NO121502B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av a-fluormalonsyre.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av a-fluormalonsyre med formelen:

hvor enten R-^ er hydrogen og Rg er lavere alkyl, eller R^ og R ? sammen danner en o-fenylenrest.

Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen:

hvor R-^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, oppvarmes sammen med 1 - 1.5 ekvimolekylære mengder av natriumhydrid eller natriumetoksyd og minst en ekvimolekylær mengde av dietylkarbonat eller dietyloksalat, eventuelt i nærvær av et vannfritt opplosningsmiddel, og at det oppnådde dietylmalonatderivat med formelen: hvor R-^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, omsettes med minst en ekvimolekylær mengde perklorylfluorid i nærvær av natriumhydrid i et inert organisk opplosningsmiddel. En rekke derivater som omfattes av den ovenfor angitte gene-relle formel, viser en betydelig anti-inflammatorisk aktivitet, og det er såvidt vites ikke tidligere beskrevet malonsyréderivater med anti-inflammatorisk virkning. Tabell I viser i denne forbindelse en oppsummering av de farmakologiske resultater som er oppnådd ved bruk av to av forbindelsene, nemlig prosent minking av granuloma forårsaket av subkutant implanterte bomullspellets, samt prosent minking av oarra-geenin odem i rotter, til hvilke forbindelsene ble administrert i for-skjellige doser ad oral vei. Den orale ID^g verdi i mus er også an-gitt.

Det ble oppnådd overraskende resultater med salver for dermatologisk bruk, inneholdende 0.1 - 1.0 g dietyl-oc-(p-etoksyfenyl)-oc-fluormalonat per gram sammen med vanlige hjelpemidler.

Det ble oppnådd fullstendig helbredelse i praktisk talt alle tilfellene av eksem, allergisk dermatitis og andre hudsykdommer. Det ble også oppnådd meget gode resultater ved oral administrering av de beskrevne forbindelser i tilfeller av reumatiske lidelser og leddsyk-dommer ved bruk av f.eks. henholdsvis tabletter eller kapsler. Gode resultater ble også oppnådd ved intramuskulær og rektal administra-sjon av doser fra 0.1 til 0.9 g.

Folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1 Fremstilling av dietyl- oc- ( p- metoksyf enyl)- oc- fluormalonat.

Til en suspensjon av 21.9 g av en 50$ opplosning av natriumhydrid i parafinolje, i 530 ml vannfri benzen, avkjolt ved 15°C, tilsettes 66.6 g dietyloksalat. Blandingen omrores i 15 minutter og deretter tilsettes 86.5 g etyl p-metoksyfenylacetat. Etter omroring i 20 minutter tilsettes forsiktig' 20 ml vannfri etanol og temperaturen stiger. Blandingen omrores i en time, settes til side natten over og kokes deretter under tilbakelop i 2 timer. Opplosningsmidlet avdestilleres under forminsket trykk og resten vaskes flere ganger med petroleumeter og deretter med dietyleter for å fjerne parafinolje.

Det faste stoff opploses i 600 ml vann og etterat opplosningen er sur-gjort med 100 ml av en 10% svovelsyreopplosning, ekstraheres den flere ganger med dietyleter. De kombinerte eterekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat, og eteren avdestilleres. Resten oppvarmes ved l80°C under et trykk på 15 mm Hg inntil det ikke utvikles mer gass, og det hele destilleres ved et trykk som ikke overskrider 0.5 mm. Dermed oppnåes dietyl-oc- (p-metoksyf enyl)-malonat. Utbytte 76.7 g, kokepunkt I46<0-> 147°C/l mm Hg.

Analyse: Beregnet for C1^<H>18°5: c 63.05; H 6.90

Funnet: C 63.14; H 6.8l

I38 g dietyl-oc-(p-metoksyfenyl)-malonat tilsettes til en suspensjon av 32.6 g av en ^ 0% natriumhydridopplosning i parafinolje i 1400 ml dimetylformamid. Etter en times omroring av blandingen ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære, dekomponeres overskudd natriumhydrid ved tilsetning av 9 ml vannfri etanol, hvoretter en strom av perklorylfluorid bobles gjennom blandingen, idet temperaturen holdes mellom 0 og 10°C i nærvær av bromtymolblått, inntil indikatoren skif-ter farge. Etter gjennombobling av nitrogen i en viss tid helles reaksjonsblandingen i 2 liter vann og ekstraheres flere ganger med dietyleter. De kombinerte eterekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og konsentreres. Etter fjerning av parafinoljen, vaskes resten med petroleumeter og den endelige forbindelse separeres ved hjelp av fraksjonert destillasjon under forminsket trykk. Således oppnåes dietyl-oc- (p-metoksyf enyl)-a-fluormalonat, utbytte 127 g, kokepunkt 125° - 130°C/0.2 mm Hg, n^°= I.5OI3.

Analyse: Beregnet for C-^H-^FO^: C 59.14; H 6.02; F 6.68

Funnet: C 58.96; H 6.22; F 6.66 Eksempel 2 Fremstilling av dietyl- oc- ( p- etoksyf enyl)- a- f luormalonat.

Denne forbindelse fremstilles i alt vesentlig på samme måte som beskrevet i eksempel 1.

Fra 148 g etyl-p-etoksyfenylacetat oppnåes 140 g dietyl-a-(p-etoksyfenyl)-malonat, smeltepunkt 36<0> - 38°C, n^° = I.5076.

Analyse: Beregnet for C-^H^O^: C 64.27; H 7.19

Funnet: C 64.41; H 6.99

Fra 122 g dietyl-a-(p-etoksyfenyl)-malonat oppnåes 119*5 g dietyl-a-(p-etoksyfenyl)-a-fluormalonat, kokepunkt 140°C/0.4 mm Hg, n^° = I.5034. Analyse: Beregnet for C-^H-^FO^: C 6O.4I; H 6.42; F 6.37

Funnet: C 60.32; H 6.33; F 6.23 Eksempel 3 Fremstilling av diety l- a-( 2- dibenzofuranyl)- a- fluormalonat.

8.6 g natrium opploses i 240 ml vannfri etanol og opplosningsmidlet avdestilleres på et oljebad. Resten som består av natriumetoksyd» opploses i 25O ml dietylkarbonat, og en opplosning av 69 g etyl-2-dibenzofuranylacetat i 250 ml dietylkarbonat tilsettes lang-somt i lopet av 2 l/2 time. Badtemperaturen heves til 150°C inntil opplosningsmidlet er fullstendig fjernet. Blandingen helles deretter i isvann, surgjores med saltsyre og ekstraheres med dietyleter. Eter-ekstraktene torkes over natriumsulfat og konsentreres til torrhet. Resten omkrystalliseres fra isopropyleter hvilket gir 6.7 g dietyl-a-(2-dibenzofuranyl)-malonat, smeltepunkt 84.5°- 85°C.

Analyse: Beregnet for c1gH18°5: C 69.92; H 5.56

Funnet: C 70.11; H 5.39

Til 9«8 g dietyl-a-(2-dibenzofuranyl)-malonat opplost i 40 ml dimetylformamid, tilsettes en blanding av 40 ml dimetylformamid og 1.7 g av en 50% opplosning av natriumhydrid i parafinolje. Suspensjonen omrores i 30 minutter, hvoretter 0.5 ml vannfri etanol tilsettes for å dekomponere overskudd natriumhydrid. Bromfenolblått tilsettes som indikator og, etter avkjoling ved 0°- 5°C, bobles en strom av perklorylfluorid gjennom blandingen inntil indikatoren forandrer farge. Etter fjerning av overskudd perklorylfluorid ved hjelp av en strom av nitrogen, helles blandingen i $ 00 ml vann og ekstraheres flere ganger med dietyleter. De kombinerte eterekstrakter vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og opplosningsmidlet avdestilleres. Resten av-kjSles på is og de dannende krystaller vaskes frie for parafinolje ved hjelp av petroleumeter og omkrystalliseres sluttlig fra metanol. Således oppnåes dietyl-a-(2-dibenzofuranyl)-a-fluormalonat, utbytte 9.3 g, smeltepunkt 59° - 6l°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av et a-fluormalonsyre-derivat med terapeutisk virkning og med formelen:

   hvor enten R-^ er hydrogen og Rp er lavere alkyl, eller R-^ og R^ sammen danner en o-fenylenrest, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: hvor R-^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, oppvarmes sammen med 1-1.5 ekvimolekylære mengder av natriumhydrid eller natriumetoksyd og minst en ekvimolekylær mengde av dietylkarbonat eller dietyloksalat, eventuelt i nærvær av et vannfritt opplosningsmiddel, og at det oppnådde dietylmalonatderivat med formelen: hvor R-^ og Rg har den ovenfor angitte betydning, omsettes med minst en ekvimolekylær mengde perkjlorylfluorid i nærvær av natriumhydrid i et inert organisk opplosningsmiddel.