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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamidochinazolinderivaten und von deren Metallsalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Verbindungen, die bei der Verhütung und Behandlung von durch Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen therapeutisch wirksam sind.
Diese Substanzen sind die 2-substituierten 4-Sulfanilamidochinazoline der allgemeinen Formel I :
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worin R bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und eine Alkylmercaptogruppe, eine Alkenoxygruppe, eine Alkoxygruppe, eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkoxygruppe oder eine einwertige aliphatische Gruppe, die unsubstituiert ist oder einen Alkoxysubstituenten enthält, bedeutet, R4 für Wasserstoff oder eine aliphatische Acylgruppe die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, steht und R5 Wasserstoff, eine in einer der Stellungen 5,6, 7 oder 8 des Chinazolinringes gebundene Methyl-, Methoxygruppe oder so gebundenes Chlor symbolisiert, und von deren pharmazeutisch verträglichen Salzen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Sulfanilamidochinazolinderivate stellen eine brauchbare und wertvolle Ergänzung der Gruppe der schwefelhaltigen Arzneimittel dar. Sie besitzen jedoch gegenüber ähnlichen Vertretern dieser Arzneimittelklasse beträchtliche Vorteile. Bei der oralen Verabreichung werden höhere und länger anhaltende Blutkonzentrationen in Säugetieren erreicht. Ferner besitzen sie eine geringe Giftigkeit. Sie werden in den verschiedenen Körpergeweben, das Gehirn ausgenommen, weitgehend verteilt und dort für eine beträchtliche Zeitdauer zurückgehalten. Sehr beschränkte Mengen dieser Arzneimittel diffundieren auch in das Gehirngewebe. Die nach der Verabreichung im Harn auftretenden Konzentrationen sind sehr gering, während die Gewebekonzentrationen in den Nieren und in andern Organen sehr gross sind.
Bei der Verabreichung dieser Substanzen erfolgt offenbar eine schnelle Zirkulation auf oder innerhalb der roten Blutkörperchen als auch im Blutserum, wobei beträchtliche Fäkalkonzentrationen erhalten werden. Als Folge dieser Kombination von pharmazeutischen Eigenschaften besitzen diese neuartigen schwefelhaltigen Arzneimittel bei der therapeutischen Verabreichung grosse Vorteile, die teilweise auf die geringere Häufigkeit von Nebenwirkungen, auf den grösseren Sicherheitsbereich und auf die geringeren, weniger häufigen Dosierungen bei der Verabreichung zurückzuführen sind. Eine Anzahl von Vertretern dieser Reihe sind sowohl therapeutisch als auch prophylaktisch stärker wirksam als die bisher bekannten Produkte.
Die erfindungsgemäss hergestellten Sulfanilamidochinazolinderivate werden in Dosierungen zwischen 5 und 250 mg/kg Körpergewicht je Tag oral oder parenteral verabreicht. Die Mittel können Tabletten oder Kapseln, die 50-500 mg des wirksamen Bestandteils enthalten, oder auch verschiedenartigen flüssigen Mitteln, wie Elixieren, Suspensionen, Lösungen u. dgl., einverleibt werden, die für parenterale oder für die orale Verwendung in der Kinderheilkunde geeignet sind. Für den zuletzt angegebenen Zweck können sie Mitteln einverleibt werden, die 25-125 mg/cm3 enthalten. Sie können auch zusammen mit andern Arzneimitteln, z. B. mit Antibioticis, zu denen u. a. die Penicilline und die Tetracycline gehören, mit entzündungshemmenden oder antipyretischen Arzneimitteln, zu denen die Salicylate u. dgl. gehören, verabreicht werden.
Zu den vorzugsweise verwendeten Verbindungen, wie sie gemäss der vorliegenden Erfindung erhalten werden, gehören Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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worin R2'entweder eine Methyl- oder Methoxygruppe und R4'entweder ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe oder eine Propionylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Metallsalze.
Zu den pharmazeutisch verträglichen Metallsalzen sowohl der allgemeinen Gruppe der erfindunggemäss hergestellten Sulfanilamidochinazolinderivate als auch der oben angegebenen bevorzugten Untergruppe gehören die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Zink-, Magnesium- und Aluminiumsalze. Der hier verwendete Ausdruck pharmazeutisch verträglich"soll Metalle bezeichnen, die in den Dosierungen nicht giftig sind, die bei der Verabreichung der neuen Produkte erforderlich sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II stellen eine bevorzugte Untergruppe dar, weil sie, wie bei Tierversuchen gefunden wurde, eine starke antibakterielle Wirksamkeit und eine geringe Giftigkeit aufweisen sowie die oben angegebenen pharmakologischen Eigenschaften gewöhnlich in verstärktem Masse besitzen.
Zu bevorzugten gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen gehören 2-Methoxy-4-sulfanil- amidochinazolin, dessen Natriumsalz und dessen N4-Acetylderivat. Die zuletzt angegebene Verbindung ist unter den N4-acetylierten schwefelhaltigen Arzneimitteln einmalig, weil sie therapeutisch voll wirksam ist und sogar eine verstärkte Wirksamkeit besitzen kann. Diese Verbindung wird offenbar in vivo schnell entacetyliert und ist bei physiologischen pH-Werten wasserlöslich. Das Natriumsalz ist angesichts seiner hohen Wasserlöslichkeit bei einem pH-Wert von 8 bis 9 ein sehr zweckmässiges Produkt, das für intravenöse Anwendung geeignet ist.
Die N4-Acylderivate der bekannten schwefelhaltigen Arzneimittel sind biologisch inaktive Substanzen, die für eine therapeutische Verwendung vollkommen ungeeignet sind. Die vorgeschlagenen N4-Acylderivate sind nicht mit den NI-Acetylderivaten von bestimmten, schwefelhaltigen Arzneimitteln zu verwechseln, die eine gewisse Verwendung für therapeutische Zwecke erlangt haben.
Die neuen Verbindungen werden gemäss der Erfindung hergestellt, indem eine Verbindung der all-
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in der X eine Alkoxy-, Alkenoxy-, eine alkoxysubstituierte Alkoxy- oder eine Alkylmercaptogruppe ist und R 2 und R 5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalisalz (z. B. einem Natrium-, Kaliumoder Lithiumsalz) einer Verbindung der allgemeinen Formel IV a :
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in der R4 die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise in Gegenwart eines polaren organischen Verdünnungsmittels bei einer Temperatur von 80 bis 1550 C, umgesetzt und erforderlichenfalls das so erhaltene Sulfanilamidochinazolinderivat der Formel I mittels einer Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt wird.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 80 und 155 C, vorzugsweise während einer oder mehrerer Stunden bis zu einigen Tagen vorgenommen. Die Verwendung von Verdünnungsmitteln, zu denen inerte organische Flüssigkeiten gehören, erleichtert die Handhabung des Umsetzungsgemisches. Für diesen Zweck werden insbesondere Verdünnungsmittel verwendet, die bei der Umsetzungstemperatur für die Umsetzungsteilnehmer Lösungsmittel sind. Zu diesen gehören die polaren organischen Flüssigkeiten, wie die Alkanole, die Glykole und die mehrwertigen Alkohole und deren Äther.
Bei der Herstellung der neuen Produkte, in denen R eine Alkoxygruppe oder eine durch eine Alkoxygruppe substituierte-Alkoxygruppe ist, werden als Ausgangsmaterial vorzugsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet, in der X eine Alkoxygruppe oder eine durch eine Alkoxygruppe substituierte Alkoxygruppe, z. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, ss-Methoxyäthoxygruppe od. dgl., ist.
Die neuen alkoxysubstituierten Alkoxyverbindungen können auch durch eine Alkoholaustauschumsetzung hergestellt werden, wobei eine einfache 2-Alkoxyverbindung in Gegenwart einer Alkalimetallbase, wie Kaliumäthoxyd oder Natriummethoxyd, in einem Monoäther des Äthylenglykol, Propylen-
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glykols u. dgl., erhitzt wird, so dass der 2-Alkoxysubstituent durch eine dem Lösungsmittel entsprechende alkoxysubstituierte Alkoxygruppe ersetzt wird. In einigen Fällen werden diese alkoxysubstituierten Alkoxyprodukte bei der Herstellung einfacher alkoxysubstituierter Verbindungen als Nebenprodukte erhalten, wenn ein Glykolmonoäther als Lösungsmittel verwendet worden ist.
Bei der Herstellung der 2-kohlenwasserstoffsubstituierten 4-Sulfanilamidochinazoline und der alkoxy- substituierten Kohlenwasserstoffanaloga dieser Verbindungen werden zwecks Erreichung der grössten Ausbeuten vorzugsweise die 4-alkylmercaptosubstituierten Chinazoline der allgemeinen Formel III als Ausgangsmaterial verwendet, in der X eine Alkylmercaptogruppe ist. Die Umsetzung erfolgt praktisch unter den gleichen Bedingungen, die oben für die Herstellung der 2-Alkoxyverbindungen beschrieben worden sind. Die in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung substituierten Verbindungen werden aus einem entsprechenden Ausgangsmaterial hergestellt, das den geeigneten Substituenten am Benzolkern trägt. Diese und andere Verbindungen der Formel III werden in an sich bekannter Weise gewonnen.
Die N4-Acylderivate (Formel I, worin R4 Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl od. dgl. bedeutet) werden entweder nach den oben angegebenen Verfahrensweisen, bei denen als Ausgangsmaterial ein geeignet substituiertes Sulfanilamidsalz verwendet wird, oder durch direkte Acylierung des in 2-Stellung geeignet substituierten 4-Sulfanilamidochinazolinproduktes gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt. Wegen der dabei erhaltenen hohen Ausbeuten und der verhältnismässig einfachen Methodik wird die zuletzt angegebene Arbeitsweise vorzugsweise verwendet. Die direkte Acylierung erfolgt durch Behandeln des Sulfanilamidochinazolins mit einem Acylierungsmittel, z. B. dem Anhydrid oder Halogenid, insbesondere Chlorid, der gewünschten Säure oder mit einem gemischten Anhydrid derselben mit einem Carbonsäuremonoester.
In den folgenden Beispielen werden verschiedene Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutert.
Bei der Umsetzung eines geeignet substituierten 4-Alkoxy-oder 4-Alkylmercaptochinazolins mit Alkalisalzen von Sulfanilamid nach den folgenden Beispielen 1 bis 12 ist besonders die Verwendung von Natriumsulfanilamid erläutert worden. Bei diesen Verfahrensweisen können jedoch in gleicher Weise auch Lithiumsulfanilamid und Kaliumsulfanilamid verwendet werden. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt in bekannter Weise, wobei z. B Kaliumäthylat, Kalium-tert. butylat oder Lithiumamid in einem wasserfreien Lösungsmittel mit Sulfanilamid umgesetzt wird.
Beispiel 1 : 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin.
Ein 500 cm3 fassender Rundkolben, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet und gegen Feuchtigkeit durch ein Kalziumchloridtrockenrohr geschützt ist, wird mit einer frisch hergestellten Lösung von 3, 93 g metallischem Natrium in 100 cm3 absolutem Methanol beschickt, worauf 29, 4 g Sulfanilamid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt, worauf die Lösung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft wird. Der weisse Rückstand von Natriumsulfanilamid wird in 200 cm3 Methylcellosolve gelöst, worauf 32, 5 g 2, 4-Dimethoxychinazolin zugesetzt werden und die Lösung unter Rühren 6t Stunden unter Rückflusskühlung gekocht wird. Die Lösung wird dann abgekühlt und im Vakuum bis auf 125 cm3 eingedampft, worauf der Rückstand abgekühlt und in 500 cm3 destilliertes Wasser gegossen wird.
Die erhaltene klare bernsteinfarbene Lösung wird mit ln-Salzsäure neutralisiert. Die sich bildende braune amorphe Abscheidung wird absetzen gelassen und durch Dekantieren von der überstehenden Flüssigkeit getrennt, worauf der Rückstand in 150 cm3 95%igem Äthanol suspendiert wird. Beim Abfiltrieren werden 11, 3 g einer weissen amorphen Festsubstanz mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 2300 C erhalten. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthylenglykolmonomethyläther und zweimaligem Umkristallisieren aus wässerigem N, N-Dimethylformamid werden 5, 8 g des gewünschten Produktes in Form von hellgelb gefärbten Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 249 bis 251 C erhalten.
Die oben beschriebene Umsetzung kann auch unter Rückflusskühlung kochendem Äthanol als Lösungsmittel durchgeführt werden. Zwecks Erzielung einer gleichen Ausbeute des Produktes ist hiebei eine etwas länger Reaktionszeit erforderlich.
2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin ist eine weisse kristalline und geschmacklose Festsubstanz.
Bei Raumtemperatur beträgt die Wasserlöslichkeit dieser Verbindung in einem wässerigen Phosphat- puffer mit einem pH-Wert von 7, 4 5, 5 mg/100 cm3. In einem wässerigen Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 5, 5 beträgt die Löslichkeit 4, 5 mg/100 cm3. Ihre Löslichkeit in Chloroform ist drei-bis viermal so gross wie ihre Löslichkeit in Wasser. In nichtgepufferten wässerigen Lösungen mit einem pH-Wert von 2, 5 bis 6, 0, deren pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure oder von Natriumhydroxyd eingestellt worden
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in einem Anteil zugesetzt. Dabei erfolgt eine schwach exotherme Umsetzung. Das Gemisch wird dann 45 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und schliesslich unter Rühren 30 Minuten in einem Wasserbad auf 45-500 C erwärmt.
Nach weiterem 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Kolben in Eis abgekühlt und die gebildete Festsubstanz abfiltriert. Der Filterkuchen wird in 50 cm3 Wasser suspendiert und erneut abfiltriert, worauf mit Wasser und dann mit Äther gewaschen wird. Die Verbindung
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wird aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt in Form des Monohydrats mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 242 C erhalten wird.
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In einer wässerigen Lösung, deren pH-Wert durch Natriumhydroxyd auf 7, 35 eingestellt worden ist, beträgt die Löslichkeit 31 mg/100 cm3. Der Verteilungskoeffizient dieser Verbindung zwischen Chloroform und Wasser hat bei einem pH-Wert von 1 bis 2 und einem pH-Wert von 7, 6 einen Wert von 1.
Beispiel 3 : Natrium-2-methoxy-4-sulfanilamidochinazolin.
Eine Lösung von Natriummethylat wird durch Lösen von 3, 165 g (0, 1377 g-Atom) Natrium in 250 cm3 Methanol hergestellt. 45, 5 g (0, 1377 Mol) 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin werden zugesetzt, wobei sich eine hellbernsteinfarbene Lösung bildet, die 1 Stunde bei Raumtemperatur vermischt, zwecks Entfernung von unlöslichem Material filtriert und dann unter Rühren mit 1500 cm wasserfreiem Ätherverdünnt wird. Das gewünschte Natriumsalz wird dabei als bernsteinfarbene, körnige Festsubstanz abgeschieden. Dieses Material wird durch Lösen in 200 cm3 Methanol, Behandeln der Lösung mit Entfärbungskohle, Abfiltrieren der Aktivkohle und Verdünnen des Methanolfiltrats mit wasserfreiem Äther gereinigt.
Dabei wird eine geringe Menge eines bernsteinfarbenen Öls abgeschieden. Nach dem Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit wird das Produkt auskristallisieren gelassen. Das sich dabei abscheidende kristalline Mononatriumsalz wird abfiltriert und getrocknet, wobei 36, 3 g (75%) dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 287 bis 289 C erhalten werden.
Andere Metallsalze werden in der gleichen Weise hergestellt, indem bei dieser Verfahrensweise Natriummethylat durch geeignete Basen ersetzt wird. Beispiele für geeignete Basen sind Kaliumäthylat, Kalziumhydrid, Aluminiumsopropylat u. dgl. Nach einer anderen Verfahrensvariante können diese und andere Salze, wie die Magnesium- und Zinksalze, durch Umlagerungsverfahren in Lösung aus dem Natriumsalz hergestellt werden, wobei ein Lösungsmittel, wie Wasser oder ein Alkohol, verwendet wird, in dem das gewünschte Salz unlöslich ist.
Beispiel 4 : 2n-Propoxy-4-sulfanilamidochinazolin.
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828, 83 g (0, 117 Mol) 2, 4-Di-n-propoxychinazolin gegeben. Die Lösung wird 27 Stunden unter Rühren und Rückflusskühlung gekocht, während sie gegen die Aussenluft geschützt wird. Die Lösung wird im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt und dann mit 300 cm3 Wasser verdünnt. Das nichtumgesetzte 2, 4-Di-n-propoxychinazolin und andere Verunreinigungen werden dann durch Extrahieren der wässerigen Lösung mit 3 Anteilen zu je 200 cm3 Äther entfernt.
Die wässerige gereinigte Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf das in einer Menge von 16 g (38%) abgeschiedene Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird ; Schmelzpunkt 204-208 C. Es wird aus einem Mcthanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei die reine kristalline Substanz mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 217 C erhalten wird.
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und dann 1, 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedene Festsubstanz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das dabei erhaltene Rohprodukt wird zweimal aus einem Dimethylformamid/ Wassergemisch (Verhältnis 1 : 1) umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 250 C erhalten wird.
Beispiel 6 : 2- (ss-Methoxyäthoxy)-4-sulfanüamidochinazolin.
Eine Lösung von 0, 1 Mol 2, 4-Di- (ss-methoxyäthoxy) -chinazolin und 0, 10 Mol des Natriumsalzes von Sulfanilamid in etwa 200 cm3 Äthylenglykolmonomethyläther wird hergestellt und 96 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Die Lösung wird dann im Vakuum auf etwa 100 cm eingeengt und mit 500 cm 3 Wasser verdünnt. Das verdünnte Konzentrat wird dann mit drei Anteilen von je 100 cm3 Äther extrahiert. Die wässerige gereinigte Lösung wird dann bis zu einem pH-Wert von 6 angesäuert, in einem Eisbad gekühlt, worauf die abgeschiedene hellbernsteinfärbene Festsubstanz abfiltriert wird.
Dieses Material wird aus einem 2-Methoxyäthanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei das reine kristalline 2- (ss-Me- thoxyäthoxy)-4-sulfanilamidochinazolin in Form des Monohydrats mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 185 C erhalten wird.
Beispiel 7 : 2-Methyl-4-sulfanilamidochinazolin.
Ein Gemisch aus 14, 1 g (0, 074 Mol) 2-Methyl-4-methylthiochinazolin und 15, 8 g (0, 0815 Mol) Natriumsulfanilamid wird unter Rühren in 200 cm3 siedendem Dimethylformamid erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird durch ein Kalziumchloridtrockenrohr gegen Luftfeuchtigkeit geschützt. Das Erhitzen wird 6 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 3 1 Wasser verdünnt, worauf das sich abscheidende dunkle gummiartige Material durch Filtrieren entfernt wird. Das Filtrat wird dann mit 41 Wasser verdünnt, mit ln-Salzsäure neutralisiert und 1 Stunde zwecks Auskristallisierens des Produktes auf Raumtemperatur gehalten.
Das sich in Form einer gelben Festsubstanz abscheidende feste Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 14, 5 g (62%) 2-Methyl-
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4-sulfanilamidochinazolin mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 249 C erhalten werden. Dieses Produkt wird aus warmem Methylcellosolve, das bis zum beginnenden Kristallisieren Wasser enthält, und dann aus Dimethylformamid umkristallisiert, das bis zum beginnenden Kristallisieren Wasser enthält. Das reine kristalline Material wird nach dem Abkühlen aus der kristallisierenden Lösung abgetrennt, gewaschen und getrocknet, wobei 5, 3 g (23%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 282 bis 284 C erhalten werden.
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unter Rückflusskühlung gekocht (Umsetzungstemperatur 85 C).
Nach Aufsetzen eines für die Destillation eingerichteten Kühlers wird etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens abdestilliert. Das Konzentrat wird in einem Eisbad abgekühlt und in 250 cm3 Wasser gegossen. Die Verunreinigungen werden durch
Extrahieren dieser Lösung mit zwei Anteilen von je 150 cm3 Äther entfernt, worauf die wässerige gereinigte
Lösung mit verdünnter Salzsäure neutralisiert wird, wobei 21, 4 g (79, 5%) des Rohproduktes mit einem
Schmelzpunkt von 210 bis 227 C erhalten werden. Dieses Material wird aus heissem Dimethylformamid, das eine zwecks Einleitung der Kristallisation ausreichende Menge Wasser enthält, umkristallisiert. Das gereinigte Produkt, das einen Schmelzpunkt von 259 bis 2610 C besitzt, wird in einer Gesamtausbeute von 32% gewonnen.
Beispiel 9 : 2, 7-Dimethoxy-4-sulfanilamidochinazolin.
Eine Lösung von Natriummethoxyd wird durch Lösen von 3, 56 g (0, 155 g-Atom) Natrium in 95 cm3 absolutem Methanol hergestellt. 25, 5 g (0, 155 Mol) Sulfanilamid werden dann unter Rühren in die Lösung gebracht, wobei eine dicke Paste gebildet wird. 230 cm3 Äthylenglykolmonomethyläther werden dann dem Gemisch zugesetzt, das bis zur Bildung einer klaren Lösung gerührt wird. 34, 0 g (0, 155 Mol) 2, 4, 7Trimethoxychinazolin werden dann in die Lösung gebracht, die 72 Stunden unter Rühren zum Sieden (85 C) erhitzt wird. Ein zum Destillieren eingerichteter Kühler wird aufgesetzt, worauf das Lösungsmittel solange abdestilliert wird, bis die Lösungstemperatur 1000 C erreicht. Das Gemisch wird dann weitere 24 Stunden unter Rückflusskühlung erhitzt.
Das Umsetzungsgemisch wird dann in einen grossen Becher gegossen, der 100 g gestossenes Eis enthält, worauf die erhaltene Masse mit 1 1 kaltem Wasser verdünnt wird. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 5 gebracht. Das Produkt wird dabei als Öl abgeschieden, von dem die überstehende Flüssigkeit durch Dekantieren abgetrennt wird. Das Öl wird zwecks Verfestigung mit 200 cm3 absolutem Methanol behandelt. Das Rohprodukt wird dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 7, 5 g (13, 3%) des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 230 C erhalten werden. Das reine kristalline Material, das einen Schmelzpunkt von 230 bis 232 C besitzt, wird durch zweimaliges Umkristallisieren des Rohproduktes aus wässerigem Dimethylformamid erhalten.
Beispiel 10 : 2-Methoxy-6-methyl-4-sulfanilamidochinazolin.
Eine Lösung von 8, 78g (0, 042 Mol) 2, 4- Dimethoxy-6-methylchinazolin und 8, 37 g (0, 043 Mol) Natriumsulfanilamid in einem Lösungsmittelgemisch aus 70 cm3 2-Methoxyäthanol und 40 cm3 Methanol wird 66 Stunden unter Rückflusskühlung (Umsetzungstemperatur 83-84 C) gekocht. Ein Anteil des Lösungsmittels wird dann zwecks Erzielung einer höheren Umsetzungstemperatur (920 C) ab destilliert, worauf das Umsetzungsgemisch weitere 104 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht wird. Die Hälfte des Lösungsmittels wird dann abdestilliert, worauf der Rückstand mit 100 cm3 Wasser verdünnt wird.
Die neutralen und sauren Produkte werden durch Extrahieren mit zwei Anteilen von je 100 cm3 Äther entfernt, worauf die wässerige Phase mit verdünnter wässeriger Salzsäure neutralisiert wird. Nach gründlichem Kühlen der neutralisierten wässerigen Lösung wird das Rohprodukt abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 7, 32 g (49%) des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 238 C erhalten werden. Das gereinigte Produkt, das einen Schmelzpunkt von 243 bis 244, 50 C besitzt, kann durch Umkristallisieren aus wässerigem Dimethylformamid erhalten werden.
Beispiel 11 : 2-Methylthio-4-sulfanilamidochinazolin.
Eine Lösung von 0, 31 Mol 2, 4-Bis- (methylthio)-chinazolin und 0, 031 Mol Natriumsulfanilamid in 50 cm3 2-Methoxyäthanol sowie 30 cm3 Methanol wird 24 Stunden unter Rückflusskühlung (Umsetzungtemperatur 83 C) gekocht. Die Umsetzungstemperatur wird dann durch Abdestillieren eines Anteils des Lösungsmittels auf 100 C erhöht, worauf weitere 96 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht wird.
Das Produkt wird durch Einengen des Umsetzungsgemisches auf etwa 30 cm3, Verdünnen mit einem gleichen Volumen Wasser und Entfernen von neutralen und basischen Substanzen durch Extrahieren mit Äther gewonnen. Die wässerige gereinigte Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, worauf das sich abscheidende Produkt abfiltriert und in einer Menge von 2, 13 g (20%) gewonnen wird.
Das Proiukt wird aus wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei das gereinigte Produkt mit einem
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CJe 0, 1 Mol 2, 4-Di- (n-hexyloxy)-chinazolin und Natriumsulfanilamid werden in 200 cm3 siedendem Methylcellosolve nach Beispiel 5 120 Stunden bei Siedetemperatur umgesetzt. 2- (n-Hexyloxy) -4-sulf- l11ilamidochinazolin wird in der oben beschriebenen Weise aus dem Umsetzungsgemisch gewonnen, indem
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das Unisetzungsgemisch eingeengt, nüt Wasser verdünnt, die unlöslichen Bestandteile entfernt werden und das Filtrat neutralisiert wird.
Für einige der neuen Verbindungen sind in der Tabelle die Löslichkeitswerte sowie die durch Verteilungsversuche ermittelten Verteilungswerte dieser Substanzen zwischen Chloroform und Wasser angegeben worden.
Tabelle :
Löslichkeitswerte.
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<tb>
<tb>
Bei <SEP> Löslichkeit <SEP> (mg/cm3)1) <SEP> Chloroform/Wasser-VertelI <SEP> lung <SEP> 2) <SEP>
<tb> Bezeichnung <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> spiel <SEP> I <SEP> Phosphatpuffer <SEP>
<tb> Nr. <SEP> CHCl3 <SEP> pH <SEP> 5,5 <SEP> pH <SEP> 7,4 <SEP> pH <SEP> 3,6 <SEP> pH <SEP> 5,5 <SEP> pH <SEP> 7,4 <SEP> pH <SEP> 8,2
<tb> 2-Methoxy-4-sulfanilamidochinazolin......... <SEP> 1 <SEP> 0,19 <SEP> 0,045 <SEP> 0,055 <SEP> 78 <SEP> 89 <SEP> 58 <SEP> 36
<tb> 2-Methyl-4-sulfanilamidochinazolin........... <SEP> 7 <SEP> 0, <SEP> 118 <SEP> 0, <SEP> 023 <SEP> 0, <SEP> 024 <SEP> 84 <SEP> 3) <SEP> 78 <SEP> 78 <SEP> 23
<tb> 2-Methoxy-6-chlor-4-sulfanilamidochinazolin.. <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 09 <SEP> I <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> 95 <SEP> 89 <SEP> 31 <SEP> 74
<tb> 2, <SEP> 7-Dimethoxy-4-sulfanilamidochinazolin......
<SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 89 <SEP> 85 <SEP> 70 <SEP> etwa
<tb> 57
<tb> 1) <SEP> Durch <SEP> 2stüadiges <SEP> Einstellenlassen <SEP> des <SEP> Gleichgewichts <SEP> zwischen <SEP> einem <SEP> Überschuss <SEP> der <SEP> gelösten <SEP> Substanz
<tb> und <SEP> dem <SEP> Lösungsmittel <SEP> bei <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> C <SEP> gemessen <SEP> : <SEP> Menge <SEP> der <SEP> gelösten <SEP> Substanz <SEP> in <SEP> der <SEP> überstehendenLösungbestimmt.
<tb>
2) <SEP> Durch <SEP> Einstellenlassen <SEP> des <SEP> Gleichgewichts <SEP> zwischen <SEP> einer <SEP> wässerigen <SEP> Pufferlösung <SEP> und <SEP> Chloroform
<tb> bestimmt <SEP> ; <SEP> angegeben <SEP> in <SEP> der <SEP> in <SEP> der <SEP> Chloroformphase <SEP> in <SEP> % <SEP> gelösten <SEP> Menge.
<tb>
3) <SEP> PH <SEP> 4, <SEP> 7. <SEP>
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfanilamidochinazolinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und eine Alkylmercapto-, Alkenoxy-, Alkoxy-, eine alkoxysubstituierte Alkoxygruppe, eine einwertige aliphatische Gruppe oder eine alkoxysubstituierte einwertige aliphatische Gruppe ist, R4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält und R5 eine in einer der Stellungen 5,6, 7 oder 8 des Chinazolinringes gebundene Methyl- oder Methoxygruppe, ein so gebundenes Chloratom oder ein Wasserstoffatom bedeuten, und von deren Metallsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel III :
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in der X eine Alkoxy-, Alkenoxy-, eine alkoxysubstituierte Alkoxy- oder eine Alkylmercaptogruppe ist und R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalisalz einer Verbindung der allgemeinen Formel IV a :
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in der R4 die oben angebene Bedeutung hat, vorzugsweise in Gegenwart eines polaren organischen Verdünnungsmittels bei einer Temperatur von 80 bis 155 C, umgesetzt und erforderlichenfalls das so erhaltene Sulfanilamidochinazolinderivat der Formel I mittels einer Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt wird und dass eine derart gewonnene freie Base, in welcher R4 ein Wasserstoffatom ist, oder ein Salz derselben, gewünschtenfalls mit einem Acylierungsmittel behandelt wird.