DE1768371B2 - Alpha-substituierte fluormalonsaeurediaethylester und diese enthaltende entzuendungshemmende mittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifTt u-subsiituierte Fluormalonsäurediäthylester der allgemeinen Forme!

COOC₂H₅ R -CF

COOC₂H₅

in der R ein in p-Slcllung durch eine Isobutyl-. Methoder Äthoxygruppe substituierter Phenylrest, eine 1-Naphthyl- oder 2-Dibenzofuranylgruppe bedeutet, und diese enthaltende entzündungshemmende Mittel.

Die neuen Verbindungen zeigen eine für medizinische Zwecke erhebliche entzündungswidrige Wirkung.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen wird eine Verbindung der Formel

«ο R — CH₂ — COOC₂H₅

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Natriumhydrid oder Natriumäthoxid und Diäthylcarbonat oder Diäthyloxalat erhitzt. Es kann ein wasserfreies Lösungsmittel, wie Benzol, verwendet werden. Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnchmer beträgt ! bis 1,5MoI Natriumhydrid oder -äthoxid pro Mol Essigsäureester, während Diäthylcarbonat und -oxalat auch in einem größeren Überschuß verwendet werden können. Die sich hierbei bildende Verbindung (B) wird dann mit einer etwa äquimolaren Menge Perchlorylfluorid in Gegenwart von Nalriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, wobei man das entsprechende tt-Fluorderivat erhält.

In Tabelle I werden die pharmakologischen Ergebnisse einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die prozentuale Abnahme des durch die subkutane Einpflanzung von Baumwollkügelchen verursachten Granulomcs sowie die prozentuale Abnahme des Carrageenin-Ödems bei Ratten, denen die Verbindungen in verschiedenen Dosierungen oral verabreicht wurden, zusammengefaßt. Ferner wird die orale LD₅₀ bei Mäusen angegeben.

COOC₂H₅

CF

COOC₂H₅

COOC₂H₅

LD₅₁, bei Mäusen, i Dosin bei Ratten, mg/k μ per os j mg kg per os

100
200

50
100
200

Abiiii'iaic des

Carnijjeenin-

ödems

(Vo)

27,7
40.3

6,6
16.6
56,0

KücelchentesL

Abnahme des

Ciranuloni-

gewichis

25,1 32.8

2'U

In Tabelle II zeigen Versuchsdaten die sehr gute Wirksamkeit der Präparate im Verhalten zu Acetylsalicylsäure.

Die entzündungshemmende Wirkung wurde durch den bekannten, durch Carrageenin induzierten Ödem-Test bestimmt. Bei den Versuchen wurden weibliche Ratten vom Wistar-Stamm verwendet, die zwischen 120 und 150 g wogen. Die Verbindung wurde auf oralem Weg in einer Suspension einer 10%igen Akaziengummilösung in verschiedenen Dosierungen verabreicht.

Tabelle II

	LD	Dosierung bei Rauen mg/kg per os	Hemmung	Kügelchen-
	Rauen mg/kg per os	200	cies Car- rageenin- Ddems	test
Verbindung des Beispiels	>2000	50	-27,4	Hemmung des Granulom- gewichts
1	>2000	100
2		200	-27,2
		200	-40,3	-25,1
	>2000	200	-27,2	-32,8
3	>2000	50	-29,5
4	>2000	100	-6,6
5		200	-16,6
		20	- 56,0
	1360	50	11,4	- 27.3
•\celylsali-		100	21,4	-15.2
cvlsäure			38,6	-19.0
		-30,8

überraschende Ergebnisse wurden mit dermatologische! Salben erzielt, die 0.1 bis 1,0 g Diäthylii-(p-äthoxyphenyl)- <z-fluormalonat pro Gramm zulanvmen mit den üblichen Streckmittel enthalten imd beispielsweise die nachfolgenden Zusammensetzungen haben:

a) Polyoxyäthylcnglycol 400 51.7",,

Polyoxväthylenglycol 400 32.7%

Äthanol 1,7" „

Wasser ad 100

b) Cctylalkohol 5.0 g

Pofyäthylenglycol 4000 35.0 g

Polyathylenglycol 300 ad !0Og^

in praktisch allen Fällen von Ekzem, allergischer Dermatitis und anderen Hautkrankheiten wurde eine vollständige Heilung erzielt. Sehr gute Ergebnisse wurden auch durch orale Verabreichung der beschriebenen Verbindungen bei Rheuma und Arthritis erreicht, wobei als Vcrabreichungsfonn beispielsweise Tabletten bzw. Kapseln der nachfolgenden Zusammensetzungen verwendet wurden, die 2- bis 5mal täglich je nach der Schwere der Erkrankung zu verabreichen sind.

a) Diälhyl-.i-(p-äthoxyphenyl)-

u-fluormalonat 100 mg

Levilit 150 mg

Stärke 50 mg

Mg-Stearat 2 mg

b) Diäthyl-.i-(p-äthoxyphenyl)-

fx-fluonnalonat 100 mg

Cellulose (mikrokristallin) 50 mg

Talkum 100 mg

Stärke 50 mg

Mg-Stearat 2 mg

c) Diäthyl-<i-(2-dibenzofurunyl)-

a-fluormalonat 150 mg

Cellulose (mikrokristallin) 70 mg

Stärke 70 mg

Stearinsäure 5 mg

Mg-Stearat 5 mg

Gute Ergebnisse wurden außerdem bei intramuskulärer und rektaler Verabreichung von Dosen zwisehen 0,1 und 0,9 g erreicht. Eine Suspension bzw. Suppositorien nachfolgender Zusammensetzungen können jeweils verwendet werden.

Ampullen, intramuskulär Diäthyl-u-{2-dibenzofuranyl)-

u-fluormalonat 300 mg

Natriumcarboxymethylcellulose ... 20 mg

NaCl 15 mg

»Tween 80«*) 12 mg

»Tween 81«*) 10 mg

Benzylalkohol 15 mg Wasser, ad 3 ecm

SuppGiitorien

a) Diäthyl-u-(2-dibenzofuranyl)-

«-fluormalonat 0,300 g

Witepsol W 45 "-

(Suppositorienmasse) 0.200 g

Witepsol F 75 ■

(Suppositorienmasse) 1,700 c

»Tween 61«*) 0.100 g

b) Diäthy!-«-(p-äthoxyphenyl)- «-fluormalonat 0.">.00 g

Witepsol £ 75 "

(Suppositorienmasse) 2.000 e

Levilit 0.100 g

»Tween 61«*) 0.050 g

Die naehlolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung von Diäthyl-u-(p-methoxyphenyl)- ^ «-fluormalonat

Einer Suspension von 21,9 g einer 50%igen Natriumhydridlösung in flüssigem Paraffin in 530 ecm wasserfreiem Benzol, die auf 15 C gekühlt worden war. gab man 66.6 g Diäthyloxalat. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt.und anschließend wurden 86.5 gÄthyl-p-inethoxyphenylacetat zugegeben. Nachdem weitere 20 Minuten gerührt worden war. wurden vorsichtig 20 cm¹ wasserfreies Äthanol zugegeben, wobei man die Temperatur erhöhte. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, über Nacht stehengelassen und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mehrmals mit Petroläther und danach mit Diäthyläthcr zur Entfernung des flüssigen Paraffins

so gewaschen. Der Rückstand wurde in 6(X) ecm Wasser gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit 100 ecm 10%iger Schwefelsäure mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherexlrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde auf 180 C unter einem Druck von 15 mm Hg erhitzt, bis sich kein Gas mehr entwickelte, und anschließend unter einem Druck von nicht mehr als 0.5 mm destilliert. Man erhielt Diäthyl-a-(p-methoxyphenyl)-malonat in einer Ausbeute von 76.7 g. Siedepunkt: 146 bis 147' C 1 mm Hg.

Analyse für C₁₄H₁₈O₅:

Berechnet ... C 63,05, H 6,90; (»5 gefunden .... C 63.14. H 6,81.

*) Polyäthylenderivate von Sorbitanhydrid. die teilweise mit Fettsäuren verestert sind.

Einer Suspension von 32,6 g einer 50%igen Natriumhydridlösung in flüssigem Paraffin in 1400 ecm Dimethylformamid wurden 138 g Diäthyl-a-(p-methoxyphenyl)-malonat zugesetzt. Nachdem das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt worden war, wurde das überschüssige Natriumhydrid durch Zugabe von 9 ecm wasserfreiem Äthanol zersetzt und danach ein PerchlorylfluGiid-Strom in Gegenwart von Bromthymolblau als Indikator durch das Gemisch geblasen, bis sich die Farbe des Indikators veränderte, wobei die Temperatur auf 0 bis 1O⁰C gehalten wurde. Nachdem einige Zeit Stickstoff durchgeblasen worden war, wurde das Gemisch in 2 1 Wasser gegossen und mit Diäthyläther mehrfach extrahiert. Die vereinigten Äiherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Ent fernen der flüssigen Paraffinschicht wurde der Rück stand mit Petroläther gewaschen und das Produkt Diäthyl-«-(p-methoxyphenyl)-(i-fluormalonat durch fraktionierte Destillation im Vakuum gewonnen. Ausbeute: 127 g; Siedepunkt: 125 bis 13O^rjC/O,2 mm Hg; η = 1,5013.

Analyse für C₁₄H₁₇FO₅:

Berechnet ... C 59,14, 116,02, F 6,68;
gefunden .... C 58,96, H 6.22, F 6,66.

Beispiel 2

Herstellung von Diäthyl-u-(p-äthoxyphenyl)-,»-fluormalonat

Diese Verbindung wurde im wesentlichen nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Aus 148 g Äthyl-p-älhoxyphenylacetat wurden 140g Diäthyl - a - (ρ - äthoxyphenyl) - malonat erhallen. Schmelzpunkt: 36 bis 38 C; 11 = 1.5076.

Analyse für C₁₅H₂₀O₅:

Berechnet ... C 64.27, H 7,19;
gefunden .... C 64.41, H 6,99.

40

Aus 122 g Diäthyl - « - (ρ - äthoxyphcny 11 - malonat wurden 119,5 g Diäthyl-.i-(p-äthoxyphenyl)-ii-fluormalonat erhalten. Siedepunkt: 140 C 0.4 mm Hg: n^;; = 1,5034.

Analyse für C₁₅H₁₉FO₅:

Berechnet ... C 60,41. H 6,42. F 6.37:
gefunden C 60,32, Il 6.33. F 6.23.

Beispiel 3

Herstellung von Diäthyl-o-(l-naphthyl)-
«-fiuormalonat

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. 25 g Athyl-l-naphth\1acetat ergaben 25.1 g Diäthyl-«-(l-naphthyl)-malonat: Siedepunkt: 150 bis 154 C 0.2 mm Hg. 102.5 g Diäthyl- n-{\ - naphthyl) - malonat ergaben 97.1g Diäthyl- «-(1-naphthyl)-(i-fluonnalonat. Schmelzpunkt: 82 bis 83 C.

Beispiel 4

Herstellung von Diäthyl-u-(p-isobutylphenyl)-a-fluormalonat

13,9 g Natrium wurden in 300 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und dann das Äthanol auf einem öl bad abdestilliert. Der Rückstand wurde in 220 ecm Diäthylcarbonat aufgenommen ui?d dann eine Lösung von 102,5 g Äthyl-p-isobutylacetat in 110 ecm Di äthylcarbonat langsam über eine Zeitspanne \on 2 Stunden zugegeben, wobei die Badtemperatur all mählich bis auf 160⁰C erhöht wurde, bis das gesamte Lösungsmittel entfernt war. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und danach Salzsäure zugegeben. bis die Lösung gegenüber Kongorot sauer war. Das Gemisch wurde wiederholt mit Diäthyläther extu;- hiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewasche,-.. über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne en, geengt. Der Rückstand wurde im Vakuum abdestülie: Man erhielt 1,4 g Diäthyl-iHp-isobutylphen.Nlj-m^! nat. Siedepunkt: 140C/0,2mm Hg; η = 4980.

Analyse für C₁₇H₂₄O₄:

Berechnet ... C 69.85, H 8,27;
gefunden .... C 69,76, H 8,22.

Zu 500 ecm Dimethylformamid wurden 6,8 g einn 50%igen Natriumhydridlösung in flüssigem Paraffin und 38,5 Diäthyl-«-(p-isobutylphenyl)-ma!onat zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt und auf 5 bis 10 C abgekühlt. l!m überschüssiges Natriumhydrid zu zersetzen, wurde 1 ecm wasserfreies Äthanol zugegeben und danach ein Strom Per chlorylfluorid durch das Gemisch geblasen, bis Bromthymolblau, das vorher als Indikator zugesetzt worden war, die Farbe wechselte. Nach mehrminuligern Durchblasen von Stickstoff wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wurden die Ätherextrakte zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, und man erhielt 36,6 g Diäthyl- 11. - (p - isobutylphenyl) - η - fluormalonat. Siedepunkt: 131⁰C 0.2 mm Hg; n- = 1.4923.

Analyse für C_nH₂₁FO₄:

Berechnet ... C 65.76. H 7,64, F 6.12;
gefunden .... C 65.62, H 7,62, F 5,5.

Analyse für C17	H	,7FO4:	H	5.63.	F	6.24:
Berechnet ..		C 67,09.	H	5,79.	F	6,27.
gefunden ...		C 67,01.

B e i s ρ i e 1 5

Herstellung von Diäthyl-u-(2-dibenzofuranyl)-n-fluormalonat

8.6 g Natrium wurden in 240 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und dann das Lösungsmittel auf einem ölbad abdestillierl. Der Natriumäthoxid-Rückstand wurde in 250 ecm Diäthylcarbonal gelöst und anschließend langsam eine Lösung von 69 g Äthyl-2-dibui/ofuranylacetat in 250 ecm Diäthylcarbonat innerf>o halb 2,5 Stunden zugegeben Die Badtemperatur wurde auf 150 C erhöht, bis das Lösungsmittel vollständig entfernt war. Das Gemisch wurde danach in Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Diälhyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert.und man erhielt 6,7 g Diäthyl-a-(2-dibenzofuranyD-malonat. Schmelzpunkt: 84,5 bis 85°C.

Analyse für C₁₉H₁₈O₅:

Berechnet ... C 69,92, H 5,56;
gefunden .... C 70,11, H 5,39.

Einer Lösung von 9,8 g Diäthyl-«-(2-dibenzofuranyl)-malonat in 40 ecm Dimethylformamid wurde ein Gemisch aus 40 ecm Dimethylformamid und 1,7 g einer 50%igen Natriumhydridlösung in flüssigem Paraffin zugesetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt, und danach wurden 0,5 ecm wasserfreies Äthanol zugegeben, um überschüssiges Natriumhydrid zu ersetzen. Als Indikator wurde Bromphenolblau zugegeben und anschließend nach Abkühlen auf 0 bis 5⁰C ein Perchlorylfluoridstrom in die Flüssigkeit geblasen, bis der Indikator seine Farbe veränderte.

Nach Entfernen des überschüssigen Perchlorylfluorids mit Hilfe eines Stickstoffstroms wurde das Gemisch in 500 ecm Wasser gegossen und mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde auf Eis gekühlt, und die sich bildenden Kristalle wurden zur Entfernung des flüssiger Paraffins mit Petroläther gewaschen und schließlich ίο aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt Diälhyl- «-(2-dibenzofuranyl)-a-fluormalonat. Ausbeute: 9,38 Schmelzpunkt: 59 bis 6TC.

Analyse für C₁₉H₁₇FO₅:
Berechnet ... C 66,26, H 4,97, F 5,51;

gefunden .... C 66.08, H 4,96, F 5.31.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. «-Substituierte Fluormalonsäurediäthylester der allgemeinen Formel

COOQH₅ R-CF

COOC₂H₅

in der R ein in p-Stellung durch eine Isobutyl-, Meth- oder Äthoxygruppe substituierter Phenylrest, eine 1-Naphthyl- oder 2-Dibenzofuranylgruppe bedeutet.

2. Entzündungshemmende Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung des Anspruchs 1.