PT93515B

PT93515B - Processo para a preparacao de novas benzotiopiranilaminas

Info

Publication number: PT93515B
Application number: PT93515A
Authority: PT
Inventors: Alan J Hutchison
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-03-22
Filing date: 1990-03-20
Publication date: 1996-08-30
Also published as: NO174669C; IL93814A0; KR900014357A; DE69018864D1; NO174669B; NZ233002A; IE901036L; ES2071074T3; GR3015938T3; DD292913A5; JPH037280A; NO901303L; FI94863B; MX19953A; US5071858A; AU5208690A; AU632318B2; TW204347B; ATE121740T1; PT93515A

Description

DESCRITIVA

Resuma

O presente .invento diz respeita a um processa para a preparação de 3,4-di-hidro-2H-l-benzotiopiran-3-i1-meti1- e etilaminas úteis como antipsicóticos, e de composições farmacêuticas contendo os mesmos, e a um método para o tratamento cie desordens psicóticas por admnistração dos referidos compostas.

Estes compostos apresentam a fórmula (I)s

J*¹ (CH,) ² n (i) seus sais em que n é um ou dois, X representa hidrogénio, halogènio, alquilo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior, R^ é alquilo inferior, R”¹ é alquilo inferior substituído, ou R^ e R^ em conjunto representam alquileno de 4 a 6 átomos de carbono; ou de

_G referido processo de preparação consiste, por exemplo, na reacção de um composto de fórmula (II);

CH₂)_n-* (II)

12 cum uma amina. F; R NH, em que η, X, R e R⁴ tem o significado como previamente definida e Y é um grupo separável.

D presente invento diz respeito a 3,4-dihidro-2H-lbenzotiopirsn-3-il-metil- e etilaminas uteis como antipsicóticos, processos para a preparaç3.o dos referidos compostos, composiçóes farmaceuticas contendo os mesmos, e um método para o tratamento de desordens psicóticas por administração dos referidos compostos.

NOVAS BENZQTIQPIRANILAMINA5

Em particular, o invento diz respeito a 3,4-dihidro~2Hl-benzotiopiran-3-il~metil- e etilaminas de fórmula

Όσ ^(CH2>n'^N\₂ (D em que um ou dois alquilo inferior, hidroxi representa hidrogénio, -.1 halogénio, é alquilo ou alcoxi inferior, R' inferior, R^4- é alquilo inferior substituido por A, ou R^A e R'¹ em conjunto representam alquileno de 4 a 6 átomos de carbono substituido por A, e A é hidrogénio, hidroximetilo, a 1fa-hidroxiariImetilo, alfa-hidroxidiari1 meti lo, alcoximetilo inferior, aril-alcoximetilo inferior, alcanoiloximetilo inferior, ari1-alcanoiloximetilo inferior, aroiloximetilo, alcanoilo inferior, aril-alcanoilo inferior, aroilo, alcoxicarbonilo inferior, ou aril-alcoxicarbonilo inferior, e seus sais.

As definições gerais aqui usadas tem o significado seguinte dentro do âmbito do presente invento.

termo inferior acima referido e também a seguir em conecção com radicais ou compostos orgânicos, respectivamente, define como até 7 inclusive, de preferencia até 4 inclusive, e vantajosamente um ou dois átomos de carbono.

Um grupo alquilo inferior contem 1 a 7 átomos cie carbono, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono, é vantajosamente de cadeia linear e representa por exemplo metilo, etilo, propilo ou butilo.

2 alquileno de 4 a 6 átomos de carbono (para R e R combinados) representa de preferencia butileno, pentileno ou hexileno de cadeia linear para formar em conjunto com o átomo de azoto respectivamente pirrolidino, piperidino ou perhidroazepino.

Um grupo alcoxi inferior contem de preferencia 1-4 átomos de carbono e representa, por exemplo, etoxi, propoxi, isopropoxi ou vantajosamente metoxi.

Um grupo alcanoilo inferior contem de preferencia 1 a 7 átomos de carbono, e é, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, isobutirilo, ou n-hexanoilo, de preferencia acetilo ou propionilo.

Arilo representa um radical carboxilico ou heterc-ciclico aromático, por exemplo fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo ou piridilo não substituido ou substituido. Arilo é de preferencia fenilo ou fenilo substituido por um, dois ou tres, de preferencia u.m, de alquilo inferior, por exemplo metilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, por exemplo metoxi., halogénio, por exemplo cloro ou fluor, ou trifluorometilo. Tal fenilo substituido é, por exemplo, o-, m— ou p—tolilo, 3,4—xili— lo, 2,6-xililo, p—bifenililo, p-hidroxífenilo, o— ou p-metoxifenilo, 3,4-ditnet.oxifenilo, o-, m— ou p-clorofenilo, 2,4ou 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, m- ou p-fluorfenilo,

2.4- difluorofenilo, 3-cloro-4-fluorfenilo, 4-cloro-3-fluorfeni1 o, m- ou p-trifluorometi1fenilo, ou 40c1oro-3-trif1uorometi1fenilo.

) Aroilo é um dos radicais carbocic1icos ou heterociclicos aromáticos mencionados ligados ao carbonilo, por exemplo naftoilo, furoilo, tenoilo, pirrocarbonilo ou piridi lcarborii lo, ou em particular benzoilo ou benzoilo substituido, em que os substituintes tem os significados acima mencionados, por exemplo o-, ít>— ou p-toluilo, p-feni 1 benzoilo, p-hidroxibenzoilo, p-anisoilo, p-cloro- ou p-fluorbenzoilo ou. m-trifluorometi1benzoilo.

Aril-alquilo inferior é de preferencia benzilo ou 2-feniletilo, opcionalmente substituido no anel fenilo como definido em arilo.

Ari 1-s.lcanoi lo inferior é de preferencia feni 1 acetilo, opcional mente substituido no anel fenilo como definido em arilo,

Halogénio representa de preferencia cloro ou fluor mas pode também ser bromo ou iodo.

)

O 3,4-dih.idro-2H-l-benzotiopiran-3-i 1-meti 1- e etilaminas deste invento podem também ser chamados

3.4- dihidro-2H-benzoCbltiin-3-iImeti1- e etilaminas de acordo com as regras de nomenclatura geralmente aceites.

)

Dependendo da natureza dos substituintes e do numero resultante de átomos de carbono assimétricas, os compostos. da invento existem na forma de u.m certo numero de racematos e seu.s antípodas ópticos. Assim os compostos do invento podem existir na.

forma, de estereoisómeros, e. g. diastereoisómeros, racematos, enantiómeros puros ou suas misturas, todos os quais estão dentro do âmbito do invento.

Qs compostos de fórmula I são de natureza básica e formam rápidamente sais ácidos de adição. Os referidos sais ácidos são de preferencia sais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo sais com ácidos minerais fortes, por exemplo ácidos halogénios, e. g. ácido clorídrico ou ácido sulfurico, fosfórica, nítrico ou perclôrico;

carboxílicos alifáticos ou aromáticos, e. q. ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, tartárico, glucónico, citrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, piruvico, fenilacético, benzóico, 4~aminobenzóico, antranilico, 4-hidrox.ibenzóico, sal ic i 1 ico, pamóico, ou nicotinico; ou com ácidos su.lfónicos, e. g. ácido metanosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanos-ulfónico, benzenosulfónico, p-toluenosulfónico, naftalenosulfónico, sulfanilico ou ciclohebromidrico, com ácidos fórmico, má 1 i.co, fumárico, x i 1 su. 1 f am ico .

Para isolamento ou purificação é também possível usar sais farmaceuticamente não aceitáveis. No entanto, somente os sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são terapeuticamente usados e estes são portanto preferidos.

□s compostos do invento são uteis em mamíferos, primariamente como antagonistas do receptor serotonin-2 e como agentes terapêuticos para o tratamento de desordens e condições que respondem à acção de um antagonista receptor serotonin-2, incluindo desordens do sistema nervoso central, do sistema cardiovascular e do sistema, gastrointestinal.

As proprisades acima citadas são demonstrável testes in vitro e in vivo, em g usando com vantagem mamíferos, e.

cl ratos, cães, macacos ou. seus orgãos isolados, tecidos e preparações. Qs referidos compostos podem ser aplicados in vitro na forma de soluções, e. g. de preferencia soluções aquosas, e in vivo quer enteralmente quer parenteralmente, com vantagem oralmente ou intravenosamente, e. g. dentro de cápsulas de gelatina, como suspensões de amido ou em soluções aquosas. A dosagem i vitro pode variar entre a.s concentrações cerca de 10 e 10 molar. A dosagem in vivo pode variar entre cerca de 0,10 e 30 mg/kg/dia, com vantagem entre cerca de 1,0 e 10 mg/kg/dia.

Qs compostos acima descritos são activos e. q. no sistema de teste seguinte indicativo do antagonismo do receptor serotonin-2; As propriedades de ligação do receptor serotonin-2 (também designado 5-hidroxi.triptamina-2 ou receptor 5HT-2) são determinadas in vitro por medição da capacidade dos referidos compostos em inibirem a ligação especifica de ''H-cetanserin nas preparações da membrana do córtex frontal/parietal de ratos macho Sprague-Dawley essencialmente como descrito por Battaglia et al. in Life Sciences 33, 2011 (1983). Os valores ECj-θ, que representam a concentração do composta necessária para deslocar 50% de '‘H-cetanserin, são determinados por análise log-logit dos dados de ligação especifica. Como ilustração do .invento, o composto do exemplo 1 é eficaz no ensaio de ligação do receptor serotonin-2 tendo um valor EC,.. de cerca de 5 nM.

Os compostos do invento também apresentam dopamina moderada e antagonismo do receptor alfa como se mostra no deslocamento de ligação Ή-spiperone estriatal e deslocamento de ligação 'H-prasosin do cérebro anterior.

do da

Q antagonismo ou o bloqueio de serotonin-2 é demonstrac.n v 1 vo por medição da inibição da convulsão da cabeçsi induzi— por 5-hidroxitri.ptofan (o precursor metabólico de serotonin)

-8J>

no rato. 0 teste de convulsão da cabeça para avaliação do antagonismo de receptor seroton.in-2 no sistema nervoso central no rato é descrito in Neuropha.rmacol ogy ló, 663 (1977) e in J. Pharmacol. Esp. Ther. 223, 133 (1984). 0 teste é efectuada como se segue: os ratos macho Wistar (120-180 g) jejuam durante 18 horas antes do teste mas é-lhes dada água ad libitum. Todos os animais são pre~trs.ta.dos com o inibidor descarboxilase periférico alfa.-metil-DOPA hidrazina. (carbidopa, 25 mg/kg i.p., 4,0 ml/kg) seguida 30 minutos mais tarde por 5-hidroxitriptofane (5-HTP, 100 mg/kg s.c., 4,0 ml/kg). Noventa minutos após receberem 5-HTP, os ratos são colocadas individualmente em gaiolas de plexiglass e contamos para cada animal a frequência de convulsões da cabeça durante um periodod de observação de 10 minutos. 0 composto ou veiculo de teste é administrado ou 0,5 horas com 1,0 ml/kg i.p. ou 1, 2 ou 4 horas com 10 ml/kg p.o. antes do periodo de observação. Ds valores ED^.-, são determinados por análise probit. Ilustrando o invento, o composto do exemplo 1 é eficaz no teste de convulsão da cabeça com uma dose de cerca de 0,8 mg/kg i.p.

Efeitos biológicos adicionais dos compostas do invento atribuíveis às propriedades de bloqueio do receptor serotort in-2 dos compostos, e.g. efeitos sobre o sistema nervoso central e cardiovascular, podem ser determinados usando testes de animais bem conhecidos na arte. Por exemplo, os efeitos indicativos de propriedades anxioliticas podem ser vistos no modelo de .incompatibilidade padrão Cook—Davidson no rato; um aumento no comportamento de castigo operante é indicativo de um efeito de anti-arisiedade. As propriedades anti-hipertensivas podem ser demonstradas no rato hipertensivo espontâneo e em cães anestesiados, normotensivos. Os efeitos anti-trombóticos podem ser demonstrados pela inibição da agregação de plaquetas induzida por serotonin.

-9-As propriedades anti-psicóticas (neurolépticas) são demonstradas no modelo de revogação padrão de Sidman. 0 teste é efectuada carne» se segue: Macacos esquilo macho adultos (Samiri sc iureus700-1200 g) são treinados para pressionarem uma alavanca para atrasar em 20 seg. a comunicação ou impacto de um pequeno choque eléctrico no pé» Se o animal falhar em responder dentro de um intervalo de 20 seg., são comunicados pequenos (O,5 seg») choques (5 mA) todos os 20 seg» até o animal pressionar de novo a alavanca. 0 numero total de respostas revogadas e falhas revogadas (choques recebidos) à registado durante a sessão de teste, a qual dura 4 horas. Os macacos são testados dois dias por semana, servindo o primeiro dia como linha, base de controlo» 0 composto de teste é admnistrado oralmente num veiculo de amido de milho 10 min. antes do inicio da sessão de teste» Ilustrativo do invento, o composto do exemplo 1 mostra revogação de bloqueio com 0,3 mg/kg p.o. Os compostos do invento bloqueiam a revogação Sidman respondendo com doses inferiores do que as necessárias para induzir o síndroma discinético agudo. Uma proporção de dose aproximada de tres entre a revogação de bloqueio e a indução de disquinésias é observada para o composto do exemplo 1.

As vantajosas propriedades do invento acima mencionadas tornam os compostos do invento úteis em mamíferos para o tratamento de desordens do sistema nervoso central tal como ansiedade, desordens psicóticas, depressão e mania, mas também para o tratamento de desordens oastro-intestina.is tal como ulceras, e de desordens cardiovasculares tal como hipertensão e trombose.

Os compostos da presente aplicação são contemplados como sendo especialmente úteis como agentes anxioliticos e anti-psicóticos para o tratamento de desordens de ansiedade e psicóticas, e» g» esquizofrenia, em particular tal qual, causam pouca ou nenhuma sedação ou diminuição do comportamento com doses efectivas, e tem unia baixa propensão para causar disquiriesia tardiva s desordens estrapiramidais agudas.

Particularmente uteis são os compostos de fórmula I , cem que n é um; X representa hidrogénio, halogénio, por exempla cloro, fluor ou bromo, alquilo inferior, por exemplo metilo, ou alcoxi inferior, por exemplo metoxi; R é alquilo inferior, por exemplo metilo ou etilo; FC é alquilo inferior, por exemplo metilo ou etilo, ou aroil-alquilo inferior, por exemplo benzoil1 ⁷ ou fluorobenzoil-etil, -propil ou -butil; ou R e R em conjunto representam alquileno de cadeia linear de 4 a ó átomos de carbono substituídos por ft, por exemplo butileno ou pentileno substituido por ft na posição beta- ou gama-, e fi é hidrogénio, hidroximetilo, alfa-hidroxiariImetilo, por exemplo alfa-hidroxibenzilo ou a1fa-hidrox i f1uorobenz i1 o, alfa—hidrox id iari1meti lo, por e xemplo a 1fa-hidrox idifenilmetilo ou alfa-hidroxi-di(fluorofeni1)meti 1 o, alcoximetilo inferior, por exemplo metoximetilo ou etoximetilo, aril-alcoximetilo inferior, por exemplo benziloximetilo, fluoroben z i 1 ox. imeti lo ou Ξ-fenil- ou fluocofeniletoximetilo, alcanoiloximetilo inferior, por exemplo acetoximetilo ou propionoximeti1 o, ari. 1-alcanoiloximetil inferior, por exemplo feni 1 acetoximetilo ou fluorofenilacetoximetilo, aroiloximetilo, por exemplo benzoiloximetilo, clorobenzoiloximetilo ou fluorobenzoiloximetilo, alcanoilo inferior, por exemplo acetilo, propionilo cu isobutirilo, ari1-alcanoilo inferior, por exemplo feni1aceti1 o, fluorofenilacetilo ou beta-fluorofeni1propioni1 o, aroilo, por exemplo benzoilo, clorobenzoilo ou fluorobenzoilo, alcoxicarbonilo inferior, por exemplo metoxi-, etoxi-, isopropoxi- ou n-hutoxicarbonilo, ou aril-alcoxicarbonilo inferior, por exemplo benziloxicarbonilo, e seus sais ácidas de adição.

Preferidos são os compostos de fórmula I, em que n é um ou dois, X representei hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou

-11Icoxi inferior, R é alquilo inferior e R^ ê alquilo inferior ou 1 e R*^1- em conjunto são buti leno ou seus sais ácidos de adição farmaaroil-alquilo inferior, ou. R pentileno de cadeia linear; e ceuticamente aceitáveis; ou compostos de fórmula

(IA) em que X representa hidrogénio, halogénio, alquila inferior ou. alcoxi inferior, e A é hidrogénio, hidroximetilo, alfa-hidroxi~ benzilo, alfa-hidroxidifeniImetilo, alcoximetilo inferior, fenil-alcoximetilo inferior, alcanoiloximetilo inferior, fenil-alcanoiloximetilo inferior, benzoilmetilo, alcanoilo inferior, feni1-alcanoilo inferior, benzoilo, alcoxicarbonilo inferior ou fenil-alcoxicarbonilo inferior, e em que o grupo fenilo em fenilo, benzilo e benzoilo é não substituido ou substituido por halogénio, por exemplo cloro ou fluoro, na posição o-, m- ou p-, e seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis.

□

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula I em que n é um, X representa hidrogénio, halogénio, alquilo,inR‘ é alquilo conjunto são os compostos nferior, por >s em que R* e

R‘ em conjunto são butileno de cadeia linear; e seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis. Altc-imente preferidos são as compostos de fórmula I em que n é um, X representa fluoro e ferior ou alcoxi inferior, R é alquilo inferior, inferior ou aroil-alquilo inferior, ou R e R^ em linear em especial R^ é aroil-alquilo inferior, e compost buuileno ou pentileno de cadeia em que R^ é alquilo inferior e exemplo p-fluorobenzoi1-alquilo

^Q está localizado na posição ó, e R é alquilo inferior e R é ρ-f luoroben zoi 1-alqu.i lo inferior, ou 1 2

R e R em conjunto são butileno de cadeia linear; e seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Outros compostos particularmente preferidos são os de fórmula IA, em que X representa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, e ft é hidrogénio, hidroximetilo, alfa-hidroxidi(ρ-fluorofeni1)meti lo, alcoximetilo inferior, p~fluorobenziloximetilo, ρ-fluorobenzoiloximetilo, p-fluorobenJ) zoilo, ou alcoxicarbonilo inferior; e seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Altamente preferidos são os compostos de fórmula Ift em que X representa fluoro e está localizado na posição ó, e A representa alfa-hidroxidi(ρ-fluorofeni1)meti lo, ρ-fluorobenziloximetilo, ρ-fluorobenzoi1oximetilo ou ρ-fluorobenzoilo; e seus sa.is ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis.

presente invento diz também respeito a processos para o fabrica de compostos de fórmula I e seu.s sais. Estes podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos per se para os especialistas da arte, por exempla por:

(a) reacção de um composto de fórmula

(II)

12 com uma amina R RNH, em que η, X, R e R tem o significado como previamente definido e Y é um grupo de libertação, ou (b) reacção de um composto de· fórmula

C) o 1 com uma amina R R~NH sob condiçSes de redução, em que η, X, R e

R* tem o significado como previamente definido, ou (c) reacção de um composto de fórmula («₂)_η

(IV) com um agente de alquilação R'Y, em que n e X tem o significada como previamente definido, Y è um grupo de libertação, R é um 1 Ο (Λ o 1 residuo R ou R e R' representa o outro residuo R“ ou R', respectivamente, ou R é hidrogénio e R^WY representa, um agente de alquilação bifuncional Y--R -R~-Y em que R e R^ em conjunto representam alquileno de 4 a 6 átomos de carbono substituido por A como previamente definido, ou (d) redução de um composto de fórmula

(V) o

em que η, X, R e R~ tem q significado como previamente definido, ,ou

J (e) redução de um composto de fórmula em que n, a

R¹

(VI) e R tem o significado como previamente definido.

e, se o desejarmos, conversão de um composto resultante de fórmula I noutro composto de fórmula I de acordo com a definição, e, se o desejarmos, conversão de um composto resultante de fórmula I num seu sal ou conversão de um sal resultante de um composto de fórmula I no composto livre ou noutro seu sal, e, se necessário, separação de uma mistura de isómeros ou racematos, e, se o desejarmos, decomposição de um racemato obtido nos antípodas ópticos.

No processo (a) o grupo de libertação Y nos compostos de fórmula II é especialmente hidroxi esterificado por ácido inorgânico ou orgânico forte. Exemplos de ácidos inorgânicas fortes de esterificaçSo são ácidos minerais, por exemplo ácidos halogénios, tal como ácido clorídrico, bromidrico ou iodidrico, ácido sulfurico, ou ácido halosulfurico, tal como ácido fluorosulfurico. Exemplos de ácidos orgânicos fortes de esterif ica.ção são os ácidos sul fónicos, por exemplo ácido alcanosulfónico inferior opcionalmente substituido por halogénio, por exemplo ácido metanosulfónico ou trifluorometanosulfónico, ou um ácido sulfónico aromático, por exemplo um ácido benzenosulfónico opcionalmente substituido por alquilo inferior, halogénio ou nitro, por exemplo ácido benzenosulfónico, ácido p-tolueriosulfónico ou ácido p-nitrcbenzenasulfónico.

As condiçSes de reacção no processo (a) são de preferencia escolhidas de tal modo que a reacção prossegue substancialmente como uma substituição nucleofi1ica de segunda ordem. Solventes uteis são solventes polares, por exemplo água, álcoois, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol, ou suas misturas, ou de preferencia solventes apróticos dipolares, por exemplo acetona, acetonitrilo, nitrometano, dimetil sulfóxido ou dimeti1formamida. De preferencia adicionamos uma base à mistura reagente, por exemplo uma amina. organica, em especial uma amina terciária, ta.l como trietilamina, tributilamina ou piridina, ou uma base inorgânica, por exemplo carbonato de sódio ou de cálcio. A reacção é efectuada numa gama de temperatura entre -ÍO'-C e +5€>*C, de preferencia a cerca da temperatura ambiente, opcionalmente sob uma. atmosfera, de gás inerte, por exemplo sob azoto.

processo (b) é efectuado sob as condiçSes usuais; de reacção de aminação reductiva. D aldeido de fórmula III combina-se com a. amina na. presença de hidrogénio e um catai iza.dor de hidrogenação apropriado, por exemplo niquel Raney ou platina, num solvente de hidrogenação inerte, por exemplo um alcciol tal como etanol ou. acetato de etilo, è temperatura ambiente ou acima, e opcionalmente sob pressão de hidrogénio aumentada. Alternativamente, a mistura do aldeido de fórmula III e da amina apropriada é tratada. com cianoborohidreto de litio em solução aquosa ou alcoolica, por exemplo em metanol, a um pH entre 4 e 7, ou com borohidreto de sódio em solução aquosa ou alcoolica, por exemplo numa mistura de etanol e tampão acetato. 0 ácido fórmico pode também ser u.sado como o agente de redução»

No processo <c) o grupo de libertação Y nos agentes de ' um dos significados acima detalhados sob o a1quilação R'Y tem processo (a) e é, por exempla, halogeneto, tal como cloreto, ircmeto ou iodeto, hidrogenosu1fato, fluorosulfato, alcanosulfonato inferior, tal como metanosulfonato ou trifluorometanosu1fonato, ou arenesu.1 fonato, ta.l como benzenesulfonato, p-toluenosulfonato, p-bromobenzenosulfonato ou p-nitrobenzenosulfonato. 0 R^Y pode ser um agente de alquilação monovalente representando R^Y ou ο ι o 0

R V, ou um alqu.ilante bivalente de fórmula Y-R -R--Y. Se R'Y é um agente alquilante bivalente, a reacção com a função amino do composto de fórmula IV pode ser em etapas, com ou sem isolamento do produto intermediário monoalquilado, ou ocorrer essencialmente numa só etapa. Quando u.samos um aqente de alquilação bivalente devemos tomar cuidado em evitar ou minimizar a formação de dimero por técnicas de diluição apropriadas e adição lenta. As condições de reacção no processo (c) são as mencionadas acima no processo

Agentes de redução apropriados para o processo (d) são hidretos de aluminio, por exemplo hidreto de alumínio e litio, ou boranos, por exemplo diborano. A redução é efectuada em solventes etéricos, por exemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano ou dimetoxietano, a temperaturas entre -1Õ’^:'C e o ponto de ebulição do solvente, por exemplo em redor da temperatura ambiente.

-17opcionalmente sob uma atmosfera de gás inerte, por exemplo sob azoto.

J

A redução de u.m composto de fórmula VI no processo (e) pode ser efectuada numa só etapa, mas ê de preferencia efectuada num processo de etapas múltiplas reduzindo-a função ceto a um grupa álcool, convertendo-a num grupo de libertação, e a seguir reduzindo-o finalmente ao estágio de metileno numa etapa de redução ad i c i on a1.

No processo de uma. só etapa a hidrogenação pode ser efectuada na presença de um catalizador de hidrogenação, por exemplo niquel Raney, platina ou paládio sobre carbono, de preferencia a pressão de hidrogénio aumentada, num solvente polar, inerte, por exemplo água, etanol, ácido acético ou suas misturas, a temperaturas entre 0 '^:'C e 100 '^:'C. Em alternativa o composto de fórmula VI é tratado com hidrazina e base forte, por exemplo hidróxido de potássio ou sódio aquoso em mono- ou di-etileno glicol de 50 °C a 150 *C, ou terc-butóxido de potássio em dimetil sulfóxida a cerca da temperatura ambiente. A função ceto pode também ser removida por zinco ou amalgama de zinco em ácido c1o rid rico aquoso.

No processo de etapas múltiplas preferido a cetona de fórmula VI pode ser reduzida num álcool com, por exemplo, um agente de redução hidreto, tal como um hidreto de alumínio, ou um borohidreto, por exempla borohidreto de sódio ou diborano. 0 hidreto de litio e alumínio e o diborano são usados em solventes etéreos, por exemplo éter dietílico ou tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 *C e o ponto de ebulição do solvente. 0 borohidreto de sódio é usado em água, um álcool, por exempla metanol ou etanol, ou suas misturas, a temperaturas em redor da temperatura ambiente. Em alternativa a redução é efectuada com

-18alcóxidos de aluminio, por exemplo tri-isopropó.·;ido de aluminio, na presença de excesso de isopropanol, num solvente inerte, por exemplo tolueno.

Para a conversão do qrupo hidroxi num grupo de liberta' ção, podemos usar qualquer dos métodos de esterificaçSo usuais.

Agentes de esterificação apropriados são, por exemplo, ácidos halogénios, tal como ácido clorídrico ou bromídrico, halogenetos fosforosos, tal como tribrometo fosforoso, trcloreto fosforoso ou pentacloreto fosforoso, trfenilfosfina na presença de uma fonte de halogénio, por exemplo bromo ou tetracloreto de carbono, cloreto de tionilo, ou cloretos de sulfonilo derivados de ácidos alcano inferior- ou arenosu.l fón icos mencionados no processo (a). A esterificação é de preferencia efectuada na presença de uma base, por exemplo uma amina terciária tal como tietilamina ou piridina, num solvente inerte, porexemplo clorofórmio, cloreto de metileno, éter dietilico ou análogos, a temperaturas entre O °C e o ponto de ebulição do solvente.

grupo de libertação é substituido por hidrogénio por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo niquel, platina ou paládio sobre carbono, ou por um hidreto de aluminio ou boro, por exemplo hidreto de litio e aluminio ou borohidreto de sódio, sob as condições acima especificadas em ligação com estes agentes de redução. Em alternativa, podemos u.sar um hidreto de estanho, por exemplo hidreto de tribut.il estanha ou hidrata de trifenil estanho, num solvente inerte, por exemplo tolueno.

Nos compostos e intermediários de partida que são convertidos nos compostos do invento numa maneira aqui descrita, os grupos funcionais presentes, tal como os grupos carbonilo

Cformilo ou ceto), carboxi, amino e hidroxi, são opcionalmente proteqidos por qrupos de protecção convencionais que são comuns em quimica organica. Os grupos carbonilo, carboxi, amino e hidroxi protegidos são os que podem ser convertidos sob condições suaves nos grupos livres carbonilo, carboxi, amino e hidroxi sem destruir a estrutura molecular ou terem lu.qar outras reacções laterais indesejadas.

ft finalidade da introdução de grupos de protecção é a de proteger os grupos funcionais de reacções indesejáveis com componentes de reacção e sob as condições usadas para efectuar uma desejada transfarmação quimica. A necessidade e escolha dos qrupos de protecção para uma reacção particular é conhecida. dos especialistas da arte e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido, a. estrutura e estabilidade da molécula da qual o substituinre ê uma parte, e das condições de reacção.

Grupos de protecção bem conhecidos que satisfazem estas condições e sua introdução e remoção são descritos, in J. F. W. McDmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973, T« W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1984, e também in The Peptides, Vol 3 (editado por E. Grosa and J. Meienhofer), Academic Press, London,TNew York 1981, bem como in Houhen-Wey1, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stu.ttgart, 1974.

Por exemplo, um grupo carbonilo pode ser protegido na forma de um acetal, e. g. como o etileno ou propileno acetal, ou na forma de um tioacetal, e. g. como o propileno ditioacetal.

Um gru.po carboxi pode ser protegido na forma de um ester facilmente clivado, e. g„ o ester benzilico, o ester terc-buti1ico, e análogos conforme vulgarmente usados.

A amina básica primária ou secundária pode ser protegida na forma de amidas facilmente clivadas, e. g. como derivados acilo tal como o benziloxicarbonilo (carbobenzoxi) ou os derivados terc-butoxicarboni1 o, ou quaisquer outros grupos de M-protecção facilmente removíveis.

Um grupo hidróxi pode ser protegido na forma de esteres, e. q. como derivados acilo tal como os esteres alcanoilo inferior, benziloxicarbonilo ou alcoxicarbonilo inferior, ou tal qru.po hidróxi pode ser protegido na forma, de éteres, e. q. como os éteres 2-tetrahidropirani1o ou benzilo, como os éteres trimetilsililo ou dimeti1~terc~buti1 si 1i1o.

Mum composto de fórmula I protegidoresultante ou intermediário, no qual um ou mais dos grupos funcionais são protegidas, os grupos funcionais protegidos podem ser libertados, numa maneira, conhecida per se, por exemplo por meio de solvólise, e. g. hidrólise com ácido, por meio de redução, e. g. hidrogenólise, ou por tratamento com agentes oxidantes ou fluoreOs sais dos compostos de fórmula I são obtidos da maneira usual, por exemplo por tratamento com uma quantidade equ.imolar ou um ligeiro excesso de um ácido formador de sal correspondente num solvente alcoólico ou etéreo. Qs sais podem ser convertidos nos compostos livres da maneira usual, por exemplo por tratamento com um agente básico apropriado. Os sais podem ser transferidos para os outros sais por etapas preparando o composto livre e aseguir o outro seu sal como acima descrito, por tratamento do sal com um excesso do reagente formador de sal correspondente e, se possivel, cristalização do sal desejado a partir de um solvente apropriado, ou por tratamento do sal com a.

resina de permutação iónica correspondente.

-21i)

Tendo em vista a relação próxima entre os compostos livres e os compostos na forma dos seus sais, sempre que se refere um composto neste contexto, subentende-se também um sal correspondente, desde que tal seja possivel ou apropriado nas circunstancias.

No caso de obtermos misturas diastereoméricas dos compostas anteriores ou intermediários, estes podem ser separados em isómeros simples por métodos conhecidos por eles próprios, e.

g. por destilação fraccionada, cristã 1ízação e/ou cromatografia.

Do produtos básicos racémicos de fórmula I ou intermediários básicos podem ser decompostos nos antípodas ópticos, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoisoméricos, e. g., por cristalização fraccionada de sais d- ou l-(tartarato, dibenzoi1tartarato, mandelato ou canforsulfonato). Vantajosamente, isolamos os antípodas mais reactivos preferidas dos compostos deste invento.

Os materiais de partida usadas sãa bem conhecidos, ou se forem novos, podem ser preparadas de acordo com os métodos usadas nas referencias citadas ou como ilustrado pelos exemplos a seguir.

Em particular, os materiais de partida de fórmula II podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes em que Y é hidroxi por qualquer dos métodos de esterificação acima, mencionados sob o processo <e). Tais álcoois estão por sua vez disponíveis a partir dos ácidos carboxílicos correspondemtes por redução com hidreto de alumínio e litio em éter dietílico è temperatura ambiente. Os aldeídos ds partida de fórmula III podem ser obtidos a partir dos ácidos carboxílicos correspondemtes por redução do ester metílico ou etilico com hidreto de diisobutilaluminio ou de um cloreto ácido com hidrogénio na presença de paládio sobre sulfato de bário, ou por outro lado por oxidação do álcool correspondente com o complexo de tióxido de crómio piridina ou dióxido de magnésio. Os materiais de partida de fórmula IV são obtidos num processo análogo ao processo (a) ou (d) em que u.m dos substituintes no azoto é substituido por hidrogénio. As amidas de ácido carboxilico de fórmula V são obtidads a partir dos ácidos carboxilicos correspondentes por reacção com cloreto de tionilo e a amina correspondente. Ds compostos de partida de fórmula VI são convenientemente preparados por reacção do benzotiopiran-4-ona X-substituido quer com o complexo de formaldeido-amina numa reacção tipo Mannich quer com um halogeneto ou sulfonato de aminoetilo na presça de uma base.

Todas as reacções anteriores são por outro lado efectuadas de acordo com métodos padrão, na presença ou ausência de diluentes, de preferencia tal como os que são inertes aos reagentes e são seus solventes, de catalisadores, e/ou de agentes de condensação ou neutralização, e ao ar ou sob atmosfera inerte, a baixas temperaturas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, e iv pressão atmosférica ou superatmosférica.

) invento também diz respeita e compreende qualquer modificação dos processos anteriores, em que um composto resultante como um intermediária em qualquer sua etapa é usado como material de partida e as etapas restantes são efectuadas, ou o processo é interrompido em qualquer das suas etapas, ou no qual o material de partida se forma sob as condiçSes de reacção ou. é usado na forma do seu sal ou. derivado reactivo. Mos referidos processos do invento aqueles materiais de partida que são com vantagem seleccionados são os que originam as execuções preferidas acima descritas do invento.

* \

Ο invento também diz respeito a novos intermediários e processos para o seu fabrico.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e métodos, os novos compostos podem estar na forma de um enantiómero, racemato, ou suas misturas, desed que tal seja possível.

Ds compostos do invento, incluindo os seus sais, podem também ser obtidos na forma dos seus hidratos, ou incluir outros solventes usados para a cristalização.

) presente invento diz ainda respeito adicionalmente ao uso em mamíferos dos compostos de fórmula I s seus saís farmaceuticamente aceitáveis, ou su.as composições farmacêuticas, para o tratamento de desordens psicotrópicas, tal como ansiedade, esquizofrenia, depressão ou mania, da desordens gastrointestinais tal como úlceras, e desordens cardiovasculares tal como hipertensão.

Mais especif .icamente, o invento diz respeito a um método de tratamento de desordens psicotrópicas em mamíferos, e. □.. tal como as que respondem ao bloqueio de seroton.in-2, em particular ansiedade ou desordens psicóticas, usando uma quantidade eficaz de u.m composto do invento, e, g. de fórmula I, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável como substancias farmacologicamente activas, de preferencia na forma de composições farmacêuticas.

)

A dosagem de composto activo admnistrado depende da. espécie de animal de sangue quente (mamífero), do peso do corpo, idade e condição do indivíduo, e da forma de admnistração„

Uma dosagem unitária para um mamífero de cerca de 50 a 70 kq pode conter entre cerca de 1 a 50 mq do ingrediente activo.

Q presente invento também diz respeito ao u.so dos compostos de invento para a preparação de composições farmaceuti— ) cas, em especial composições farmacêuticas tendo actividade moduladora do receptor seratonina, em particular actividade de bloqueio de serotonin-2.

As composições farmacêuticas de acordo com o invento são as apropriadas para admnistração enteral, tal como oral ou rectal, e parenteral em mamíferos, incluindo o homem, para o tratamento de desordens do sistema nervoso central, tal como ansiedade, esquizofrenia, depressão e mania, para o tratamento de desordens gastrointestinais ou cardiovasculares, compreendendo uma quantidade efectiva. de um composto farmacologicamente activo de fórmula I ou um seu sal farmacologicamente aceitável, só ou em combinação com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis.

Qs compostos farmacologicamente activos do invento são uteis no fabrico de composições farmacêuticas contendo uma sua quantidade efectiva em conjunção ou mistura com excipientes próprios quer para aplicação enteral, parenteral ou tópica. Preferidas são as pastilhas e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo em conjunto com (a) diluentes, e. g. lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou (glicina; (b) lubrificantes, e. q. silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou. cálcio e/ou polietileno glicol; para pastilhas também (c) ligantes, e. g. silicato de magnésio e alu.minio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, matil celulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou. pol ivini 1 pirrol idona ; se o desejarmos, (d) desintregantes, e. g. amidos, agar, ácido alginico ou seu. sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou (e) absorventes, corantes, )

fraqrantes e adoçadores. As composições injectáveis são de preferencia soluções ou suspensões aquosas isotónicas. Os supositórios ou loções tópicas são com vantagem fabricados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas.. Eles podem ser esterilizados e/ou conter adjuvantes, tal como agentes de preservação, de estabilização, molhantes ou emulsicnantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As referidas composições farmaceuticas podem também conter outras substancias terapeuticamente valiosas. Elas são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respeç tivamente, e conter cerca. de 0,1 a 75 7, de preferncia cerca de 1 a. 50 7, do ingrediente acticvo.

As formulações apropriadas para aplicação transdermal incluem uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I com suporte. Suporetes vantajosos incluem suportes absorviveis farmaceuticamente aceitáveis para ajudar na passagem através da pele do hospedeiro. Caracteristicamente, os meios transderma.is estão na forma de uma ligadura, compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto, opcionalmente com suportes, opcionalmente uma barreira controladora da velocidade para aplicar o composto à pele do hospedeiro com um ritmo controlado e predeterminado durante um periodo de tempo prololongado, e meios para segurar o utensílio á pele.

Us exemplas seguintes pretendem ilustrar o invento e não devem ser entendidos como sendo suas limitações. Todas as temperaturas são dadas em graus Centígrados e todas as partes são em partes em peso. Se não for afirmado de outro modo, as evaporações são efectuadas sob pressão reduzida, de preferencia entre cerca de 3 mbar e 100 mbar. A estrutura dos produtos finais, intermediários e matérias de partida é avaliada e. g. por métodos analíticos, tal como microanálise e espectroscópicos como microanálise caracteristicos, e. g. espectroscopia de massa, espectroscopxa de infraverraelhos ou espectroscopia de ressonância magnética nuclear.

Exemplo 1 — C (Fluoro-5,4-dihidro-2H-l-benzotiooiran-3-i 1 )meti 11 --4--p.iper.idiη,ί.Ι ρ-f luorof eni 1 cetona

A uma. suspensão de 2,178 kg (10,5 mol) de cloreto de p-fluorofeni1 4-piperidinil cetona (R. L. Duncan et al., 3. Med. Chem. 13, 1 (1970)), 1,008 kg (9,96 mol) de trietilamina e 25 1 de dimetilformamida juntamos uma solução de 3,053 kg (9,9 mol) de iodeto de (6-f1uoro-3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiran-3-i1) metilo em 9 1 de dimeti1formamida com agitação a 23 '^:'C durante 45 min. A suspensão é agitada durante 3 dias à temperatura ambiente. A reacção é filtrada e o filtrado concentrado a 80 ‘-C/4 mbar. 0 óleo resultante é deitado numa mistura de 2© 1 de áqua e 24 1 de acetato de etilo, arrefecido a 5 *C e basificado a ρΗ 1© com hidróxido de amónio concentrado. A camada orqanica é separada, a solução aquosa extraída de novo com acetato de etilo, e o conjunto das soluções organicas lavado com água, e água salgada, seco sobre sulfato de sódio e carvão activado, filtrado, e concentrado a 5© *C/4 mbar. □ residuo é digerido com hepta.no, filtrado, lavado duas vezes com heptano, seco in vacuo e dissolvido em diclorometano. A solução é filtrada a partir de insolúveis, agitada com 1,27 kg de kieselgel 60 durante 3© min., e seguir filtrada e evaporada a 45 °C/4 mbar para, obtermos o composto em titulo como um sólido, m. p. 121-124 °C.

c1oreto do composto em titulo é preparado da maneira seguinte: juntamos 2,24 kg (5,73 mol) do composto em titulo na forma de base livre e 28 1 de etanol e aquecemos a 70 °C, e

juntamos ¢,515 1 (6,15 mol) de ácido clorídrico concentrado. 0 cloreto cristaliza por arrefecimento a 12 ^OC durante a noite. Os sólidos são filtrados, lavados com etanol e éter dietílico, e secos in vacuo para obtermos o cloreto do composto em titulo, m., p. 233-240 *C (dec.). 0 ponto de fusão é elevado para 240-243 ’^:'C por recristal ização a partir de água..

material de partida é preparado como se segue:

a) Ácido alfa-(p-fluorofeni1tiometil)acrilicos A uma solução de 3,293 kg (25,69 mol) de p-fluorotiofenol em 19,3 1 de metanol juntamos uma solução de 3,32 kg (36 7, 51,79 mol) de hidróxido de potássio em 3,32 1 de água gota a gota com agitação a 0 C, e aseguir uma solução de 4,452 kg (26,93 mol) de ácido alfa-bromoinetilacrilico em 4,3 1 de metanol com um ritmo tal que a temperatura da reacção se mantém abaixo de 15 '-'C„ A mistura é agitada durante mais 2 horas a 10 *C, e a seguir deitada em água fria (80 1) e acidificada a ρΗ 1 com ácido clorídrico concentrado. 0 produto é filtrado, lavado com água e seco in vacuo, m„ p. 110-112 *C.

b) ác ido 6-f1uoro-3,4-d i hid ro-2H-1-benzotiopiran-3-carboxilico: juntamos 1,105 kg (3,55 mol) de N,N-diisopropi 1 eti].amina a uma mistura desqasifiçada de 1,619 kg (8,56 mol) de ácido a 1 f a - ( p - f 1 uo ro fen i 11 i ome 111 ac r i 1 i. c o e 3,5 1 de o—d i. c 1 o roben z en o com agitação a 30 ’'C sob azoto. A solução resultante é aquecida, a

165— 170 ’-’C durai ι t.e mbar. 0 residuo é horas, e a seguir concentrada a 70 *6/4 dissolvido em éter dietilico e extraído em hidróxido ódio aquoso 2,5 N. A solução básica é acidificada a.

ρΗ 1 com ácido clorídrico concentrado. D dissolvida em éter dietilico. A solução eté e água salgada, seca sobre sulfato de sódio para obtermos o composto em titulo, m. p.

sólido é separado e rea é lavada com água , e evaporada in vacuo

93-102 °C

-26c) Δ-F1uoro-3,4-d ihidro-2H-1-ben zot iopiran-5-metano1: Uma solução de 2,13 kg (10,03 mol) de ácido 6-f luoro-3,4-dih.idro-2H-l-benzatiopiran-3-carbaxi1ica em 9,2 1 de tetrahidrofurano é adicionada durante 3 h a 11,566 mol de borano em 22,5 1 de tetrahidrofurano, mantendo a temperatura da reacção abaixo de 15 ''C. A mistura, é agitada durante a noite è temperatura ambiente, e ι i- s · a 5y Λ e concentrada a 50 °C/4 mbar. 0 residuo é diluido com Δ 1 de áqua e basifiçado com hidróxido de amónio concentrada a pH IO. 0 produto é extraído em éter dietílico, e a solução etérea é lavada com água salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada para obtermos o comoposto em titulo na forma de um óleo» a seguir nidrolizada com 1 1 de ácido acético aquoso

d) Metancsulfonato de <6-fluoro-5,4-dihidro-2H-l-benzotiopiran-3-i1)-metilo; Uma solução de 2,687 kg (23,45 mol) de cloreto de metanosulfonilo em 3,3 1 de diclorometano é adicionada durante 2 horas a. uma solução de 4,215 kg <21,26 mol) de 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirano-3-metanol e 2,374 kg (2.3,46 mol) de tietilamina em 34 1 de diclorometano, mantendo a temperatura da reacção abaixo de 15 °C. A mistura é agitada durante a noite ã temperatura ambiente, e a seguir hidrolizada com 26 1 de água enquanto arrefecemos. A solução de diclorometano é separada, lavada com ãgua. e água, salgada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O residuo oleoso é dissolvido em 6 1 de acetato de etilo, filtrado e tratado com 6 1 de heptano. D composto em titulo cristaliza . É filtrado, lavado com acetato de etilo/heptanc- 1:3 e seco, m. p. 70,5-72,5 *C. A digestão com éter etilico anidro eleva o ponto de fusão para 72-74 *C.

e) Iodeto de (6—fluoro—5,4—dihidro—2H~1—benzotiopiran— —i 1 : —metilo: Juntamos 5,53 kg <38,89 mol) de iodeto de sódio a uma solução de 3,361 kg <12,16 mol) de metanosulfonato de <6-f luoro-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiran-3-i. 1 ) meti lo em 33,6 1 de '-C. Ocorre uma reacção levemente é aquecida sob refluxo em atmosfera de agitada à temperatura ambiena 55 *0/4 mbar. 0 sólido é acetona com agitação s exotérmica. A suspensão azoto durante ó horas, e a seguir < te durante a noite e concentrada uma suspenso em 22 1 de água e extraido com 4 x 10 1 de éter dietilicOu 0 conjunto das soluções etéreas é lavado com áqua salagada, seco sobre sulfato de sódio e carvão activado G-é>0, e evaporado in vacuo para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo.

Exemplo 2

Os compostos seguintes são preparados a partir do método do exemplo 1:

a ) Cloreto de 6-bromo-5-dimeti 1aminometi1-5,4-dihidro-21-1·--1-benzotiopirano, m. ρ. 210-222 °C, a partir de iodeto de <ó-bromo-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiran-3-i1)meti lo, m. p. 69-71 m'^:'C, e dimetilamina. 0 iodeto por sua vez é preparado a partir do correspondente ácido ò-bromo-3,4-d ihidro-2H-l-benzo ti opi.ran-3-carboxilico, m. p. 177-203 °C, por redução r,o álcool, mesilação e tratamento com iodeto de sódio.

b) Cloreto de 6-bromo-3~piperidinometilo-3,4-dihidro-2H-1-benzotiopirano, m. p. 212-215 *C.

c ) Etil 1-C (fc-f lu.oro-5,4-di hidro-2H-l-benzo ti opiran-5-ii >metil lpiperidina-4-carboxilato, m. ρ. 64-63 ’^:'C.

Exemplo 3

5-Dimeti. laminometi 1-5,4-dihidro-2H-l-benzotiopirano

A uma suspensão de 2 g de hidreto de litio e alumínio em 1O0 ml de éter juntamos 2 g de N,N-dimetil-3,4-2H-l-benzotiopiran-3-carboxamida dissolvidas em 5€» ml de éter, gota a qota. A mistura é refluxada durante 3 horas e o reagente em excesso decomposto pela adição lenta gota a gota de ãgua com arrefecimento. Após filtração e concentração in vacuo a mistura reagente é acidificada com HC1 etanólico para obtermos o cloreto do composto em titulo, (Ti. p. 133-137 ^,:’C» material de partida é preparado como se seque:

Ν, N-Dimeti 1 -3 „ 4-dihidro-2H-ί -ben zotiooiran-5—carboxamida;

Uma mistura de 5,0 g de ácido 3,4-dihídro-2H-1-benzotiopiran-3-carboxi1ico e 20 ml de cloreto de tionilo é aquecida a 90 *C durante 30 minutos., 0 reagente em excesso é removido in vacuo e o residuo dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno e tratado lentamente com 5 ml de dimeti1amina dissolvidos em 10 ml de cloreto de metileno. Após 10 minutos à temperatura ambiente a mistura reagente é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente removido in vacuo para obtermos o composto em titulo na forma de um óleo.

Exemplo 4

Os compostos seguintes são preparados usando o método do exemplo 3:

a) Clorato de 5-dimet:ilaminometil-ó-metoxi-3.,4-dihidro-2H-1-benzotiooirano, m. p. 184-183 *C, a partir de ácido ó-metox.i-3,4-dihidro-2H-l-benzctiopiran-3-carboxi 1 ico, m„ p. 150-154 *C.

b) Cloreto de 3-dimetilaminometiΙ-ά-fluoro-34-dihidro-2H -1 - ben ζ o t i o piranp, m. p. 185-196 ''C, a partir de ácido ó—fluoro-34-dihidro-2S-!-Í-benzotiopiran-3-carbcxi 1 ico, exemplo 1 b„ c ) C1 oreto de 5-d imeti 1 aminometi 1 -5-metox.i-5,4-d i h 1.d ro- 2 Η -1 - b enzotiopirano. m. p. 221-223 °C, a partir de ácido 8-metoxi-3,4-d.ihidro-2H-l-benzotiopiran-3-carboxi lico, m.

140-144 d ) Cloreto de 5—dimeti 1 aminometi 1 -8-f Iuoro-5, 4-dihidro-2H-1-ben zot iopira.no, m. p.. 214-218 -C, a partir de ácido B-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiran-3-carboxilico, m. p. 147-149 *C.

e) Cloreto de 5-dietilamincmetil~ò-fluara-5,4-dihidro-2H-1 -benzotinoira-tno, m. p. 146-149 -'C .

f> Cloreto de 6-f1uoro-5-pirrplidinometi 1-5,4-dihidro-2H-1-ben zotiopirano, m. p. 162-176 '-C.

g) Cloreto ds 6-fluoro-5--piperidinometil-5,4-dihidro-2H-1 - ben z o t i o p j r a η o, m. p. 195-199 ’-C.

Exemplo 5

6-F1uoro-5-(2-piperidinoeti1?-5,4-dihidro-2H-l-benzotiopirano cloreto do composto em titulo, m. p„ 160-162 *C, é preparado por redução com hidreto de litio e alumínio da amida de ácido carboxi1ico correspondente seguindo o processo do exemplo 3. A amida é preparada a. partir de ácido carboxilico usando ~\ cloreto de tionilo e piperidina,.

material de partida é preparado como se seque;

Acido 6-fluoro-5,4-dihidro-2H-l-benzotiopirari-5-il acético:

Uma mistura de 3,3 g de 6-fluoro-3-iodometi1-3,4-dih.idro-2H, 1-berizotiopirario e 30 ml de cianeto de litio 0,5 M em dimeti1formamida é agitada à temperatura ambiente durante 24 horas após o que e deitada em água„ 0 produto é extraído com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente é removido in vacuo. Este residuo é refluxada numa mistura de 20 ml de ácido acético e 20 ml de HC1 12 M du.rante ó horas. 0 solvente é removido in vacuo, o residuo é dissolvido em NaOH 1 N e lavado com éter. A fase aquosa é acidificada com HC1 3 M e o produto é extraido com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio, o solvente êz removido in vacuo. 0 residuo é digerido com éter/hexano s origina o composto em titulo, m. p. 125-135 *C.

Exemplo ò

3- (N-C (6-F luoro-3,4-dihidro-2H~l~benzotiopiran~5~i 1 ) meti 1 3 -N-meti1amino)propi1 ρ-fluorofeni1 cetona

Uma mistura de 400 mg de 6-f1uoro-3-meti1aminometi 1-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirano, 600 mg de gama-cloro-p-fluorobutirofenona, 450 mg de iodeto de sódio e 500 mg de bicarbonato de sódio em 15 ml de dimeti1formamida é aquecida com agitação a 100 *C durante 40 minutos. A mistura reagente é deitada em Agua e o produto é extraido com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente é removido in vacu.o e o residuo é submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel com éter/cloretD de metileno como eluente. A fracção principal é tratada com HC1 etanólico e éter para obtermos o cloreto do composto em titulo, m. p. 140-144 '^:'C.

material de partida ó-fluoro-3-meti1aminoetiI-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirano é preparado a partir do iodeto correspondente e meti lamina de acordo com o exemplo 1 e é usado sem purificação adicional.

Ε em ο 1 ο 7

6-Fluoro-3-(4-E hidroximeti13 piperidinometiI ? -5,4-dihidrp-2H-l-bgrizotiopirano

Uma solução de 3,O g de etil 1-E(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzotiopiran-3-i1>meti 13piperidina~4-carboxi1 ato em 30 ml de éter é adicionada a uma mistura de 2,5 q de hidreto de alumínio e litio em 120 ml de éter, por gota a gota, com agitação e arrefecimento. Após 30 minutos a temperatura ambiente o excesso de reaqente é decomposta com águ.a, a mistura reaqente é filtrada e o solvente é removido in vacuo.. 0 residuo é tratado com HCI etanólico e éter e oirigina o cloreto do composto em titulo, m. p.. 132-136 *C„

Exemplo 8

6-Fluoro-3-C4- ( p-f luoro benz j. lox imeti 1 3 pi per id inometi. 1 ) -3,4-ui h.i.dro-2H-1 — ben zotiopi rano

A uma solução de 600 mg de 6-fluoro-3-(4-Ehidroximetill-p.iperidinometi 1)-3,4-dihidro-2H-1-benzotiopirano em 20 ml de dimetil sulfóxido juntamos 300 mg de hidreto de sódio seguidos por 0,5 ml de cloreto de p-fluorobenzilo. A mistura reaqente é agitada durante 6 horas. A reacção é diluida com áqua e o produto é extraido com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente é removido in vacuo e o residuo submetido a cromatografia de expansão sobre silica gel com éter/cloreto de metileno como eluente. 0 composto é tratado com HCI etanólico e éter e origina o cloreto do composto em titulo, m. p. 176-ISO *C.

Exemplo 9 ( 1-C <6-Fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiran-3-i1 )metil3-4-piperidin i1)meti 1 ρ-f1uorobenzoato

A uma solução de 40Θ mg de 6-fluoro~3-(4-Chidroximetil 3-piperidinometil)-3,4-di.hidro-2H-Í-ben zotiopiran e 200 mg de trietilamina em 1Θ ml de cloreto de metileno juntamos 221 mg de cloreto de p-fluorobenzoilo. Após 30 minutos à temperatura ambiente a mistura reagente é lavada com hidróxido de sódio 1 N, seca sobre sulfato de magnésio e o so+vente é removido in vacuo. 0 residuo é digerido com éter/hexano para obtermos o composto em titulo, m. p. 113-114 °C.

Exemplo 10 ( 1-C < 6-Fluoro-3,4-dihidro-2H-1 -benzot.iopiran-3-i 1 ) meti 1 3-4-piperidinil)di(p-fluorofeni1)metanol

	A	uma solução	de 1	-TC^-	q de	4-bromofluorobenzeno	em 30
ι η 1 d e	tetrahidrofurano	< THF )	a	-76	'-C juntamos 4 ml de	n-buti1
litio	2,6 M	em hexano a	-78	°C-	Após	15 minutos a -78 °C	j un tamos
g o t a a	gota	uma solução	de 3	,37	g de	etil 1-C(6-fluoro-3	,4-d i hi-

dro-2H-l-benzotiopiran~3-il)meti13piperidina-4-carboxilato em 1Θ ml de THF. A mistura reagente é deixada a aquecer a Θ *C durante 30 minutos, e a seguir arrefecida com ácido acético aquoso. Os produtos são extraídos com éter. Após secagem sobre sulfato de magnésio o solvente é removida in vacuo. 0 álcool terciária e cetona formados são separados por cromatografia de expansão com éter/hexano/trieti1amina como eluente. Juntamos as fracçSes contendo o álcool e o óleo é tratado com ácido fumárico quente em etanol para obtermos o monof u.marato do composto em titula, m. p.

217-220 °C. As fracçSes cetona são digeridas com éter/hexano para obtermos o composto do exemplol, 1-C(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l“benzotiopiran-3-il )metil 3-4-piperidin.il p-f luorof eni 1 cetona, m.

p. 123-125 *C.

Exemplo 11

Cápsulas

Preparamos 1.000 cápsulas, cada uma contendo 5 mg do ingrediente activo, usando a fórmula seguinte:

1-C(6-Fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiran-3-i1)meti 11-4-piperidinil ρ-fluorofeni1 cetona: 5,O g Lac tose: 207,0 g

Amido modificado: SO, 0 g

Estearato de magnésio: 3,0 g

Todos os pós são passados através de um peneiro com aberturas de 0,6 mm. A seguir a substancia droga é colocada num misturador apropriado e misturada primeiro com o estearato de magnésio, e seguir com lactose a amido até ficar homoqénio. As cápsulas de gelatina dura N2. 2 são cheias com 315 mg da referida mistura, usando uma máguina de enchimento de cápsulas.

Anàloçamente, preparamos cápsulas contendo 2-50 mq dos outros compostos divulgados e exemplificados aqui .

Exemplo 12

Pasti1 has

Preparamos 1.0Θ0 cápsulas, cada uma contendo 1Θ mg do ingrediente activo, usando a fórmula seguinte:

— C(ó-Fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzotiopiran-3-i1)meti 13-4-piperidinil p-fluorofeni1 cetonas 100 g Lactose: 2535 g

Amido de milho: 125 g

Polietileno glicol 60ΘΘ: 15Θ g

Pó de talco: 150 g

Estearato de magnésio: 4Θ g

Agua purificada: q. s.

Todos os pós são passados através de um peneiro com aberturas de 0,6 mm. A seguir a substancia droga, lactose, talco, estearato de magnésio e metade do amido são misturados num misturador apropriado. A outra metade do amido é suspensa em 65 ml c!e água e a suspensão adicionada à solução em ebulição do polietileno glicol em 260 ml de água. A pasta formada é adicionada aos pós, os guias são granulados, se necessário, com uma. quantidade adicional de água. 0 granulado é sbcq durante a noite a 35 ^,?C, partido num peneiro com aberturas de 1,2 mm e comprimido em pastilhas, usando punções côncavas bissectados super iormen te..

Análogamente, preparamos cápsulas contendo 2-50 mq de um dos outros compostos exemplificados nos exemplos anteriores.

Claims

Reivindicações lã. - Processo para a preparação de compostos de f o rmu 1 a.. (_I):

(I) representa hidroqénio, ,1 em que n é u.m ou dois, X alquila inferior, hidróxi ou alcoxi inferior, R o

inferior, R é alquilo inferior substituido por A, ou R* e R em conjunto representam alquileno de 4 a 6 átomos de carbono substituído por A, e A é hidrogénio, hidroximeti 1o, alfa-hidroxiarilmetilo, alfa-hidroxidiarilmetiI o, alcoxi inferior-metilo, aril-alcoxi inferior-metilo, alcanoil inferior-oximetilo, aril-alcanoil inferior-oximetilo, aroi1oximeti1o, alcanoilo inferior, aril-alcartoilo inferior, aroilo, alcoxi inferior-carbonilo, ou aril-alcoxi inferior-carbonilo, ou de seus sais.

haloqénio, é alquilo 1

(.araLteriíâdo por comprweiider!

(a) a reacção de um composto de fórmula (II);

»-39- ^cH₂)_n-Y (II) ίο 12 com uma amina R R NH, em que η, X, R e R tem d significado como previamente definido e Υ έ um grupo separável, ou (b) a reacção de um composto de fórmula (III):

<ÇT-'-r

12 1 com uma amina R R MH sob condiçSes de redução, em que η, X, R e j-y

R tem o significado como previamente definido, ou (c) a reacção de um composta de fórmula (IV) (CH₂)„-N (IV) com um agente de alquilação R^yY, em que n e X tem o siqnificado corno previamente definido, Y é um grupo de libertação, R é um residuo F:¹ ou R^ e R^J representa o outro residuo R~' ou R , respectivamente, ou R é hidrogénio e R^Y representa um agente de 1 ο ι o alquilação bifuncional Y-R -R*-Y em que R e FA em conjunto representam alquileno de 4 a 6 átomos de carbono substituido por A como previamente definido, ou (d) a redução de um composto de fórmula (V):

tí .R¹ _;2 (V) em que η, X, R^ e R¹ tem o significado como previamente definido, ou (e) a redução de um composto de fórmula (VI):

em que η, X,

R¹ e F;

(VI) tem o significado como previamente definido, e, se for desejado, a conversão de um composto resultante de fórmula I noutro composta de fórmula I de acordo com a definição, e, se for desejado, a conversão de um composto resultante de fórmula I num seu sal ou a conversão de um sal

resuitante de um composto de fórmula I no composto livre ou noutro seu sal, e, se neces· sá.r io, a separação de uma mistura de isómeros ou racematos, e. se for desejada, a resolução de um

racemato obtido nos antípodas ópticos.
2é. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, em que n é um,

X representa hidrogénio, halogénio, alquila inferior, hidroxi ou 1 2 alcoxi inferior, R é alquilo inferior, R é alquila inferior ou. 1 2 aroi1-alquilo inferior, ou R e R em conjunta representam alquileno de cadeia linear de 4 a 6 átomos de carbono substituido por A, em que A é hidrogénio, hidroximetilo, a1fa-hidroxiari1metilo, alfa-hidroxidiarilmetilo, alcoxi inferior-metilo, aril-alooxi inferior-metilo, alcanoil inferior-oximetilo, aril-alcanoi3. inferior-oximetilo, aroiloximeti1o, alcanoilo inferior, aril-alcanoilo inferior, aroilo, alcoxi inferior-carbanila, ou aril-alcoxi inferior-carbonilo; ou seus sais de adição de ácidos.
3â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, em que n é um ou dois, X representa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, hidroxi ou alcoxi inferior, R é alquilo inferior e R é alquilo inferior ou aroi1-alquilo inferior, ou R^ e R^ em conjunto representam butileno ou pentileno de cadeia linear; ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
4é. - Processo de acordo com a Reivindicação í, caracterizada por se prepararem compostos de fórmula I, em que n é um, X representa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, hidroxi ou f

alcoxi inferior, R^x é alquilo inferior e R*~ é aroi1-a1qui1o inferior; ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente ac eitáveis.
5â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, em que n é um,

X representa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior, hidroxi ou 1 o alcoxi inferior, R e R* em conjunto representam butileno de cadeia linear; ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

óé. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula I, em que n é um,

X representa fluoro e está localizada na posição ó, e R¹ é o 1 alquilo inferior e R é p-f1uorobenzoi1-alqui1o inferior, ou R e

O

R'¹' em conjunto representam butileno de cadeia linear; ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
7θ·. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula (IA);

(IA)

J em que X representa, hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, e A é hidrogénio, hidroximeti lo, alfa-hidroxibenzilo, alfa-hidroxidifenilmetilo, alcoxi inferior-metilo, fenil-alcoxi inf erior-meti lo, alcanoil inf erior-oximet.i lo, fenil-alcanoil inferior-oximetilo, benzoilmetilo, alcanoilo inferior, feni1-alcanoila inferior, benzaila, alcoxi inferior— -carbonilo ou fenil-alcoxi inferior-carboni1o, e em que o grupo fenilo em fenilo, benzilo e benzoilo é não substituído ou substituído por halogénio, por exemplo cloro ou fluoro, na posição o, m

I ou p, e seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis „

85. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula IA em que X representa hidrogénio, halogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior, e A é hidrogénio, hidroximetilo, alfa-hidroxi-di<p-fluorofenil)metilo, alcoxi inferior-metilo, p-f1uorobenziloximetilo, p-fluorobenzoiloximetilo, ρ-fluorobenzoila, au alcoxi inferior-carbonilo; ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

95. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizado por se prepararem compostos de fórmula IA em que X representa fluoro e está localizado na posição 6, e A representa alfa-hidroxi(p-fluorofenil)meti lo, p-fluorobenziloximetilo, p-fluorobenzoiloximetilo ou p-fluorobenzoi1o; ou seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

105. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, caracterizada por se preparar um composto de fórmula IA em que X representa fluoro e está, localizado na posição 6, e A p-fluorobenzoilo; ou de um seu sal de adição de ácidos ticamente aceitável.

representa farmaceu115. - Processo, para a obtenção de uma preparação farmacêutica para, o tratamento de desordens psicotrópicas, gastrointestinais e cardiovasculares, caracterizado por compreeender a mistura de um composto como definido na Reivindicação 1 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com um suporte farmacêutica.

-44Í2ê. - Método para o tratamento de desordens psicotrá— picas, gastrointestinais ou cardiovasculares, caracterizado por se administrarem compostos como definidos na Reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa dosagem unitária de cerca de 1 a 50 mg.