DE1768371A1

DE1768371A1 - alpha-Fluormalonsaeurederivate,Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Info

Publication number: DE1768371A1
Application number: DE19681768371
Authority: DE
Inventors: Elvio Bellasio; Bruno Cavalleri; Emilio Testa
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1967-05-12
Filing date: 1968-05-07
Publication date: 1972-05-18
Also published as: AT277988B; CH483420A; FI48576B; US3567742A; YU110968A; FR1583848A; LU56045A1; ES353801A1; IL29838A0; DK133093B; SE353313B; IL29837A0; LU56044A1; DE1768370B1; FR1583853A; YU31950B; CH484034A; FI48576C; ES353802A1; YU110868A

Description

Dr. Walter Beil

Alfred Hoeppener Rechtsanwälte «.Notar«

Dr. Haus Joadiim Wolff g _{M a}j

Dr. Hans Chr. Beil Rechtsanwälte

Frankfurt a. M.-Höchst

Adelonstraß· 58-Tel. 301024

Unsere Mr. 14728

Lepetit S.p.A.

Gruppo per la Ricerca Scientifica e la Produsione Ohlmica Farmacentica

Mailand / Italien

a-Fluormalonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung

und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft neue u-Fluormalonsäurederivate

der allgemeinen Formel:

COOG₂H₅

R-CF t

COOC₂H₅

in der R eine Aryl- oder Dibenzofuranylgruppe bedeutet und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

209821/1079 rad original

R- CH₂ - COOC₂H₅

in der R vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Natriumhydrid oder Natriumäthoxyd und Diäthylcarbonat öler Diäthyloxalat erhitzt. Außerdem kann ein wasserfreies Lösungs mittel, wie Benzol, vorliegen. Das Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer betragt 1 bis 1,5 Mol Natriumhydrid oder -äthoxyd pro iviol Essigsäureester, während DiäthylCarbonst und -oxalat auch in einem gröberen Überschuß verwendet werden können. Die sich hierbei bildende Verbindung (B) wird dann mit einer etwa äquimolaren Menge Perchloryli'luorid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, wobei man das entsprechende u-Fluorderivat erhält.

Das Verfahren wird durch nachstehende Gleichung näher erläutert:

(CDOC₂H₅)₂

oder

CO(OC₂H

R-CH₂-COOC₂H₅

NaOC₂H₅

oder
NaH

COOC₂H₅

■> R-CH

COOC₂H₅

NaH

COOC,

R-CF

COOC₂H₅

(A)

(B)

(C)

Eine Anzahl der unter die vorstehende Formel fallenden Derivate zeigt eine deutliche entzündungshemmende Wirksamkeit. In Tabelle I wurden die pharmakologisehen Ergebnisse einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen und ins besondere die prozentuale Abnahme des durch die subkutane Einpflanzung von Baumwollkügelchen verursachten GranuLome

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BAD ORIGINAL " COPY

sowie die prozentuale Abnahme des Carrageenin-Ödems bei Ratten, denen die Verbindungen in verschiedenen Dosie rungen oral verabreicht wurden, zusammengefaßt. Ferner wird die orale LDc₀ ^bei Läusen angegeben.

Tabelle I

bei Dosis bei
J Ratten,

per "os j P^{er Os}

Abnahme des j Kügelchen-Carrageenin- ; test, AbÖdems, nähme des % Granulom- gewichts,

C₂H₅O /'

COOC

>-CF

₂H₅

COOC₂H₅

1000

100

200

27,7

40,3

25,1

32,8

COOC₂H₅

1000

50	6	,6
100	16	,6
200	56	,0

27,3

überraschende Ergebnisse wurden mit dermatologischen ö:-3lben erzielt, die 0,1 - 1,0 g Diäthyl-u-(p-äthoxypheny3 )-u-fluormalonat pro Gramm* zusammen mit den üblichen Streck mitteln enthalten und beispielsweise die nachfolgenden Zu sammenretzungen haben:

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BAD

a) Polyoxyäthylenglycol 400	Äthanol	51,7 %
H	Wasser ad 100	32,7 *
b) Getylalkohol	1,7 *
Polyäthylenglycol 4000
¹¹ 300 ad	5,0 g
35,0 g
100 g

In praktisch allen Fällen von Ekzem, allergischer Dermatitis und anderen Hautkrankheiten wurde eine voll ständige Heilung erzielt, Sehr gute Ergebnisse wurden auch durch orale Verabreichung der beschriebenen Verbindungen bei Rheuma und Arthritis erreicht, wobei als Verabreichungsform beispielsweise Tabletten bezw. Kapseln der nachfolgenden Zusammensetzungen verwendet wurden, die 2-5 mal täglich je nach der Schwere der Erkrankung zu verabreichen sind.

a) Diäthyl-u-(p-äthoxyphenyl)-u-fluormalonat Levilit

Stärke Wg-Stearat

b) Diäthyl-u-(p-äthoxyphenyl)-u-fluormalonat Avicel

Talkum Stärke i'ig-St earat

c) Diäthyl-u-(2-dibenzofuranyl )-u-fluormalonat Avicel

Stärke Stearinsäure Mg-Stearat

Gute Ergebnisse wurden außerdem bei intramuskulärer und rektaler Verabreichung von Dosen zwischen 0,1 und 0,9 g

209821/107 a

100	mg
150	mg
50	mg
2	mg
100	mg
50	mg
100	mg
50	mg
2	mg
150 mg
70 mg
70 mg
C
C
> mg
) mg

erreicht. Eine Suspension , bezw. Suppositorien nachfolgender Zusammensetzungen, können jeweils verwendet werden.

Ampullen, intramuskulär „

jDiäthyl-u-(2-dibenzofuranyl)-u-fluarmalonat 300 mg Natriumcarboxymethylcellulose 20 mg

NaCl 15 mg

I¹W e en 80 12 mg

Tween 81 10 mg

Benzylalkohol 15 mg

Wasser ad 3 com

Suppositorien

a) Diäthyl-u-(2-dibenzofuranyl)-u-fluormalonat 0,300 g Witepsol W 45 0,200 g Witepsol E 75 1,700 g Tween 61 0,100 g

b) Diäthyl-u-(p-äthoxyphenyl)-u-fluormalonat 0,200 g Witepsol E 75 2,000 g Levilit 0,100 g Tween 61 0,050 g

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel Ii Herstellung von Diäthyl-u-(p-methoxyphen,yl)-u-fluormalonat.

Einer Suspension von 21,9 g einer 50 $-igen NatriumöBunfc· in flüssigem Paraffin in 53ü ecm waBcerfreiom

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Benzol, die auf 15 G gekühlt worden war, gab man 66,6 g Diäthyloxalat. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und anschließend wurden 86,5 g Äthyl-p-methoxyphenylacetat zugegeben. Nachdem v/eitere 20 Minuten gerührt worden war, wurden vorsichtig 20 cm ^ wasserfreies Äthanol zugegeben, wobei man die Temperatur erhöhte. Das Gemisch wurde eine Std. gerührt, über Nacht stehengelassen und 2 3td. unter Rückfluß behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mehrmals mit Petroläther und danach mit Diäthyläther zur Entfernung des flüssigen Peiraffins gewaschen. Der Feststoff wurde in 600 ecm V/asser gelöst und die Lösung nach Ansäuern mit 100 ecm 10-pro zentiger Schwefelsäure mehrmals mit Diäthyläther extra hiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Äther wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde auf 180 C unter einem Druck von 15 mm Hg erhitzt, bis sieh kein Gas mehr entwickelte und anschließend unter einem Druck von nicht mehr als 0,5 mm destilliert. Man erhielt Diäthyl-a-(pmethoxyphenyl)-malonat in einer Ausbeute von 76,7 g. Siedepunkt: 146 bis 147°C/1 mm Hg.

Analyse: berechnet für C₁₄H₁₈O₅ : C 63,05; H 6,90;

gefunden : C 63,14; H 6,81.

Einer Suspension von 32,6 g einer 50-prozentigen Natriumhydridlösung in flüssigem Paraffin in 1.400 ecm Dimethylformamid wurden 138 g Diäthyl-u-(p-methoxyphenvl)-malonat zugesetzt. Nachdem das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gerührt worden war, wurde das überschüssige Natriumhydrid durch Zugabe von 9 ecm wasserfreiem Äthanol zersetzt und danach ein Perchlorylfluorid-Strom in Gegenwart von Bromthymolblau durch das Gemisch geblasen , bis sich die Farbe des Indikators veränderte, wobei die Temperatur auf 0 bis 10°C gehalten wurde. Nachdem einige Zeit Stickstoff durchgeblasen worden war, wurde das Gemisch in 2 Liter Wasser gegossen und mit Diäthyläther mehrfach extrahiert. Die vereinigten

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Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Entfernen der flüssigen Paraffinsehicht wurde der Rückstand mit Petroläther gewaschen und das Produkt, Diäthyl-u-(p-inethoxy phenyl)-α-fluormalonat durch fraktionierte Destillation im Vakuum gewonnen. Ausbeute: 127 g; Siedepunkt: 125 bis 130°G/0,2 mm Hg; n^° = 1,5013.

Analyse: berechnet für G₁₄H₁₇FO₅: G 59,14; H 6,02; F 6,68;

gefunden : C 58,96; H 6,22; F 6,66.

B eispiel 2: Herstellung von iJiäthyl-a-Cp-äthoxyphenylj-a-fluormalonat.

Diese Verbindung wurde im wesentlichen nach dem in Bsp. 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Aus 148 g Äthyl-p-äthoxyphenylaeetat wurden 140 g Diäthyl-u.-(p-äthoxyphenyl)-malonat erhalten. Schmelzpunkt: bis 3ö°C, n^° = 1,5076.

Analyse: berechnet für C₁₅H₂₀O : G 64,27; H 7,19;

gefunden : C 64,41; H 6,99-

aus 122 g Diäthyl-u.-(p-äthoxyphenyl)-malonat wurden 119j5 g i)iäthyl-u.-(p-äthoxy phenyl )-u.-fluormalonat erhalten. Siedepunkt: 140°C /0,4 mm Hg; n^° = 1,5034.

Analyse: berechnet für G₁₅H₁QFu₅: C 60,41; H 6,42; F 6,37;

gefunden : G 60,32; H 6,33; F 6,23.

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Beispiel 3 :
Herstellung von Diäthyl-u-(1-naphthyl)-u-fluormalonat.

Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren des Bsp. hergestellt. 25 g Äthyl-1-naphthylacetat ergaben 25,1 g Diäthyl-u-(1-naphthyl)-malonat; Siedepunkt: 150 bis 154°C/ 0,2 mm Hg. 102,5 g Diäthyl-u-(1-naphthyl)-malonat ergaben 97,1 Diäthyl-u-(l-naphthyl)-u-fluormalonat. Schmelzpunkt: 82 bis 83°C.

Analyse: berechnet für C₁₇H₁₇PO₄: C 67,09; H 5,63; P 6,24;

gefunden : G 67,01; H 5,79; P 6,27.

Beispiel 4:

Herstellung von Diäthyl-u-(p-isobutylphenyl)-a-fluormalonat.

13,9 g Natrium wurden in 300 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und dann das Äthanol auf einem Ölbad abdestilliert. Der Rückstand wurde in 22 0 ecm Diäthylcarbonat aufgenommen und dann eine Lösung von 102,5 g Äthyl-p-isöbutylacetat in 110 ecm Diäthylcarbonat langsam über eine Zeitspanne von zwei Stunden zugegeben, wobei die Badtemperatur allmählich bis auf 160 C erhöht wurde, bis das gesamte Lösungsmittel entfernt war. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen und danach Salzsäure zugegeben , bis die Lösung gegenüber Kongorot sauer war. Das Gemisch wurde wiederholt mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum abdestilliert. Man erhielt 11,4 g Diäthyl-u.-(p-isobutylphenyl)-malonat. Siedepunkt: 140°C/0,2 mm Hg; Ϊ&⁰ = 4980.

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Analyse: berechnet für O₁₇H₂₄O₄J G 69,85; H 8,27;

gefunden : C 69,76; H 8,22.

Zu 500 ecm Dimethylformamid wurden 6,8 g einer 50-prozentigen Natriumhydridlösung in flüssigem Paraffin und 38,5 Diäthyl-u-(p-isobutylphenyl)-malonat zugegeben. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt und auf 5 bis 10 C abgekühlt. Um überschüssiges Natriumhydrid zu zersetzen, wurde 1 ecm wasserfreies Äthanol zugegeben und danach ein Strom Perchloryifluorid durch das Gemisch geblasen, bis Bromthymolblau, das vorher als Indikator zugesetzt worden war, die Farbe wechselte. Nach mehrminütigern Durchblasen von Stickstoff wurde das Reaktionsgemisch in Wasser ge gössen und mit Diäthylather extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wurden die Äther extrakte zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und man erhielt 36,6 g Diäthyl-u-(p-isobutylphenyl)-u-fluormalonat. Siedepunkt: 131°C/0,2 mm Hg; n^° = 1,4923.

Analyse: berechnet G₁₇H₂₅PO₄: G 65,76; H 7,64; F 6,12;

gefunden: G 65,62; H 7,62; P 5,5.

Beispiel Herstellung von Diäthyl-a-(2-dibenzofuranyl)-q-fluormalonat.

8,6 g Natrium wurden in 240 ecm wasserfreiem Äthanol gelöst und dann das Lösungsmittel auf einem Ölbad ab destilliert. Der Natriumäthoxyd-Rückstand wurde in 250 ecm Diäthylcarbonat gelöst und anschließend langsam eine Lösung von 69 g Äthyl-2-dibenzofuranylacetat in 250 ecm Diäthyl carbonat 2,5 Std. lang zugegeben. Die Badtemperatur wurde

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auf 150 G erhöht, bis das Lösungsmittel vollständig entfernt war. Das Gemisch wurde danach in Eiswasser ge gössen, mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt.^ Der Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert und man erhielt 6,7 g Diäthyl-u-(2-dibenzofuranyl)-malonat. Schmelzpunkt: 84,5 bis 85⁰C.

Analyse: berechnet für C₁₉H₁₈O₅: C 69,92; H 5,56;

gefunden : C 70,11; H 5,39.

Einer Lösung von 9,8 g Diäthyl-u-(2-dibenzofuranyl)-malonat in 40 ecm Dimethylformamid wurde ein Gemisch aus 40 ecm Dimethylformamid und 1,7 g einer 50-prozentigen Natriumhydridlösung in flüssigem Paraffin zugesetzt. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt und danach wurden 0,5 ecm wasserfreies Äthanol zugegeben, um überschüssiges Natriumhydrid zu zersetzen. Als Indikator wurde Bromphenolblau zugegeben und anschließend nach Abkühlen auf 0 bis 5°C ein Perchlorylfluoridstrom in die Flüssigkeit geblasen , bis der Indikator seine Farbe veränderte. Nach Entfernen des überschüssigen Perchlorylfluorids mit Hilfe eines Stickstof fstroms, wurde das Gemisch in 500 ecm Wasser gegossen und mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen , über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert· Der Rückstand wurde auf Eis gekühlt und die sich bildenden Kristalle wurden zur Entfernung des flüssigen Paraffins mit Petroläther gewaschen und schließlich aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt Diäthyl-a-(2-dlbenzofuranylία-fluormal onat. Ausbeute: 9»38. Schmelzpunkt: 59 bis 61°C.

Analyse: berechnet für C₁₉H₁₇Po₅ : C 66,26; H 4,97; F 5,51;

gefunden : C 66,08; H 4,96; F 5,31.

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Claims

Patentansprüche:

1. tt-Pluorraalonaäurederivat der allgemeinen Formel:

COOC

₂H₅

R-CF
1
COOC₂H₅

in der R eine Aryl- oder Dibenzofuranylgruppe bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R eine p-Äthoxyphenylgruppe bedeutet.

3· Verbindung nach Anspruch 1, in der R eine 2-Dibenzofuranylgruppe bedeutet.

4. Verfahren sur Herateilung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R-CH₂- COOC₂H₅

in der R vorstehende Bedeutung hat, mit der 1 bis 1,5 molaren Menge Natriumhydrid oder Hatriumäthoxyd und mindestens einer äquimolaren Menge Diäthylcarbonat oder Diäthyloxalat,

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gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserfreien Lösungsmittels, erhitzt und das dabei entstehende Diäthylmalonat-Derivat der allgemeinen Formel:

COOC₂H₅

R-CH 1 COOC₂H₅

in der R vorstehende Bedeutung hat, mit einer mindestens äquimolaren Menge Perchlorylfluorid in Gegenwart von Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.

5. Verwendung einer der Verbindungen nach Anspruch 4 als Wirkstoff in einem therapeutischen Mittel.

6. Ausführungsform nach Anbruch 5, dadurch gele ennznirhnet, daß 0,1 bis 1 # des Wirkstoffe3 in einem zur topischen Anwendung bestimmten therapeutischen Mittel verwendet werden.

7. Ausführungsform nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 0,100 bis 0,900 gr des Wirkstoffe pro Dosierungseinheit in einefl zu verabreichenden therapeutischen Mittel verwendet werden.

Pur Lepetit S.p.A.

t.

Rechtsanwalt 209821/1079