DE1233877B - Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(tert. Aminoalkyl)-benzamiden - Google Patents

Description

UNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Deutsche KL: 12 q-1/01

Nummer. 1233 877

Aktenzeichen. S 80407 XV b/12 q

Anmeldetag: 14 Juli 1^62

Auslegetag: 9 Februa|r 1967

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(tert -Aminoalkyl)-benzamiden sowie deren Salzen und Ammoniumverbindungen.

Die erfindungsgemaß hergestellten Benzamide haben die allgemeine Formel

R₁

CO—NH-W-]

^/Χχ—OA

. ¹^-X

in der A em Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Alkenylrest und W einen niedermolekularen gerad- oder verzweigtkettagen Alkylenrest bedeuten, X, Y und Z Wasserstoffoder Halogenatome, Alkoxyreste, Ammo-, Alkyl- ao amino- oder Acylaminogruppen, niedermolekulare Acylgruppen, Mercaptoreste der Formel —SR₃, worm R₃ einen niedermolekularen Rest bedeutet, Sulfamidoreste der Formel

— SO₂NR₄R₅,

Verfahren zur Herstellung Von substituierten
N-(tert Aminoalkyl)-benzamiden

Anmelder

Societe d'Etudes Scientifiqües et Industrielles de l'De-de-France, Pans

Vertreter

Dr. W. Koch, Dr. R Glawe ,

und Dipl -Ing K DeMs, Patentanwälte,

München 22, Liebherrstr. 20'

Als Erfinder benannt
Michel LeOn Thommet,
Claude Marcel Laville, Paris 1

Beanspruchte Priorität· |
Frankreich vom 25 Juh 19611 (869 010)

wonn R₄ und R₅ Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylreste oder Reste der Formel C(HaI)₃ bedeuten, worm Hal die Bedeutung Cl, Br oder F hat, darstellen, mit der Maßgabe, daß, wenn A em Alkylrest ist, wenigstens einer der Reste X, Y, Z kern Wasserstoff sein darf, und daß, wenn A em Alkylrest und Y eine Amino- oder Sulfamidogruppe ist, X oder Z kein Wasserstoff sein darf, und daß, wenn A ein Alkylrest und Y bzw. Z em Brom- oder Chloratom ist, X oder Z bzw X oder Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben muß, die Reste R₁ und R₂ niedermolekulare Alkylreste bedeuten und die Gruppe — NR₁R₂ einen 5- oder öghedngen heterocyclischen Ring bilden kann Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung der Salze bzw. Ammoniumderivate dieser substituierten N-(ten -Anunoalkyl)-benzamide

Das erfindungsgemaße Verfahren besteht dann, daß man in an sich bekannter Weise em Diamin der allgemeinen Formel

H.N— W—N^

in der R₁, R₂ und W die obige Bedeutung haben, mit einem substituierten Benzoylchlojrid der allgemeiren Formel '

Y-/

φα

X OA

in der A, X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben und Z auch eine Nitrogruppe sein kann, η einem inerten organischen Lösungsmittel umset2t, das erhaltene Hydrochlorid des basischen Benzamide gegebenenfalls in die freie Base uni diese gegebenenfalls m ein Salz oder eine Amiponiumverbindung überfuhrt, wobei man, falls Z leine Nitrogruppe bedeutet, die freie Base reduziert! und diese dam gegebenenfalls m ein Salz oder feine Ammomutn-

verbindung überfuhrt ,

Die neuen Verbindungen besitze ι bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften und können als Neuroleptika, Psycholeptika, starke Antemetika, Mittel gegen die Seekrankheit, Beruhigungsmittel, Analgetika, krampflosende Mittel, Antiiibnllantien, Anti histammstoffe, juckreizmildernde W lttel und hustenreizmildernde Mittel verwendet werden

709 508/306

Die Saureadditionssalze werden hergestellt, indem man die basischen Benzamide mit einer Saure, wie Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Jodwasserstoffsaure, Phosphorsaure, Schwefelsaure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsaure, Essigsaure, Äthansulfonsaure oder Diphenylessigsaure, reagieren laßt, die in Wasser sehr schwach lösliche Salze hefern und eme langsame Absorption der Verbindung im Organismus und infolgedessen die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit verzögerter oder verlängerter Wirkung gestatten.

Die Ammoniumsalze weiden hergestellt, indem man auf die tertiären Benzamide in ihrer basischen Form em ahphatisches oder aromatisches Alkylierungsmittel, wie Methylchlond, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Benzolsulfonsauremethylester, p-Toluolsulf onsauremethylester, Äthylbroinid, Propylbronud und Benzylchlorid, einwirken laßt.

Die neuen substituierten Benzamide lassen sich leicht aus mono-, di- oder tnsubstituierten o-Alkoxybenzoesauren nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:

COOH

COOCl

Y
(I)

^OA ,R₁

co—NH--w—n:

OA

In der ersten Stufe wird die mono-, di- oder tnsubstituierte o-Alkoxybenzoesaure durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogemerungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Saurechlorid übergeführt. In der zweiten Verfahrensstufe laßt man das mono-, di- oder trisubstituierte o-Alkoxybenzoylchlorid mit einem asymmetrisch disubstituierten Diamin der allgemeinen Formel

R

H₂N-W-N^

in Lösung in einem indifferenten organischen Losungsmittel reagieren. Unter diesen Bedingungen neutralisiert der sich bei der Umsetzung bildende Chlorwasserstoff die tertiäre Ammfunktion des Bendamids Das so erhaltene Hydrochlond des basischen Benzamide wird durch Filtrieren oder Abzentnfugieren m remem Zustand gewonnen Als indifferente Losungsmittel fur derartige Reaktionen verwendet man Aceton, Methylathylketon, Benzol, Toluol oder Äther

Die Umsetzung erfolgt bei niederer Temperatur; Temperaturen zwischen O und 5° C hefern ausgezeichnete Ergebnisse

Bekannt sind N-(tert -Ammoalkyl)-benzamide, die in Stellung 2 eme Alkoxygruppe und in den Stellungen 3, 4 und 5 Wasserstoffatome aufweisen (Kurihara, Tohoku Yakka Daigaku Kiy6,1957, S 153 bis 158), andererseits solche, die in Stellung 2 eine Alkoxygruppe, in Stellung 4 bzw. 5 Chlor oder Brom und in den Stellungen 3 und 5 bzw. den Stellungen 3 und 4 Wasserstoffatome aufweisen (K u r 1-hara.aaO, 1959, S. 59 bis 69, und 1960, S. 103 bis 107), sowie solche, die in Stellung 2 eme Alkoxygruppe, in Stellung 4 eme Ammo-, Nitro-, Alkylammogruppe und in den Stellungen 3 und 5 Wasserstoffatome aufweisen (USA -Patentschrift 2 691 025), und solche, die in Stellung 2 eine Alkoxygruppe, m Stellung 4 einen Sulfamidorest und in den Stellungen 3 und 5 Wasserstoffatome aufweisen (USA Patentschrift 2 789 938).

Prüfung auf antiemetische Wirksamkeit
Beschreibung der Versuche

Man ruft Erbrechen bei Hunden durch subcutane Injektion von 0,1 mg/kg Apomorphin hervor. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der Injektion des Apomorphms verabreicht; man verabreicht sie subcutan in Form einer wäßrigen Losung in geeigneten Dosen.

Bekannte N-(tert.-Aminoalkyl)-benzamide

Wirkstoff	D 50
40 N-Diathylammoathyl-2-methoxy-
4-chlorbenzamid* . .	279 y/kg
N-Diathylammoathyl-2-methoxy-
4-brombenzamid*	. 297 y/kg
N-Diathylaminoathyl-2-methoxy-
45 5-chlorbenzamid* .	. 174 y/kg
N-Diathylaminoathyl-2-methoxy-
5-brombenzamid* .	188 y/kg
N-Diathylaminoathyl-2-methoxy-
4-aminobenzamid**	... 81,8 y/kg

* Kurihara, a a 0,1959,S 59bis69
** USA -Patentschrift 2 691025.

Erfindungsgemäß hergestellte
N-(tert -Ammoalkyl)-benzamide

Wirkstoff DE 50

N-Diäthylammoathyl-2-methoxy-

5-thioathylbenzamid 5,8 y/kg

N-Diathylaminoathyl-2-methoxy-S-chloM-ammo-S-chlorbenzamid... 9,5 y/kg N-Diathylammoathyl-2-methoxy-

4-ammo-5-methoxybenzamid 0,9 y/kg

N-Diathylaminoathyl-2-methoxy-

4-ammo-5-chlorbenzamid 26,8 y/kg

N-DiathyIammoathyl-2-methoxy-

4-ammo-5-methoxybenzamid 0,9 y/kg

N-Diathylammoathyl^jS-dimethoxybenzamid 22 y/kg

DE 50 ist die Dosis des Wirkstoffes, welche die Anzahl der durch Apomorphin hervorgerufenen Vomitus um 50% vermindert

Aus dieser TabeUe geht die weit überlegene antiemetische Wirkung erfindungsgemaß erhältlicher Verbindungen gegenüber bekannten Verbindungen hervor.

Beispiel 1

N-(/?-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-3-chlorbenzamid-hydrochlond

36 g (0,193 Mol) 2-Methoxy-3-chlorbenzoesaure werden in mehreren Anteilen zu 46 g (0,386 Mol) Thionylchlorid gegeben Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das über schussige Thionylchlond wird im Vakuum abgetrieben Das m emer Ausbeute von 40 g erhaltene 2-Methoxy-3-chlorbenzoylchlond wird in 40 ml MethylathyUceton gelost, die Lösung wird zu einer Lösung von 22 g (0,19 Mol) Ν,Ν-Diathyl-athylendiamin m 100 ml MethylathyUceton getropft und das Reaktionsgemisch auf 0 bis 5°C gehalten. Das N-dJ-Diathylaminoathyl^-methoxy-S-chlorbenzamidhydrochlond faüt aus, wird über Nacht stehengelassen, dann abzentnfugiert und zweimal nut je 40 ml MethylathyUceton gewaschen. Das Hydrochlorid ist em weißer Korper; Fp = 137⁰C, Ausbeute 82,5%

Beispiel 2

N- (j9-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-

4-fluorbenzamid-hydrochlond

89 g (0,52 Mol) 2-Methoxy-4-fluorbenzoesaure werden m kleinen Anteilen zu 124 g (1,04 Mol) Thionylchlorid gegeben Wenn die gesamte Saure m Losung gegangen ist, erhitzt man die Losung 2 Stunden auf dem Wasserbad Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilhert Das ausknstalhsierte 2-Methoxy-4-fluorbenzoylchlorid (81 g; Ausbeute 83%) wird ui 120 ml MethylathyUceton gelost, die Losung wird zu emer Losung von 55 g (0,475 Mol) Ν,Ν-Diathylatbylendiamm m 200 ml Methylethylketon getropft, wobei das Reaktionsgemisch zwischen

0 und 5⁰C gehalten wird.

Das N-((ö-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-4-fluorbenzamid-hydrochlorid faUt aus Man laßt 24 Stunden stehen, filtriert den Niederschlag ab und wascht mit Methylathyüieton. Man erhalt ein weißes Produkt; Fp = 161⁰C, Ausbeute 93%

50 Beispiel 3

N-(/3-Diathylaminoathyl)-2,4-dimethoxybenzamid-hydrogenphosphat

55 g (0,3 Mol) 2,4-Dimethoxybenzoesaure werden zu emer Losung von 54 g (0,45 Mol) Thionylchlond in 50 ml Benzol zugesetzt Das Gemisch wird auf dem Wasserbad erhitzt, bis die gesamte Saure in Losung gegangen ist Dann erhitzt man das Gemisch

1 Stunde unter Rückfluß. Hierauf destilliert man das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid ab Das so erhaltene 2.4-Dimethoxybenzoylchlorid wird m 60 ml Aceton gelost, die Losung wird zu einer Losung von 37 g (0,3 Mol) N,N-Diathylathylendiamin in 170 ml Aceton getropft, wobei das Reaköonsgemisch zwischen 0 und 5⁰C gehalten wird. Um die Base auszufallen, setzt man 700 ml Wasser und 20%iges Ammoniak zu. Die Base wird mit 400 ml Methylenchlond extrahiert, das Methylenchlorid im Vakuum abgetrieben Der Ruckstand wird in 200 ml Alkohol von 25 ⁰C aufgenommen, und diese Losung wird mit einer Losung von ?2 g 85%iger Phosphorsaure in 100 ml Alkohol φη 95° C versetzt Das Phosphat des N-(/S-Diathylammoathyl)-2,4-dimethoxybenzamids fallt aus, wird abzentnfugiert, nut 100 ml Alkohol bei 95°C gewaschen) und aus MethylaUcohol umknstaUisiert Man erhalt ι einen weißen K orper; ίο Fp = 182° C !

Bei spi Φΐ 4

N-(/?-DiathylamraoatljiyI)-2-methoxy-5-fluorbenzamid-biydrochlorid

»5 74 g (0,42 Mol) 2-Methoxy->fluorbenzoesaurs werden in der Kalte in 80 g Thionylchlorid gelost. Das 2-Methoxy-5-fluorbenzoylchlond kristallisiert sofort aus. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abgetrieben.

so Das in einer Ausbeute von '^8 g gewonnene Säinechlorid wird in 90 ml Methyl athylketon gelost, die Lösung wird unter Innehalüng einer Tempeⁱratur zwischen 0 und 5°C zu 48 g (0 42 Mol) N,N-Diathylathylendianun getropft Dasi hierbei ausfallende

N-(/S-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-5-fluorbenzatmidhydrochlond wird abfiltriert und auf dem Filter nut MethylathyUceton gewaschen. Anbeute 113 g (90%); Fp = 161 bis 162° C.

Beispiel· 5

N-(j8-Diathylaminoathy!
5-aminobenzamid-dilr

)-2-methoxyrdrochlond

Eine Losung von 68 g Ν,Ν-Oiathylathylendiamm m 250 ml MethylathyUceton "wird langsam unter Ruhren mit einer Losung νοώ 126 g 2-Methoxy-5-nitrobenzoylchlorid in 250 ml Methylethylketon versetzt, wobei die Temperatur I unter 8⁰C gehalten wird Das als Niederschlag ausf411ende Hydrochlorid des nitrierten Benzamides wird j abzentnfugiert und zweimal mit je 60 ml Methylatlhylketon gewaschen. Ausbeute 178 g (92%); Fp = 19(5^OC.

Das Hydrochlond wird durch Ausfallen mit einem geringen Ammoniakuberschuß midie freie Base übergeführt. Die ausgefällte Base wird abzentrifugiert (Fp = 108 bis 109⁰C) Man lost in 290 ml MethylaUcohol und reduziert m der Warme unter Druck (60atu) in Gegenwart von Raneyj-Nickel als Katal'ysator ;

Nach beendeter Hydrierung wrd das Nickel abfiltnert, der MethylaUcohol abgetrieben und das Dihydrochlorid aus einer Losung der rohen Base in 500ml Isopropylalkohol hergestellt Das Dihydrochlorid wird abfiltriert und aus 1230 ml Methanol umknstaUisiert. Ausbeute 136 g (85[%), Fp = 210⁰C. Das Dihydrochlorid kristallisier; mit 1 Molekül Kristallwasser.

Beispiel 6 |

N-(/3-Diathylaminoathyl)-2|-methoxy-S-dimethylsuKamidobenzamid-jhydrochlond

69 g (0,27 Mol) 2-Methoxy-5-dimethylsulfamidobenzoesaure werden 2V₂ Stunden π it 64 g (0,54 Mol) Thionylchlond erhitzt Die erhaltene Losung wird noch heiß mit 250 ml Petrolather ve rsetzt. Das hierbei ausfaUende 2-Methoxy-5-dimethyli!ulfamidobenzoyl chlorid wird abzentrifugiert, mit] Petrolather ge-

waschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 72 g N-(4'-Methylpiperazmoathyl)-2-methoxy-3,5-di-

= 97%· chlorbenzamid-hydrochlond durch Umsetzung

Die 72 g 2-Methoxy-5-dimethylsulfamidobenzoyl- des Saurechlondes mit 4-Methylpiperazinoathyl-

chlond werden in 100 ml Methylathylketon gelost, arnin, Fp. = 153⁰C
und die Losung wird zu emer Losung von 30 g 5
(0,26 Mol) Ν,Ν-Diathylathylendiamm m 200 ml

Methylathylketon getropft, wobei die Temperatur ü ei spiel V

zwischen 0 und 5°C gehalten wird Methjodid von N-(/?-Diathylaminoathyl)-

Das ausfallende N-(/?-Diathylammoathyl)-2-meth- 2-methoxy-3,5-dichlorbenzanud
oxy-S-dimethylsulfamidobenzamid-hydrochlorid wird io

abfiltriert und auf dem Filter mit Methylathylketon Eine Losung von 87 g (0,27 Mol) N-(/?-Diathyl-

gewaschen. Ausbeute 86%, Fp =133 bis 134°C aminoathyl)-2-methoxy-3,5-dichlorbenzamid in 250ml

Aceton wird mit einer Losung von 38 g (0,27 Mol)

Beispiel 7 Methyljodid in 50 ml Aceton versetzt Das Methjodid

N-05-Diathylammoathyl)-2-methoxy- ¹^ krf alhsiert rasch unter Erwarmen aus Man kuhlt^

5-sulfamidobenzamid ^lf^{ßt eme} Nacht stehen, zentrifugiert ab, wascht mit

Aceton und trocknet

Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Das Methjodid von N-(j8-Diathylaminoathyl)-

Beispiels 6 hergestellt, indem man von 66 g (0,3 Mol) 2-methoxy-3,4-dichlorbenzamid wird aus 210 ml Ace-

2-Methoxy-5-sulfamidobenzoesaure ausgeht. Man 20 ton umkristalhsiert Ausbeute 120 g = 90%;

erhalt 55 g N-(j8-Diathylarmnoathyl)-2-methoxy-5-sulf- Fp. = 164 bis 165⁰C.
amidobenzamid (Ausbeute 80%); Fp· = 183 bis
185°C

Beispiels Beispiel 10

N-0?-Diathylammoathyl)-2-methoxy- ^a5 Diphenylacetat von N-(/?-Diathylammoathyl)-

3,5-dichlorbenzamid-hydrochlorid 2-methoxy-3,5-dichlorbenzamid

88 g (0,4MoI) 2-Methoxy-3,5-dichlorbenzoesaure 60 g (0,17 Mol) N-(/?-Diathylaminoathyl)-2-meth-

werden auf dem Wasserbad mit 92 g (0,8 Mol) Thionyl- oxy-S^-dichlorbenzamid-hydrochlorid werden in 90 ml chlond bis zur vollständigen Losung erhitzt, was 30 Wasser gelost 36 g (0,17 Mol) Diphenylessigsaure etwa 8 Va Stunden dauert. Das überschüssige Thionyl- werden durch Zusatz von 17 ml lOn-Natronlauge und chlond wird abgetrieben und das 2-Methoxy-3,5-di- 60 ml Wasser in das Natriumsalz übergeführt. Die chlorbenzoylchlorid destilliert; Kp.₁₇_₁₈ = 146 bis beiden Losungen werden miteinander vermischt. Die 148°C, Fp = 42°C, Ausbeute 72% Kristallisation erfolgt langsam Nach 2tagigem Stehen-

Die so erhaltenen 70 g Saurechlond werden in 35 lassen ist die Kristallisation beendet Man zentrifugiert 50 ml Methylathylketon gelost, die Losung wird bei den Niederschlag ab und wascht ihn mit Wasser aus, einer Temperatur zwischen 0 und 5 ° C zu einer Losung bis keine Chlononen mehr nachzuweisen sind. Fp = 73 von 34 g Ν,Ν-Diathylathylendiamm in 100 ml Methyl- bis 75° C.

athylketon getropft D ieses Salz ist sehr wenig löslich in Wasser und kann

Das N-(/?-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-3,5-di- 40 leicht als therapeutisches Mittel nut Verzogerungswirchlorbenzamid-hydrochlorid kristallisiert am Ende kung verwendet werden
der Reaktion unter Erstarren zu einer zusammenhangenden Masse Man filtriert und wascht mit _ ....
Methylathylketon Das Produkt ist ein weißer Korper; Beispiel 11
Fp = 114 bis 115° C, Ausbeute 89% Man kann 45 N-0?-Diathylaminoathyl)-2-methoxydas Produkt aus Aceton Umkristallisieren 3,5-dibrombenzamid-hydrogenphosphat

In ahnlicher Weise können aus 2-Methoxy-3,5-di-

chlorbenzoylchlond folgende Verbindungen herge- Wenn man nach dem Verfahren des Beispiels 8

stellt werden. 2-Methoxy-3,5-dibrombenzoylchlond nut Ν,Ν-Di-

50 athylathylendiamm umsetzt, erhalt man N-(/?-Di-

N-0?-Dimethylammoathyl)-2-methoxy-3,5-di- athylammoathyl) - 2 - methoxy - 3,5 - dibrombenzachlorbenzamid-hydrochlond durch Umsetzung mid.

des Saurechlorides mit Ν,Ν-Dimethylathylen- 67 g (0,2MoI) 2-Methoxy-3,5-dibrombenzoylchlo-

diamin; Fp = 8O⁰C (mit 1 Mol Kristallwasser), _nd und 23 g (0,2MoI) Ν,Ν-Diathylathylendiamm 147⁰C (wasserfrei), ₅₅ werden miteinander umgesetzt, das gebildete Hydro-

N-(y-Diathylaminopropyl)-2-methoxy-3,5-di- chlond wird in 300ml Wasser gelost, die Losung mit chlorbenzamid-hydrochlond durch Umsetzung 30 ml Ammoniak alkalisch gemacht und die freie des Saurechlondes mit y-Diathylaminopropyl- Base mit 200 ml Methylenchlond extrahiert Die Loamra, Fp. = 87 bis 90⁰C, ^sun8 ^wm* nut Wasser gewaschen Man destilliert das

_XT ' , , ,. _Λ ' „ _ , ,, , 6o Methylenchlorid ab und erhalt die freie Base m einer N-(Pipendmoathyl)-2-methoxy-3,5-dichlorbenz- _{Ausbeute von 72 g} (87%). Die Base wird in 100 ml amid-hydrochlorid durch Umsetzung des Saure- _{absolutem moho}i _{gelost und die} Losung mit emer t ^hlo ₁ ^rii^S _r.^{mit Pl}P^endinoathy^lamin> ^FP· = IU Losung von 30 g 85%iger Phosphorsaure in 50 ml bis 112 C; absolutem Alkohol versetzt. Das hierbei ausfallende

N-tMorphohnoäthyl^-methoxy-S.S-dichlorbenz- 65 Hydrogenphosphat von N - (ß - Diathylammoathyl)-amid-hydrochlond durch Umsetzung des Saure- 3,5-dibrombenzamid wird abzentnfugiert und gechlondes mit Morpholmoathylamin; Fp. = 87 waschen. Man erhalt einen hellgelbgrauen Korper; bis 88⁰C; Fp.= 127 bis 128⁰C

Beispiel 12

N*(j8-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-3-chlor-5-brombenzamidphospliat

Man arbeitet nach den Verfahren der Beispiele 8 und 10, wobei man von 2-Methoxy-3-chlor-5-brombenzoylchlorid und N,N-Diathyläthylendiamin ausgeht. Maa erhält das Phosphat von N-(/3-Diathylaminoäthyl)-2-methoxy-3-chlor-5-brombenzamid Das Produkt ist ein hellgelbgrauer Korper, Fp. = 134 bis 135° C.

Beispiel 13

N-(/3-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-S-brom-S-chlorbenzamid-nydrogenphosphat

Geht man bei den Verfahren der Beispiele 8 und 10 von 2-Methoxy-3-brom-5-chlorbenzoylchlorid und Ν,Ν-Diathylathylendiamin aus, so erhalt man das Hydrogenphosphat von N - (ß - Diathylaminoathyl)-2-methoxy-3-brom-5-chlorbenzamid als festen weißen Körper, Fp. = 126 bis 127°C.

Beispiel 14

N (^Diatbylaminoathyl)-2-methoxy-3-chlor-5-fluorbenzanud-hydrochlond

Geht man bei dem Verfahren des Beispiels 8 von 2-Methoxy-3-chlor-5-fluorbenzoylchlond und N,N-Diathylathylendiamm aus, so erhalt man N-(/J-Diäthylaminoathyl) - 2 - methoxy - 3 - chlor - 5 - fluorbenzamidhydrochlond in einer Ausbeute von 85% als festen ■weißen Koiper, Fp = 125 bis 126°C.

Beispiel 15

N-Q9-Diathylammoathyl)-2,5 dimethoxy-3-chlorbenzamid-hydrogenphosphat

61 g (0,281 Mol) 2,5-Dimethoxy-3-chlorbenzoesaure werden 5 Stunden auf dem Wasserbad mit 67 g (0,56 Mol) Thionylchlorid erhitzt Nach dem Abtreiben des überschüssigen Thionylchlonds im Vakuum kristallisiert das 2,5-Dimethoxy-3-chlorbenzoylchlond aus Es wird mit 200 ml Petrolather aufgenommen, abzentnfugiert, mit Petrolather gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet Ausbeute 59 g = 92%

Diese 59 g (0,25 Mol) Saurechlond werden in 150 ml Aceton gelost, und die Losung wird zu 29 g (0,25 Mol) N,N-Diathy)athylendiamm getropft Man setzt 800 ml Wasser und 25 ml 30%ige Natronlauge zu Die freie Base N-(jS-Diathylaminoathyl)-2,5-dimetboxy-3-chloi benzamid fallt aus und wird mit 400 ml Methylchlond extrahiert Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels !unterbleiben 55 g (70%) freie Base, die in der Kalte m 150 ml Alkohol gelost werden Nach dem Zusatz von 20 g 85%iger Phosphorsaure kristallisiert das Hydrogenphosphat des Benzamides aus. Man zentrifugiert ab und wascht mit kaltem absolutem Alkohol. Das Produkt ist em fester weißer Korper, Fp = 146 bis 147° C

Beispiel 16

N-(j8 Diathylamonoathyl)-2-rnethoxy-4,5 dichlorbenzamid-hydrochlorid

99 g (0,44 Mol) 2-Methoxy-4,5-dichlorbenzoesaure werden m drei Anteilen zu 105 g (0,9 Mol) Thionylchlorid zugesetzt. Dann erhitzt man 3 Stunden auf dem Wasserbad auf 50 bis 60⁰C. Nach dem Abtreiben des überschüssigen Thionylchlondes erhalt man 105 g 2-Methoxy-4,5-dichlorbenzoyl(thlond. Das Sauiechlorid wird in 200 ml Methylathylketon gelost und die Losung bei 0 bis 4° C zu einer L ssung von 50 g N,N-Diathyläthylendiamm m 150 ml Methylathylketon ge-

tropft Sobald etwa zwei Drittel des Saurechlonds

zugesetzt sind, beginnt die Kristallisation des N-i'jS-Diathylaminoatnyl)-2-methoxy-4|5-dichlorbenzamjid-hy-

drochlonds \

Nach 2stundigem Stehenlassen wird das Produkt

ίο abfiltnert und auf dem Filter nut 300 ml Methylathylketon gewaschen Man erhalt 103 g Hydroclilond (Ausbeute 67%), Fp. = 196 bis 198⁰C Das Hydrochlond laßt sich leicht aus Isopijopylalkohol umki lstallisieren |

B e ι s ρ ι e Ij 17

N-(jS-Diatbylanunoathyl)-:?,4-dimethoxy-5-chlorbenzaaud

73 g (0,337 Mol) 2,4-Dimethcxy-5-chlorbenzoesaure

so werden mit 80 g (0,67MoI) Thionylchlorid gemischt. Man erhitzt das Gemisch 5 Stunden, worauf das gebildete 2,4-Dimethoxy-5-chlorbenzoylchlond zu einer zusammenhangenden Masse erstarrt. Man teigt mit Petrolather an, filtriert und \ wascht mit Petrolather.

Das Produkt ist ein fester weißer körper, Fp =144° C, Ausbeute 74 g = 94% '

Diese 74 g Saurechlond werden in 150 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird zu pier Losung von 37 g Ν,Ν-Diathylathylendiamin in 22) ml Aceton zugesetzt, wobei eine Temperatur zwischen 0 und 5°C innegehalten wird Das N-(/J-Diathylaminoathyl)-2,4-dimethoxy-5-chlorbenzamid fällt ms, wird abzent-ifugiert und mit 60 ml Aceton gew aschen. Das Produkt ist ein weißer fester Korper, fp. = 187°C; Ausbeute 85%

Beispiel JL8

N-^-Diathylammaathyl)-2,4,5-trimethoxybenzamid-hydrochlond

47 g (0,22 Mol) 2,4,5-Tnmeth(Dxybenzoesaure werden in drei Anteilen zu 79 g (0,44 Mol) Thionylchlorid gegeben Es erfolgt eine sehr lebhafte Umsetzung. Sodann erhitzt man auf etwa 6O⁰C, wobei die Masse in etwa 4 Stunden flussig wird. Nach dem Kühlen wird das 2,4,5-Trimethoxybenzoylchlond mit 300 ml Pet"olather ausgefallt Man zentrifugiert ab und wascht mit Petrolather, Ausbeute 47 g = 92 j/₀

Das Saurechlond wird in 300 ml Äther gelost und die Losung zu einer Losung vom 24 g N,N-Diathyl-

ethylendiamin in 150 ml Äther z|ugetropft, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5° C] gehalten wird Das hierbei ausfallende N-(/?-Diäthyla|minoathy])-2,4,5-:rimethoxybenzamid-hydrochlorid wird abzentrifugiert Ausbeute 42 g, Fp = 158 bis 159I⁰C.

Beispiel

N-(/J-Diathylammoathyl)- 2-methoxy-3,4,5-trichlorbenzamid-hy irochlond

84 g (0,33 Mol) 2-Methoxy-3,4,5

werden zu 118 g (0,66MoI) Thionylchlorid gegeben. Man erhitzt 7 Stunden auf dem W asserbad auf 80° C. Dann wird das überschüssige Thionylchlorid abgetrieben, worauf man 88 g 2-Methoxy-3,

tnchlorbenzoesax re

4,5-tnchlorbenzoyl-

6g chlond erhalt; Ausbeute 97%

Das Saurechlond wird m 120 m] Aceton gelost und die Losung bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C zu einer Losung von 38 g N,N-Diathylathylendiamtn

', 709 508/306

11 12

in 150 ml Aceton getropft Das hierbei ausfallende Thionylchlorid wird abgetrieben Der m einer Menge N-i/J-Diathylammoathyl^-methoxy-SAS-trichlor- von 67 g (Ausbeute = 100°/₀) anfallende Rückstand benzamid-hydrochlond wird abfiltriert und auf dem wird in 200 cm⁸ Aceton gelost Diese Losung wird in Filter mit 100 ml Aceton gewaschen Das Produkt ist kleinen Anteilen unter standigem Ruhren bei 0 bis 5°C ein weißer fester Körper; Ausbeute 101g = 83%· ⁵ m eine Losung von 35 g (0,3 Mol) Ν,Ν-Diathylathylen-Fp. = 92 bis 93°C diamm in 150 cm³ Aceton eingetragen. Das N-(,5-Di-

athylaminoathyl) - 2 - hydroxy - 3,5 - dichlorbenzamid-

Beispiel 20 hydrochlond krisi alhsiert hierbei aus und wird 24 Stun-

N-0?-Diathylammoathyl)-2-allyloxy- ^d<* stehengelassen, wobei es sich auf Zimmertempe-

3,5-dichlorbenzamid-hydrogenphosphat ^1O ™^to ?>™& ^Ώ?\ abffltaerte und zweimal mit je

50 cm³ Aceton auf dem Filter ausgewaschene Produkt

In emen nut einem Ruckfiußkuhler versehenen bildet einen weißen Korper in einer Menge von 82 g Kolben werden 110 g (1 Mol) Thionylchlorid und 62 g Ausbeute 80% Fp = 150 bis 151°C
(V₂ Mol) 2-AUyloxy-3,5-dichlorbenzoesaure eingetragen Man erhitzt das Gemisch bis zur vollständigen 15

Losung auf dem Wasserbad Die Losung wird alsdann Beispiel 23

abgekühlt und nut der restlichen Saure versetzt. So- N-(/9-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-

dann wird das Gemisch weiter auf dem Wasserbad bis 5-acetylbenzamid-hydrochlond

zur Gewichtskonstanz erhitzt. Die Reaktionsdauer

betragt 4 Stunden Das xiberschussige Thionylchlorid 20 78 g (0,4 Mol) 2-Methoxy-5-acetylbenzoesaure werwird im Vakuum abgetrieben Beim Abkühlen kri- den in kleinen Anteilen m 96 g (0,8 Mol) Thionylstalhsieren 133 g Saurechlorid (Ausbeute = 100%) chlond m 100 cm³ Benzol eingetragen Das Gemisch aus. wird auf dem Wasserbad erhitzt, bis die gesamte Saure

In emen mit Ruhrer, Thermometer und Bromein- m Losung gegangen ist Dann erhitzt man das Gemisch leitungsrohr versehenen Kolben bringt man eine «5 I¹Z₂ Stunden unter Ruckfluß. Hierauf destilliert man Losung von 58 g (0,5 Mol) N,N-Diathylathylendiamin das Benzol und das überschüssige Thionylchlorid ab. in 200 ml Methyläthylketon ein, kühlt den Kolben auf 2-Methoxy-5-acetylbenzoylchlond in 100 cm³ Me-O⁰C in einem Eis-Salz-Gemisch ab und setzt tropfen- thylathylketon werden tropfenweise in 48 g (0,4 Mol) weise unter Ruhren bei 0 bis 5° C eme Losung von Ν,Ν-Diathylathylendiamin in 150 cm³ Methylathyl-133 g Benzoylchlorid in 150 ml Methyläthylketon zu. 30 keton eingetragen, wobei das Reaktionsgemisch auf Danach rührt man noch 45 Minuten bei dieser Tempe- 0 bis 5°C gehalten wird Das N-(/3-Diathylamraoathyl)-ratur und laßt dann auf Zimmertemperatur abkühlen. 2-methoxy-5-acetylbenzamid-hydrochlorid knstalh-Das Benzamid-hydrochlond fällt im Verlauf der siert im Verlauf der Reaktion aus, wird 12 Stunden Reaktion aus und wird m 250 ml Wasser gelost. Die stehengelassen, abzentrifugiert, zweimal mit je 50 cm³ Base wird durch Zusatz von 30%igem Ätznatron aus- 35 Methylketon gewaschen und sodann an der Luft gefallt. Der Niederschlag wird mittels Methylenchlond getrocknet. Man erhalt 102 g Chlorhydrat (Ausbeute extrahiert. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird = 70%) Fp = 180⁰C.
das Losungsmittel abgetrieben Man erhalt 112 g (Ausbeute = 64%) N-(Diathylammoathyl)-2-allyloxy-

3,5-dichlorbenzamid, welches in 300 cm³ absolutem 40 B e 1 s ρ 1 e 1 24

Alkohol gelost wird Diese Losung wird mit 37 g N-(j3-Diathylammoathyl)-2-methoxy-

85%iger Phosphorsaure in 100 cm³ absolutem Alkohol 4-chlor-5-acetylbenzamid-hydrochlorid

behandelt, wobei das Hydrogenphosphat des Benz-

amides langsam auskristalhsiert Nach 24 Stunden Man verfahrt nach den Angaben von Beispiel 23,

wird das Produkt abzentrifugiert und mit Alkohol 45 verwendet jedoch 2-Methoxy-4-chlor-5-acetylbenzoegewaschen. Das Phosphat bildet weiße Kristalle. saure und erhalt so N-(jS-Diathylaminoäthyl)-2-me-Fp. = 116 bis 117⁰C. thoxy^chlor-S-acetylbenzamid-hydrochlond. Die Ausbeute betragt 72%. Fp = 158°C
Beispiel 21

N-05-Diathylammoathyl)-2-propyloxy- ⁵° Beispiel 25

3,5-dichlorbenzamid-hydrochlorid

N-(/S-Diathylammoathyl)-2-methoxy-

Man verfahrt nach den Angaben von Beispiel 8 und 5-thiopropylbenzamid-hydrochlond

verwendet als Ausgangsstoff 2-Propyloxy-3,5-dichlor-

benzoylchlond. N-(/?-Diathylaminoathyl)-2-propyl- 55 In emen mit einem Ruckflußkuhler versehenen oxy-S^-dichlorbenzamid-hydrochlond wird in Form Kolben werden 42 g (0,186MoI) 2-Methoxy-5-thioeines weißen Feststoffes erhalten Fp. = 65 bis 68⁰C. propylbenzoesaure und dann 44 g (0,372MoI) Thionylchlorid eingetragen. Nach Abschluß der Reaktion

Beispiel 22 erwärmt man das Gemisch auf dem Wasserbad

N-G3-Diathylammoathyl)-2-hydroxy- ^6o 2¹/, Stunden auf 40 bis 50°C Das überschüssige Thio-

3,5-dichlorbenzamid-hydrochlorid nylcMorid wird im Vakuum abgetrieben. Man erhalt

^J 45 g (Ausbeute = 100%) Benzoylchlond.

In einen 500 cm³ fassenden Kolben, der mit einem In emen nut Ruhrer, Thermometer und Einleitungs-Ruckflußkuhler ausgestattet ist, bringt man 72 g rohr versehenen 500-cm³-Kolben bringt man 22 g (0,6 Mol) Thionylchlorid ein, setzt danach 67 g 65 (0,186 Mol) Ν,Ν-Diathylathylendiamin in 50 cm⁸ (0,3MoI) 3,5-Dichlorsalicylsaure zu und erhitzt das Methyläthylketon em und kühlt das Gemisch auf 0⁰C Gemisch IV₂ Stunden auf dem Wasserbad. Beim Ab- ab. Durch das Einleitungsrohr bringt man das Benzoylkuhlen fallt das Saurechlorid aus. Das überschüssige chlond in 25 cm³ Methyläthylketon em und halt die

Temperatur auf O bis 5⁰C Das Hydrochlond fallt aus, wird abzentrifugiert, auf dem Filter mit 50 cm³ Methylketon gewaschen und getrocknet

Das Hydrochlond wird in 200 cm³ Wasser gelost und mit 25 cm³1On Ammoniak versetzt Die Base wird mit Äther extrahiert und ausgefallt Der Äther wird im Vakuum abgetrieben, und der Rxickstand wird mit 100 cm³ absolutem Alkohol aufgenommen Die alkoholische Losung wird mit 17 g (0,148 Mol) 85%iger Phosphorsäure in 20 cm³ Alkohol versetzt. Das Hydro ίο genphosphat fallt aus, wird abzentrifugiert und auf dem Filter mit 50 cm³ absolutem Alkohol gewaschen Der Ruckstand bildet einen weißen Feststoff Fp =129 bis 130⁰C

Beispiel 26

Em mit Ruhrer und Thejrmometer ausgestatteter l-l-Kolben wird mit einer Lolsung von 34 g (0,3 Mol) Ν,Ν-Diathylathylendiamin lh 200 ml Methylathylketon beschickt Nach dem Kluhlen auf 0⁰C w rd das Saurechlond in Meinen Anteilen zugesetzt, wo^ei die Temperatur zwischen 0 und £ °Cgehalten wird Am Ende der Umsetzung kristallisiert das substituierte Benzamid-hydrochlond aus. Man rührt noch 2 Stunden, filtriert ab, wascht den Niederschlag viermal auf dem Filter mit je 30 ml Methylethylketon und trocknet ihn dann bei 45 ⁰C Man erhalt 98 g N-(/?-Diathylaminoathyl) - 2 - benzoyloxy - 4 i- nitnbenzamid - ί ydrochlond (Ausbeute 90°/₀)

Das Hydrochlond wird in 4OD ml Wasser gelost und

N-(/9-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-4-aroino-5-chlorbenzamid-d)hydrochlorid

die Losung nut überschüssigen
versetzt Die hierbei ausfallenc

In einem l-l-Kolben erwärmt man 24 g 2-Methoxy-4-acetammo-5-chlorbenzoesaure mit 100 ml Thionylchlorid. Nach 15 Minuten ist eine vollständige Losung emgetieten, und das gebildete BenzoylcbJond beginnt auszuknstalhsieren Das überschussige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgetrieben und der Ruckstand in 800 ml siedendem Benzol gelost Beim Abkühlen kristallisiert das Saurechlond aus, das abfiltnert und mit Benzol gewaschen wird Man erhalt 21 g 2-Methoxy-4-acetammo-5-cMorbenzoylchlorid (Fp =148 bis 150⁰C)

Man bringt eine Losung von 44 g Ν,Ν-Diathylethylendiamin m 140 ml wasserfreiem Benzol in einen 2-1-Kolben em, der mit einem Ruhrer, Thermometer und einem Einleitungsrohr versehen ist Der Kolbenmhalt wird auf einer Temperatur von 0 bis 5°C gehalten und tropfenweise unter lebhaftem Ruhren mit einer Losung von 21 g 2-Methoxy-4-acetamino-5-chlorbenzoylchlond m 120 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Gemisch laßt man dann über Nacht stehen, wobei sich ein Kristallbrei abscheidet Dieser wird abfiltnei t, mit Benzol und dann mit 200 ml Aceton gewaschen Der Niederschlag aus N-(/3-Diathylaminoathyl) - 2 -methoxy - 4 - ammo - 5 - chlorbenzamid - hydrochlond wird in 200 ml Alkohol gelost und mit einer Losung von 240 g Chlorwasserstoff in 800 ml Alkohol versetzt Die Losung wird dann ¹I₂ Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, 1 Stunde sich selbst überlassen und dann im Vakuum von dem Losungsmittel befreit Das zurückbleibende Ol wird mit heißem Aceton extrahiert Die Acetonextrakte werden auf 200 ml eingeengt und im Eisbad abgekühlt. Man erhalt 14 g N-(/5-Diathylammoathyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-dihydrochlond (Fp. = 134 bis 135°C)

filtriert, mit Wasser gewaschen
getrocknet, Ausbeute 85 g = 8,
Die Base wird in 250 ml M
Autoklav nach Zusatz von 20 g

20%igem Ammoniak e freie Base wird ab-

und im Ofen bei 5O⁰C

thanol gelost und im i.aney-Nickelbei60°C

und einem Druck von 78 kg/^m² hydriert Hierbei findet innerhalb 5 Minuten ein Druckabfall um 50 kg/cm² statt. Nach dem Abkühlen wird das Nicket abfiltnert und das Methanol im Vakuum abgetneben. Der Ruckstand wird in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Losung ubei Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum auf d^m Wasserbad destilliert. Nach dem Umkristallisieren des festen Ruckstandes aus 70 ml Isopropylalkolhol erhalt man 35 g N - (ß - Diathylamin oathyl) - 2 - hydroxy - 4 - anunobe nzamid ;

Zur Herstellung des Hydrochlimdes wird die Base m 150 ml Isopropylalkohol ,gelost und diese Losung mit einer Losung von 10 g wasserfreiem Chlorwasserstoff m 100 ml Isopropylalkoholj versetzt Nachdem das Hydrochlond ausgefallen ist,i laßt man erkalten, filtriert ab und wascht nut 30 ml Isopropylalkohol Das Hydrochlond ist em weißer fester Stoff, Fp = 195 bis 200° C

Beispiel 28^

N-(^-Diathylammoathyl)-i-methoxy-4-brom-5-(dimethylsulfamidp)-benzamid

In einem mit Ruckflußkuhler ver
werden 48 g Thionylchlorid un
2 - Methoxy - 4 - brom - 5 - (dimethyls
saure auf dem Wasserbad erhitzt, b
ten ist Nachdem die ganze Saure ii
ist, kristallisiert das Saurechlond
wird noch heiß in 150 ml Petrola
kalten gelassen, filtriert und der

;henen l-l-Kolben 68 g (0,2MoI) alf amido) - benzoes Losung emgetre-Losung gegangen .us Das Gemisch :her gegossen, er-Niederschlag nut cuum getrocknet

Beispiel 27

N-0?-Diathylammoathyl)-2-hydroxy-4-axßinobenzamid

55

In einem mit Ruckflußkuhler versehenen 500-mi-Kolben werden zu 72 g (0,6 Mol) Thionylchlond in kleinen Anteilen 81 g (0,3 Mol) 2-Benzoyloxy-4-nitrobenzoesaure gegeben Das Gemisch wird ³U Stunden auf dem Wasserbad erhitzt Beim Kühlen beginnt das Saurechlorid auszufallen, worauf man unter Ruhren 150 ml Petiolather zusetzt Der Niederschlag wird abfiltnert, dreimal mit je 40 ml Petrolather gewaschen und im Vakuum getrocknet Man erhalt 79 g 2-Benzoyloxy-4-nitrobenzoylchlond, Ausbeute 90%

Petrolather gewaschen und im

Man erhalt 2-Methoxy-4-brom-5-(diinethylsulfamido) benzoylchlond in einer Ausbeute vop 93 %

In einem mit Rührer, Thermonjieter und Tropftnchter ausgestatteten l-l-Kolben weijden 23 g (0,2MoI) N-Diathylaminoathylamin in 100 ml Methylathylketon gelost. Nach dem Kuhlen der Losung auf 0⁰C wird das Saurechlond, gelost in 150 ml Methylathylketon, zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird dann noch 1 Stunde gerührt Hierbei kristallisiert das N-(p-Diathylaminoathyl)-2-methoxy-4-brom-5-(dimethyl^ulfamido)-benzamid-hydrochlond aus Der Niederschlag wird abfiltnert, zweimal mit je 25 ml Methylathylketon und dann mit etwas Äthylalkohol gewaschen, bis das Filtrat farblos ist Ausbeute 83%,i Fp =187 bis 188°C

15 16

Beispiel 29 Beispiel 32

N-(Äthylpropylammoathyl)-2-methoxy- N-(Pipendmoathyl)-2-allyloxy-

4-amino-5-chlorbenzamid 3,5-dichlorbenzamid

In einem mit Ruckflußkuhler versehenen 500-ml- 5 In einem mit Ruckflußkuhler versehenen 1-1-Kolben

Kolben werden zu 52 g (0,2 Mol) 2-Methoxy-4-acet- bringt man 100 g (0,40 Mol) 2-Allyloxy-3,5-dichlor-

amido-5-chlorbenzoesaure 52 g (em 100%iger Über- benzoesäure und fugt 108 g Thionylchlorid hinzu»

schuß) Thionylchlorid in kleinen Anteilen zugesetzt. Man halt den Kolben auf dem Wasserbad, bis sich das Nachdem die Saure vollständig geschmolzen ist, erhitzt Gemisch auf gelost hat Das Erhitzen wird 3 Stunden man noch 2 Stunden auf dem Wasserbad, bis die Ent- io forgesetzt Überschüssiges Thionylchlorid wird auf

wicklung von Chlorwasserstoffdampfen aufhört Das dem Wasserbad unter Vakuum ausgetrieben Man

überschüssige Thionylchlorid wird dann im Vakuum erhalt in quantitativer Ausbeute das 2-Allyloxy-3,5-di-

bis zur Gewichtskonstanz abgetrieben. chlorbenzoylchlorid

In einem mit Ruckflußkuhler, Ruhrer und Tropf- In einem mit Ruhrer, Thermometer und Tropftrichter versehenen 500-ml-Kolben wird zu einer Lo- 15 trichter versehenen 1-1-Dreihalskolben bringt man

sung von 24 g (0,2 Mol) N-Äthyl-N-propyläthylen- 650 cm³ Methylathylketon und 47 g Pipendinoathyl-

diamin in 100 ml Methylathylketon unter Innehaltung amin Man kühlt den Kolben von außen durch ein

einer Temperatur zwischen 0 und 5⁰C eine Losung des Eisbad Wenn die Innentemperatur zwischen 0 und 5 ° C

Saurechlonds in 50 ml Methylathylketon zugetropft betragt, tropft man eme Losung von 97 g 2-Allyloxy-

Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch über 20 3,5-dichlorbenzoylchlorid in 60 cm³ Methylathylketon

Nacht stehen gelassen Das auskristalhsierteN-(Athyl- zu Das Hydrochlorid des gebildeten N-(Prpendmo-

propylaminoathyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenz- athyl)-2-allyloxy-3,5-dichlorbenzamids kristallisiert im

amid-hydrochlond wird abfiltriert, zweimal auf dem Verlaufe der Reaktion aus Wenn die Einführung des

Filter mit je 25 ml Methylathylketon gewaschen und Saurechlonds beendet ist, laßt man die Kolbentempe-

bei Raumtemperatur getrocknet, Fp. = 157°C 25 ratur auf 20°C ansteigen und halt das Gemisch 4 Stunden unter Ruhren Man filtriert das erhaltene Hydro-

Beispiel 30 chlond ab und wascht es auf dem Filter zweimal mit

N-(Piperidmoathyl)-2-methoxy- J^{e 50} ™* Methylathylketon. Auf diese Weise erhalt

Vammo-S-chlorbenzanud ?»" ® Κψ^^^^^¹^'??¹***⁰''

30 benzamid-hydrochlorid, Fp = 163 bis 164 C

In einem 500-ml-Kolben werden 49 g (0,2 Mol)

2-Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoesaure mit 52g Beispiel 33

(einem lOO^gen Überschuß) Thionylchlorid in N-(Diathylammoathyl)-2-atho_Xy-3-chlor-

klemen Anteilen versetzt Nach 2stundigem Erhitzen 5-diathylsulfamidobenzamid

auf dem Wasserbad wird das überschüssige Thionyl- 35

chlorid im Vakuum abgetrieben Man erhalt 2-Me- In einem mit Ruckflußkuhler versehenen 500-cm³-

thoxy^-acetamido-S-chlorbenzoylchlond Kolben bringt man 9 g 2-Athoxy-3-chlor-5-diathyl-

In einem mit Ruckflußkuhler, Ruhrer und Tropf- sulfamidobenzoesaure und 200 cm³ Benzol Man fugt trichter versehenen 1-1-Kolben werden 30 g (0,2 Mol) 7 g Thionylchlorid und einige Tropfen Dimethylf orm-Pipendmoathylamin in 100 ml Methylathylketon ge- 40 amid hinzu Dann wird 5 Stunden auf dem Wasserbad lost Bei einer Temperatur zwischen 0 und 5⁰C wird erhitzt. Anschließend treibt man das Benzol und überaus dem Tropftrichter unter Ruhren eine Losung des schussiges Thionylchlorid aus Man erhalt in quanti-Saurechlorids in 100 ml Methylathylketon zugetropft tativer Ausbeute 9 g 2-Äthoxy-3-chlor-5-diathylsulf-Man laßt das entstandene N-(Piperidmoathyl)-2-meth- amidobenzoylchlond

oxy - 4 - acetamido - 5 - cblorbenzamid - hydrochlond 45 In einen mit Ruhrer, Thermometer und Tropf-2 Stunden stehen, filtriert, versetzt das Gemisch mit trichter versehenen 200-cm³-Kolben bringt man eine 200 ml 5 n-Salzsauie und erhitzt 2 Stunden unter Ruck- Losung von 3 g Diathylaminoathylamin in 20 cm³ fluß, um die Acetylgruppe abzuspalten Nach dem Methylathylketon Sobald die Innentemperatur des Erkalten macht man mit 100 ml 30%iger Natronlauge Kolbens zwischen 0 und 5°C betragt, tropft man eine alkalisch und extiahiert die Base mit Methylenchlorid 50 Losung von 9 g 2-Athoxy-3-chlor-5-diathylsuh'amido-Nach dem Trocknen des Extraktes wird das Methylen- benzoylchlond m 25 cm³ Methylathylketon zu Nach chlond im Vakuum abgetrieben Der Ruckstand wird beendeter Reaktion laßt man die Temperatur auf 2O⁰C m 150 ml absolutem Alkohol gelost und die Losung ansteigen und setzt das Ruhren 3 Stunden fort Das mit der berechneten Menge Salzsaure neutralisiert Hydrochlorid des gebildeten N-(Diathylaminoathyl)-Hierbei knstalhsiert das N-(Pipenduioathyl)-2-meth- 55 2-athoxy-3-cMor-5-diathylsulfamidobenzamids knoxy-4-ammo-5-chlorbenzamid aus Das Produkt wird stalhsiert aus Man zentrifugiert die Substanz ab, abfiltnert, zweimal mit je 25 ml absolutem Alkohol wascht sie auf dem Filter zweimal mit je 15 cm³ Methylgewaschen und an der Luft getrocknet Das Produkt athylketon und trocknet sie Sie ist ein weißer Feststoff, ist em weißer fester Stoff, Fp = 211 bis 212⁰C. Fp = 187°C

60 Beispiel 34

N-(4-Methylpiperaz^Sino-l-athyl)-2-methoxy- , N-iDiathylaminoathyp^methoxy-

4-amino-5-chlorbenzamid 3-thioathyl-4-sulfamido-5-chlorbenzamid

Setzt man nach dem Verfahren des Beispiels 30 In einen mit Ruckflußkuhler versehenen 500-cm^s-

das 2-Methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoylchlorid nut 65 Kolben bringt man 12 g (V28 Mol) 2-Methoxy-3-thio-

Methylpiperazmoathylamin um, so erhalt man athyl-4-sulfamido-5-chlorbenzoesaure und 100 cm³

N-(4-Methylpiperazino-l-athyl)-2-methoxy-4-ammo- Benzol, und man setzt in zwei Portionen 30 g Thionyl-

5-chlorbenzamid; Schmelzpunkt der Base = 206⁰C chlond und 2 cm³ Dimethylformamid hinzu Man

erhitzt das Gemisch 8 Stunden auf dem Wasserbad Dana wird das Losungsmittel ausgetrieben und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilhert. Man erhalt so das 2-Methoxy-3-thioathyl-4-sulfamido-5-chlorbenzoylchlorid, welches man, so wie es ist, fur den folgenden Arbeitsgang verwendet

In einen mit Ruhrer, Thermometer und Tropftrichter versehenen 500-cm³-Dreihalskolben bringt man 5 g Diathylaminoathylamin und 10 cm^a Methylethylketon Man kühlt das Gemisch, bis die Innentemperatur des Kolbens zwischen 0 und 5°C hegt. Unter fortwahrendem Ruhren tropft man das zuvor hergestellte Saurechlorid, gelost in 250 cm³ Methylathylketon, zu Das gebildete Hydrochlond des N-(Diathylammoathyl)-2-methoxy-3-thioathyl-4-sulfamido- 5-chloibenzamids kristallisiert gegen Ende des Zutropfens aus Man laßt 3 Stunden stehen und wascht das Hydrochlond auf dem Filter zweimal nut je 25 cm³ Methylethylketon Das erhaltene Hydrochlond ist ein weißer Feststoff; Fp. = 221 bis 223⁰C. ao

Beispiel 35

N-(Diathylaminoatbyl)-2-methoxy-

5-trifluormethylbenzamid ^e5

In einen nut Ruckflußkuhler versehenen 250-cm³-Kolben bringt man 23 g 2-Methoxy-5-tnfiuormethylbenzoesaure, 46 cm³ Thionylchlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid als Katalysator Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann destilliert man das überschüssige Thionylchlorid ab, wobei man schließlich die restlichen Spuren durch zweimaligen Zusatz von je 50 cm⁸ wasserfreien Benzols austreibt. Nach dem Verdampfen des Benzols erhalt man auf diese Weise 14 g 2-Methoxy-5-tnfluormethylbenzoylchlond

In einen mit Ruhrer, Thermometer und Tropftnchter versehenen 200-cm³-Kolben bringt man eine Auflosung von 12 g N-Diathylanunoathylanun in 30 cm³ Methylethylketon, wobei die Innentemperatur des Kolbens zwischen 0 und 5⁰C hegt Man tropft die zuvor gewonnenen 14 g Saurechlond, gelost in 30 cm* Methylathylketon,zu Das gebildete Hydrochlond des N - (Diathylaminoathyl) - 2 - methoxy - 5 - trifluormethylbenzamids knstalhsiert gegen Ende des Zusatzes aus. Man laßt die Innentemperatur auf 20⁰C ansteigen. Bei dieser Temperatur laßt man dann eine Nacht stehen. Es wird dann zentrifugiert, auf dem Filter zweimal mit 15 cm³ Methylethylketon gewaschen und getrocknet Man erhalt so das Hydrochlond des N-(Diathylaminoathyl) - 2 - methoxy - 5 - trifiuormethylbenzanuds, Fp. = 148^eC

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von substituierten N-(tert.-Ammoalkyl)-benzamiden der allgemeinen Formel

   ,R₁
   CO—NH- W— N^

   60

   Λ-0Α

   Zt V" W / ^

   65

   in der A ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylrest oda;r einen Alkenylrest und W einen niedermolekularen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest bedeutet, X, Y und Z Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkoxyreste, Amino-, Alkylammo- oder Acylaminogrupper, niedermolekulare Acylgruppen, Mercaptorest« der Formel

   ■SR«, worm R

   einen niedermolekularen

   Rest bedeutet, Sulfamidoreste der Formel

   -SO₂N₁R₄R₅

   wonn R₄ und R₅ Was:
   molekulare Alkylreste
   C(HaI)₃ bedeuten, wonn

   lerstoffatome oder meder- oder Reste der Formel Hai die Bedeutung Cl, Br

   oder F hat, darstellen, mj|t der Maßgabe, daß, wenn A em Alkylrest ist, wenigstens einer der Reste X, Y, Z kein Wasserstoff sein darf, und daß, wenn A ein Alkylrest und Y einie Amino- oder Suilf amidogruppe ist, X oder Z kein Wasserstoff sein darf, und daß, wenn A em Alkylresi und Y bzw. Z em Bromoder Chloratom ist, X oder Z bzw. X odei Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben muß, die Reste R₁ und R₂ niedermolekulare Alkylreste bedeuten und die Gruppe ·>— NRjR₂ einen 5- oder öghedrigen heterocyclischen Ring bilden kann, und ihren Salzen bzw. Ampaoniumdenvaten dadurch gekennzeichnet, daß man man sich bekannter Weise ein iDiamin der allgemeinen Formel

   R₁

   H₂N-W-¹N:

   in der R₁, R₂ und W die obige! Bedeutung haben, mit einem substituierten Benzo^lchlorid der allgemeinen Formel

   COCl

   X OA

   in der A, X, Y und Z die vorstehende Bedeutung haben und Z auch eine Nitrogruppe sein kann, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, das erhaltene Hydrochlond <i|es basischen Benzamids gegebenenfalls in die freie Base und diese gegebenenfalls in em Salz od^r eine Ammoniu cnverbindung überfuhrt, wobei man, falls Z eine Nitrogruppe bedeutet, die freie| Base reduziert und diese dann gegebenenfalls in |em Salz oder eine Ammoniumverbindung überfuhrt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Chemical Abstracts, Bd. 52; (1958),
   b.

   Spalte

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