WO1995025100A1 - Utilisation d'esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes - Google Patents

Utilisation d'esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes Download PDF

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amino
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Michel Langlois
Tiziano Croci
Luciano Manara
Umberto Guzzi
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Sanofi
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    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to very powerful and selective 5-HT4 agonists.
  • the invention relates to the use of esters of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid as 5-HT4 agonists, to a process for the preparation of these which uses new intermediates and new basic esters of 5-HT4 agonists.
  • Benzamides, substituted 4-amino-5-chloro-2-methoxy have been known for a long time; metoclopramide and cisapride are two examples of this class of compounds which have found therapeutic use as gastroprokinetics; these compounds are not selective and have, among other things, antagonistic properties of the 5-HT3 receptor.
  • DE-1233877 describes derivatives of benzamides, in particular the compound of formula (A)
  • R being a cyclic amine, generally an azabicyclo group.
  • 5-HT4 a new type of receptor for serotonin
  • CNS central nervous system
  • A. Dumuis et al. (Arch. Pharmacol., 1989, 340, 403-410) have described that the conventional benzamides 4-amino-5-chloro-2-methoxy substituted have an agonist component of this new 5-HT4 receptor resulting in an intestinal prokinetic effect of these products.
  • 5-HT4 receptor agonist compounds are known, but their selectivity is not satisfactory because of the antagonist activity of the 5-HT3 receptor which is always present alongside the agonist activity of the 5-HT4 receptor ( J. Med.
  • piperidinoalkyl esters of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid can be prepared by a new general process by new intermediates, 2-bromoethyl and 3-bromopropyl 4-amino-5 -chloro- 2-methoxybenzoate.
  • the present invention therefore relates to the use of compounds of formula (I)
  • R represents a hydrogen or halogen atom or a cyano, hydroxy, (C ⁇ -C4) alkyl, (C ⁇ ⁇ C4) alkoxy, carboxy, (C; [ -C4) alkoxy - carbonyl, aminocarbonyl, mono (C ⁇ -C4) alkylaminocarbonyl, di (C ⁇ ⁇
  • HT4-agonist HT4-agonist.
  • treatment designates the treatment of a pathological condition as well as, where appropriate, the prophylaxis of said pathological condition.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula (I) include addition salts with pharmaceutically compatible inorganic or organic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, acetates, tartrates, succinates, maleates, fumarates, mesylates, tosylates, etc.
  • pharmaceutically compatible inorganic or organic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, acetates, tartrates, succinates, maleates, fumarates, mesylates, tosylates, etc.
  • the compounds of formula (I) are prepared by a new process which, by means of two new intermediates, makes it possible to prepare them with very good yields.
  • the present invention relates, according to another of its aspects, to a process for the preparation of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts or solvates, and their pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts, characterized in that ( a) treating 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid with a dibromoalkane of formula
  • n 1 or 2 with a compound of formula (III)
  • R and the dotted line have the meaning given above, possibly in the presence of a base; (c) optionally, the product thus obtained is transformed into one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates or into one of its pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts.
  • Step (a) is carried out by reacting 4-amino-5-chloro-2-methoxy-benzoic acid with a dibromoalkane in an organic solvent at a temperature of 20 - 80 ° C in the presence of an organic base or inorganic.
  • the dibromoalkane is preferably used in excess, to allow a single bromine atom to act in a preferential manner, thus avoiding the formation of significant amounts of bi-substituted derivatives on said dibromoalkane.
  • the base is used in approximately equimolecular amounts. It can be either organic, preferably a tertiary amine, such as triethylamine, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diazabicyclo [2.2.0] octane, quinuclidine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7 -en, either inorganic such as sodium hydride, an alkali hydroxide such as sodium hydroxide or an alkali carbonate or bicarbonate such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium bicarbonate.
  • the preferred bases are tertiary amines.
  • the solvent can be a hydrocarbon, such as hexane, cyclohexane or toluene, a polar aprotic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile, an ether, such as methyl-t-butyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, preferably the latter.
  • a hydrocarbon such as hexane, cyclohexane or toluene
  • a polar aprotic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile
  • an ether such as methyl-t-butyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, preferably the latter.
  • the reaction is fairly quick. In general, by operating in tetrahydrofuran in the presence of a tertiary amine, the reaction is terminated after 2 hours of heating at reflux.
  • the intermediate of formula (II) can be isolated according to conventional methods, for example, by evaporation of the solvent and taking up the residue with an appropriate solvent, for example dichloromethane, and characterized.
  • step (b) the ⁇ -bromoalkyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate obtained in the previous step is reacted with the compound of formula (III) in an organic solvent of the type of those indicated above, which may be the same as that used in step (a), the preferred being N, N-dimethylformamide.
  • the base used can be organic or inorganic, of the type indicated above, it being understood that when an amine is used, it must be tertiary to avoid competition with the compound (IH).
  • the preferred bases are alkali carbonates, in particular of sodium or potassium and strong tertiary amines. If it is preferred to obtain directly the hydrobromic salt of the compound of formula (I), it suffices not to add base to the reaction mixture.
  • the compound of formula (I) dissolved in a suitable solvent, for example isopropanol, is treated with a solution of the salifying acid, dissolved in the same solvent and the salt thus obtained is isolated according to conventional techniques, for example by simple filtration, optionally after prior heating. Under these conditions, the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) is isolated from the corresponding base (I).
  • a suitable solvent for example isopropanol
  • the salt thus obtained is isolated according to conventional techniques, for example by simple filtration, optionally after prior heating. Under these conditions, the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula (I) is isolated from the corresponding base (I).
  • the quaternary ammonium salts are prepared according to conventional methods of the literature, by reacting the compound of formula (I) with, preferably, iodide or the bromide of formula ZI or Z-Br, where Z is as defined below.
  • Z is a C ⁇ ⁇ C6 alkyl group or a benzyl group unsubstituted or substituted on the phenyl ring by a C1-C4 alkyl, a C j -C alkoxy group, a halogen or a C1-C5 alkanoylamino.
  • the quaternary ammonium iodide or bromide thus obtained can be transformed into another pharmaceutically acceptable ion using an ion exchange resin.
  • a quaternary ammonium bromide can be transformed into the corresponding methanesulfonate by passage over a CH3 SO3- resin.
  • the present invention relates to particularly advantageous quaternary ammonium salts of formula (F)
  • n 1 or 2
  • R and the dotted line are as defined above
  • Z is a C1-C6 alkyl or a benzyl group optionally substituted on the phenyl ring by a halogen, a C1- alkyl group C4, a C1-C4 alkoxy group, or a C1-C5 alkanoylamino and
  • a ⁇ is a pharmaceutically acceptable anion.
  • those of formula (F) in which Z is methyl and A ⁇ is chosen from chloride, bromide, iodide, acetate, hemisulfate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate ions, R and the dotted line being as defined above, are particularly advantageous.
  • those of formula (F) in which R is hydrogen are preferred.
  • the present invention relates to new esters of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid of formula (I ") in which n is 1 or 2, R 'represents hydrogen, a halogen atom or a cyano, hydroxy, methyl, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl, dialkylaminocarbonyl, monoalkylamino, dialkylamino, said alkyl and alkoxy groups containing from 1 to 4 carbon atoms, an alkanoylamino group having from 1 to 5 carbon atoms or an alkanoyl group of 1 to 5 carbon atoms, provided that R 'represents hydrogen only if the dotted line represents a double bond, as well as their pharmaceutically acceptable salts or solvates.
  • Said pharmaceutically acceptable salts are those illustrated above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (T), (F) and (I "), depending on the position of the substituent R or R ', may have an asymmetric carbon atom.
  • the present invention also relates to the enantiomeric forms of the compounds of formula (I), (F) and (I ").
  • optically active isomers can be prepared either by separation of the racemates of the compounds of formula (I), (F) and (I ") or by stereoselective synthesis from the compound of formula (III) above, in enantiomeric form.
  • optically active acids for the resolution methods are described in Topics in Stereochemistry, vol.6, Wiley Interscience 1971, Allinger N.L. and Eliel W.L. eds.
  • optically active form 2 - [(3S) -3- hydroxypiperidinojethyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate and 2 - [(3R) -3- hydroxypiperidino] ethyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate as well as their pharmaceutically acceptable salts or solvates are particularly preferred.
  • the one with (3S) configuration is particularly advantageous.
  • the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts or solvates and their quaternary ammonium salts, in particular the compounds of formula (F) as well as those of formula (I ") and their pharmaceutically acceptable salts or solvates have an activity -HT4 agonist: Thanks to this property and their low toxicity, compatible with their use as drugs, these compounds can be used for the preparation of drugs with 5-HT4 agonist action.
  • the myenteric plexus is isolated from ileum segments of about 3 cm, taken 10 cm from the ileocaecal junction; the plexus is placed in a 20 ml bath for isolated organs, containing Krebs solution and ascorbic acid at a rate of 1 mg / ml. The solution, aerated with oxygen, is kept at the temperature of 37 ° C.
  • the plexus connected to an isotonic transducer and subjected to a load of 0.5 g, is electrically stimulated supramaximally (frequency 0.2 Hz, duration 1.5 min.) By an electrode coaxial with platinum.
  • the preparation is treated with phenoxybenzamine 10 ⁇ ⁇ M for 30 minutes and then washed several times.
  • the voltage is reduced until a stimulating effect of 50% relative to the maximum is obtained and the plexus is then stimulated by serotonin at the rate of 3-10 ⁇ ⁇ M.
  • the 5-HT4 agonist activity of the compounds to be examined is tested at cumulative doses after repeating two curves of serotonin (in cumulative doses between 3 10 ⁇ 10 and 10 ⁇ ⁇ M). After each curve, 4 washes are carried out.
  • the activity of the agonist is expressed by the concentration which increases electrical stimulation by 50% compared to its own maximum (EC50 expressed in nM) and in percentage of stimulation compared to the maximum effect of serotonin, estimated at 100%.
  • EC50 expressed in nM the concentration which increases electrical stimulation by 50% compared to its own maximum
  • percentage of stimulation compared to the maximum effect of serotonin
  • EC50 being of the order of a few nanomoles.
  • BRL 43694 granisetron
  • 5-HT3 receptor antagonist a powerful and specific 5-HT3 receptor antagonist
  • the compounds of formula (I) have been shown to be inactive in the displacement of [ ⁇ H] BRL 43694, which excludes an affinity for the 5-HT3 receptor.
  • the absence of antagonistic 5-HT3 activity of the compounds of formula (I) has been confirmed by tests in the anesthetized rat, in particular by administering the compounds intravenously and by observing the transient decrease in the heart rate (Bezold effect -Jarisch), the intensity of which varies according to the dose, comparable to that obtained by administering serotonin or methyl-serotonin.
  • This effect is inhibited by selective 5-HT3 receptor antagonists, for example, by tropan-3-yl indole-3-carboxylate (ICS 205930) and by zacopride.
  • the Bezold-Jarisch effect was evaluated using Sprague-Da ley rats weighing between 200 and 300 g, anesthetized with an intraperitoneal dose of 1.25 g / kg of urethane.
  • the blood pressure was recorded at the level of the carotid artery and the heart rate evaluated by the frequency of the pulsations using a cardiotachymeter.
  • a catheter was placed in the jugular vein for delivery of the substance.
  • Different doses of the test compounds were administered intravenously in a volume of 0.5 ml / kg.
  • the bradycardia caused by each dose is expressed by the percentage inhibition of the base frequency. It is thus possible to calculate the ED50, that is to say the dose which decreases the heart rate by 50% in the animals treated.
  • the compound of Example 1 at a dose of 200 ⁇ g / kg did not show any inhibition of the Bezold-Jarisch effect, thus confirming the lack of 5-HT3 antagonist activity.
  • the results obtained confirm that the compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts or solvates and their quaternary ammonium salts, can be used for the preparation of medicaments with 5-HT4 agonist action.
  • These drugs are especially intended for the treatment of disorders of the serotonergic system, peripheral or central, which involve the 5-HT4 receptors, when a selective agonist action is desired. They can be used in the treatment of affections of the gastroenteric system, the system cardiovascular as well as the central nervous system (CNS), especially in pathologies which are improved by the release of acetylcholine.
  • the compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts or solvates and their quaternary ammonium salts are indicated as anticonstipants and as gastric prokinetics and can be used for the preparation of medicaments intended for affected mammals dyspepsia, gastroparesis as well as gastric or duodenal ulcer, hiatus hernia or constipation.
  • the above compounds are indicated as cardiotonic and can be used for the preparation of medicaments for mammals suffering from heart failure.
  • the above compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts or solvates are indicated as mnemonics and neuroprotectors. They can be used for the preparation of medicines intended to combat cerebral senescence, cognitive disorders or memory of mammals.
  • the compounds of formula (I) are also indicated as analgesics, for the treatment of pain.
  • the present invention also relates to the compounds of formula (I) labeled on one of their atoms with isotopes. Thanks to their powerful and selective agonist activity of the 5-HT4 receptor, the compounds of formula (I), when labeled, can be used as tools in studies on this receptor, more particularly in biochemical tests.
  • the present invention relates to a laboratory reagent
  • R is hydrogen
  • n is 1
  • the dotted line represents a single bond and in which at least one of the hydrogen atoms of this compound is optionally replaced by a tritium atom; advantageously the replaced hydrogen atom is on the methoxy group, the replacement being carried out according to conventional methods.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions with 5-HT4 agonist action containing, as active principle, a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates or one of its quaternary ammonium salts, alone or in combination with any other pharmacologically compatible substance, intended for oral and / or parenteral administration.
  • tablets, powders, granules, pills, dragees, syrups, solutions, emulsions, suspensions, gastro-resistant forms can be prepared.
  • sterile injectable compositions for parenteral administration, sterile injectable compositions, aqueous or non-aqueous, suppositories for rectal administration, patches for transdermal administration, formulations suitable for ocular and nasal administration can be prepared.
  • compositions such as liposomal forms and controlled release forms.
  • compositions are prepared according to the usual methods by mixing the active principle with suitable excipients, such as starch, magnesium stearate, talc, lactose, sucrose, paraffin oil, wetting products, flavorings, stabilizers, etc.
  • suitable excipients such as starch, magnesium stearate, talc, lactose, sucrose, paraffin oil, wetting products, flavorings, stabilizers, etc.
  • the appropriate dosage of the active ingredient must be assessed according to the route of administration, the characteristics of the subject to be treated, such as age, body weight and the severity of the conditions to be treated; generally, the dosage is between 0.005 and 15 mg / kg, in particular between 0.01 and 7.5 mg / kg, preferably between 0.07 and 5 mg / kg.
  • Dosage unit forms for therapeutic use generally comprise from 0.35 to 350 mg, preferably from 0.7 to 175 mg, including for example from 5 to 100 mg (in particular 5 - 10 - 20 - 40 - 50 - 70 and 100 mg) of product. These unit doses are normally administered one or more times a day, preferably one to three times a day.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I) dans laquelle n est 1 ou 2, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, carboxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, mono(C1-C4)alkylaminocarbonyle, di(C1-C4)alkylaminocarbonyle, mono(C1-C4)alkylamino, di(C1-C4)alkylamino, (C1-C5)alcanoylamino ou (C1-C5)alcanoyle et lorsque R est un atome d'hydrogène la ligne en pointillé peut représenter une double liaison, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels d'ammonium quaternaires pour la préparation de médicaments à action 5-HT4-agoniste.

Description

Utilisation d'esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes
La présente invention concerne des agonistes 5-HT4 très puissants et sélectifs.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'esters de l'acide 4- amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque en tant qu'agonistes 5-HT4, à un procédé pour la préparation de ces derniers qui utilise de nouveaux intermédiaires et à de nouveaux esters basiques agonistes 5-HT4.
Les benzamides, 4-amino-5-chloro-2-méthoxy substitués sont connus depuis longtemps; le métoclopramide et le cisapride sont deux exemples de cette classe de composés qui ont trouvé emploi en thérapeutique en tant que gastroprocinétiques; ces composés ne sont pas sélectifs et possèdent, entre autre, des propriétés antagonistes du récepteur 5-HT3.
Plus particulièrement, DE-1233877 décrit des dérivés des benzamides, notamment le composé de formule (A)
Figure imgf000003_0001
BE-901274, 900425, 897117 décrivent des composés similaires, à activité 5-HT3 antagoniste, en particulier les esters de formule (B)
Figure imgf000003_0002
R étant une aminé cyclique, généralement un groupement azabicyclo. Récemment A. Dumuis et al. (Mol. Pharmacol, 1988, 34, 880-887) et D.A. Craig et D.E. Clarke (J. Pharmacol. oExp. Ther., 1990, 252, 1378-1396) ont démontré la présence d'un nouveau type de récepteur de la sérotonine, nommé 5-HT4, qui stimule la synthèse de l'AMP cyclique dans le système nerveux central (SNC) et dans l'intestin. Presqu'en même temps, A. Dumuis et al. (Arch. Pharmacol., 1989, 340, 403-410) ont décrit que les benzamides classiques 4-amino-5-chloro-2-méthoxy substitués ont une composante agoniste de ce nouveau récepteur 5-HT4 se traduisant par un effet procinétique intestinal de ces produits.
Plus récemment, K-H. Buckheit et al. (Eur. J. Pharmacol., 1990, 200, 373-374) ont décrit un ester de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque de formule
CD)
Figure imgf000004_0001
dénommé en littérature SDZ-205557, ayant une activité antagoniste sélective du récepteur 5-HT4. Encore plus récemment E. Leung et al. (2nd International Symposium on
Serotonin, 15-18 September 1992, Houston USA) ont décrit un autre ester de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque de formule (E)
Figure imgf000004_0002
dénommé en littérature RS 23597-190, ce composé étant lui aussi décrit comme ayant une activité antagoniste sélective du récepteur 5-HT4.
Actuellement, on connaît des composés agonistes du récepteur 5-HT4, mais leur sélectivité n'est pas satisfaisante à cause de l'activité antagoniste du récepteur 5-HT3 qui est toujours présente à côté de l'activité agoniste du récepteur 5-HT4 (J. Med.
Chem., 1992, 35, 1486-1489). Enfin, le document WO 93/03725 décrit de façon générale une très vaste série de composés 5-HT4 antagonistes et, de façon spécifique, le composé (F)
Figure imgf000004_0003
On a maintenant trouvé, de façon surprenante, que, contrairement à ce que les documents ci-dessus enseignent, les pipéridinoalkylesters de l'acide 4-amino-5- chloro-2-méthoxybenzoïque (E) et (F) sont des agonistes très puissants et sélectifs des récepteurs 5-HT4. Cette découverte est d'autant plus surprenante du fait que les composés (E) et (F) sont structurellement très proches des benzamides de formule (A) et du composé SDZ-205557 (D) qui sont en effet des antagonistes de ces récepteurs.
Il a été également trouvé que d'autres pipéridinoalkylesters de l'acide 4-amino-5- chloro-2-méthoxybenzoïque' monosubstitués sur le cycle pipéridinique sont de puissants agonistes des récepteurs 5-HT4.
Il a été enfin trouvé que les pipéridinoalkylesters de l'acide 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoïque peuvent être préparés par un nouveau procédé général par de nouveaux intermédiaires, le 2-bromoéthyl et le 3-bromopropyl 4-amino-5-chloro- 2-méthoxybenzoate.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation de composés de formule (I)
Figure imgf000005_0001
dans laquelle n est 1 ou 2, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, (Cι-C4)alkyle, (Cι~C4)alcoxy, carboxy, (C;[-C4)alcoxy- carbonyle, aminocarbonyle, mono(Cι-C4)alkylaminocarbonyle, di(Cι~
C )alkylaminocarbonyle, mono(C]_-C4)alkylamino, di(Cι-C )alkylamino, (Cι~
C5)alcanoylamino ou (Cι-C5)alcanoyle et, lorsque R est un atome d'hydrogène la ligne en pointillé peut représenter une double liaison, ainsi que de leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments à action 5-
HT4-agoniste. Ces médicaments sont notamment indiqués dans le traitement de tous les états découlant d'un dysfonctionnement des systèmes sérotoninergiques dans lesquels une action agoniste sérotoninergique provenant de la médiation sélective par les récepteurs 5-HT4 est réputée comme pouvant avoir des effets bénéfiques. Dans la présente description, le terme "traitement" désigne le traitement d'un état pathologique ainsi que, le cas échéant, la prophylaxie dudit état pathologique.
Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule (I) comprennent les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement compatibles, tels que les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les acétates, les tartrates, les succinates, les maléates, les fumarates, les mésylates, les tosylates, etc.
Les composés de formule (I) sont préparés par un nouveau procédé qui, au moyen deux nouveaux intermédiaires, permet de les préparer avec de très bons rendements. Ainsi la présente invention concerne, selon un autre de ses aspects, un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables, et de leurs sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que (a) on traite l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque avec un dibromoalcane de formule
Br-(CH2)n-CH2-Br dans laquelle n est 1 ou 2 dans un solvant organique à une température de 20 à
80#C en présence d'une base ; (b) on traite le ω-bromoalkyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate ainsi obtenu de formule (II)
Figure imgf000006_0001
dans laquelle n est 1 ou 2 avec un composé de formule (III)
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R et la ligne en pointillé ont la signification donnée ci-dessus, éventuellement en présence d'une base; (c) éventuellement, on transforme le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables ou en l'un de ses sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables.
L'étape (a) est effectuée en faisant réagir l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxy- benzoïque avec un dibromoalcane dans un solvant organique à une température de 20 - 80* C en présence d'une base organique ou inorganique. Le dibromoalcane est de préférence utilisé en excès, pour permettre qu'un seul atome de brome agisse de façon préférentielle en évitant ainsi la formation de quantités importantes de dérivés bi- substitués sur ledit dibromoalcane.
La base est utilisée en quantités environ équimoléculaires. Elle peut être soit organique, de préférence une aminé tertiaire, comme triéthylamine, N- méthylpyrrolidine, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diazabicyclo[2.2.0]octane, quinuclidine, l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène, soit inorganique comme l'hydrure de sodium, un hydroxyde alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou de potassium. Les bases préférées sont les aminés tertiaires. Le solvant peut être un hydrocarbure, tel que l'hexane, le cyclohexane ou le toluène, un solvant aprotique polaire comme le diméthylformamide ou l'acétonitrile, un éther, comme le méthyl-t-butyl éther, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, de préférence ce dernier.
La réaction est assez rapide. En général, en opérant dans du tétrahydrofuranne en présence d'une aminé tertiaire, la réaction est terminée après 2 heures de chauffage à reflux. L'intermédiaire de formule (II) peut être isolé selon les méthodes convention¬ nelles, par exemple, par évaporation du solvant et reprise du résidu par un solvant approprié, par exemple dichlorométhane, et caractérisé.
Dans l'étape (b), le ω-bromoalkyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate obtenu dans l'étape précédente est mis à réagir avec le composé de formule (III) dans un solvant organique du type de ceux indiqués ci-dessus, qui peut être le même que celui utilisé dans l'étape (a), le préféré étant le N,N-diméthylformamide.
La base utilisée peut être organique ou inorganique, du type de celles indiquées ci- dessus, étant entendu que lorsqu'on utilise une aminé, celle-ci doit être tertiaire pour éviter une compétition avec le composé (IH). Les bases préférées sont les carbonates alcalins, notamment de sodium ou de potassium et les aminés tertiaires fortes. Si l'on préfère obtenir directement le sel bromhydrique du composé de formule (I), il suffit de ne pas ajouter de base au mélange réactionnel.
La réaction est assez rapide. En opérant à 20- 80* C dans du diméthylformamide en présence de carbonate potassique, la formation du composé de formule (I) est achevée après 1-6 heures et le produit ainsi obtenu peut être isolé avec de très bons rendements et purifié selon les techniques conventionnelles.
Pour préparer les sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont des sels d'addition acides, le composé de formule (I), dissous dans un solvant approprié, par exemple l'isopropanol, est traité avec une solution de l'acide salifiant, dissous dans le même solvant et le sel ainsi obtenu est isolé selon les techniques conventionnelles, par exemple par simple filtration, éventuellement après chauffage préalable. Dans ces conditions, le sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) est isolé à partir de la base correspondante (I). Les sels d'ammonium quaternaires sont préparés selon les méthodes classiques de la littérature, en faisant réagir le composé de formule (I) avec, de préférence, l'iodure ou le bromure de formule Z-I ou Z-Br, où Z est tel que défini ci-dessous. De préférence, Z est un groupe alkyle en Cι~C6 ou un groupe benzyle non substitué ou substitué sur le cycle phényle par un alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en Cj-C un halogène ou un alcanoylamino en C1-C5. L'iodure ou le bromure d'ammonium quaternaire ainsi obtenu peut être transformé dans un autre ion pharmaceutiquement acceptable à l'aide d'une résine échangeuse d'ions. Ainsi, par exemple, un bromure d'ammonium quaternaire peut être transformé en le méthanesulfonate correspondant par passage sur une résine CH3 SO3-.
Les ω-bromoalkyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoates de formule (II), intermédiaires dans le procédé de la présente invention, sont des produits nouveaux et constituent un autre aspect de la présente invention.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne des sels d'ammonium quaternaires particulièrement avantageux de formule (F)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle n est 1 ou 2, R et la ligne en pointillé sont tels que définis ci-dessus, Z est un alkyle en C1-C6 ou un groupe benzyle éventuellement substitué sur le cycle phényle par un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, ou un alcanoylamino en C1-C5 et A~ est un anion pharmaceutiquement acceptable.
De préférence, parmi ces sels quaternaires, ceux de formule (F) dans laquelle Z est méthyle et A~ est choisi parmi les ions chlorure, bromure, iodure, acétate, hémisulfate, méthanesulfonate et p-toluènesulfonate, R et la ligne en pointillé étant tels que définis ci-dessus, sont particulièrement avantageux. Parmi ces derniers, ceux de formule (F) dans laquelle R est l'hydrogène sont préférés.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne de nouveaux esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque de formule (I")
Figure imgf000009_0001
dans laquelle n est 1 ou 2, R' représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, méthyle, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, monoalkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, monoalkylamino, dialkylamino, lesdits groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoylamino ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle de 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que R' représente l'hydrogène seulement si la ligne en pointillé représente une double liaison, ainsi que leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. Lesdits sels pharmaceutiquement acceptables sont ceux illustrés ci-dessus pour les composés de formule (I).
Parmi ces composés, ceux de formule (I") dans laquelle n est 1 et R' représente un 4-fluoro ou un groupe 4-aminocarbonyle, 4-acétylamino, 3-hydroxy ou 4-hydroxy et leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables sont préférés.
Les composés de formule (T), (F) et (I"), selon la position du substituent R ou R', peuvent présenter un atome de carbone asymétrique.
Selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne également les formes énantiomériques des composés de formule (I), (F) et (I").
Les isomères optiquement actifs peuvent être préparés soit par séparation des racémates des composés de formule (I), (F) et (I") soit par synthèse stéreosélective à partir du composé de formule (III) ci-dessus, sous forme énantiomérique.
La séparation peut être effectuée à l'aide d'acides optiquement actifs pour former des sels séparables. Les acides optiquement actifs pour les procédés de résolution sont décrits dans Topics in Stereochemistry, vol.6, Wiley Interscience 1971, Allinger N.L. and Eliel W.L. eds. Parmi les composés de formule (I") sous forme optiquement active, le 2-[(3S)-3- hydroxypipéridinojéthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate et le 2-[(3R)-3- hydroxypipéridino]éthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate ainsi que leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement préférés.
Parmi ces énantiomères, celui à configuration (3S) est particulièrement avantageux. Les composés de formule (I), leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires, notamment les composés de formule (F) ainsi que ceux de formule (I") et leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables possèdent une activité 5-HT4 agoniste. Grâce à cette propriété et à leur faible toxicité, compatible avec leur utilisation en tant que médicaments, ces composés peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments à action 5-HT4 agoniste.
Dans le but d'évaluer l'activité vis-à-vis du récepteur 5-HT4, on a soumis les composés de formule (I) à l'essai décrit par DA. Craig et D.E. Clarke. (J. Pharmacol. oExp. Ther., 1990, 252: 1378-86) en lui apportant quelques modifications.
Des cobayes albinos mâles - Charles River Italia - (poids moyen de 500 g) sont sacrifiés par décapitation. On isole le plexus myentérique à partir de segments d'iléon de 3 cm environ, prélevés à 10 cm de la jonction iléocaecale ; on place le plexus dans un bain de 20 ml pour organes isolés, contenant de la solution de Krebs et de l'acide ascorbique à raison de 1 mg/ml. On garde la solution, aérée au carboxygène, à la température de 37*C. Le plexus, relié à un transducteur isotonique et soumis à une charge de 0,5 g, est stimulé électriquement de façon supramaximale (fréquence 0,2 Hz, durée 1,5 min.) par une électrode coaxiale au platine. La préparation est traitée avec de la phénoxybenzamine 10~^M pendant 30 minutes et, ensuite, lavée plusieurs fois. On réduit le voltage jusqu'à obtenir un effet stimulant de 50% par rapport au maximum et le plexus est ensuite stimulé par la sérotonine à raison de 3-10~^M.
Après lavage et stabilisation, la préparation est prête pour l'essai des composés à activité 5-HT4.
L'activité agoniste 5-HT4 des composés à examiner est testée à des doses cumulatives après avoir répété deux courbes de sérotonine (en doses cumulatives entre 3 10~10 et 10~^M). Après chaque courbe, on effectue 4 lavages. L'activité de l'agoniste est exprimée par la concentration qui augmente de 50% la stimulation électrique par rapport à son propre maximum (EC50 exprimée en nM) et en pourcentage de stimulation par rapport à l'effet maximum de la sérotonine, estimé à 100%. Dans cet essai, les composés de formule (I) se sont montrés très actifs, leurs
EC50 étant de l'ordre de quelques nanomoles.
Afin de tester l'affinité éventuelle des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur 5-HT3, on a effectué des essais de liaison (binding) in vitro en utilisant les sites de liaison 5-HT3 présents dans le cortex cérébral du rat (G.J. Kilpatrick, B J. Jones et M.B. Tyers, Nature, 1987; 330: 746-8) et comme ligand marqué le [3H]
BRL 43694 (granisétron), un antagoniste des récepteurs 5-HT3 puissant et spécifique, à la concentration de 0,5 nM. La préparation des membranes et le test de liaison (binding) ont été effectués selon la méthode décrite par Nelson et Thomas (D.R. Nelson et D.R. Thomas., Biochem. Pharmacol., 1989; 38: 1693-5). Les résultats ont été évalués par les méthodes d'ajustement ("fitting") non linéaire "Accufit saturation", pour les études de saturation (H.A. Feldman. Analyt. Biochem., 1972; 48: 317-38) et
"Accufit compétition", pour les études de déplacement (H.A. Feldman, D. Rodbard et D. Levine, Analyt. Biochem., 1972; 45: 530-56).
Les composés de formule (I) se sont montrés inactifs dans le déplacement du [^H] BRL 43694, ce qui exclut une affinité pour le récepteur 5-HT3. L'absence d'activité 5-HT3 antagoniste des composés de formule (I) a été confirmée par des essais chez le rat anesthésié, en particulier en administrant les composés par voie intraveineuse et en observant la diminution fugace de la fréquence cardiaque (effet Bezold-Jarisch), dont l'intensité varie selon la dose, comparable à celle obtenue en administrant de la sérotonine ou de la méthyl-sérotonine. Cet effet est inhibé par les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 par exemple, par le tropan-3-yl indole-3-carboxylate (ICS 205930) et par le zacopride.
Plus particulièrement, l'effet Bezold-Jarisch a été évalué en utilisant des rats Sprague-Da ley d'un poids compris entre 200 et 300 g, anesthésiés par une dose intrapéritonéale de 1,25 g/kg d'uréthane. La pression artérielle a été enregistrée au niveau de l'artère carotide et la fréquence cardiaque évaluée par la fréquence des pulsations à l'aide d'un cardiotachymètre. Un cathéter a été placé dans la veine jugulaire pour l'administration de la substance. Des doses différentes des composés à tester ont été administrées par voie intraveineuse dans un volume de 0,5 ml/kg. La bradycardie provoquée par chaque dose est exprimée par le pourcentage d'inhibition de la fréquence de base. On peut ainsi calculer la DE50, c'est-à-dire la dose qui diminue de 50% la fréquence cardiaque chez les animaux traités.
Dans cet essai, le composé de l'exemple 1, à la dose de 200 μg/kg n'a montré aucune inhibition de l'effet Bezold-Jarisch, confirmant ainsi le manque d'activité antagoniste 5-HT3. Les résultats obtenus confirment que les composés de formule (I), ainsi que leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires, peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments à action 5-HT4 agoniste. Ces médicaments sont notamment destinés au traitement des troubles du système sérotoninergique, périphérique ou central, qui impliquent les récepteurs 5-HT4, lorsqu'une action agoniste sélective est souhaitée. Ils peuvent être employés dans le traitement des affections du système gastro-entérique, du système cardiovasculaire ainsi que du système nerveux central (SNC), notamment dans les pathologies qui sont améliorées par la libération d'acétylcholine.
Dans le système gastro-entérique, les composés de formule (I), leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires sont indiqués comme anticonstipants et comme procinétiques gastriques et peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à des mammifères atteints de dyspepsie, de gastroparésie ainsi que d'ulcère gastrique ou duodénal, d'hernie du hiatus ou de constipation.
Dans le système cardiovasculaire, les composés ci-dessus sont indiqués comme cardiotoniques et peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à des mammifères souffrant d'insuffisance cardiaque.
Dans le système nerveux central, les composés ci-dessus, de formule (I), et leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables sont indiqués comme mnémotoniques et neuroprotecteurs. Ils peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à combattre la sénescence cérébrale, les troubles cognitifs ou de la mémoire de mammifères. Les composés de formule (I) sont également indiqués en tant qu'analgésiques, pour le traitement de la douleur.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (I) marqués sur l'un de leurs atomes avec des isotopes. Grâce à leur puissante et sélective activité agoniste du récepteur 5-HT4, les composés de formule (I), lorsqu'ils sont marqués, peuvent être utilisés en tant qu'outils dans les études sur ce récepteur, plus particulièrement dans les essais biochimiques.
Préférablement, selon un aspect ultérieur, la présente invention concerne un réactif de laboratoire
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R est l'hydrogène, n est 1, la ligne en pointillé représente une liaison simple et dans laquelle au moins un des atomes d'hydrogène de ce composé est éventuellement remplacé par un atome de tritium ; avantageusement l'atome d'hydrogène remplacé est sur le groupe méthoxy, le remplacement s'effectuant selon des méthodes conventionnelles.
L'utilisation des composés de formule (I), de leurs sels d'addition ou solvates pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels d'ammonium quaternaires, éventuellement marqués sur un ou plusieurs de leurs atomes, notamment tritiés, constitue un autre aspect de la présente invention.
La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques à action 5-HT4 agoniste contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables ou un de ses sels d'ammonium quaternaires, seul ou en association avec toute autre substance pharmacologiquement compatible, destinées à l'administration par voie orale et/ou parentérale.
Pour l'administration orale on peut préparer des comprimés, des poudres, des granules, des pilules, des dragées, des sirops, des solutions, des émulsions, des suspensions, des formes gastro-résistantes.
Pour l'administration parentérale, on peut préparer des compositions stériles injectables, aqueuses ou non-aqueuses, des suppositoires pour l'administration rectale, des patches pour l'administration transdermique, des formulations aptes à l'administration oculaire et nasale.
On peut également préparer des compositions pharmaceutiques particulières comme les formes liposomiques et les formes à relargage contrôlé.
Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles en mélangeant le principe actif aux excipients convenables, tels que l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, le lactose, le saccharose, l'huile de paraffine, les produits mouillants, aromatisants, stabilisants, etc.
Le dosage approprié du principe actif doit être évalué selon la voie d'administration, les caractéristiques du sujet à traiter, tels que l'âge, le poids du corps et la gravité des affections à traiter; généralement, le dosage est compris entre 0,005 et 15 mg/kg, notamment entre 0,01 et 7,5 mg/kg, de préférence entre 0,07 et 5 mg/kg.
Les formes unitaires de dosage pour l'utilisation thérapeutique comprennent en général de 0,35 à 350 mg, de préférence de 0,7 à 175 mg, y compris par exemple de 5 à 100 mg (notamment 5 - 10 - 20 - 40 - 50 - 70 et 100 mg) de produit. Ces doses unitaires sont administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, de préférence une à trois fois par jour.
Les exemples qui suivent illustrent mieux l'invention sans toutefois la limiter.
EXEMPLE 1 Préparation du 2-pipéridinoéthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate. a) 2-Bromoéthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate. Un mélange de 20,1 g (0,1 mole) d'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque,
100 ml de 1,2-dibromoéthane et 200 ml de tétrahydrofuranne est chauffé au reflux. 15,2 g (0,1 mole) de l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène sont ajoutés et le mélange est maintenu au reflux pendant 3 heures. Après avoir refroidi, le précipité est filtré et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris au CH C1 , la phase organique est lavée avec de la saumure et séchée sur MgSÛ4. Après filtration, par évaporation du solvant, on obtient 25 g de l'ester indiqué en titre. P.f. 137-138*C.
Spectre de XH RMN (CDC13) : δ (ppm) 7,8 (s, 1H); 6,22 (s, 1H); 4,46 (t, 2H); 4,45 (s,
2H); 3,78 (s, 3H); 3,54 (t, 2H) b) 2-Pipéridinoéthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate.
Un mélange de 1,56 g (5,0 mmole) d'ester 2-bromoéthylique de l'acide 4-amino-5- chloro-2-méthoxy-benzoïque, 0,69 g (5 mmole) de K2 >3 et 0,85 g (10 mmole) de pipéridine dans 30 ml de diméthylformamide est agité à 50*C pendant 3 heures. Le mélange est ensuite filtré, le solvant est évaporé et le résidu est repris au CH2C12, lavé avec de la saumure, séché sur MgSÛ4 et évaporé sous vide. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: CH3OH/CH2C12=10/90). On obtient 1,4 g du composé indiqué en titre.
Spectre de !H RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,8 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 4,43 (bs, 2H); 4,32- 4,26 (t, 2H); 3,76 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 2,45-1,93 (t, 6H); 1,55-1,50 (m, 6H).
EXEMPLE 2 Préparation du bromure de l-[2-(4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoyloxy)éthyl]-l -méthylpipéridinium.
Un mélange de 0,78g (2,5 mmole) du composé de l'Exemple 1 et 3,23g (25 mmole) de bromochlorométhane dans 15 ml de tétrahydrofuranne est agité à température ambiante pendant 15 heures. Le solide formé en suspension est filtré puis recristallisé dans un mélange éther diisopropylique/méthanol. On obtient 0,82 g du composé indiqué en titre. P.f. 85*C.
Spectre de B. RMN (CD3OD): δ (ppm) 7,75 (s, 1H); 6,43 (s, 1H); 4,85-4,52 (bs, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,75-3,25 (m, 8H); 1,84-1,66 (m, 6H).
EXEMPLE 3 Préparation du méthanesulfonate de l-[2-(4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoyloxy)éthyl]-l -méthylpipéridinium.
Dans une colonne en verre ayant un diamètre de 2,5 cm on introduit 100 g de résine echangeuse d'ions AMBERLITE® IRA-400 sous forme de chlorhydrate. Après élution avec 1000 ml d'hydroxyde de sodium à 10 %, on lave à l'eau distillée jusqu'à pH neutre, on élue avec une solution à 10 % d'acide méthanesulfonique jusqu'à pH acide, puis on lave de nouveau à l'eau jusqu'à pH neutre. Sur la colonne contenant la résine sous forme de mésylate ainsi obtenue on verse une solution de 3 g de bromure de l-[2-(4-amino- 5-chloro-2-méthoxybenzoyloxy)éthyl]-l -méthylpipéridinium (décrit dans l'exemple 2) dans de l'eau distillée, puis on élue avec de l'eau. On évapore l'eau à siccité sous pression réduite et on cristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient ainsi 2 g du composé du titre.
EXEMPLES 4 à 7 En opérant comme décrit dans l'exemple l(b), par traitement du 2-bromoéthyl 4- amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate obtenu selon l'exemple l(a) avec, respective¬ ment, la 4-hydroxypipéridine, la 4-méthylpipéridine, la 4-aminocarbonylpipéridine et la 4-acétylaminopipéridine, on obtient:
- le 2-(4-hydroxypipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate (Ex. 4); P.f. 125'C ;
Spectre !H RMN (CDC13) : δ (ppm) 7,73 (s, 1 H); 6,21 (s, 1 H); 4,54 (bs, 2H); 4, 29 (t, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,38 (s, 1H); 2,83 (m, 2H); 2,80 (t, 2H); 2,34- 1,50 (m, 8H);
- le 2-(4-méthylpipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate (Ex. 5); P.f. 123*C;
Spectre *H RMN (CDCI3) : δ (ppm) : 7,73 (s, 1H); 6,20 (s, 1H); 4,47 (s, 2H); 4,30 (t, J = 6,2 Hz); 3,75 (s, 3H); 2,85 (d, J = 11,7 Hz); 2,65 (t, J = 6,2 Hz); 2,01 (t, J = 11,7 Hz, 2 H); 1,52 (d, J = 11,6 Hz, 2H); 1,2-1,1 (m, 3H); 0,85 (d, J = 6Hz, 3H);
- le 2-(4-aminocarbonylpipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate (Ex. 6); P.f. 137* C;
Spectre *H RMN (CDCI3) : δ (ppm) : 7,79 (s, 1H, H ; 6,27 (s, 1H, Haï ; 5,61 (s,
2H: CONH2); 4,51 (s, 2H, NH2); 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H, 2H, Hα); 3,82 (s, 3H, OCH3); 3,01 (d, J = 11,7 Hz, 2H); 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H, Hβ); 2,18-2,06 (m, 3H);
1,9-1,6 (m, 4H);
Spectre 13C RMN (CD3OD) : δ (ppm) : 175,7 (CONH); 169,0 (CO2); 164,5 (C2);
154,0 (C4); 136,7 (C6) ; 112,9-111,0 (C!-C5); 101,3 (C3); 65,2 (Cα); 60,5-58,9
(Cβ-OCH3); 57,0 (C2- et C&); 45,8 (C4-); 32,1 (C3- et C5.); - le 2-(4-acétylaminopipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate
(Ex. 7); P.f. 135* C;
Spectre H RMN (CDCI3) : δ (ppm) : 7,80 (s, 1H, H^); 6,27 (s, 1H, Har); 5,36 (d,
1H, NH); 4,48 (s, 2H, NH2); 4,34 (t, J = 6 Hz, 2H, Hα); 3,75 (s et m, 4H, OCH3,
H4.); 2,92 (d, J = 12 Hz, 2H, H2éq et Hféq); 2,72 (t, J = 6 Hz, 2H, Hβ); 2,24 (t, J = 12, 2 Hz, 2H, H^ et H6ax); 1,96 (s, 3H, CH3); 1,9 (m, 2H, H3éq et H5éq); 1,45
(m, 2H, H3ax et H5ax); Spectre 13C RMN (CDCI3) : δ (ppm) : 169,4 (CONH); 164,5 (CO2); 160,2 (C2); 147,9 (C4); 133,3 (C6); 109,9-109,6 (C!-C5); 98,2 (C3); 62,2 (Cα); 56,7-56,0- 46,4 (Cβ-OCH3-C4-); 52,6 (C2- et C6-), 32,2 (C3. et C5>); 23,5 (CH3).
EXEMPL S Préparation du 2-(3-hydroxypipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate.
Un mélange de 1,6 g (5,2 mmole) de 2-bromoéthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxy- benzoate tel qu'obtenu à l'Exemple l(a) et 1,3 g (12,9 mmole) de 3- hydroxypipéridine dans 20 ml de toluène est chauffé au reflux pendant 1,5 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène et on lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% et ensuite avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange CH^l^eOH = 9/1. P.f. 108*C.
.Préparation du 2-[(3R)-3-hydroxypipéridino]éthyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate.
On chauffe au reflux pendant 1,5 heures 1,6 g (5,2 mmole) de 2-bromoéthyl 4- amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate tel qu'obtenu à l'Exemple l(a) et 1,3 g (12,9 mmole) de (3R)-3-hydroxypipéridine, préparée comme décrit dans EP-A-
0494 816, dans 20 ml de toluène. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 100 ml de chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de calcium à 5% et ensuite avec une solution aqueuse saturée de NaCl. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange
CH2Cl /MeOH = 9/1. On purifie ultérieurement le composé par salification avec de l'acide chlorhydrique puis libération de la base. P.f. 95#C (cristallisé avec Vi molécule d'eau), [α] » = -3,5* (MeOH, c = 1%)
EXEMPLE 1Q Préparation du 2-[(3S)-3-hydroxypipéridino]éthyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate.
En opérant comme décrit dans l'Exemple 9, mais en utilisant la (3S)-3- hydroxypipéridine, préparée comme décrit dans EP-A-0494 816, on obtient le composé cité en titre. P.f. 95*C (cristallisé avec 1 molécule d'eau). [α]^ = +3* (MeOH, c = 1%)
Spectre lH RMN (CDC13) : δ (ppm) 7,6 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,0 (s, 2H); 4,5 (d, 1H); 4,2 (t, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,4 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 2,6 (m, 3H); 2,1-1,2 (m, 5H); 1,1 (m, 1H)
Masse M* 329
EXEMPLE 11 Préparation du 2-(2-méthylpipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate et de son chlorhydrate. Un mélange de 0,92 g (3 mmole) de 2-bromoéthyI 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate tel qu'obtenu à l'Exemple l(a) et 0,74 g (7,5 mmole) de 2- méthylpipéridine dans 15 ml de toluène est agité pendant une nuit à 90*C. Après évaporation du solvant, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, ensuite avec de l'eau et puis séché sur du sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant, on obtient le composé indiqué en titre ; par traitement de ce dernier avec de l'acétate d'éthyle saturé en acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate qui est cristallisé dans un mélange isopropanol/éther isopropylique. P.f. 182-190*C.
EXEMPLE 12 Préparation du 2-(3~méthylpipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate et de son chlorhydrate.
En opérant comme décrit dans l'Exemple 11 mais en utilisant la 3-méthylpipéridine au lieu de la 2-méthylpipéridine, on obtient les composés du titre. P.f. (du chlorhydrate) 205-210* C; EXEMPLE 13
.Préparation du 3-pipéridinopropyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate. En opérant comme décrit dans l'Exemple 1 mais en utilisant du 1,3-dibromopropane au lieu du 1,2-dibromoéthane, on obtient le composé indiqué en titre. P.f. 135* C; Spectre *H RMN (CDCI3) : δ (ppm) 7,68 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 4,61 (bs.2H); 4,21 (t,
2H); 3,75 (s, 3H); 2,41 - 1,32 (m, 14H).
EXEMPLE 14 Préparation du chlorhydrate de 2-(l,2,3,6-tétrahydropyridin-l-yl)éthyl 4-amino- 5-cfdoro-2-méthoxybenzoate. Un mélange de 2 g (6,5 mmole) de 2-bromoéthyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate tel qu'obtenu à l'Exemple l(a), 1,08 g (13 mmole) de 1,2,3,6- tétrahydropyridine, 0,89 g (6,5 mmole) de carbonate de potassium dans 30 ml d'acétonitrile est agité à 60*C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène, lavé avec une solution aqueuse saturée de NaCl, la phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. On obtient un solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2Cl2 MeOH = 95/5). Le solide blanc obtenu est traité avec de l'acétate d'éthyle saturé en acide chlorhydrique. On obtient le composé indiqué en titre. P.f. 190-210*C. Spectre !H RMN (CDC13) : Ô (ppm) 2,2 (m, 2H); 2,68 (m, 2H); 2,83 (t, 2H); 3,09 (m, 2H); 3,84 (s, 3H, OÇH3); 4,4 (t, 2H); 4,44 (slarge, 2H, Nlfc); 5,71 (m, 2H); 6,27 (s,
1H); 7,82 (s, 1H).

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation du composé de formule. (I)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle n est 1 ou 2, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, (Cχ-C4)alkyle, (Cι~C4)alcoxy, carboxy, (C - C )alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, mono(Cι-C4)alkylaminocarbonyle, di(Cι-C4)alkylaminocarbonyle, mono(Cι-C4)alkylamino, di(Cι~
C4)alkylamino, (Cι-C5)alcanoylamino ou (Cι-C5)alcanoyle et lorsque R est un atome d'hydrogène la ligne en pointillé peut représenter une double liaison, ainsi que de leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels d'ammonium quaternaires pour la préparation de médicaments à action 5-HT4- agoniste.
2. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des états découlant d'un dysfonctionnement du système serotoninergique dans lesquels une action agoniste serotoninergique par médiation sélective par les récepteurs 5-HT4 cst souhaitée.
3. Utilisation selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections du système gastro-entérique, du système cardiovasculaire, et du SNC.
4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est un procinétique gastrique.
5. Utilisation selon la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de l'ulcère gastrique ou duodénal, de l'hernie du hiatus, de la constipation, de la dyspepsie ou de la gastroparésie.
6. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est un cardiotonique.
7. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de la sénescence cérébrale, des troubles cognitifs et de la mémoire.
8. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée en ce que le médicament est un analgésique.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est le 2-pipéridinoéthyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate.
10. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans la revendication 1, de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables et de ses sels d'ammonium quaternaires, caractérisé en ce que :
(a) on traite l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque avec un dibromoalcane de formule
Br-(CH2)n-CH2^r dans laquelle n est 1 ou 2 dans un solvant organique à une température de 20 à 80*C en présence d'une base ;
(b) on traite le ω-bromoalkyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate ainsi obtenu de formule (II)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle n est 1 ou 2 avec un composé de formule (El)
Figure imgf000020_0002
dans laquelle' R et la ligne en pointillé sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, éventuellement en présence d'une base; (c) éventuellement, on transforme le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables ou en l'un de ses sels d'ammonium quaternaires.
11. Composé de formule (F)
)
Figure imgf000020_0003
dans laquelle n est 1 ou 2, R et la ligne en pointillé sont tels que définis pour (I) dans la revendication 1, Z est un alkyle en C1-C ou un groupe benzyle éventuellement substitué sur le cycle phényle par un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, ou un alcanoylamino en C1-C5 et A~ est un anion pharmaceutiquement acceptable.
12. Composé selon la revendiction 11 ayant la formule (F) dans laquelle Z est un méthyle et A- est un anion choisi parmi : chlorure, bromure, iodure, acétate, hémisulfate, méthanesulfonate et p-toluènesulfonate.
13. Composé selon la revendication 12 ayant la formule (F) dans laquelle R est l'hydrogène.
14. Composé de formule (I")
Figure imgf000021_0001
dans laquelle n est 1 ou 2, R' représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe cyano, hydroxy, méthyle, alcoxy, carboxy, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, monoalkylaminocarbonyle, dialkylaminocarbonyle, monoalkylamino, dialkylamino, lesdits groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcanoylamino ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle de 1 à 5 atomes de carbone, à la condition que R' représente l'hydrogène seulement si la ligne en pointillé représente une double liaison, ainsi que ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
15. Le 2-(4-hydroxypipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoate et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
16. Un composé choisi parmi le 2-(3-hydroxypipéridino)éthyl 4-amino-5- chloro-2-méthoxybenzoate, le 2-[(3R)-3-hydroxypipéridino]éthyl 4-amino- 5-chloro-2-méthoxybenzoate, le 2-[(3S)-3-hydroxypipéridino]éthyl 4-amino-
5-chloro-2-méthoxybenzoate et leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
17. Un composé choisi parmi le 2-(4-méthylpipéridino)éthyl 4-amino-5- chloro-2-méthoxybenzoate, le 2-(3-méthylpipéridino)éthyl 4-amino-5- chloro-2-méthoxybenzoate, le 2-(2-méthyIpipéridino)éthyl 4-amino-5- chloro-2-méthoxybenzoate et leurs sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
18. Le 2-(4-aminocarbonylpipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate et ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
19. Le 2-(4-acétylaminopipéridino)éthyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate et ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
20. Un composé choisi parmi le 2-bromoéthyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate et le 3-bromopropyl 4-amino-5-chloro-2- méthoxybenzoate.
21. :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R est l'hydrogène, n est 1, la ligne en pointillé réprésente une liaison simple et dans laquelle au moins un des atomes d'hydrogène de ce composé est éventuellement remplacé par un atome de tritium.
22. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 11 à 19, seul ou mélangé à au moins un excipient pharmacologiquement compatible.
23. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'unité de dosage.
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,35 à 350 mg de principe actif.
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