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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonneuen6, ll-Dihydrodibenzo) b. e.] thiepin-ll- -on-Verbindungen derFormeln
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oder des (d) -Isomeren oder (l)-Isomeren der Formel (B).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Formel
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in(in welcher Ri, R2 und R jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl, stehen, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie Cl, Br, J und F, oder
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lenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl ; n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 ; Z steht für COOR5, CILORS, CONRS oderCONHOR ; undR bis R5 bedeuten Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Bestimmte Oxepinverbindungen sind auch in der BE-PS Nr. 818055 beschrieben.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen, nämlich diejenigen der Formeln (A) und (B) und das (d)-Säureisomere der Formel (B) haben im Vergleich zu den nächsten bekannten Verbindungen der JA-PS, nämlich 11-Oxo-6,11-dihydrodibenzo[b,e,]thiepin-2-ylpropionsäure bei der Carrageenin-Rattenpfotenbestimmung (die in der JA-PS angewendet wird), wie im folgenden dargestellt, eine wesentlich überlegene entzündungshemmende Wirksamkeit.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden :
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einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff usw., bei einer Temperatur von etwa -300C bis etwa-10 C liefert das 3- (o"-Diazopropionyl)-6, ll-dihydrodibenzo Jb. e.]- thiepin-11-on (9). Diese Reaktion wird vorzugsweise mit ätherischem Diazoäthan bei einer Temperatur von etwa-25 C bis etwa -200C durchgeführt.
Die Umlagerung von (9) in Benzyl- (dl) -2- (6, 11-dihydrodibenzolb. e. Jthiepin-11-on-3-yl) -propionat (10) erfolgt durch Behandlung von (9) mit einem hoch siedenden Alkohol, wie Benzylalkohol, in Anwesenheit eines organischen Amins, wie Collidin, Chinolin, Diäthylanilin usw., bei einer Temperatur von etwa 160 bis 1900C für etwa 1 min bis 1 h, vorzugsweise bei etwa 170 bis 1750C für etwa 2 bis 30 min.
Zur Unterstützung der Herstellung der freien Säure, wie (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e,]thiepin-11- -on-3-yl)-propionsäure (12) in reinerer Form wird die Verbindung (10) zuerst einer basischen Hydrolyse unterworfen, wie sie oben zur Umwandlung von (7) in (8) [oder (2) in (3) ] beschrieben wurde, worauf man mit Dicyclohexylamin behandelt, um Dicyclohexylammonium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo[b,e,]thiepin-11-on-3- -yl)-propionat (11) zu erhalten.
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Die Verbindungen der Formel (12) können auch nach dem folgenden Reaktionssehema hergestellt werden :
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wobei R'für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
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einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetalldialkylamid usw., wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Natriumdimethylamid, in Anwesenheit eines polaren, nichtprotischen Lösungsmittels,
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Dann werden die Verbindungen der Formel (14) zu den freien Säuren der Formel (12) nach dem oben zur Hydrolyse der Verbindung von Formel (7) in Formel (8) beschriebenen Verfahren hydrolysiert.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel (13), in welcher R'für C -Alkyl steht, werden im folgenden beschrieben.
Die (dl)-Misohung von (12) wird nach bekannten Verfahren, z. B. den im folgenden Beispiel 12B be-
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Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und das (d)-Säureisomere der Formel (B) sind als entzün- dungshemmende Mittel, Inhibitoren gegen Verklumpung von Blutplättchen, fibrinolytische Mittel und Ent- spannungsmittel der glatten Muskulatur geeignet und können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden.
Die Verbindungen von Formel (A) und (B), das (d)-Säureisomere der Formel (B) zeigen entzündung- hemmende, analgetische und antipyretische Eigenschaften. Daher sind die diese Verbindungen enthaltenden
Präparate zur Behandlung und Beseitigung von Entzündungen, z. B. solche im muskulärenKnochensystem, in den Knochengelenken, und ändern Geweben, wie Rheuma, Prellungen, Risswunden, Arthritis, Knochenfrak- turen, posttraumatische Zustände und Gicht geeignet. In. Fällen, wo die obigen Erkrankungen Schmerzen und Juck- reiz in Verbindung mit der Entzündung umfassen, eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen zur Er- leichterung dieser Zustände sowie der Entzündung.
Die Verabreichung einer aktiven Verbindung von Formel (A) und (B) und des (d)-Säureisomerender For- mel (B) desselben in einem entsprechenden pharmazeutischen Präparat kann über die üblichen Verab- reichungsweisen für Mittel zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Juckreiz oder deren Prophy- laxe erfolgen, d. h. z. B. oral, parenteral oder örtlich in Form fester, halbfester oder flüssiger Präparate, z. B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Salben usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung genauer Dosen geeigneten Dosierungs- form.
Die Präparate umfassen einen üblichen pharmazeutischen Träger oder ein Streckmittel und eine aktive Verbindung der Formel (A) oder (B) und das (d)-Säureisomere der Formel (B), sie können weiter andere medizinische und pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsmittel usw. umfassen.
Die bevorzugte Verabreichungsweise für die oben genannten Erkrankungen ist oral unter Verwendung geeigneter täglicher Dosen, die entsprechend dem Grad der Erkrankung eingestellt werden können. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 0,05 bis 10 mg aktiver Verbindung der Formel (A) und (B) und des (d)-Säu- reisomeren der Formel (B) pro kg Körpergewicht verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf die Behandlung mit Dosen um 0, 25 bis 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag an. Für eine solche orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht toxisches Präparat durch Einverleibung irgendeines der normalerweise verwendeten Streckmittel, wie pharmazeutischen Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat usw., hergestellt.
Diese Präparate können die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungen usw. annehmen.
Die aktive Verbindung von Formel (A) und (B) und das (d)-Säureisomere der Formel (B) können z. B. unter Verwendung von Polyalkylenglykolen, wie Polypropylenglykol, als Träger zu Suppositorien formuliert werden. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z. B. durch Lösen, Dispergieren usw. einer aktiven Verbindung gemäss oben beschriebener Weise und eines wahlweisen pharmazeutischen Hilfsmittels in einem Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw. zur Bildung einer Lösung oder Suspension hergestellt werden. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel usw., z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw. enthalten.
Die tatsächlichen Herstellungsverfahren dieser Dosierungsformen sind bekannt oder für den Fachmann offensichtlich ; vgl. z. B. Remingtons"Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Comp., Easton, Pa., 14. Aufl. [19701. Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Fall die aktive (n) Verbindung (en) in einer zur Besserung oder Behebung der besonderen, zu behandelnden Erkrankung pharmazeutisch wirksamen Menge gemäss den vorliegenden Angaben.
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als Prophylaxe zur Verhütung eines Beginns der Geburt verabreicht. Diese Verabreichung ist besonders zweckmässig zur Behandlung von Frauen mit früheren spontanen Abortionen, Fehl-oder Frühgeburten, d. h.
Geburten vor der vollen Zeitspanne. Die Verabreichung ist auch zweckmässig, wo klinische Anzeichen be- stehen, dass die Schwangerschaft vor der Zeit beendet werden könnte.
Diese Behandlung kann auch bei Tieren zum Synchronisieren der Geburten einer Gruppe tragender Tie- re auf etwa denselben Zeitpunkt oder etwa die gewünschte Zeit und/oder den Ort verwendet werden, wo die
Geburten leichter gehandhabt werden können.
Die Bezeichnung "Verzögerung der Geburt" bedeutet die durch Verabreichung der Verbindungen von
Formel (A) und (B) und dem (d)-Säureisomeren von Formel (B) verzögerte Geburt nach Beginn der uterinen
Muskelkontraktionen. Der Zustand der Patientin einschliesslich der Zeit innerhalb der Schwangerschaft zu
Beginn der Wehen, deren Schwere und deren bereits erfolgte Dauer beeinflussen die durch Verabreichung der oben genannten Verbindungen erzielten Ergebnisse. Die Wirkung kann z. B. in der verminderten Inten- sität und/oder Dauer der Wehen (wobei der tatsächliche Geburtsakt"verlängert"wird) oder im völligen Ab- bruch der Wehen bestehen.
In jedem Fall wird jedoch die Schwangerschaft verlängert, obgleich in Abhängig- keit vom Zustand der Patientin die Wirkung gering oder, unter entsprechenden Umständen, etwas stärker sein kann. Die Verabreichung kann eine spontane Abortion verhindern, eine für die Mutter leichtere und/oder weniger schmerzvolle Geburt oder das Eintreten der Geburt an einem besseren Zeitpunkt und/oder Ort be- wirken.
In allen Fällen sollte die Verabreichung der Verbindungen von Formel (A) und (B) und des (d)-Säureiso- meren von Formel (B) für die genannten Zwecke der besten und/oder anerkannten medizinischen oder ve- terinärmedizinischen Praxis entsprechen, um für Mutter und Fötus die günstigste Wirkung zu erbringen.
Die Verabreichung sollte z. B. nicht so lange über die volle Schwangerschaft fortgesetzt werden, dass der
Fötus im Uterus stirbt.
Bei der Durchführung der Verfahren wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von
Formel (A) und (B) oder des (d)-Säureisomeren von Formel (B) und der Ester und pharmazeutisch annehm- baren Salze derselben oder eines diese Verbindungen enthaltenden, pharmazeutischen Präparates der Schwangeren oder dem tragenden Tier in üblicher, anerkannter Weise verabreicht. Die Verbindung kann einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren oben angegebenen Verbindungen oder andern pharmazeutischen Mitteln, Trägern, Hilfsmitteln usw. verabreicht werden, u. zw. können Verbindungen oder Präparate oral, parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
Die Verabreichung erfolgt gewöhnlich mit einem die pharmazeutisch aktive Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsmittel enthaltenden Präparat.
Das zu verabreichende pharmazeutische Präparat kann die Form oraler Tabletten, vaginaler oder uteriner Tabletten oder Suppositorien, Pillen, Kapseln, flüssiger Lösungen, Suspensionen usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung der genauen Dosen geeigneten Form, haben. Übliche, nicht-toxische feste Träger umfassen z. B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat usw. Wie erwähnt, kann die aktive Verbindung mit Polyalkylenglykolen, wie Propylenglykol, als Träger zu Suppositorien formuliert werden. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.
B. durch Lösen, Dispergieren usw., einer oben beschriebenen aktiven Verbindung und wahlweiser pharmazeutischer Hilfsmittel in einem Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw., zur Bildung einer Lösung oder Suspension gebildet werden.
Gegebenenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nicht-toxi- scher Hilfssubstanzen, wie Netzmittel und Emulgatoren, pH-Puffer usw., z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Die Herstellungsweise solcher Dosierungsformen ist bekannt oder dem Fachmann offensichtlich ; vgl. z. B. Remingtons."Pharmaceutical Sciences", Mack Publish- ing Comp., Easton, Pa., 14. Aufl., [1970]. Das zu verabreichende Präparat oder die Formulierung enthält in jedem Fall die wirksame (n) Verbindung (en) in einer zur Verzögerung des Geburtsbeginns oder zur Hinauszögerung der Geburt nach Einsetzen der Wehen wirksamen Menge.
Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 5 bis etwa 250 mg aktiver Verbindung pro kg Körpergewicht verabreicht, wobei die Verabreichung als Einzeltagesdosis oder bis zu drei-oder viermal in regelmässigen Dosen über den Tag verteilt erfolgen kann.
Selbstverständlich hängt die verabreichte Menge an aktiver Verbindung von ihrer relativen Wirksamkeit ab.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Falls notwendig, wurden die Beispiele zur Herstellung von weiterem Material für spätere Beispiele wiederholt ; und falls nicht anders angegeben, erfolgten die Reaktionen bei Zimmertemperatur (d. h. 20 bis 300C).
Beispiel l : a) 200 g Nitroterephthalsäure (a) wurden inl l Isopropanol gelöst und diese Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt und 3 Tage zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit wurde Chlorwasserstoff gelegentlich
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in die Lösung geleitet, um dessen Konzentration aufrecht zu erhalten. Dann wurde die Reaktionslösung abgekühlt, und nach Abdampfen des Isopropanols unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der in 500 cm3 Methylenchlorid gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit 10%igem wässerigem Natriumcarbonat gewaschen und die erhaltene organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man eine Ausbeute von 245 g (87, 4%) Diisopropylnitroterephthalat (1) als Öl.
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-5,27 (1H, 7 Linien), 7,71 (1H, d), 8, 24 (1H, dd),
8, 43 ppm (1H, d). b) 5, 1 g Natriumhydrid wurden langsam zu zu einer auf-20 C gekühlten Lösung aus 23,5 em3 Benzyl- mercaptan in 100 cm3 Dimethylformamid zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde auf -300C abgekühlt, dann wurden 53 g Diisopropylnitroterephthalat (1) in 100 cm Dimethylformamid zugefügt.
Nach 1 h bei -300C und 2 h bei 0 C wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, der Niederschlag abfil- triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 77 bis 92% rohes Diisopropyl- (benzylthio)- - terephthalat (2) ; diese Probe zeigte nach Umkristallisation aus Pentan einen Fp. von 70 bis 71 C. c) Das in Beispiel 2 erhaltene rohe Diisopropyl- (benzylthio)-terephthalat (2) wurde mit 500 cm3 Metha- nol, 25 g Kaliumhydroxyd und 50 cm3 Wasser 2 h zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktions- mischung auf ein kleines Volumen konzentriert, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und durch Diätome- enerde (Celite) filtriert.
Das so erhaltene Filtrat wurde mit 4 N Salzsäure angesäuert und der ge- bildete Niederschlag abfiltriert und in einem Ofen bei 90 bis 1000C getrocknet; so erhielt man 45 g (87%) (Benzylthio)-terephthalsäure (3) mit einem Fp. von 299 bis 3000C. d) 10 g (Benzylthio)-terephthalsäure (3) wurden mit 10 cm3 Thionylchlorid behandelt und die Reaktions- mischung 4 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids unter Va-' kuum wurde der erhaltene Rückstand mit Hexan aufgeschlämmt und das feste Produkt abfiltriert.
So erhielt man 10, 2 g (92%) (Benzylthio)-terephthalychlorid (4) mit einem Fp. von 1580C. e) 10, 2 g (Benzylthio)-terephthalylchlorid (4) in 100 cm3 Methylenchlorid wurden zu einer Lösung aus
14, 75 g Aluminiumchlorid in 100 cm3 Methylenchlorid mit 10, 51 cm3 Nitromethan zugefügt. Nach
5 h bei 250C wurden 16, 5 cm3 gesättigtes wässeriges Natriumchlorid unter heftigem Rühren zuge- fügt. Die ausgefallenen anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat zu einem festen Rück- stand zur Trockne eingedampft, der mit Äther aufgeschlämmt wurde.
Die Ätheraufschliimm ung wurde filtriert und lieferte 7, 0 g (70,7%) 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-carbonylchlorid (5) mit einem Fp. von 119 bis 1200C. f) Eine Lösung aus 11 g 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-carbonylchlorid (5) in 100 cm3 Me- thylenchlorid wurde langsam zu überschüssigem Diazomethan (hergestellt aus 20 g N-Nitroso-N- - methylenharnstoff) in 200 cm 3 Ätherlösung zugefügt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung durch
Abdestillieren des Lösungsmittels auf etwa 50 cm3 konzentriert. Nach dem Abkühlen wurde die Re- aktionsmischung filtriert und lieferte einen Rückstand von 9, 5 g (85%) 3-Diazoacetyl-6,11-dihydrodi- benzo) b. e.] thiepin-ll-on (6) mit einem Fp. von 153 C u.
Zers. g) 9, 5 g Diazacetyl-6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on (6) wurden in 500 cm3 Methanol suspen- diert und die Suspension unter heftigem Rühren zum Rückfluss erhitzt. Innerhalb von 50 min wurden
2 g Silberbenzoat (in 20 cm3 Methanol suspendiert) in Anteilen von 2 cm3 zugefügt. Die Reaktions- mischung wurde 15 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das Lösungsmittel abgepumpt. Nach Chro- matographie des Rückstandes auf 400 g Kieselsäuregel erhielt man 7 g Methyl-6, 11-dihydrodibenzo- [b. e. Jthiepin-11-on-3-acetat (7) mit einem Fp. (Äther) von 100 bis 1010C.
Wurden im Verfahren dieses Beispiels an Stelle von Methanol andere Alkylalkohole mit 2 bis 12 Koh- lenstoffatomen verwendet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen :
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h) 7, 0 g Methyl-6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-acetat (7) wurden mit 200 cm3 Methanol ge- rührt, und es wurde eine Lösung aus 2, 0 g Kaliumhydroxyd in 5 cm3 Wasser zugefügt. Nach 1 hwurde die Lösung durch Filtrieren geklärt und das Filtrat mit 3N wässeriger Salzsäure angesäuert und mit
400 cm3 Wasser verdünnt.
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Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, in einem Ofen bei etwa 800C getrocknet und aus Ben- zol/Hexan umkristallisiert ; so erhielt man 5, 6 g 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-essig- säure (8) mit einem Fp. von 154 bis 1550C. Akute orale Toxizität (LD50) 1190 mg ; kg.
Wenn man an Stelle von Methyl-6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-acetat die andern 3-Ester von Beispiel 19) verwendete, dann erhielt man gleichfalls 6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3- - essigsäure.
Beispiel 2 : a) Eine Lösung aus 2,5 g 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-carbonylchlorid (5) in 30 cm3 Me- thylenchlorid wurde zu einer Lösung aus Diazoäthan (hergestellt aus 20 g N-Äthyl-N-nitroscharn- stoff) in 150 cm3 Äther bei -200C zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde sich auf Zimmertempera- tur erwärmen gelassen und der grösste Teil des Lösungsmittels mit einem Stickstoffstrom weggebla- sen. Nach Filtrieren erhielt man 1, 5 g 3-(α-Diazopropionyl)-6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11- -on (9) mit einem Fp. von 127 C u. Zers.
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pendiert und zu einer Mischung aus 5 cm ? Benzylalkohol und 5 cm Collidin, die auf 170 bis 175 C gehalten wurde, zugefügt.
Nach 5 min wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und die Lösungsmittel wurdenunter Vakuum abdestilliert. Nach Chromatographie des Rückstandes auf Kieselsäuregel erhielt man 1,0 g Benzyl-(d1)-2-(6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionat (10) als farbloses Öl.
IR y'3 1735, 1640,1600 cm-1 max
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3 1,50schung in 25 cm3 3N Salzsäure und 100 em3 Wasser gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht dann mit10%igerwässerigerNatriumcarbonatlösung extrahiert. Die basische wässerige Schicht wurde mit 3N Salzsäure angesäuert und die ausgefallene (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure mit Äther extrahiert. Die Äther- schicht wurde nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft und lieferte ein Öl, das in 5 cm3
Benzol aufgenommen wurde. Die Benzollösung wurde mit 0, 5 g Dicyclohexylamin behandelt und die
Lösung über Nacht kristallisieren lassen.
Nach dem Trocknen erhielt man 640 mg Dicyclohexylam- monium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionat (11) mit einem Fp. von 163 bis 1650C. d) 640 mg Dicyclohexylammonium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionat (11) wurden in 10 cm3 Methylenchlorid gelöst und die Lösung 15 min mit überschüssigem Natriumhydro- gensulfatmonohydrat (1, 0 g) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert.
Nach Eindampfen des Ätherex- traktes erhielt man ein Öl, das nach Trocknen unter Hochvakuum (0, 1 mm) 300 mg (dl)-2- (6, ll-Di- hydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure (12) als Schaum lieferte. m v 3700 bis 2500,1710, 1640 cm-1. max
NMR TM 1, 47 (3H, d), 3, 68 (1H, q), 4, 00 (2H, s),
S 7, 0 bis 8, 0 (6H, m), 81, 0 ppm (1H, d) ; MS : 298 (M+).
Dicyclohexylammonium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionat (11) wurde in mehreren Versuchen gemäss dem Verfahren von Beispiel 2c) erhalten. Die so erhaltenen Produkte wurden vereinigt und gemäss Beispiel 2d) behandelt ; so erhielt man einen Schaum, der aus 2 : 1 Äther : Hexan umkristallisiert wurde und (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-pro- pionsäure (12) mit einem Fp. von 113 bis 1150C und den in Beispiel 12 genannten IR-, NMR- und MS-
Daten lieferte.
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3 :Stickstoffatmosphäre 41 g Methyl-6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-acetat (13; R' = Methyl) zugefügt, wobei sich eine tiefrote Farbe entwickelte. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden schnell 20, 0 g Methyljodid zugefügt.
Die so erhaltene, von rot nach grünblau veränderte Reaktionsmischung wurde 15 bis 20 min bei Zimmertemperatur gerührt und in eine Mischung aus 6 1 gesättigter Natriumchloridlösung, 600 cm3 Wasser und 2 1 Äthylacetat eingegossen und mit dieser geschüttelt. Die Schichten wurden sich trennen gelassen und die organische Schicht nacheinander dreimal mit
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je 300 cm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die gesättigten Natriumchloridwaschmaterialien wurden nacheinander dreimal mit je 300 cm Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte wurden ver- einigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft ; so erhielt man 46, 0 g eines dunkelgelben Rückstandes aus us Methyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionat (14 ; R'= Methyl), der mit 25, 0 g eines ähnlichen, früher nach demselben Alkylierungsverfahren erhaltenen Materials kombiniert wurde. Die vereinigten Rückstände (71, 0 g) wurden über 1 kg Kieselsäuregel perko- liert, dann mit Methylenchlorid und schliesslich mit 2 : 98 Äthylacetat : Methylenchlorid eluiert.
Die eluierten Fraktionen, die laut Dünnschichtchromatographie vorherrschend die Anwesenheit des -methylierten Pro- duktes zeigten, wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft und lieferten 62, 0 g eines blassgelben Pul- vers aus Methyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionat 914; R' = Methyl), das in einer Mischung aus 1600 cm3 Tetrahydrofuran und 800 cm3 Wasser gelöst wurde. [Eine Probe aus Methyl- - (dl) -2- (6, l1-dihydrodibenzol. b. e. Ithiepin-l1-on-3-yl) -propionat (14 ; R'= Methyl), erhalten nach demsel- ben Verfahren, hatte nach Umkristallisation aus Diäthyläther die folgenden physikalischen Konstanten : Fp.
62, 0 bis 62, 50C ;
KBr m v 3700 bits 2500,1740, 1640 cm. max
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3 1,47gerührt, dann wurde das Tetrahydrofuran unter Vakuum entfernt, und es wurde mit 3 I Wasser verdünnt. Die verdünnte Grundlösung wurde zweimal mit je 600 cm3 Äthylacetat extrahiert, worauf die wässerige Schicht mit 2N Salzsäure angesäuert wurde. Die angesäuerte wässerige Lösung wurde einige Male mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridextrakte vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft ; der erhaltene Rückstand wurde in 250 cm Diäthyläther aufgenommen und kristallisieren gelassen.
Die feinen weissen, gebildeten Kristallewurden abfiltriert, mit eiskaltem Diäthyläther gewaschen und trockengesaugt ; so erhielt man 40, 0 g (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-
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NMR 6 3 1, 47 (3H, d), 3,68 (1H, q), 4, 00 (2H, s), 7, 0 bis 8, 0 (6H, m), 8, 12 ppm (1H, d) ; MS : 298 (M+).
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11-dihydrodibenzo[b. e. Jthiepin-11-on-3-acetatDodecyls 11-dihydrodibenzo Jb. e. Ithiepin-11-on-3-acetat usw. dann erhielt man (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure.
Beispiel 4 :
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zol gelöst und erneut eingedampft wurde ; so erhielt man einen öligen Rückstand aus (dl) -2- (6, l1-Di- hydrodibenzo Lb. e. ]thiepin-11-on-3-yl)-propionylchlorid. Dieser wurde in 250 cm3 3 Acetonitril gelöst, und es wurden 10 ems (1)-1-Phenyläthylamin und 6, 5 cm3 Triäthylamin zugefügt. Nach 2stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung zu 750 cm Wasser zugegeben und mit 400 cm Äthylacetat extrahiert.
Der so erhaltene organische Extrakt wurde mit 400 cm 2N Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte einen Rückstand, der auf 400 g Kieselsäuregel unter Eluieren mit 10 : 1 Benzol : Äthylacetat chromatographiert wurde ; so erhielt man zuerst 3, 3 g des weniger polaren (1)-2-(6,11-Dihydrodibenzo]b. e. ]thiepin-11-on-3-yl)-propionyl-(1)-1-phenyläthylamids, das nach Umkristallisation aus 1 : 2 Äthylacetat : Hexan einen Fp. von 162 bis 1630C sowie [al D +16, 4 (10 mg/cm3 Chloroform) hatte ; zweitens erhielt man 2, 8 g des stärker polaren (d)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionyl-(1)-1-phenyläthylamids, das nach Umkristallisation aus
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über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. So erhielt man 6, 11-Dihydrodibenzob. e. lthiepin-11-on-3-essigsäu- re (8).
In ähnlicher Weise wurden andere Salze, z. B. von Natrium, Ammonium, Calcium oder Aminen usw., der 6, 11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-essigsäure in 6,,1-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3- - essigsäure umgewandelt.
Durch Verwendung z. B. der Kalium-, Natrium-, Ammonium-, Calcium-, Aminsalze usw. der (dl)-2-
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(6, 11-Dihydrodibenzolb. e. ]thiepin-11-on-3-yl) -propionsäure,reisome res) wurden unter Stickstoff in 6 cm 3 Wasser, die 0, 07 g Natriumhydroxyd enthielten, 7 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, mit 5 cm3 2N Salzsäure angesäuert und mit 15 cm3 Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 15 cm3 Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet
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als Gum mit einem [c ] D -0, 80 1, 0 (5 mg/cm , Chloroform)
NMR 6 TMS 1, 47 (3H, d), 3,70 (1H, g), 7,0 bis 7, 6 (6H, m),
8, 13 ppm (1H, d)
MS : 298 (M+) 265, 253.
Physiologische Prüfung :
Es wurden verschiedene Tests zur gleichzeitigen Auswertung von (a) Phenylbutazon (b) 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-2-essigsäure (c) 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]oxepin-11-on-3-essigsäure und (d) 6, 11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-essigsäure auf entzündungshemmende Wirkung durchgeführt ; dabei wurde der mit Carrageenin induzierte Entzündungstest einer Rattenpfote nach dem Verfahren von Winter et al., "Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine" Bd. 111, S. 544 bis 547 [1962] angewendet. Verwendet wurden 80 bis 90 g wiegende weibliche Ratten. Die Testmaterialien wurden oral zur Stunde 0 durch Magensonde in 1 cm3 wässerigem Träger verabreicht. Zur Stunde 1 wurden 0,05 cm3 einer 1%igen Lösung (in 0,9%igem NaCl) Carrageenin in die rechte Hinterpfote injiziert.
Diese Injektion bewirkt eine Entzündung der Pfote. Die Ratten wurden zur Stunde 4 geschlachtet, dann wurden beide Hinterpfoten entfernt und getrennt gewogen.
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Daten wurden nach statistischen Standardverfahren analysiert, wobei die Analyseergebnisse wie folgt waren :
Tabelle 1
Orale entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen (b), (c) und (d) im Vergleich zu Phenylbutazon (Verbindung a)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> entzündungshemmende <SEP> Wirksamkeit
<tb> (a) <SEP> Phenylbutazon <SEP> 1 <SEP>
<tb> (b) <SEP> 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-2-essigsäure <SEP> 0,25
<tb> (c) <SEP> 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]oxepin-11-on-3-essigsäure <SEP> 12
<tb> (d) <SEP> 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-essigsäure <SEP> 54
<tb>
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1 : 2 Äthylacetat :
Hexan einen Fp, von 170 bis 1710C sowie [ ] D -1, 40 (10 mg/cm3, Chloroform) hatte.
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(d)-2- (6, ll-Dihydrodibenzo ! b. e.] thiepin-ll-on-3-yl)-proplonyl- (l)-l-phenyläthylamidkonz. Salzsäure und 62 cm3 Essigsäure wurden 8 h auf 870C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit 250 ems Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wurde mit Was-
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5-molaremcarbonatextrakt wurde mit 500 ems 2N Salzsäure angesäuert und mit 350 cm3 Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wurde getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 34 g eines 2- (6, 11-Dihydro- dibenzo [b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure umfassenden Rückstandes. 1, 06 g des zurückge- wonnenen Ausgangsmaterials wurden in 45 ems konz. Salzsäure und 30 cm3 Essigsäure gelöst und
14 h auf 850C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten in obiger Weise erhielt man 0, 86 g eines 2- (6, 11-Dihy- drodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure umfassenden Rückstandes, der mit den oben er- haltenen 1, 34 g kombiniert wurde.
Der kombinierte Säurerückstand (2, 2 g) wurde in 10 cm3 Isopro- panol gelöst, und es wurden 0, 95 g (l)-Amphetamin zugefugt. Die Lösung wurde auf -100C abgekühlt,
4 h stehen gelassen und filtriert ; so erhielt man 2, 69 g eines Rückstandes, der mit 100 cm3 2N Salz- säure und 100 cm 3 Äthylacetat geschüttelt wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 90 g eines Rückstandes, der in 9 cm3
Isopropanol gelöst wurde, worauf 0, 86 g (1)-Amphetamin zugefüht wurden. Die Lösung wurde auf - 100C abgekühlt und 2 h stehen gelassen, Nach dem Filtrieren erhielt man 2, 53 g eines Rückstan- des, der mit 100 cm3 2N Salzsäure und 100 cm3 Äthylacetat geschüttelt wurde.
Die organische
Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 80 g eines
Rückstandes, der in 8 cm3 Isopropanol gelöst wurde, worauf man 0, 86 g (1)-Amphetamin zugab. Die
Lösung wurde auf -100C abgekühlt, 2 h stehen gelassen, filtriert und lieferte 2, 46 g eines Rückstan- des, der mit 100 ems 2N Salzsäure und 100 cm3 Äthylacetat geschüttelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 75 g eines Rück- standes, der in 7 ems Isopropanol gelöst wurde, worauf 0, 83 g (1) -Amphetamin zugefügt wurden.
Die
Lösung wurde auf -100C abgekühlt, 16 h stehen gelassen, filtriert und lieferte 2, 40 g eines Rück- standes, der mit 100 ems Salzsäure und 100 cm3 Äthylacetat geschüttelt wurde. Die abgetrennte or- ganische Schicht wurde gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte
1, 647 g 9d)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure [(12)-(d)-Säureisomeres) als Gum mit [m] D + 37, 2 (5 mg/cm 3.
Chloroform)
NMR 6 TMS 1, 48 (3H, d), 3, 68 (1H, q), 4, 01 (2H, s), 7, 0 bis 7, 6 (6H-m), 8, 15 ppm (1H, d)
MS : 298 (M+) 265,253. c) 2, 64 g (1)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionyl-(1)-1-phenyläthylamid wurden in 21 cm3 Essigsäure und 111 cm ? Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung auf 00C abgekühlt.
Innerhalb 1 h wurden 9, 25 g Natriumnitrit In 4 Anteilen zugefügt. Die Mischung wurde 5 h bei QOC und dann 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. 250 cm3 Wasser und 100 ems Äthylacetat wurden zu- gefügt und die Mischung 1, 5 h heftig gerührt. Dann wurde mit 500 crn Wasser verdünnt und mit
400 ems Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der erhaltene Rückstand 1 h in 50 cm Benzol zum Rückfluss erhitzt.
Die Benzollösung wurde abgekühlt, mit 100 cm3 0, 5 molarem wässerigem Kaliumcarbonat gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 100 g Kie- selsäuregel unter Eluierenmit Benzol chromatographiert und lieferte 0, 75 g (1)-2-(6,11-Dihydrodiben- zo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure-1-phenyläthanolester als Öl.
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29 bis 1, 520, 74 g des 1-Phenyläthanolesters wurden dann mit 10 cm3 Benzol und 10 cm3 Trifluoressigsäure 2 h gerührt. Nach Zugabe von 200 cm3 Wasser wurde mit 200 cm3 Äthylacetat extrahiert.
Der organische Extrakt wurde gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 0, 51 g (1)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure [(12)-(1)-Säureisomeres] als Gum mit [ ] p-37, 8 (5 mg/cm 3, Chloroform) und den in Teil b) dieses Beispiels für die entsprechende (d)-Verbindung [(12)-(d)-Säureisomere] genannten NMR-und MS-Daten.
Beispiel 5: 1 g Kalium-6,11-dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-acetat wurde in 50 cm3 Wasser gelöst und die Lösung mit 20 cm3 3N wässeriger Salzsäure angesäuert. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit je 25 ems Äthylacetat extrahiert und die Extrakte vereinigt, mit 50 cm3 Wasser gewaschen und
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Tabelle 2 Orale entzündungshemmende Wirksamkeit von Verbindung (d) im Vergleich zu Verbindung (b)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> entzündungshemmende <SEP> Wirksame. <SEP>
<tb>
(b) <SEP> 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-2-essigsäure <SEP> 1
<tb> (d) <SEP> 6, <SEP> 11-DihydrodibenzoJb. <SEP> e.]- <SEP>
<tb> thiepin-11-on-3-essigsäure <SEP> 190
<tb>
Tabelle 3 Orale entzündungshmmende Wirksamkeit der Verbindung (d) im Vergleich zu Verbindung (c)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> entzündungshemmende <SEP> Wirksamk.
<tb>
(c) <SEP> 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]oxepin-11-on030essigsäure <SEP> 1
<tb> (d) <SEP> 6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-essigsäure <SEP> 3,4
<tb>
Das obige Testverfahren wurde zur Auswertung von (a) Phenylbutazon
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(6, ll-Dihydrodibenzo) b. e.] thiepin-ll-on-2-yl)-proptonsäure(c) (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure wiederholt. Die Ergebnisse waren wie folgt :
Tabelle 1
Orale entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen (b) und (c) im Vergleich zu Phenylbutazon (Verb. (a))
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> entzündungshemmende <SEP> Wirksamk.
<tb>
(a) <SEP> Phenylbutazon <SEP> 1
<tb> (b) <SEP> (dl) <SEP> -2- <SEP> (6, <SEP> l1-DihydrodibenzoLb. <SEP> e. <SEP> ]- <SEP>
<tb> thiepin-11-on-2-yl) <SEP> -propionsäure <SEP> 1,3
<tb> (c) <SEP> (dl)-2- <SEP> (6, <SEP> ll-DihydrodibenzoLb. <SEP> e.]- <SEP>
<tb> thiepin-ll-on-3-yl)-propionsäure <SEP> 130
<tb>
Tabelle 2 Orale entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindung (c) in direktem Vergleich zu (b)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> entzündungshemmende <SEP> Wirksamk.
<tb>
(b) <SEP> (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-2-yl) <SEP> -propionsäure <SEP> 1
<tb> (c) <SEP> (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b.e.]thiepin-11-on-3-yl) <SEP> -propionsäure <SEP> 64
<tb>