AT352739B - Verfahren zur herstellung von neuen 6,11- dihydrodibenzothiepin-11-on-verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 6,11- dihydrodibenzothiepin-11-on-verbindungenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 6, 11-Dihydrodibenzo[b, e]thiepin-11- - one der folgenden Formeln :
EMI1.1
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Basenrest darstellt, oder der (d)-oder (l)-Isomeren der Verbindungen der Formel (B).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel
EMI1.2
oder ein optisches Isomeres dieser Säure, in welcher
R'Methyl ist, in einen entsprechenden Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel (A) oder (B) überführt und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz in ein anderes Salz umwandelt oder einen so erhaltenen Ester in einen andern der Formel (A) oder (B) überführt.
Die Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich auf verzweigte und geradekettige Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Typische Alkylgruppen umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, Isoamyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, Isodecyl, 6-Metbyldecyl, Dodecyl usw.
Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bezieht sich auf die aus pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Basen einschliesslich anorganischer und organischer Basen hergestellten Salze. Die von anorganischen Basen hergeleiteten Salze umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri-, Manganisalze usw. Besonders bevorzugt werden die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze.
Die von pharmazeutisch annehmbaren, organischen, nichttoxischen Basen hergeleiteten Salze umfassen solche von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen einschliesslich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Äthanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Äthylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purinen, Piperazin, Piperidin, N-Äthylpiperi- din, Polyaminharzen usw. Besonders bevorzugte nichttoxische organische Basen sind Isopropylamin, DiDiäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Trometham4L, Cholin und Coffein.
Die neuen Verbindungen der Formel (B) und der im folgenden dargestellten Formeln (10), (11), (12) und (14) liegen als Paare optischer Isomerer (oder Enantiomorpher), d. h. als (dl)-Mischung, vor. Die Erfindung umfasst jedoch jedes optische Isomere sowie deren (dl)-Mischungen.
Sollen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen zur Feststellung eines physiologischenAnsprechen (z. B. entzundungshemmende, analgetische oder antipyretische Wirksamkeit) bzw. als Arzneimittel verwendet werden, dann ist eine bevorzugte Untergruppe diejenige der Verbindungen von Formel (A) und (B) und das (d)-Säureisomere der Formel (B) und deren Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze.
Eine weitere Untergruppe für die als Arzneimittel zu verwendenden Verbindungen sind diejenigen der Formel (B) und das (d)-Säureisomere von Formel (B) und deren Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei diese Untergruppe in zwei weitere Untergruppen aus a) den Verbindungen der Formel (B), d. h. die (dl)-Verbindungen, und b) dem (d)-Säureisomeren der Formel (B) und dessen Estern und pharmazeutisch annehmbaren Sal- zen unterteilt werden.
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Das (l)-Säureisomere der Formel (B) und dessen Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze sind ge- eignet als Zwischenprodukte zur Herstellung der (dl)-Säure der Formel (B) in der noch genauer beschrie - benen Weise.
Die japanische Patentveröffentlichung 425/72 vom 7. 1. 1972 beschreibt allgemein Verbindungen der Fori mel :
EMI2.1
in welcher R1, R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Pro- pyl und Isopropyl, stehen,
X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie Cl, Br, J und F, oder eine niedrige Alkyl- gruppe bedeutet und
Y für ein Sauerstoffatom,
EMI2.2
steht, wobei
R4 Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, oder deren Salz ; in Beispiel 3 wird insbesondere die 11-Oxo-6, 11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-2-yl-essig- säure erwähnt.
Die DE-OS 2442 060 beschreibt allgemein Oxepinverbindungen der Formel :
EMI2.3
EMI2.4
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EMI3.1
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EMI4.1
EMI4.2
einer Temperatur von etwa 250C bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung fiir etwa 48 bis. 200 h.
Gewöhnlich wird die Reaktion vorzugsweise etwa 48 bis 96 h bei Rückfluss durchgeführt.
Dann wird das Diisopropylnitroterephthalat (1) mit Benzylmercaptan und Natriumhydrid in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd usw., bei einer Temperatur von etwa -40 bis etwa 50 C, vorzugsweise etwa -35 bis etwa 20 C, für etwa 1 bis 10 h, vorzugsweise etwa 2 bis 3 h, zur Bildung von Diisopropyl- (benzylthio)-terephthalat (2) behandelt.
Die basische Hydrolyse der Verbindung (2) liefert (Benzylthio)-terephthalsäure (3). Diese Reaktion erfolgt durch Behandlung von (2) mit einer Base, wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd usw., in Anwesenheit von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol usw., bei etwa 400C bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung für etwa 1 bis 12 h. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wässerigem methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur.
Das (Benzylthio)-terephthalylchlorid (4) erhält man durch Behandlung von (3) mit Thionylchlorid bei etwa 250C bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung für etwa 1 bis 6 h. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur durchgeführt.
Die Cyclisierungsreaktion zur Umwandlung von (4) in 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-carbonylehlorid (5) erfolgt durch Behandlung von (4) mit Nitromethan und Aluminiumchlorid in Anwesenheit eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, Kohlendisulfid, o-Dichlorbenzol usw., bei einer Temperatur von etwa 15 bis 350C für etwa 1/2 bis 24 h, vorzugsweise bei etwa 20 bis 25 C, für etwa 4 bis 12 h. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
Die Umwandlung von (5) in 3-Diazoacetyl-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on (6) erfolgt durch Behandlung von (5) mit Diazomethan in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äther, Tetrachlorkohlenstoff usw. oder deren Mischungen, bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 100C für etwa 15 min bis etwa 12 h. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise bei etwa -5 bis etwa 50C für etwa 15 bis 60 min.
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Die Umlagerung von (6) in Methyl-6, 11-dihydrodibenzo[b, e]thiepin-11-on-3-acetat (7) erfolgt durch inniges Mischen von (6) mit Methanol bei etwa 500C. Bis zur Rückflusstemperatur der Mischung und anschlie- ssende absatzweise Zugabe eines in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Triäthylamin, gelösten oder suspendierten Silbersalzes, wie Silberbenzoat. Andere, sonst der Verbindung (7) entsprechende 3-Ester i erhält man, wenn man an Stelle von Methanol den entsprechenden Allylalkohol mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen verwendet.
Die Hydrolyse von (7) in 6, ll-Dihydrodibenzo [b, e] thiepin-ll-on-3-essigsäure (8) erfolgt durch Behandlung von (7) mit einer Base, wie Kalium-oder Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat usw., in Anwesenheit von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol usw., bei etwa 0 bis 700C für etwa 1 bis 24 h. Diese Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wässerigem methanolischem Kaliumhydroxyd bei etwa 20 bis 300C. In ähnlicher Weise werden die andern, wie oben erhaltenen 3-Ester zur 3-Essigsäure (8) hydrolysiert. Die Hydrolysetemperatur hängt vom besonderen, zu hy- drolysierenden Ester ab und kann somit zwischen etwa 0 C bis zur Rückflusstemperatur liegen.
Die Behandlung von 6, 11-Dihydrodibenzo[b, e]thiepin-11-on-3-carbonylchlorid (5) mit Diazoäthan in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff usw., bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa -100C liefert das 3- ( -Diazopropionyl) -6, 11-dihydrodibenzo[b, e]thiepin- - 11-on (9). Diese Reaktion wird vorzugsweise mit ätherischem Diazoäthan bei einer Temperatur von etwa - 25 bis etwa -200C durchgeführt.
Die Umlagerung von (9) in Benzyl- (dl)-2- (6, 11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-on-3-yl)-propionat (10) erfolgt durch Behandlung von (9) mit einem hoch siedenden Alkohol, wie Benzylalkohol, in Anwesenheit eines organischen Amins, wie Collidin, Chinolin, Diäthylanilin usw., bei einer Temperatur von etwa 160 bis 1900C für etwa 1 min bis 1 h, vorzugsweise bei etwa 170 bis 1750C für etwa 2 bis 30 min.
Zur Unterstützung der Herstellung der freien Säure, wie (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,d]thiepin-11-on- - 3-yl) -propionsäure (12) in reinerer Form wird die Verbindung (10) zuerst einer basischen Hydrolyse unterworfen, wie sie oben zur Umwandlung von (7) in (8) [oder (2) in (3)] beschrieben wurde, worauf man mit Dicyclohexylamin behandelt, um Dicyclohexylammonium- (d1)-2- (6, 11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-on-3- -yl)-propionat (11) zu erhalten.
Die Umwandlung von (11) in (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure (12) erfolgt durch Behandlung von (11) in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Äther, Benzol usw., mit einem Säuresalz oder einer starken Säure, wie Natriumhydrogensulfat, Salzsäure, Schwefelsäure usw., bei etwa 0 bis 500C für etwa 1 min bis 1 h, vorzugsweise bei etwa 20 bis 25 C für etwa 1 bis 5 min.
Die Verbindungen der Formel (12) können auch nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden :
EMI5.1
wobei R'fiir eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht.
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Im bevorzugten Verfahren können die Calcium- und Magnesiumsalze der Verbindungen von Formel (A) und (B) und die Calcium- und Magnesiumsalze der (d)-und (l)-Säureisomeren der Formel (B) hergestellt werden, indem man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze der Verbindungen von Formel (A) und (B) und die Natrium- oder Kaliumsalze der (d)- und (1)-Säureisomeren der Formel (B) mit mindestens einem halben molaren Äquivalent Calcium- oder Magnesiumchlorid in einer wässerigen Lösung allein oder in Kombination mit einem inerten, wassermischbaren organischen Lösungsmittel bei etwa 20 bis 100 C behandelt.
Das Aluminiumsalz der Verbindungen von Formel (A) und (B) und das Aluminiumsalz der (d)-und (l)-Säure- isomeren der Formel (B) kann hergestellt werden, indem man die entsprechenden freien Säuren der Verbindungen von Formel (8), (12), (12)- (d)-Isomeres und (12) - (1) -Isomeres mit mindestens einem Drittel molaren Äquivalent eines Aluminiumalkoxyds, wie Aluminiumtriäthoxyd, Aluminiumtripropoxyd usw., in einem Koh- lenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Xylol, Cyclohexan usw., bei einer Temperatur von 20 bis etwa 1150C bebandelt. Ähnliche Verfahren können zur Herstellung von Salzen anorganischer Basen verwendet werden, die zur leichten Reaktion nicht ausreichend löslich sind.
DieSalzprodukte werden in üblicher Weise isoliert. So werden die Reaktionsmischungen z. B. zur Trockne eingedampft, und die Salze können weiter nach üblichen Verfahren gereinigt werden.
Die Salzderivate der Verbindungen der Formeln (8) und (12) und die Salzderivate des (12)- (d)-Säureiso- meren und (12)- (l)-Säureisomeren können durch Ansäuern der Salze mit einer Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., bei etwa 0 bis 30 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, in ihre entsprechenden freien Säuren umgewandelt werden.
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Die Ester der Formel (A) und (B) und die Ester des (d)-Säureisomeren und (l)-Säureisomeren der Formel (B) werden hergestellt durch Verestern der entsprechenden freien Säuren von Formel (8), (12), (12)- (d)- - Säureisomerem und (12) - (l) -Säureisomerem mit einem Alkoholreagens entsprechend dem gewünschten Ester, z. B. einem Alkanol mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen. Diese Reaktion erfolgt in Anwesenheit einer starken Säure, wie Bortrifluorid, Chlorwasserstoff; Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. Wenn das in der Veresterung verwendete Alkoholreagens bei der Reaktionstemperatur eine Flüssigkeit ist, kann dieses das Reaktionslösungsmittel sein.
Wahlweise kann die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, in welchem die freien Säuren von Formel (8), (12), (12) - (d) -Säureisomeres und (12)-
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(l)-Säureisomerestyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. Wenn das Alkoholreagens ein Feststoff ist, erfolgt die Reaktion vor- zugsweise in einem nichtwässerigen, flüssigen, inerten organischen Lösungsmittel. Die Reaktion wird zwi- schen etwa 00C bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise unter Verwendung von
Chlorwasserstoff bei einer Temperatur von 15 bis etwa 35 C, durchgeführt.
Das Produkt wird in üblicher Weise, z. B. Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, Extrahieren der erhaltenen wässerigen Mischung mit einem mit Wasser nicht mischbaren, inerten organischen Lösungs- mittel, wie Diäthyläther, Benzol, Methylenchlorid usw., Kombinieren der Extrakte, Waschen derselben mit
Wasser bis zur Neutralität und anschliessendes Verdampfen unter vermindertem Druck isoliert werden.
Die bevorzugten Säureester der Formel (A) und (B) und die Ester des (d)-Säureisomeren und (l)-Säure- isomeren der Formel (B) sind solche Esterderivate, die aus Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol,
Isopropylalkohol, Butylalkohol, 2-Butylalkohol, Isoamylalkohol, Pentylalkohol, 2-Pentylalkohol, Isopentyl- alkohol, Hexylalkohol, 2-Hexylalkohol, Isohexylalkohol, Heptylalkohol, 2-Heptylalkohol, Isoheptylalkohol,
Octylalkohol, 2-Octylalkohol, Isooctylalkohol, Nonylalkohol, 2-Nonylalkohol, Isononylalkohol, Decylalkohol,
2-Decylalkohol, Isodecylalkohol, Undecylalkohol, Dodecylalkohol usw. hergestellt sind.
Die Ester von Formel (A) und (B) und die Ester des (d)-Säureisomeren und (l)-Säureisomeren der Formel (B) können auch durch bekannte Umesterungsverfahren hergestellt werden. Bei der Herstellung der Ester durch Umesterung wird vorzugsweise von einem niedrigeren Ester ausgegangen und zu einem höheren Ester, z. B. vom Methylester zum Isoamylester, umgeestert. Durch Verwendung eines wesentlichen Über- schusses eines niedrigeren Alkohols kann z. B. ein höherer Ester in einen niedrigeren Ester umgeestert werden ; so wird z. B. durch Verwendung eines wesentlichen Überschusses von Äthanol der Hexylester in den Äthylester umgeestert.
Das (12) - (1) -Säureisomere, die (1)-2- (6, ll-Dihydrodibenzo [b, e] thiepin-ll-on-3-yl)-propionsäure und die entsprechenden Ester und Salze derselben werden durch Behandlung mit überschüssiger starker Base, wie Natrium-, Kalium- oder Tetramethylammoniumhydroxyd usw., bei einer Temperatur von etwa 600C bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischungfür etwa 4 bis 10 h unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, und anschliessendes Ansäuern mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., in die (dl)-2- (6, ll-Dihydrodibenzo [b, e] thiepin-1l-on-3-yl)-propionsäure (12) umgewandelt. Wenn die obige Reaktion am (12)- (l)-Säureisomeren oder dessen Salzen erfolgt, wird Wasser als Lösungsmittel bevorzugt.
Erfolgt die Reaktion an den Estern der (12) - (l) -Säureisomeren, dann ist das bevorzugte Lösungsmittel ein wässerigesAlkanol, z. B. wässeriges Methanol.
Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) und das (d)-Säureisomere der Formel (B) und dessen Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze sind als entzündungshemmende Mittel, Inhibitoren gegen Verklumpung von Blutplättchen, fibrinolytische Mittel und Entspannungsmittel der glatten Muskulatur geeignet und können sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch verwendet werden.
Die Verbindungen von Formel (A) und (B), das (d)-Säureisomere der Formel (B) und dessen Ester und
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(d)-Säureisomerenderpharmazeutischen Träger oder ein Streckmittel und eine aktive Verbindung der Formel (A) oder (B) oder das (d)-Säureisomere der Formel (B) und dessen Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze ; sie können weiter andere medizinische und pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsmittel usw. umfassen.
Die bevorzugte Verabreichungsweise für die oben genannten Erkrankungen ist oral unter Verwendung geeigneter täglicher Dosen, die entsprechend dem Grad der Erkrankung eingestellt werden können. Gewöhn- lich wird eine tägliche Dosis von 0, 05 bis 10 mg aktiver Verbindung der Formel (A) und (B) und des (d)-Säu- reisomeren der Formel (B) und dessen Estern und pharmazeutisch annehmbaren Salzen pro kg Körpergewicht verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf die Behandlung mit Dosen um 0, 25 bis 3 mg/kg
Körpergewicht/Tag an.
Für eine solche orale Verabreichung wird ein pharmazeutisch annehmbares, nicht- toxisches Präparat durchEinverleibung irgendeines der normalerweise verwendeten Streckmittel, wie phar- mazeutischen Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat usw., hergestellt. Diese Präparate können die Form von Lösungen, Suspen- sionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Depotformulierungenusw. annehmen.
Die aktive Verbindung von Formel (A) und (B) und das (d)-Säureisomere der Formel (B) sowie die Ester und pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben können z. B. unter Verwendung von Polyalkylenglykolen, wie Polypropylenglykol, als Träger zu Suppositorien formuliert werden. Flüssige, pharmazeutisch ver abreichbare Präparate können z. B. durch Lösen, Dispergieren usw. einer aktiven Verbindung gemäss oben beschriebener Weise und eines wahlweisen, pharmazeutischen Hilfsmittels in einem Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw., zur Bildung einer Lösung oder Suspension hergestellt werden.
Gegebenenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel oder Emulgatoren, pH-Puffermittel usw., z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.
Die tatsächlichen Herstellungsverfahren dieser Dosierungsformen sind bekannt oder für den Fachmann offensichtlich ; vgl. z. B. Remingtons"Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Comp., Easton, Pa., 14. Auf. (1970). Das zu verabreichende Präparat enthält in jedem Fall die aktive (n) Verbindung (en) in einer zur Besserung oder Behebung der besonderen, zu behandelnden Erkrankung pharmazeutisch wirksamen Menge gemäss den vorliegenden Angaben.
Die Verbindungen von Formel (A) und (B) und das (d)-Säureisomere von Formel (B) sowie die Ester und pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben sind auch Mittel zur Entspannung der glatten uterinen Muskulatur und somit geeignet, eine Schwangerschaft zugunsten von Mutter und/oder Fötus aufrechtzuerhalten, bis deren Beendigung vom medizinischen Standpunkt aus als günstig oder günstiger für Mutter und/oder Fötus angesehen wird. Selbstverständlich ist es möglich, dass in bestimmten Fällen, wenn z. B. die Geburt schon
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reichung der erfindungsgemässen Verbindungen die Schwangerschaft nicht für eine unbestimmte Zeitdauer aufrechterhalten kann. In diesen Fällen wird statt dessen die Schwangerschaft etwas "verlängert", was gün- stig für Mutter und/oder Fötus sein kann.
Die Verbindungen von Formel (A) und (B), das (d) -Säureisomere der Formel (B) und die Ester und pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden insbesondere als Mittel zur Verzögerung des Geburtsbe- ginnes verwendet. Die Bezeichnung "zur Verzögerung des Geburtsbeginnes"soll die durch Verabreichung der oben genannten Verbindungen zu jedem Zeitpunkt vor Beginn der Uterusmuskelkontraktionen bewirkte Verzögerung der Geburt umfassen. Somit soll die Verhinderung einer Abortion im Frühstadium der Schwan- gerschaft, d. h. bevor der Fötus Leben zeigt, sowie die Verzögerung einer Frühgeburt gemeint sein, wobei "Frühgeburt" sich auf das Einsetzen vorzeitiger Wehen in einem späteren Stadium der Schwangerschaft, wenn der Fötus Leben zeigt, bezieht.
In jedem Fall werden die Mittel als Prophylaxe zur Verhütung eines Beginns der Geburt verabreicht. Diese Verabreichung ist besonders zweckmässig zur Behandlung von Frauen mit früheren spontanen Abortionen, Fehl- oder Frühgeburten, d. h. Geburten vor der vollen Zeitspanne. Die Verabreichung ist auch zweckmässig, wo klinische Anzeichen bestehen, dass die Schwangerschaft vor der Zeit beendet werden könnte.
Diese Behandkung kann auch bei Tieren zum Synchronisieren der Geburten einer Gruppe tragender Tiere auf etwa denselben Zeitpunkt oder etwa die gewünschte Zeit und/oder den Ort verwendet werden, wo die Geburten leichter gehandhabt werden können.
Die Bezeichnung "Verzögerung der Geburt" bedeutet die durch Verabreichung der Verbindungen von Formel (A) und (B) und dem (d)-Säureisomeren von Formel (B) sowie der Ester und pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben verzögerte Geburt nach Beginn der uterinen Muskelkontraktionen. Der Zustand der Patientin einschliesslich der Zeit innerhalb der Schwangerschaft zu Beginn der Wehen, deren Schwere und deren bereits erfolgte- Dauer beeinflussen die durch Verabreichung der oben genannten Verbindungen erzielten Ergebnisse. Die Wirkung kann z. B. in der verminderten Intensität und/oder Dauer der Wehen (wobei der tatsächliche Geburtsakt"verlängert"wird) oder im völligen Abbruch der Wehen bestehen.
In jedem Fall wird jedoch die Schwangerschaft verlängert, obgleich in Abhängigkeit vom Zustand der Patientin die Wirkung
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gering oder, unter entsprechenden Umständen, etwas stärker sein kann. Die Verabreichung kann eine spon- tane Abortion verhindern, eine für die Mutter leichtere und/oder weniger schmerzvolle Geburt oder das Ein- treten der Geburt an einem besseren Zeitpunkt und/oder Ort bewirken.
In allen Fällen sollte die Verabreichung der Verbindungen von Formel (A) und (B) und des (d)-Säureiso- meren von Formel (B) sowie der Ester und pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben für die genannten
Zwecke der besten und/oder anerkannten medizinischen oder veterinärmedizinischen Praxis entsprechen, um für Mutter und Fötus die günstigste Wirkung zu erbringen. Die Verabreichung sollte z. B. nicht so lange über die volle Schwangerschaft fortgesetzt werden, dass das Fötus im Uterus stirbt.
Bei der Durchführung der Verfahren wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von
Formel (A) und (B) oder des (d)-Säureisomeren von Formel (B) und der Ester und pharmazeutisch annehm- baren Salze derselben oder eines diese Verbindungen enthaltenden, pharmazeutischen Präparates der Schwan- geren oder dem tragenden Tier in üblicher, anerkannter Weise verabreicht. Die Verbindung kann einzeln oder in Kombination mit einer oder mehreren oben angegebenen Verbindungen oder andern pharmazeutischen
Mitteln, Trägern, Hilfsmitteln usw. verabreicht werden, u. zw. können Verbindungen oder Präparate oral, parenteral in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
Die Ver- abreichung erfolgt gewöhnlich mit einem die pharmazeutisch aktive Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Träger oder Hilfsmittel enthaltenden Präparat.
Das zu verabreichende pharmazeutische Präparat kann die Form oraler Tabletten, vaginaler oder uteriner Tabletten oder Suppositorien, Pillen, Kapseln, flüssiger Lösungen, Suspensionen usw., vorzugsweise in einer zur einfachen Verabreichung der genauen Dosen geeigneten Form, haben. Übliche, nichttoxische fe- ste Träger umfassen z. B. pharmazeutische Sorten von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Sucrose, Magnesiumcarbonat usw. Wie erwähnt, kann die aktive Verbindung mit Polyalkylenglykolen, wie Propylenglykol, als Träger zu Suppositorien formuliert werden. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können z.
B. durch Lösen, Dispergieren usw., einer oben beschriebenen aktiven Verbindung und wahlweiser pharmazeutischer Hilfsmittel in einem Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wässerige Dextrose, Glycerin, Äthanol usw., zur Bildung einer Lösung oder Suspension gebildet werden. Gegebenenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch geringe Mengen nichttoxischer Hilfssubstanzen, wie Netzmittel und Emulgatoren, pH-Puffermittel usw., z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten. Die Herstellungsweise solcher Dosierungsformen ist bekannt oder dem Fachmann offensichtlich ; vgl. z. B. Remingtons"Pharmaceuti- cal Sciences", Mack Publishing Comp., Easton, Pa., 14. Auf. (1970).
Das zu verabreichende Präparat oder die Formulierung enthält in jedem Fall die wirksame (n) Verbindung (en) in einer zur Verzögerung des Geburtsbeginnes oder zur Hinauszögerung der Geburt nach Einsetzen der Wehen wirksamen Menge. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 5 bis etwa 250 mg aktiver Verbindung pro kg Körpergewicht, verabreicht, wobei die Verabreichung als Einzeltagesdosis oder bis zu drei- oder viermal in regelmässigen Dosen über den Tag verteilt erfolgen kann. Selbstverständlich hängt die verabreichte Menge an aktiver Verbindung von ihrer relativen Wirksamkeit ab.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Falls notwendig, wur- den die Beispiele zur Herstellung von weiterem Material für spätere Beispiele wiederholt ; und falls nicht anders angegeben, erfolgten die Reaktionen bei Zimmertemperatur (d. h. 20 bis 30 C).
Beispiel 1 : a) 200 g Nitroterephthalsäure (a) wurde in 11 Isopropanol gelöst und diese Lösung mit Chlorwasser- stoff gesättigt und 3 Tage zum Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeitwurde Chlorwasserstoff gele- gentlich in die Lösung geleitet, um dessen Konzentration aufrechtzuerhalten. Dann wurde die Re- aktionslösung abgekühlt, und nach Abdampfen des Isopropanols unter vermindertem Druck erhielt man einen Rückstand, der in 500 ml Methylenchlorid gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit
10%igem wässerigem Natriumcarbonat gewaschen und die erhaltene organische Schicht über Ma- gnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man eine Aus-
EMI9.1
NMR vos 3 1, 35 (6H, d), 1, 40 (6H, d),
5, 24 (1H, 7 Linien),
5, 27 (1H, 7 Linien), 7, 71 (1H, d), 8, 24 (1H, dd), 8, 43 TpM (1H, d).
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b) 1, 1 g 3- (Q !--Diazopropionyl)-6, 11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-on (9) wurde in 3 ml Collidin suspendiert und zu einer Mischung aus 5 ml Benzylalkohol und 5 ml Collidin, die auf 170 bis 1750C gehalten wurde, zugefügt. Nach 5 min wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und die Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert.
Nach Chromatographie des Rückstandes auf Kieselsäuregel erhielt man 1, 0 g Benzyl- (dl)-2- (6, 11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-l1-on-3-yl)-propionat (10) als farbloses Öl.
EMI11.1
l, 50 (3H, d),3, 66 (1H, q), 4, 0 (2H, s),
5, 07 (2H, s),
7, 0-7, 6 (6H, m),
8, 10 TpM (1H, dd).
MS : 388 (M+).
EMI11.2
extrahiert und die organische Schicht dann mit 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung extra- hiert. Die basische wässerige Schicht wurde mit 3N Salzsäure angesäuert und die ausgefallene (dl) - -2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure mit Äther extrahiert. Die Äther- schicht wurde nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft und lieferte ein Öl, das in 5 ml
Benzol aufgenommen wurde. Die Benzollösung wurde mit 0, 5 g Dicyclohexylamin behandelt und die
Lösung über Nacht kristallisieren lassen.
Nach dem Trocknen erhielt man 640 mg Dicyclohexylam- monium- (dl) -2- (6, 11-dihydrodibenzo[b, e]thiepin-l1-on-3-yl) -propianat (11) mit einem Fp. von 163 bis 1650C. d) 640 mg Dicyclohexylammonium- (dl)-2- (6, ll-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-l1-on-3-yl)-propionat (11) wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung 15 min mit überschüssigem Natriumhydro- gensulfatmonohydrat (1, 0 g) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert.
Nach Eindampfen des Ätherex- traktes erhielt man ein Öl, das nach Trocknen unter Hochvakuum (0, 1 mm) 300 mg (dl)-2- (6, ll-Di- hydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure (12) als Schaum lieferte.
EMI11.3
in mehreren Versuchen gemäss dem Verfahren von Beispiel 2 c) erhalten. Die so erhaltenen Produk- te wurden vereinigt und gemäss Beispiel 2 d) behandelt ; so erhielt man einen Schaum, der aus 2 : 1 Äther : Hexan umkristallisiert murde und (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-pro- pionsäure (12) mit einem Fp. von 113 bis 115 C und den in Beispiel 2d genannten IR-, NMR- und
MS-Daten lieferte.
Beispiel 3 :
Zu 4, 0 g Natriumhydrid (100%) in 600 ml N, N-Dimethylacetamid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 41 g Methyl-6, 11-dihydrobenzo[b,e]thiepin-11-on-3-acetat (13; R' = Methyl) zugefügt, wobei sich eine tief rote Farbe entwickelte. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden schnell 20, 0 g Methyljodid zugefügt. Die so erhaltene, von rot nach grünblau veränderte Reaktionsmischung wurde 15 bis 20 min bei Zimmertemperatur gerührt und in eine Mischung aus 6 1 gesättigter Natriumchloridlösung, 600 ml Wasser und 2 1 Äthylacetat eingegossen und mit dieser geschüttelt. Die Schichten wurden sich trennen gelassen und die organische Schicht nacheinander dreimal mit je 300 ml gesättigter Natrium- chloridlösung gewaschen.
Die gesättigten Natriumchloridwaschmaterialien wurden nacheinander dreimal mit je 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft ; so erhielt man 46, 0 g eines dunkelgelben Rückstandes aus Methyl-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionat (14; R' = Methyl), der mit 25, 0 g eines ähnlichen, früher nach demselben Alkylierungsverfahren erhaltenen Materials kombiniert wurde.
Die ver-
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0drodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionyl-(1)-1-phenyläthylamids, das nach Umkristallisation aus 1 : 2 Äthylacetat : Hexan einen Fp. von 170 bis 1710C sowie [ ]D -1, 40 (10 mg/ml, Chloroform) hatte. b) 3, 0 g (d)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionyl-(1)-1-phenyläthylamid in 93 ml konz. Salzsäure und 62 ml Essigsäure wurden 8 h auf 870C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit 250 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Was- ser gewaschen und mit 250 ml 0, 5molarem wässerigem Natriumcarbonat extrahiert.
Die nach der wässerigen Natriumcarbonatextraktion verbleibende Äthylacetatlösung wurde getrocknet und einge- dampft und lieferte 1,06 g unverändertes Phenyläthylamidau sgangsmaterial. Der wässerige Na- triumcarbonatextrakt wurde mit 500 ml 2N Salzsäure angesäuert und mit 350 ml Äthylacetat extra- hiert. Der Äthylacetatextrakt wurde getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 34 g eines 2- (6, 11- -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure umfassenden Rückstandes. 1, 06 g des zu- rückgewonnenen Ausgangsmaterials wurden in 45 ml konz. Salzsäure und 30 ml Essigsäure gelöst und 14 h auf 85 C erhitzt.
Nach dem Aufarbeiten in obiger Weise erhielt man 0, 86 g eines 2- (6, 11- -Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure umfassendon Rückstandes, der mit den oben erhaltenen 1, 34 g kombiniert wurde. Der kombinierte Säurerückstand (2, 2 g) wurde in 10 ml Iso- propanol gelöst, und es wurden 0, 95 g (l)-Amphetamin zugefügt. Die Lösungwurde auf -10 C abge- kühlt, 4 h stehengelassen und filtriert ; so erhielt man 2, 69 g eines Rückstandes, der mit 100 ml 2N
Salzsäure und 100 ml Äthylacetat geschüttelt wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 90 g eines Rückstandes, der in 9 ml Iso- propanol gelöst wurde, worauf 0, 86 g (l)-Amphetamin zugefügt wurden.
Die Lösung wurde auf -100C abgekühlt und 2 h stehengelassen. Nach dem Filtrieren erhielt man 2, 53 g eines Rückstandes, der mit 100 ml 2N Salzsäure und 100 ml Äthylacetat geschüttelt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 80 g eines Rückstan- des, der in 8 ml Isopropanol gelöst wurde, worauf man 0, 86 g (l)-Amphetamin zugab. Die Lösung wurde auf -100C abgekühlt, 2 h stehengelassen, filtriert und lieferte 2, 46 g eines Rückstandes, der mit 100 ml 2N Salzsäure und 100 ml Äthylacetat geschüttelt wurde.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 75 g eines Rückstan- des, der in 7 ml Isopropanol gelöst wurde, worauf 0, 83 g (l)-Amphetamin zugefügt wurden. Die Lö- sung wurde auf -100C abgekühlt, 16 h stehengelassen, filtriert und lieferte 2, 40 g eines Rückstan- des, der mit 100 ml Salzsäure und 100 ml Äthylacetat geschüttelt wurde. Die abgetrennte organische
Schicht wurde gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 1, 647 g (d)-2- (6, ll-Dihydrodibenzo [b, ejthiepin-11-on-3-yl)-proplonsäure [ (12)- (d)-Säureisomere s] als Gum mit [Q'] j) +37, 2 (5 mg/ml, Chloroform).
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3 1,48MS : 298 (M+), 265,253. c) 2, 64g (1)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionyl-(1)-1-phenyläthylamid wurden in 21 ml Essigsäure und 111 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung auf OOC abgekühlt. In- nerhalb 1 h wurden 9, 25 g Natriumnitrit in 4 Anteilen zugefügt. Die Mischung wurde 5 bei 0C und dann 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. 250 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat wurden zu- gefügt und die Mischung 1, 5 h heftig gerührt. Dann wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und mit
400 ml Äthylacetat extrahiert.
Der organische Extrakt wurde gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der erhaltene Rückstand 1 h in 50 ml Benzol zum Rückfluss erhitzt.
Die Benzollösung wurde abgekühlt, mit 100 ml 0, 5molarem wässerigem Kaliumcarbonat gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde auf 100 g
Kieselsäuregel unter Eluieren mit Benzol chromatographiert und lieferte 0, 75 g (1) -2- (6, l1-Dihy-
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e ]thiepin -11-on -3 -yl) -propionsäure-1-phenyläthanolester al s Öl.4, 02 (2H, s), 7, 0-7, 6 (llH, m), 8, 16 TpM (1H, m).
0, 74 g des 1-Phenyläthanolesters wurden dann mit 10 ml Benzol und 10 ml Trifluoressigsäure 2 h gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wurde mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferte 0, 51 g (1)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure [(12)-(1)-Säureisomeres] als Gum
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8 Sinterungspunkt von 139 bis 1400C und einem Fp. von 155 bis 1600C.
Beispiel 13 :
200 mg (di)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure (12) in 1 ml Methanol wurden mit 1N methanolischem Kaliumhydroxyd bis zu einer blass orangefarbenen Färbung titriert. Zur Entfärbung der Lösung wurde eine geringe Menge feste (di)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure zugefügt. Das Lösungsmittel wurde abgestrippt und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wässerige Lösung aus Kalium-(dl)-2-(6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionat wurde zu einer Lösung aus 150 mg Cuprinitrattrihydrat in 5 ml Wasser zugefügt.
Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet und lieferte 200 mg Kupfer- (d1)-2- (6, 11-dihydrodiben- zo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propional mit einem Sinterungspunkt von 1400C und einem Fp. von 160 bis 165 C.
Wurde anStelle der (dl)-Mischung das (12)-(d)-Säureisomere, nämlich (d)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure, oder das entsprechende (12) - (1) -Säureisomere verwendet, dann erhielt mandas Kupfersalz der (d)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure oder das entsprechende Kupfersalz des (12)-(1)-Säureisomeren.
Beispiel 14 :
200 mg 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-essigsäure (8) in 15 ml heissem Benzol wurden mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wurde sich auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. So erhielt man 217 mg Isopropyiammonium-6,11- -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-acetat mit einem Fp. von 147 bis 1480C.
Durch Verwendung der entsprechenden Amine an Stelle von Isopropylamin wurden andere Salze, z. B.
Aminsalze, wie die von Diäthylamin, Äthanolamin, Piperidin, Tromethamin, Cholin und Coffein, der 6, 11-
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Beispiel 15 :
193 mg (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure (12) in 10 ml Benzol wurden mit 60 mg Piperidin behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1 h stehengelassen und das gebildete kristalline Material abfiltriert, mit Äther gewaschen und luftgetrocknet ; so erzielt man 183 mg Piperidinium- (dl)-2- -(6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionat. Die Probe hatte nach Umkristallisation aus Benzol einen Fp. von 140 bis 1410C.
Durch Verwendung entsprechender Amine an Stelle von Piperidin erhielt man andere Salze, z. B. Amin-
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Wurde an Stelle der (dl)-Mischung das (12)- (d)-Säureisomere, nämlich (d) -2- (6, 11-Dihydrodibenzo- [b, e] thiepin-l1-on-3-yl)-propionsäure, oder das entsprechende (12)- (l)-Säureisomere mit dem entsprechenden Amin verwendet, dann erhielt man die Aminsalze, z. B. von Piperidin, Isopropylamin, Diäthylamin, Äthanolamin, Tromethamin, Cholin und Coffein, der (d)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)- - propionsäure oder die entsprechenden (12)- (l)-Säureisomeren-aminsalze.
Beispiel 16 :
1 g Kalium-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-acetat wurde in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 20 ml 3N wässeriger Salzsäure angesäuert. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. So erhielt man 6, 11-Dihydrodibenzo [b, e] thiepin-ll-on-3-essigsäure (8).
In ähnlicher Weise wurden andere Salze, z. B. von Natrium, Ammonium, Calcium oder Aminen usw., der 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-essigsäure, in 6, ll-Dihydrodibenzo [b, e]thiepin-ll-on-3-essigsäure umgewandelt.
Durch Verwendung z. B. der Kalium-, Natrium-, Ammonium-, Calcium-, Aminsalze usw. der (dl)-2- - (6, ll-Dihydrodibenzo [b, e]thiepin-ll-on-3-yl)-propionsäure, der (d)-2- (6, ll-Dihydrodibenzo [b, e] thiepin- -11-on-3-yl)-propionsäure und der entsprechenden (l)-Säureisomerensalze erhielt man (dl)-2- (6, 11-Dihy-
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pionsäure bzw. das entsprechende (l)-Säureisomere.
Beispiel 17 :
1 g Methyl-6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-acetat (7) wurde in 500 ml Toluol, das 5 g n-Octa- nol und 0, 5 g p-Toluolsulfonsäure enthielt, gelöst. Die Reaktionsmischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt, und insgesamt 350 ml Toluol wurden innerhalb von 5 h langsam abdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml durch Abdampfen konzentriert.
Dann wurde der Rückstand auf 200 g Kieselsäuregel unter Eluieren mit 1 : 8 Hexan : Äthylacetat chromato
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ll-dihydrodibenzo[b, e]thiepin-ll-on-3-acetat.thiepin-ll-on-3-essigsäure zu höheren Estern, z. B. dem Decylester, der 6, ll-Dihydrodibenzo [b, e]thiepin- -11-on-3-essigsäure umgeestert werden.
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Tabelle 1 Orale entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen b), c) und d) im Vergleich zu Phenylbutazon (Verbindung a.)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> entzündungshemmende
<tb> Wirksamkeit
<tb> a) <SEP> Phenylbutazon <SEP> 1 <SEP>
<tb> b) <SEP> 6, <SEP> 11-Dihydrodibenzo- <SEP>
<tb> [b, <SEP> e]thiepin-11-on-2-essigsäure <SEP> 0,25
<tb> c) <SEP> 6, <SEP> 11-Dihydrodibenzo- <SEP>
<tb> [b, <SEP> e]oxepin-11-on-3-essigsäure <SEP> 12
<tb> d) <SEP> 6, <SEP> 11-Dihydrodibenzo- <SEP>
<tb> [b,e]thiepin-11-on-3-essigsäure <SEP> 54
<tb>
Tabelle 2 Orale entzündungshemmende Wirksamkeit von Verbindung d) im Vergleich zu Verbindung b)
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<tb>
<tb> b) <SEP> 6, <SEP> 11-Dihydrodibenzo- <SEP>
<tb> [b, <SEP> e]thiopin-11-on-2-essigsäure <SEP> 1
<tb> d)
<SEP> 6, <SEP> 11-Dibydrodibenzo- <SEP>
<tb> [b, <SEP> e]thiepin-11-on-3-essigsäure <SEP> 190 <SEP>
<tb>
Tabelle 3 Orale entzündungshemmende Wirksamkeit von Verbindung d) im Vergleich zu Verbindung c)
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<tb>
<tb> c) <SEP> 6, <SEP> 11-Dihydrodibenzo- <SEP>
<tb> [b,e]oxepin-11-on-3-essigsäure <SEP> 1
<tb> d) <SEP> 6, <SEP> 11-Dihydrodibenzo-
<tb> [b,e]thiepin-11-on-3-essigsäure <SEP> 3,4
<tb>
Das obige Testverfahren wurde zur Auswertung von a) Phenylbutazon, b) (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-2-yl)-propionsäure und c) (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure wiederholt.
Die Ergebnisse waren wie folgt :
Tabelle 1
Orale entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen b) und c) im Vergleich zu Phenylbutazon (Verbindung a)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> entzündungshemmende
<tb> Wirksamkeit
<tb> a) <SEP> Phenylbutazon <SEP> 1
<tb> b) <SEP> (dl)-2- <SEP> (6, <SEP> ll-Dihydrodibenzo- <SEP>
<tb> [b,e]thiepin-11-on-2-yl)-propionsäure <SEP> 1,3
<tb> c) <SEP> (dl)-2-(6,11-Dihydrodibenzo-
<tb> [b, <SEP> e]thiepin-11-on-3-yl)-propionsäure <SEP> 130
<tb>
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Tabelle 2 Orale entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindung (c) im direkten Vergleich zu b)
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> entzündungshemmende
<tb> Wirksamkeit
<tb> b) <SEP> (dl)-2- <SEP> (6, <SEP> 11-Dihydrodibenzo- <SEP>
<tb> [b, <SEP> e]thiepin-l1-on-2-yl) <SEP> - <SEP>
<tb> -propionsäure <SEP> 1
<tb> c) <SEP> (dl) <SEP> -2- <SEP> (6,
<SEP> l1-Dihydrodibenzo- <SEP>
<tb> [b, <SEP> e]thiepin-l1-on-3-yl) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 64 <SEP>
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Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-on-Verbindungen der folgenden Formeln : EMI19.2 worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Basenrest darstellt, oder der (d)-oder (l)-Isomeren der Verbindungen der Formel (B), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel EMI19.3 oder ein optisches Isomeres dieser Säure, in welcher R'Methyl ist, in einen entsprechenden Ester oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Formel (A) oder (B) überführt und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz in ein anderes Salz umwandelt, oder einen so erhaltenen Ester in einen andern der Formel (A) oder (B) überführt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55031675A | 1975-02-18 | 1975-02-18 | |
| AT115978 | 1978-08-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA608878A ATA608878A (de) | 1979-03-15 |
| AT352739B true AT352739B (de) | 1979-10-10 |
Family
ID=25595055
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT608878A AT352739B (de) | 1975-02-18 | 1978-08-21 | Verfahren zur herstellung von neuen 6,11- dihydrodibenzothiepin-11-on-verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT352739B (de) |
-
1978
- 1978-08-21 AT AT608878A patent/AT352739B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA608878A (de) | 1979-03-15 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |