik arytmi. Papaverin-forbindelsene kan således anvendes ved behandling av noen koronare problemer, men ikke for det spesielle tilfelle hvor arytmi eksisterer.
Den anti-arytmiske egenskap til forbindelsene med formel (I) fremgår av resultatene av en standardisert prøve over forbindelsenes evne til å senke den ventrikulære tachykardi frembrakt av akonitin i det isolerte kaninhjerte. Fremgangsmåten er hovedsakelig som beskrevet av Lucchesi (J. Pharmacol. Exp. Therap., 137, 291 (1962)), men modifisert på følgende måte: Hjertene kommer fra voksne albinokaniner av begge kjønn og gjennomstrømmes i et apparat som tilsvarer det som er beskrevet
av Anderson og Craver (J. Pharmacol. Exp. Therap., 93, 135
(1948)). Sammensetningen av gjennomstrømningsvæsken er den
samme som Lucchesi's, men volumet økes til 200 ml og temperatur-
en senkes til 28°C. Akonitin (vanligvis som nitrat) tilføres så snart som hjerteslagene er regulære og EKG-mønsteret normalt, og dosen velges slik at denne hastighet fordobles. Vanligvis til-føres 0,05 ml av en 0,1% akonitinnitrat-oppløsning i fysiologisk saltlake. EKG-ene opptas med 5 minutters intervaller etter at ventrikulær tachykardi er inntrådt inntil to etterfølgende avløs-ninger viser stabilisering av hastigheten. Gjennomstrømnings-væske som samles opp i løpet av denne tiden kastes og erstattes med ny oppløsning q.s. 200 ml. Umiddelbart etter stabiliser-ingen blandes 2 mg av forbindelsen oppløst eller suspendert i 1 ml fysiologisk saltvann med gjennomstrømningsoppløsningen. 10 minutter senere tilsettes en tilsvarende mengde, fulgt etter 10 minutter av det dobbelte av den første mengden. Endelig konsen-trasjon av forbindelsen i gjennomstrømningsoppløsningen er således 40 mg pr. liter. EKG-avlesningene fortsettes med 5 minutters intervaller hele denne tiden og ytterligere 10 minutter. En forbindelse ansees som anti-arytmisk hvis den på et hvilket som helst tidspunkt i løpet av de 30 minuttene som umiddelbart følger den første tilsetningen i minst halvparten eller minst to prøver, reduserer med 50% eller mer den aktivitet man har 10 minutter etter at tachykardi er inntrådt. Blant de forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som er funnet å være spesielt aktive i denne prøven er N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid; 6,7-dimetoksy-l-fenyl-N-(2-piperidinoetyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid; N-(2-diisopropylaminoetyl)-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid; N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid; 7-benzyloksy-N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid og N-{2-[N-cyklo-heksyl (metylamino)]etyl}-6-hydroksy-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid.
På grunn av sine sterke farmakologiske egenskaper kan forbindelsene med formel (I) anvendes sammen med farmasøytiske bære-stoffer og tilføres på kjent farmasøytisk måte gjennom munnen eller parenteralt.
Følgende eksempler illustrerer ytterligere den foreliggende oppfinnelse, og mengdene er angitt i vektdeler hvis ikke annet er angitt. Forholdet mellom vektdeler og volumdeler er det samme som mellom gram og milliliter. Infrarøde absorpsjonsmaksima er gitt i resiproke centimetre (cm .
Følgende eksempler 1-8 angår fremstilling av utgangsfor-bindelser.
Eksempel 1
En blanding av 50 deler 3-benzyloksy-4-metoksy-benzaldehyd, 25 deler nitrometan, 2,1 deler iseddiksyre og 2,2 deler n-butylamin i 39,5 deler etanol ble oppvarmet til oppløsning. Den resulterende oppløsning ble hensatt over natten. Krystallene som ble dannet ble fraskilt ved filtrering og vasket med etanol. Dette ga 3-benzyloksy-4-metoksy-3-nitrostyren med et smeltepunkt på 126-128°C.
Substitusjon av en tilsvarende mengde 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehyd istedenfor 3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd under anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte, ga 4-benzyloksy-3- metoksy-g-nitrostyren med et smeltepunkt på 118-121°C.
Substitusjon av en tilsvarende mengde 3,4-metylendioksy-benzaldehyd eller 3,4-etylendioksybenzaldehyd istedenfor 3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd og ved anvendelse av den fremgangsmåte som er gitt i det første avsnitt av dette eksempel ga 3,4-metylendioksy-g-nitrostyren med et smeltepunkt på 159-162°C eller 3,4-etylendioksy-B-nitro-styren med et smeltepunkt på omtrent 146-148°C.
Eksempel 2
Til en suspensjon av 20 deler litiumaluminiumhydrid i 444 deler tetrahydrofuran og 177 deler etyleter ble i løpet av 1 time tilsatt porsjonsvis en varm oppløsning av 56 deler 3-benzyloksy-4- metoksy-3-nitrostyren i 267 deler tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer, av-kjølt i is og dekomponert ved tilsats av 40 deler vann i 71
deler tetrahydrofuran fulgt av 40 volumdeler av 25 vekt-% vandig natriumhydroksydoppløsning fulgt av 4 0 deler vann. Saltene ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble tørket over vannfri kalsiumsulfat og strippet for oppløsningsmiddel under redusert trykk, noe som ga 3-benzyloksy-4-metoksyfenetylamin som en olje.
Substitusjon av en tilsvarende mengde av 4-benzyloksy-3-metoksy-g<->nitrostyren istedenfor 3-benzyloksy-4-metoksy-g-nitro-styren som ble anvendt ovenfor og ved den samme fremgangsmåte ga 4-benzyloksy-3-metoksy-fenetylamin som en olje.
Substitusjon av en tilsvarende mengde 3,4-metylendioksy-B-nitrostyren eller 3,4-etylendioksy-g-nitrostyren for det substituerte B-nitrostyren som ble brukt i første avsnitt i dette eksempel og under anvendelse av en tilsvarende fremgangsmåte som er angitt der, ga 3,4-metylendioksyfenetylamin som en olje eller 3,4-etylen-dioksyfenetylamin som en olje.
Eksempel 3
En oppløsning av 45 deler benzoylklorid i 149 deler kloroform ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 30 minutter til en opp-løsning av 78 deler 3-benzyloksy-4-metoksyfenetylamin i 72 deler trietylamin og 596 deler kloroform. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 90 minutter. Den ble deretter vasket to ganger med vann og en gang med fortynnet vandig natriumbi-karbonatoppløsning, tørket over vannfri kalsiumsulfat og strippet
■ til et lite volum under redusert trykk. Tilsats av n-heksan ga krystallisering av N-(3-benzyloksy-4-metoksyfenetyl)benzamid. Produktet smeltet ved 136-138°C.
Den ovennevnte framgangsmåte gjentas under anvendelse av en tilsvarende mengde 4-benzyloksy-3-metoksyfenetylamin istedenfor 3-benzyloksy-4-metoksyfenetylamin. Dette ga N-(4-benzyloksy-3-metoksyfenetyl)benzamid med et smeltepunkt på 128-130°C.
Substitusjon av en tilsvarende mengde 3,4-metylendioksyd-fenetylamin eller 3,4-etylendioksyfenetylamin for det substituerte fenetylamin som ble anvendt i det første avsnitt av dette eksemplet og en gjentagelse av fremgangsmåten som ble gjengitt der, ga N-(3,4-metylendioksy-fenetyl)benzamid med et smeltepunkt på omtrent 98-100°C eller N-(3,4-etylendioksyfenetyl)benzamid med et smeltepunkt på 115-117°C.
Substitusjon av en tilsvarende mengde 3,4-metylendioksy-a-metylfenetylamin for det substituerte fenetylamin som ble anvendt i det første avsnitt av dette eksempel og en hovedsakelig . gjentagelse av den fremgangsmåten som er gjengitt der, ga N-(3,4-etylendioksy-a-metylfenetyl)benzamid.
Eksempel 4
En oppløsning av 64 deler N-(3-benzyloksy-4-metoksyfenetyl)-benzamid og 192 deler fosforoksyklorid i 348 deler toluen ble kokt under tilbakeløp i 3 1/2 time. Oppløsningen ble strippet inn i vakuum inntil bunnfall. Etyleter ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Det faste bunnfall som var 6-benzyloksy-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolinhydroklorid ble oppløst i vann. Fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet ble tørket over vannfri kalsiumsulfat og konsentrert til et lite volum, hvoretter n-heksan ble tilsatt. Krystallene som ble dannet ble separert ved filtrering. Dette ga 6-benzyloksy-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin med et smeltepunkt på 144-145°C.
Den ovennevnte fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av en tilsvarende mengde N-(4-benzyloksy-3-metoksyfenetyl)-benzamid isteden for N-(3-benzyloksy-4-metoksyfenetyl)benz-
amid. Dette ga 7-benzyloksy-6-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin som smeltet omkring 134-137°C.
Substitusjon av en tilsvarende mengde N-(3,4-metylendi-oksyf enetyl) benzamid eller N-(3,4-etylendioksyfenetyl)benzamid for det substituerte benzamid som ble anvendt i det første avsnitt av dette eksempel og en gjentagelse av fremgangsmåten som ble gjengitt der, ga 6,7-metylendioksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin eller 6,7-etylendioksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin.
Substitusjon av en tilsvarende mengde N-(3,4-metylendioksy-a-metylfenetyl)benzamid for det substituerte benzamid som ble anvendt i det første avsnitt av dette eksempel og ved gjentagelse av fremgangsmåten som ble angitt der, ga 6,7-metylendioksy-3-metyl-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin.
Eksempel 5
En suspensjon av 38 deler 6-benzyloksy-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin i 435 deler etanol ble oppvarmet til omtrent 55°C. 32 deler natriumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 45 minutter, mens reaksjonstemperaturen ble holdt på 50-60°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved 50°C,
og det dannet seg et bunnfall. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann og bunnfallet frafiltrert, noe som ga 6-benzyloksy-7-metoksy-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som smeltet ved 118-119°C.
Substitusjon av en tilsvarende mengde 7-benzyloksy-6-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin for 6-benzyloksy-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin som ble anvendt ovenfor og en gjentagelse av den forangående fremgangsmåte, ga 7-benzyloksy-6-metoksy-l-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin med et smeltepunkt på 123-125°C.
Substitusjon av en tilsvarende mengde 6,7-metylendioksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin eller 6,7-etylendioksy-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin for det substituerte 3,4-dihydroisokinolin som ble anvendt i det første avsnitt i dette eksemplet og en hovedsakelig gjentagelse av den fremgangsmåte som ble benyttet, ga 6,7-metylendioksy-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som smeltet ved omkring 94-96°C eller 6,7-etylendioksy-l-fenyl-1,2, 3,4-tetrahydroisokinolin som smeltet ved omtrent 89-91°C.
Substitusjon av en tilsvarende mengde 6,7-metylendioksy-3-metyl-l-fenyl-3,4-dihydroisokinolin for det substituerte 3,4-dihydroisokinolin som ble anvendt i det første avsnitt i dette eksempel og en hovedsakelig gjentagelse av fremgangsmåten der ga 6,7-metylendioksy-3-metyl-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som smeltet ved 89-91°C.
Eksempel 6
50 deler p_-f luorbenzaldehyd og 65 deler 3,4-dimetoksy f en-etylamin ble slått sammen og oppvarmet på.et dampbad i nitrogen-atmosfære i 90 minutter. Deretter ble 800 volumdeler 20 vekt-%-ig saltsyre tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt ytterligere i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, gjort alkalisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske laget ble tørket over vannfri kalsiumsulfat og strippet i vakuum og ga 6,7-dimetoksy-l-(4-fluorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin. Etter krystalliseringen fra en blanding av etyleter og n-heksan smelter produktet ved 145-150°C.
Under anvendelsen av den ovennevnte framgangsmåte og med et passende substituert benzaldehyd og 3,4-dimetoksyfenetylamin ble de følgende forbindelser tilveiebrakt: 1-(4-klorfenyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin med smeltepunkt 110-111°C.
6,7-dimetoksy-l-(2-etoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som en olje.
1-(2-bromfenyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin som en olje.
1-(2,6-diklorfenyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroiso-
kinolin som et lavtsmeltende faststoff.
6,7-dimetoksy-l-(2-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin som en olje.
1-(2-klorfenyl)-6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin som en olje.
Eksempel 7
Til en blanding av 27 deler 6,7-dimetoksy-l-fenyl-1,2,3, 4-tetrahydroisokinolin og 11 deler trietylamin i 220 deler benzen ble porsjonsvis tilsatt 160 deler av en benzenoppløsning som inneholder 20 deler fosgen i løpet av 40 minutter ved romtemperatur. Etter at tilsatsen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen om-rørt ved romtemperatur i ytterligere 90 minutter og deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperatur i 30 minutter og filtrert. Filtratet ble fordampet for å tilveiebringe et fast stoff, hvor-til etyleter ble tilsatt og blandingen filtrert. Det tilveiebrakte faste stoff var 6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarbonylklorid som smeltet ved 151-152°C.
Under anvendelse av den ovennevnte fremgangsmåte og ved
å bruke fosgen og det passende 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin ble de følgende forbindelser tilveiebrakt:
6,7-dimetoksy-l-(4-metoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarbonylklorid med smeltepunkt 113-120°C. 6,7-dimetoksy-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarbonylklorid som en olje. l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarbonylklorid som en olje. 6- benzyloksy-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokino-linkarbonylklorid som et voksaktig faststoff. 7- benzyloksy-6-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokino-linkarbonylklorid som et voksaktig faststoff. l-benzyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarbonyl-klorid med smeltepunkt omkring 124-125°C.
1-(4-klorfenyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokino-linkarbonylklorid med smeltepunkt omkring 42-60°C.
6,7-dimetoksy-l,(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokino-linkarbonylklorid med smeltepunkt omkring 133-135°C.
7-metyl-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarbonylklorid.
6,7-metylendioksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolin-karbonylklorid med smeltepunkt omkring 102-104°C.
6,7-etylendioksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolin-karbonylklorid med smeltepunkt omkring 111-113 C.
6,7-dimetoksy-l-(2-etoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-iso-kinolinkarbonylklorid med smeltepunkt omrking 135-13 6°C.
1- (2-bromfenyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2-(1H)-isokino-linkarbonylklorid med smeltepunkt omrking 130-132 C.
1-(2,6-diklorfenyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarbonylklorid med smeltepunkt omkring 158-159°C.
6,7-dimetoksy-l-(2-tolyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolin-karbonylklorid med smeltepunkt 168-170°C.
1-(2-klorfenyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokino-linkarbonylklorid med smeltepunkt omkring 134-136 C.
6,7-dimetoksy-3-metyl-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokino-linkarbonylklorid med smeltepunkt omkring 127-128°C.
Eksempel 8
En oppløsning av 2,0 deler 2-kloretylisocyanat i omtrent 14 deler metylenklorid ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur til 5,0 deler 6,7-dimetoksy-l-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin i 27 deler metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, deretter strippet for oppløsningsmiddel under redusert trykk. Resten ble triturert med eter som ga som et fast stoff N-(2-kloretyl)-6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2-(1H)-isokinolinkarboksamid .
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 9
Til 10 volumdeler 2-dietylaminoetylamin ble det tilsatt 3,0 deler 6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolin-karbonylklorid. Dette ga en eksoterm reaksjon. Blandingen ble oppvarmet over et vannbad i 30 minutter. (Eventuelt kan reaksjonsblandingen holdes ved værelsestemperatur over natten). Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med etyleter. Eterlaget ble tørket over vannfri kalsiumsulfat og fordampet til tørrhet. Det faste stoffet ble krystallisert fra en blanding av etyleter og n-heksan og ga N-(2-dietylaminoety1)-6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved 97-98°C.
Substitusjon av en tilsvarende mengde 2-diisopropylaminoetylamin istedenfor 2-dietylaminoetylamin som ble anvendt ovenfor og ved anvendelse av den samme fremgangsmåte, ga N-(2-diisopropyl-aminoetyl)-6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved 109-110°C.
Eksempel 10
Når en tilsvarende mengde 2-piperidinoetylamin ble substituert for det 2-dietylaminoetylamin som ble anvendt i eksempel 9, og fremgangsmåten ifølge eksempel 9 ble anvendt, fikk man etter krystallisasjon fra etyleter 6,7-dimetoksy-l-fenyl-N-(2-piperidinoetyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid. Denne forbindelse smeltet ved 101-102°C.
Eksempel 11
En ekvivalent mengde 2-morfolinoetylamin ble substituert for det 2-dietylaminoetylamin som ble anvendt i eksempel 9, og fremgangsmåten fra dette eksempel ble anvendt. Etter at blandingen var oppvarmet på vannbad i 30 minutter, ble den overhelt i vann og ekstrahert som metylenklorid. Metylenkloridekstraktet ble deretter strippet for oppløsningsmiddel i vakuum og resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og etyleter. Det tilveiebrakte produktet var 6,7-dimetoksy-N-(2-morfolinoetyl)-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid, som smeltet ved 130-131°C.
Eksempel 12
3,0 deler 6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-iso-kinolinkarbonylklorid og 10 volumdeler 3-dietylaminopropylamin ble avkjølt og deretter slått sammen kaldt. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur over natten og deretter overhelt i vann og ekstrahert med etyleter. Eterekstraktet ble tørket over vannfri kalsiumsulfat, konsentrert til et lite volum under redusert trykk og avkjølt i is for å frembringe omkrystallisasjon. Dette ga N-(3-dietylaminopropyl)-6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved 92-93°C.
Gjentagelse av denne fremgangsmåten, men ved bruk av en ekvivalent mengde 2-dimetylaminoetylamin ga 6,7-dimetoksy-N-(2-dimetylaminoetyl)-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved 60°C.
Eksempel 13
Til en blanding av 2,5 deler 2-diisopropylaminoetylamin
og 12 deler trietylamin i omtrent 225 deler kloroform ble porsjonsvis tilsatt ved værelsestemperatur 5,0 deler 6,7-dimetoksy-l-(4-metoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarbonylklorid i
75 deler kloroform. Reaksjonsblandingen ble omrørt 3-5 timer, hensatt over natten og deretter overhelt i vann. Kloroformlaget ble fraseparert, tørket over vannfri kalsiumsulfat og strippet for oppløsningsmiddel under redusert trykk. Den resulterende olje ble triturert med n-heksan og ga et fast stoff. Krystallisasjon av dette faste stoff fra etyleter ga N-(2-diisopropylamino-etyl) -6,7-dimetoksy-l-(4-metoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som et lavtsmeltende faststoff. Forbindelsen var karakterisert med et absorpsjonsmaksimum i infrarødt ved kloro-
form ved omtrent 1640 og 3400 cm" .
Substitusjon av en ekvivalent mengde 2-[N-cykloheksyl(metyl-amino) jetylamin istedenfor 2-diisopropylaminoetylamin som ble anvendt ovenfor og ved bruk av den tilsvarende fremgangsmåte, ga N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-l-(4-metoksy-fenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som et lavt smeltende faststoff. Forbindelsene har absorpsjonsmaksima i infrarødt i kloroform ved 1640 og 3420 cm
Eksempel 14
4,0 deler 2-diisopropylaminoetylamin i 75 deler kloroform
ble tilsatt porsjonsvis ved romtemperatur til en blanding av 8,0 deler 6,7-dimetoksy-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-iso-kinolinkarbonylklorid og 15 deler trietylamin i 225 deler kloroform. Etter at tilsatsen var fullstendig, ble blandingen omrørt fra 3 til 4 timer, hensatt over natten og vasket med vann. Kloroformlaget ble separert, tørket over vannfri kalsiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det faste stoff som ble tilveiebrakt på denne måten ble krystallisert fra eter og ga N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved omtrent 114-115°C.
Når det passende substituerte 3,4-dihydro-2(1H)-isokino-linkarbonylklorid ble omsatt med et passende diamin ifølge den ovennevnte framgangsmåte, ble de følgende forbindelser tilveiebrakt: N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved 112-113°C etter krystallisasjon av etyleter.
N-(2-diisopropylaminoetyl)-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 101-103°C etter krystallisasjon av en blanding av etyleter og n-heksan.
N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 136-138°C etter krystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
6-benzyloksy-N<->{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-7-metoksy-i-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 109-110°C etter krystallisasjon av etyleter.
6- benzyloksy-N-(2-diisopropylaminoetyl)-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 150-152°C etter krystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
7- benzyloksy-N-(2-diisopropylaminoetyl)-6-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2-(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 142-144°C etter krystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
7-benzyloksy-N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 109-111°C etter krystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
1-benzyl-N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 87-89°C etter krystallisasjon av n-heksan.
1-(4-klorfenyl)-N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 142-143°C etter krystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
1-(4-klorfenyl)-N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-3 , 4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 128-
129°C etter krystallisasjon av en blanding av etyleter og n-heksan.
N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 136-137°C etter krystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-l-(4-fluorfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 149-150°C etter krystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
6,7-dimetoksy-l-(4-fluorfenyl)-N-(2-heksametyleniminoetyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 95-96°C etter krystallisasjon av en blanding av etyleter og n-heksan.
6,7-dimetoksy-l-fenyl-N-[2-(4-fenylpiperidino)etyl]-3,4-
dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 166-167°C
etter rekrystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-metylendioksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 121-122°C etter rekrystallisasjon av en blanding av etyleter og n-heksan.
N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-etylendioksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 112-113°C
etter rekrystallisasjon av en blanding av etyleter og n-heksan.
N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l-(2-etoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 127-128°C etter rekrystallisasjon fra etyleter.
1-(2-bromfenyl)-N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 143-
145°C etter rekrystallisasjon av en blanding av etanol og eter eter.
1- (2,6-diklorfenyl)-N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 106-107°C etter rekrystallisasjon av en blanding av etyleter og n-heksan.
N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l-(2-tolyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 230-
233°C etter rekrystallisasjon av en blanding av etanol og etyleter .
N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino]etyl}-6,7-dimetoksy-l-(2-tolyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 145-146°C etter rekrystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
1-(2-bromfenyl)-N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 139-140°C etter rekrystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
1-(2-bromfenyl)-6,7-dimetoksy-N-(2-heksametyleniminoety1)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 146-
149°C etter rekrystallisasjon av etyleter.
6,7-dimetoksy-N-(2-heksametyleniminoety1)-1-(2-tolyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 165-167°C etter rekrystallisasjon av etyleter.
N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-l-(2-etoksyfenyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 136-137°C etter rekrystallisasjon av en blanding av etyleter og n-pentan.
6,7-dibenzyloksy-N-(2-diisopropylaminoetyl)-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 132-133°C etter rekrystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dibenzyloksy-1-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 123-124°C etter rekrystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan. l-benzyl-N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som en olje.
1-(2-klorfenyl)-N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 78-81°C etter rekrystallisasjon av n-heksan.
N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-metylendioksy-3-metyl-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som en olje.
1-(2-klorfenyl)-N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smelter ved 126-129°C etter rekrystallisasjon av en blanding av metylenklorid og n-heksan.
Eksempel 15
En blanding av 3,0 deler av det N-(2-kloretyl)-6,7-dimetoksy-l-f enyl-3 , 4-dihydro-2 ( 1H) -isokinolinkarboksamid som ble fremstilt i eksempel 8, og 4,3 deler piperidin i omtrent 40 deler 2-butanon, ble oppvarmet til 65°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter strippet i vakuum og resten tatt opp i fortynnet vandig kaliumbikarbonatoppløsning og metylenklorid. Det organiske lag ble tørket og strippet i vakuum, og resten krystal-liserte fra eter, noe som ga 6,7-dimetoksy-l-fenyl-N-(2-piperidino-etyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved 101-102°C.
Substitusjon av en ekvivalent mengde diisopropylamin istedenfor det piperidin som ble anvendt i det første avsnitt av dette eksempel ga N-(2-diisopropylaminoetyl)-6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved 109-ir0°C.
På tilsvarende måte ga bruk av N-cykloheksylmetylamin isteden for det piperidin som ble anvendt ovenfor og 6-benzyloksy-N-(2-kloretyl)-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid isteden for det N-(2-kloretyl)-6,7-dimetoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som ble anvendt ovenfor og anvendelse av den samme fremgangsmåte, 6-benzyloksy-N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved 109-110°C.
Eksempel 16
2,0 deler 6-benzyloksy-N-(2-diisopropylaminoetyl)-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid ble opp-løst i omtrent 80 deler metanol. 0,2 deler av en 5% palladium-på-karbon katalysator ble tilsatt, og blandingen ble rystet ved romtemperatur ved et trykk på omtrent 14 kg/cm 2 i omtrent 23 timer eller inntil en mol-ekvivalent av hydrogen var absorbert. Kata-lysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til en olje som størknet ved tritu-rering med n-pentan. Det faste stoffet ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og n-heksan og ga N-(2-diisopropyl-aminoetyl) -6-hydroksy-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som smeltet ved 91-92°C.
Fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor ble gjentatt under anvendelse av 6-benzyloksy-N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-7-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid. På. denne måte ble N-{2-[N-cykloheksyl(metylamino)]etyl}-6-hydroksy-7-metoksy-1-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid tilveiebrakt som et amorft fast stoff som har infrarød absorpsjons-spektra i kloroform ved 1635, 3420 og 3560 cm ^.
Ved å anvende den fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor og ved å bruke 7-benzyloksy-N-(2-diisopropylaminoetyl)-6-metoksy-1-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid, tilveiebraktes N-(2-diisopropylaminoetyl)-7-hydroksy-6-metoksy-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid. Forbindelsen ble tilveiebrakt som et amorft fast stoff med absorpsjonsmaksima i infrarødt i kloroform ved 1635, 3400 og 3560 cm<-1>.
Anvendelse av denne fremgangsmåten og bruk av 6,7-dibenzyl-oksy-N-(2-diisopropylaminoetyl)-l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid tilveiebraktes 6,7-dihydroksy-N-(2-diisopropyl-aminoetyl) -l-fenyl-3,4-dihydro-2(1H)-isokinolinkarboksamid som et amorft faststoff.
For å sannsynliggjøre den anti-arytmiske virkning som oppnås med forbindelser med formel (I), ble det foretatt forsøk i en standardisert test med henblikk på forbindelsenes evne til å senke den ventrikulære tachykardi frembrakt av akonitin i iso-lert kaninhjerte. Ved forsøkene ble den metodikk som er omtalt tidligere i beskrivelsen benyttet. Følgende forbindelser og
resultater ble oppnådd:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den generelle formel:
    hvor X og X' er bundet til 6- og 7-stillingene i kinolinringen, respektivt, og er hydrogen, alkoksy hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer, hydroksy eller benzyloksy, hvor disse gruppene kan være like eller forskjellige, eller hvor X og X' sammen er en metylendioksy- eller etylendioksygruppe; Y og..Y'_ er hydrogen, halogen, metyl eller alkoksy hvor alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer, hvor disse gruppene kan være like eller forskjellige; n er tallet 0 eller 1; Alk er alkylen som inneholder 2 eller 3 karbonatomer; NR'R" er dialkylamino eller N-cykloheksyl(alky1-amino) hvor hver av alkyIdelene inneholder 1-4 karbonatomer, heksametylenimino, morfolino, piperidino, eller 4-fenylpiperi-dino, og hvor R'" er hydrogen eller et metylradikal, karakterisert ved(a) å bringe en forbindelse med formelen:
    hvor X, X', Y, Y', nog R"1 er definert som ovenfor, i kontakt med et passende diamin med formelen:
    hvor R<1>, R" og Alk er definert som ovenfor; eller (b) å bringe en forbindelse med- formelen:
    hvor X, X', Y, Y', Alk, n og R"' er definert som ovenfor, i kontakt med et passende sekundært amin med formelen:
    hvor R' og R" er definert som ovenfor i et passende organisk oppløsningsmiddel, fulgt av (c) katalytisk hydrogenering av forbindelsene med formel I, hvor minst en av X og X<1> gruppene er benzyloksy for å tilveiebringe den korresponderende hydroksyforbindelse.
NO742679A 1973-07-23 1974-07-22 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider NO141160C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US381505A US3905982A (en) 1973-07-23 1973-07-23 1-Aryl-n-dialkylaminoalkyl-3,4-dihydro-2(1H)-isoquinolinecarboxamides and related compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO742679L NO742679L (no) 1975-01-24
NO141160B true NO141160B (no) 1979-10-15
NO141160C NO141160C (no) 1980-01-23

Family

ID=23505299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO742679A NO141160C (no) 1973-07-23 1974-07-22 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3905982A (no)
JP (1) JPS5041873A (no)
AR (2) AR202416A1 (no)
AT (1) AT329563B (no)
BE (1) BE817917A (no)
CA (1) CA1041501A (no)
CH (2) CH605774A5 (no)
DE (1) DE2435168A1 (no)
DK (1) DK138644B (no)
ES (2) ES428503A1 (no)
FR (1) FR2238488B1 (no)
GB (1) GB1452398A (no)
IE (1) IE39630B1 (no)
NL (1) NL7409881A (no)
NO (1) NO141160C (no)
SE (1) SE387341B (no)
ZA (1) ZA744665B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518634D0 (en) * 1985-07-23 1985-08-29 Smithkline Beckman Corp Chemical compounds
DK8386A (da) * 1986-01-15 1987-07-09 Tpo Pharmachim Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme
JP2577215B2 (ja) * 1987-01-16 1997-01-29 化研生薬株式会社 ベンジルイソキノリン誘導体
US6376670B1 (en) 1997-06-19 2002-04-23 Sepracor Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6103905A (en) * 1997-06-19 2000-08-15 Sepracor, Inc. Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
US6207679B1 (en) 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
JP2002505689A (ja) 1997-06-19 2002-02-19 セプレイコー インコーポレイテッド キノリン−インドール抗菌剤、それらに関する用途及び組成物
US6858147B2 (en) * 2001-08-03 2005-02-22 Dispersion Technology, Inc. Method for the removal of heavy metals from aqueous solution by means of silica as an adsorbent in counter-flow selective dialysis
US20060229524A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Alden Ozment Method for the accurate placement of EKG electrodes
EP3763711A1 (en) * 2019-07-09 2021-01-13 Allinky Biopharma Tetrahydroisoquinoline compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
US3483206A (en) * 1967-12-15 1969-12-09 Ciba Geigy Corp N-isoquinolylalkanoyl-n-arylamines
US3634429A (en) * 1969-09-30 1972-01-11 Hoffmann La Roche Morphinan derivatives and preparation thereof
US3666763A (en) * 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
DK395174A (no) 1975-03-10
AR202416A1 (es) 1975-06-06
BE817917A (fr) 1975-01-22
US3905982A (en) 1975-09-16
JPS5041873A (no) 1975-04-16
FR2238488B1 (no) 1978-06-30
AR205380A1 (es) 1976-04-30
ES428503A1 (es) 1976-12-16
SE387341B (sv) 1976-09-06
ATA602874A (de) 1975-08-15
CA1041501A (en) 1978-10-31
DK138644B (da) 1978-10-09
ZA744665B (en) 1975-09-24
CH605774A5 (no) 1978-10-13
SE7409496L (no) 1975-01-24
CH605773A5 (no) 1978-10-13
AU7147074A (en) 1976-01-22
DE2435168A1 (de) 1975-02-06
DK138644C (no) 1979-03-19
GB1452398A (en) 1976-10-13
AT329563B (de) 1976-05-25
IE39630L (en) 1975-01-23
FR2238488A1 (no) 1975-02-21
NO141160C (no) 1980-01-23
ES448973A1 (es) 1977-11-16
NL7409881A (nl) 1975-01-27
NO742679L (no) 1975-01-24
IE39630B1 (en) 1978-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4289772A (en) 1-Piperidinophthalazines as cardiac stimulants
EP0281254B1 (en) Antiarrythmic agents
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
GB1581500A (en) Pyridobenzodiazepines
NO141160B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider
US3910931A (en) 1-(Naphthylalkyl- or indenylalkyl)-piperidines
US3674799A (en) (4&#39;-(phenyl-3 6-dihydro-1-(2h)-pyridyl)-2-hydroxy propoxy-anilides and derivatives thereof
IE47481B1 (en) 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants
CA1053230A (en) 4-arylpiperidine derivatives and processes for the production thereof
US4016281A (en) Tetralone and indanone compounds
US3910915A (en) 1-Aryl-2-{8 (substituted amino)alkanoyl{9 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
US4673682A (en) Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
US5130334A (en) Indane sulfonamide anti-arrhythmic agents
US3341528A (en) Substituted benzoquinolines
US4118494A (en) Substituted 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-thiones
GB2056435A (en) Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds
US3211792A (en) 1-(phenyl)-or 1-(alkyl-substitutedphenyl)-5-(substituted-phenyl)-3-aza penta-(1)-ols and salts thereof
US3324139A (en) 3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenacylpiperidine compounds
JPS60132962A (ja) Ｎ−置換イソキノリン誘導体
CA1243033A (en) Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins
US4001244A (en) 1-aryl-3,4-dihydro-2(1h)-isoquinoline carbonyl chlorides
PT93515B (pt) Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas
GB1565055A (en) Tetrahydropyridine and piperidine derivatives and processes for the preparation thereof