DE2035186A1 - Neue Phenylessigsauredenvate und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents

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ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neue Phenylessigsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

s = = = =r = = = = r: s = ss r: s rs = rs = ss s s =. s = = ss "= = s = =: s s

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylessigsäurederivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Erfindung betrifft insbesondere die neuen Phenylessigsäurederivate der allgemeinen Formel .

Hai

Z-CO₂H

worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, die Sulfoxydgruppe SO oder die Sulfongruppe SO₂ bedeutet, und Z bedeutet die Gruppe CH-FL, wobei R,. ein Wasserstoff atom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppierung C=Rp bedeutet, wobei R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylidenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Hai bedeutet ein Chlor-, Brom-oder

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Fluoratom, sowie deren Ester und Salze mit einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Base,

Es versteht sich von selbst, daß die Verbindungen der Formel I, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom tragen, in optisch aktiver Form oder in Form des Racemats vorliegen können.

Die neuen Phenylessigsäurederivate der Formel I besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.

Sie besitzen insbesondere anti-inflammatorische und/oder ana Ige tische Wirkungen, die sie zur Behandlung von Gelenkschmerzen und rheumatischen Erkrankungen brauchbar machen«

Unter den neuen Phenylessigsäurederivaten der Formel I sind die folgenden Verbindungen von besonderem Interesse:

- 4-(^Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

- a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyD-S-chlorphenylessigsäure

- 4- (4 · -Tetrahydropyranyl )-3-brompheny3Lessigsäure

- a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)~3—bromphenylessigsäure

- 4-(4·-Tetrahydropyranyl)-3-fluorphenylessigsäure

- a-Äthy1-4-C 4·-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessig säure

- a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-fluorphenylessigsäure

- a-Methylen-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-cfolorphenylessigsäure

- a-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydropyranyl)—phenylJ-propionsäure-2,3-dihydroxypropylester

- 4-(4-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

- a-Methyl-4-(4«-tetrahydrothiapyranyD-B-chlorphenylessigsäure

- das S-Oxyd der 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)—3—chlorphenylessigsäure

- das S-Dioxyd der 4-(4⁽-Tetrahydrothiapyranyl)~3-chlorphenylessigsäure

- das S-Oxyd der a-Methyl-4-(4«-tetrahydrotliiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

2,3,-dihydroxypropylester

OGS887/

Die heute bei der Behandlung von Entzündungszuständen, so, wie man sie in den Entwicklungsstadien des Rheumatismus beobachtet, verwendeten Produkte können unabhängig von den Cortisonprodukten in drei Klassen eingeteilt werden: antiinflammatorisch-antialgetische Verbindungen, antipyretische Verbindungen und Verbindungen, die antialgetisch und gegen Malaria wirken.

Diese drei Gruppen unterscheiden sich in ihrer Wirkungsweise in wesentlicher Form. Die einen besitzen eine sofortige, aber wenig dauerhafte heilende Wirkung, wogegen die anderen, insbesondere die Antimalariaverbindungen, eine verzögerte therapeutische Wirkung besitzen, die im allgemeinen nur nach einer mehrere Wochen dauernden Behandlung erscheint.

Auf Grund ihrer schnellen Wirkung und ihrer allgemeineren Verwendbarkeit stellen die anti-inflammatorisch-antiaigetiscn-en Medikamente die wirklichen Medikamente bei rheumatischen Erkrankungen dar, und der Erfolg der neueren Verordnungen hat antirheumatische Produkte geliefert, die Immer wirksamer sind und die immer schwächere tägliche Dosen erforderlich machen oder die immer schwächere Minimalblutspiegel erfordern·

Wohlverstanden zeigt sich der therapeutische Fortschritt, der neuerdings erzielt wurde, nicht nur in den Zahlen. Die anti*- rheumatisehen Medikaroente haben in der praktischen Therapie oft auseinandergehende medizinische Wertungen hervorgerufen, ohne Bezug auf ihre Wirksamkeit, was die anti-inflammatorischen Eigenschaften betrifft. Einer der bestimmendsten Gründe dieser Uneinigkeit liegt in der Tatsache, daß ihre Anwendung im allgemeinen längere Kuren bei beträchtlichen Dosen erforderlich macht und demzufolge das Produkt keine toxischen Erscheinungen oder Unverträglichkeitserscheinungen mit sich bringen darf.

Gemäß Domenjoz "Aspects de la chimiotherapie antirhumatismale Chimie Therapeutique", II, 1967, Seite 285 werden die Bedingungen "gute Verträglichkeit" und "schwache Toxizität" nur

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_ 4 —

teilweise durch die zur Zeit verfügbaren Produkte erfüllt. Es ist zu sagen, daß sich die Kritik nicht auf eine ungenügende Wirksamkeit richtet, sondern auf die Häufigkeit und auf die Schwere der Nebenwirkungen.

Aus diesem Grunde richtet sich die Forschung in diesem Bereich auf besser verträgliche Produkte und insbesondere auf anti-inflamrnatorische Produkte, die einen größeren therapeutischen Spielraum besitzen als die Produkte, die zur Zeit verfügbar sind.

Es war daher interessant, neue, besonders wirksame anti-. inflammatorisehe Verbindungen zu schaffen der Art, daß es möglich ist, sie in genügend schwachen Dosen zu verabreichen, um nicht im Verlaufe von längeren Behandlungen das Auftreten von toxischen Erscheinungen, Veränderungen des Blutbildes und vor allem unerwünschte Wirkungen auf die Magen- und Darmschleimhaut befürchten zu müssen.

Die Verbindungen der Formel I stellen eine günstigere Lösung der Gesamtheit der therapeutischen Probleme, die durch die anti-inflammatorischen analgetischen Produkte gestellt werden, dar.

Sie sind sehr wirksam. Sie können in sehr schwachen Dosen verabreicht werden, und sie werden insbesondere gut vertragen.

Sie können oral, tränskutan und rektal verabreicht werden oder auf lokalem Wege durch topische Aufbringung auf die Haut und die Schleimhäute.

Diese Produkte können vorliegen in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder in Piasehenen vielfältigen Fassungsvermögens konditioniert sind, in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Kapseln, Sirupen, Suppositorien und Salben.

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Die brauchbare Dosierung liegt zwischen 10 mg und 200 mg pro Tag beim Erwachsenen, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg. Die pharmazeutischen Verwendungsformen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln, Sirupe, Suppositorien und Salben werden gemäß üblichen Verfahren hergestellt.

Zur Vereinfachung können die Verbindungen der Formel I in verschiedene Kategorien eingeteilt werden, in Abhängigkeit von der Natur von X und Z. Jede dieser Kategorien entspricht gegebenenfalls einer oder mehreren Herstellungsweisen.

Man kann die verschiedenen Kategorien der Verbindungen der allgemeinen Formel I wie folgt betrachten:

- die Verbindungen der allgemeinen Formel II

Hai

CH₂-CO₂H II

worin X· ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom bedeutet und Hai die oben angegebene Bedeutung besitzt;

- die racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel III

Hai

CH-CO₂H III

worin R^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai und X· die oben an-, gegebenen Bedeutungen besitzen;

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- die Verbindungen der allgemeinen Formel IV ,

Hai

C-CO₂H IV

worin X¹, Hai und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;

- die Verbindungen der allgemeinen Formel V

Hai

Z-CO₂H

worin X" eine Sulfoxydgruppe SO oder eine Sulfonyruppe SO₂ bedeutet und Z und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Verschiedene Herstellungsverfahren für die Säureverbindungen II, III, IV und V werden weiter unten angegeben.

Wenn es sich darum handelt, ein Salz mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliianhydroxyd, oder mit einer organischen Base, wie Triethylamin oder z.B. einen niederen Alkylester zu erhalten, wird die Umwandlung der Säuren in die entsprechenden Salze und Ester nach üblichen Verfahren vorgenommen. . -

So kann man, um den Methylester einer dieser Säuren herzustellen, der, wie man weiter unten sehen wird, als Ausgangsmaterial zur Herstellung anderer Derivate der Formel I dienen kann, vorteilhafterweise als Veresterungsmittel Diazomethan verwenden.

Zur Herstellung des a-Glycerinesters einer dieser Säuren kann man gemäß den folgenden Verfahren vorgehen?

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a) Man wandelt eine Säure der Formel I in üblicher Weise in eines ihrer funktionellen Derivate, wie das Chlorid, um und unterwirft das funktioneile Derivat der Einwirkung eines Glycerinketonids und isoliert durch saure Hydrolyse des Ketonidc des entstehenden a-Glycerinesters den gewünschten a—Glycerinester;

b) man wandelt einen niederen Alkylester einer Säure der Formel I durch Umesterung mit Hilfe eines Glycerinketonids in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, Wie Natrium, Natriumamid oder Natriumhydrid, in das Ketonid des entsprechenden a-Glycerlnßsters um und unterwirft letzteren einer sauren Hydrolyse«*

Zur Herstellung der Verbindungen Il kann man das Verfahren anwenden, das durch das beigefügte Schema Nr. 1 verdeutlicht wird. Dieses Verfahren, ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit einer Lewissäure ein Acetylierungsmlttel auf eine Verbindung der Formel VI einwirken läßt:

VI

wobei X' hier und im folgenden ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt , so daß man die Verbindung der Formel VII erhält: . Λ

VII

diese acetylierte Verbindung mit einem Nitrierungsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel VIII erhält;

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CO-CH₃ VIII

wobei X'^ ein Sauerstoffatom oder ein oxydit-rtes Schwefelatom bedeutet, diese nitrierte Verbindung mit einem Reduktionsmittel reduziert, so daß man eine Verbindung der Formel IX erhält:

NH_?

"λ

CH^ IX

die man gemäß bekannten Verfahrensweisen über ein Diazoniumsalz in die Verbindung der Formel X

Hai

CO-CH

überführt, wobei Hai ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, die halogenierte Verbindung in wasserfreiem Medium mit Schwefel und einem sekundären oder primären Amin oder ,Ammoniak behandelt und das entstehende Produkt, ein Thioamid der folgenden Teilformel

Hai

* Vv Vch-csn^ V_/ X=J ² \

einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterwirft.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man als Acetylierungsmittel eiß Derivat der Essigsäure, wie das - Acetylchlorid, das Acetylbromid oder Essigsäureanhydridj, und als Lewis säure Aluminiumchloride Zlnn-IV-chlor'id, Zlokchl.orid oder Bortrifluorld*

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Das Nitrierungsmittel kann konzentrierte Salpetersäure sein, jedoch vorzugsweise eine Mischung dieser Säure mit Schwefelsäure.

Als Reduktionsmittel kann man insbesondere ein Metall, wie Eisen, Zinn und Zink, in Anwesenheit einer wäßrigen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, verwenden. Das Reduktionsmittel, das durch Zinn-II-chlorid und konzentrier-, te Chlorwasserstoffsäure gebildet wird, ist bevorzugt.

Zur Herstellung des halogenierten Derivats X verwendet man eine klassische Methode, indem man z.B. die Sandmeyer-, die Gattermann- oder die Balz-Schiemann-Reaktion anwendet, die darin besteht, daß man ein Diazoniumsalz bildet, dieses Salz, das z.B. ein Fluorborat, ein Chlorid oder Borat sein kann, anschließend zersetzt.

Die letzte Stufe des Verfahrens besteht in der Umwandlung der Gruppe CO-CH₃ der Formel X in die Gruppe CH^-CO^H. Zu diesem Zweck wird die Verbindung X mit Schwefel und einem sekundären oder primären Amin in wasserfreiem Medium oder mit Ammoniak behandelt. Als Amin kann man insbesondere Methylamin, Piperidin, Dimethylamin oder vorzugsweise Morpholin verwenden. Es kann vorteilhaft sein, die Reaktion in Anwesenheit einer Spur einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, durchzuführen. Man erhält so das entsprechende Thioamid der Säure II, das anschließend in saurem oder alkalischem Medium hydrolysiert wird, so daß man die Säure II selbst erhält.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, d.h. der Verbindungen, die einen Alkylrest R'.. in α-Stellung zur Carboxylgruppe besitzen, kann man verschiedene Herstellungsweisen anwenden. Eines dieser Verfahren, ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man in wasserfreiem Medium einen Alkylester einer sauren Verbindung der Formel II:

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Hal

CH₂-CO₂H II

.worin X' und Hal die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem basischen Alkalimittel, wie ein Alkalihydrid, -amid oder -dialkylamid, behandelt und dann mit einem halogenierten Derivat R¹^Y behandelt, wobei R· einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, so daß man einen Alkylester der Säure der folgenden Formel III:

Hai

^v R'

j 1

CH-CO₂H III

erhält, den man nach üblichen Verfahren verseift»

Eine besonders bevorzugte Verfahrensweise besteht darin, daß man den Methylester der Säure der Formel II mit Lithiumdiäthylamid behandelt, wobei die Reaktion in einer Lösungsmittelmischung, die gebildet wird durch Hexamethylphosphortriamid und Tetrahydrofuran, durchführt und dann mit Alkyljodid, R¹^jJ, behandelt» Man kann als basisches Mittel das Natriumhydrid oder Natriumamid und organische Medien, wie Dimethylformamid oder eine Mischung aus Äther/Benzol verwenden.

Die Verseifung des Esters der Säure der Formel II, den man so erhalten hat, zu der gewünschten Säure wird durch bekannte Verfahrensweisen bewirkt, ζ,,Β« durch Einwirkung von Watriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in einem wäßrig-alkoholischen Medium.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III - ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - wird durch das beigefügte Schema Nr. 2 erläutert» Es ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet daß Kais In was-

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serfreiem Medium in Anwesenheit eines basischen AlkallmittelB, wie eines Alkalialkoholats,-amids oder-hydrids, ein Alkyloxalat mit einem Alkylester einer sauren Verbindung der Formel II:

Hai

II

Χ )\ V

kondensiert , wobei X¹ und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und auf das so erhaltene Kondensationsprodukt das Alkylhalogenid R¹^Y einwirken läßt, wobei R¹^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und Υ ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, so daß man eine Verbindung der Formel Xi:

Hai

TV

C-CO₂-Allcyl'
C-CO.-Alkyl

Ii <■ O

XI

erhält, diese Verbindung in wasserfreiem Medium der Einwirkung eines basischen Alkalimittels, wie einem Alkalialkoholat oder ■amid, unterwirft, so daß man den Alkylester der Säure der Formel Uli .

Hai

III

erhält, den man nach üblichen Verfahrensweisen verseift, z.B. durch Einwirkung von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in wäßrig-alkoholischem Medium.

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In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man als erstes basisches Alkalimittel ein Alkali-tert.-alkoholat, wie das Natrium-tert.-amylat oder Kalium-tert.-butylat, und als Alkylhalogenid das Jodid, R'-J. So erhält man die Diesterverbindung der Formel XI, die man in den Ester der Säure der Formel III zersetzt, vorzugsweise durch Einwirkung von· Natriummethylat in Dimethylformamid.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV kann man das durch das beigefügte Schema Nr. 3 erläuterte Verfahren anwenden. Dieses Verfahren - ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit einer Lewissäure ein Acylierungsmittel, abgeleitet von einer Säure R'^-CO^H, wobei R¹.. einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auf eine Verbindung der Formel VI:

VI

einwirken läßt, wobei X' hier und im folgenden ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, so daß man eine Verbindung der Formel XII:

XII

erhält, diese acylierte Verbindung mit einem Nitrlerungsmittel behandelt, so daß man die Verbindung der Formel XClI:

NO.,

XIII

erhält, wobei X¹* ein Sauerstoffatom oder ein oxydiertes Schwefelatom bedeutet, die nitrierte Verbindung mit einem

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Reduktionsmittel reduziert, so daß man die Verbindung der Formel XIV:

X' V—V ^N>— CO-R · XIV

erhält, die man nach üblichen Verfahrensweisen über ein Diazoniumsalz in die Verbindung der Formel XV:

Hal

XV .

überführt, wobei Hai ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, das halogenierte Derivat mit der Cyanwasserstoffsäure behandelt, so daß man die Verbindung der Formel XVI:

Hai

* Γ¹

XVI

erhält, dieses Cyanhydrin hydrolysiert, so daß man die saure Verbindung der Formel XVII:

Hai

C-CO₂H XVII

erhält, die man der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft·

In einer bevorzugten Aüsführungsform sind die Lewissäure, das Nitrierungsmittel, das Reduktionsmittel und das Halogenierungsverfahren analog denen, die angegeben wurden bei der Herstellung der Verbindung der Formel II» Das verwendete

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Acylierungsmittel ist vorzugsweise ein Derivat der Säure R¹.-COpH, wie das Chlorid, Bromid oder Säureanhydrid. .

Die Reaktion der Cyanwasserstoffsäure auf die Verbindung der Formel XV wird in Anwesenheit einer tertiären Stickstoffbase durchgeführt, wie z.B. Pyridin, Kollidin oder Lutidin.

Die Umwandlung des Cyanhydrins der Formel XVI in die entsprechende Säure der Formel XVII durch Hydrolyse kann In einer einzigen Stufe oder in zwei Stufen mit Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten Amids erfolgen.

Die letzte Stufe des Verfahrens, die darin besteht, daß man die Säure der Formel XVII dehydratisiert, so daß snan eine entsprechende a~Alkylidensäure der Formel IV erhält_? wird mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B_e Schwefelsäure, Phosphorsäurej Phosphorsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt, wobei das letztere Reaktionsmittel besonders bevorzugt ist.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV können ihrerseits als Ausgangsmaterialien .zur Herstellung der Verbindungen III dienen. Dazu unterwirft man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Säureverbindung der Formel IV

Hai

C-CO₂H IV

worin X¹ , Hal und R₂ die oben angebenen Bedeutungen besitzen, einer Reduktion.

Diese Reduktion wird vorzugsweise durch Wasserstoff in Anwesenheit von Platinoxyd als Katalysator durchgeführt, jedoch ist es auch möglich, diese Hydrierung in Anwesenheit~eines Katalysators auf der Basis von Raney-Nickel-durchzuführen.

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.;- 15 -

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III ist durch das beigefügte Schema Nr. 4 erläutert. Dieses erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man in wasserfreiem Medium in Anwesenheit eines Alkali-Kondensationsmittels, wie einem Alkoholat oder Amid, ein Alkylhalogenacetat auf eine Verbindung der Formel XV:

Hai

CO-R'

XV

einwirken läßt, wobei X', Hai und R¹^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzenj so daß man eine Verbindung der Formel XVIII:

Hai

XVIII

erhält, die man einer alkalischen Hydrolyse unterwirft, so daß man nach dem Ansäuern die Säure der Formel XIXi

Hai

XIX

erhält, diese-Säure bei üblichen Bedingungen decarboxyliert, so daß man die Verbindung der Formel XX:

Hai

XX

erhält, diese Aldehydverbindung mit einem Oxydationsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel XXI:

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Hal

CH-CO₂H XXI

erhält, wobei X¹. ein Sauerstoffatom oder ein oxydiertes Schwefelatom bedeutet, und wobei man im letzteren Fall die Verbindung der Formel XXI der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die alkalische Hydrolyse der Verbindung der Formel XVIII mit Hilfe einer Alkalitoase, wie dem Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, bewirkt, und die anschließende Ansäuerung wird mit Hilfe einer Mineralsäure, wie der Chlorwasserstoffsäure oder der Schwefelsäure, durchgeführt.

Die Decarboxylierung der Säure der Formel XIX wird durch Erhitzen eines Alkalimetallsalzes dieser Säure in Anwesenheit von Kalk durchgeführt;

Das Oxydationsmittel, das man auf die Aldehydverbindung der Formel XX einwirken läßt, ist beispielsweise die Mischung Chromschwefelsäure·

Das Reduktionsmittel kann insbesondere ein Metall sein, wie Eisen, Zinn oder Zink, in Anwesenheit einer wäßrigen Säure, wie Chlorwasserstoff säure oder Essigsäure«, Das Reduktionsmittel, das durch Zinn-II-chlorid in Anwesenheit von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gebildet wird, kann auch verwendet werden. Das Reduktionsmittels das durch Tripheny!phosphin oder Phosphortrichlorid gebildet wird, ist besonders bevorzugt·

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel V 'kann man das Verfahren - ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung verwenden, das darin besteht,, daß man eine Verbindung der Formel XXII:

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Z-GO₂H XXII

in der Hal und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Oxydationsmittel behandelt.

Eine derartige Verbindung der Formel V ist zugänglich mit Hilfe der weiter oben beschriebenen Verfahren, wenn Z die Gruppe CH-R^ oder die Gruppe C=Rp bedeutet. Als Oxydationsmittel kann man z.B. Salpetersäure, Wasserstoffperoxyd oder Persäuren verwenden. Zur Herstellung der SuIfoxyde der Formel V verwendet man vorzugsweise Wasserstoffperoxyd in essigsaurem Medium und führt die Reaktion bei einer Temperatur von etwa 20⁰C durch. Zur Herstellung der Sulfone der Formel V kann das gleiche Reaktion smitt el, doch diesmal im Überschuß, verwendet werden, wobei das Reaktionsmedium vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 50 bis 7Q°C gebracht wird.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

4_(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Stufe A: 4-(4'-Tetrahydropyranyl?-acetophenon

Man bringt 189 g Aluminiumchlorid in 450 ecm Methylenchlorid bei+10 C in Suspension und fügt im Verlaufe von 5 Minuten 45 ecm Acetylchlorid hinzu. Man gibt nach und nach eine Lösung von 90 g 4-Phenyltetrahydropyran in 450 ecm Methylenchlorid hinzu und schließlich 90 ecm Methylenchlorid; man rührt 2 Stunden bei +lO°C und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt dann eine Lösung von 144 ecm Chlorwasserstoffsäure in 820 ecm Wasser hinzu. Man dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser, trocknet

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über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in der Hitze in 115 ecm Isopropyläther, kühlt über Nacht ab, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit kaltem Isopropyläther und trocknet im Vakuum. So erhält man 81,2 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-acetophenon (Ausbeute: 72 %) vom F a 79 bis 8O°C, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.

Zur Analyse wird die Verbindung durch Erhitzen und Abkühlen aus Isopropyläther umkristallisiert5 das 4-(4'-Tetrahydropyranyl) -acetophenon liegt vor in Form von farblosen Kristallen, die in Methanol und Methylenchlcrid löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 8O⁰C schmelzen«

Analyse; C₁₃H₁₆O₃ « 204,26

Berechnet: C 76,44 H 7,90 %
Gefunden: 76,2 ' 7,5

Das NMR-Spektrum bestätigt die para-Stellung der Gruppe COCH₃

I.R.-Spektrum - Chloroform;

~"~ —————————— ^₁

Anwesenheit von kunjugiertem Keton bei 1679 cm

—1

Anwesenheit von COCH- bei 1360 cm

^J _1

Anwesenheit von Aromaten bei 1608 und 1573 cm

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das Ausgangsprodukt, das 4-Phenyltetrahydropyran, kann man erhalten gemäß einem Verfahren_s das beschrieben ist in Ber., 56, 2013 (1923).

Stufe B; 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-nitroacetophenon

Man löst 20 g 4-(4·-Tetrahydropyranyl)-acetophenon in 100 ecm Schwefelsäure, bringt die Lösung auf -IQ⁰C; man gibt 20 ecm Salpetersäure (d » 1,49) im Verlaufe von 2 Stunden hinzu, läßt während 1 Stunde und 15 Minuten bei- -10⁰C stehen und gießt die

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Lösung unter Rühren und unter Stickstoff in eine Mischung aus Eis und Wasser; man extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer; man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man erhält 23,18 g rohes 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-nitroacetophcnon (Ausbeute: 95 %) mit einem F « etwa 7O°C.

Zur Analyse wurden 2,4 g der Verbindung der Verbindung in Methanol durch Erhitzen und Abkühlen umkristallisiert, und man erhält 1,15 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-nitroacetophenon.

Die Verbindung liegt vor in Form von beigefarbenen Kristallen, die löslich sind in Chloroform, Methylenchlorid und Alkoholen in der Hitze, und unlöslich in Wasser, F ■ 78°C.

Analyse: C₁₃H₁₅NO₄ · 249,26

Berechnet: C 62,64 H 6,07 N 5,62 S
Gefunden: 62,6 5,9 5,3

I.R.-Spektrum - Chloroform;

Anwesenheit von COCH₁; bei 1696 cm

-1 -1

Anwesenheit von NO₂ bei 1534 cm und 1357 cm Anwesenheit von durch Heteroatome substituierten Aromaten.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C; 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-aminoacetophenon

Man bringt 35 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-nitroacetophenon in 290 ecm Chlorwasserstoffsäure in Suspension, gibt 93 g Zinn-II-chlorid hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung während 6 Stunden auf 6O⁰Cj man kühlt auf Raumtemperatur ab und läßt über Nacht unter Rühren stehen? man kühlt während 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und bringt ihn in 300 ecm

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2n-Natriumhydroxydlösung in Suspension; man läßt 4 Stunden unter Rühren bei 25°C stehen, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum; man erhält 24,7 g 4-(4·-Tetrahydropyranyl)-3-aminoacetophenon vom F = 164 C, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.

v/erden
Zur Analyse/820 mg der Verbindung aus Methanol durch Erhitzen und Abkühlen umkristallisiert j man erhielt 570 mg 4-(4'-Tetrahydropyranyl )-3-aminoacetophenon in Form von ockerfarbenen Kristallen, die in Chloroform und den Alkoholen in der Hitze löslich und in V/asser unlöslich sind, vom F = 164 C.

Analxsej_ C₁₃H₁₇NO₂ = 219,17

Berechnet: C 71,20 H 7,82 N 6,39 %
Gefunden: 71,1 7,5 6,7

I,R.-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von NH₃ bei 3475 und 3395 cm Anwesenheit von COCH₃ bei 1675 und 1357 cm"¹

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D: 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chloracetophenon

Man bringt in einen Dreihalskolben eine Mischung aus 1440 ecm Wasser und 900 ecm Chlorwasserstoffsäure ein, die man auf +10⁰C abkühlt, und gibt 89,8 g 4-(4«-Tetrahydropyranyl)-3-aminoacetophenon hinzu, kühlt auf +5 C ab und gibt eine Lösung von 29,25 g Natriumnitrit in 55 ecm Wasser hinzu; man rührt während 30 Minuten, indem man die Temperatur bei +5⁰C hält, und gibt langsam eine Lösung von 119 g Kupfer-I-chiorid in 2070 ecm Chlorwasserstoffsäure hinzu und läßt die Reaktionsmischung über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehen; man saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum; man erhält 71,76 g rohes 4-(4«-Tetrahydropyranyl)»3-chloracetophenon vom F « 57°C, das man durch ümkristal!isation aus Iso-

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propyläther durch Erhitzen und Abkühlen reinigt.

Man erhält so 46,4 g der reinen Verbindung, die in Form von ockerfarbenen Kristallen vorliegt, die löslich sind in den Alkoholen und Chloroform, unlöslich in Wasser, vom F = 59°C (Ausbeute: 47 %). Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Charge von 7,7 g des Produktes, F = 59°C (Gesamtausbeute: 55 %).

Analyse^ C₁₃H₁₅ClO₂ = 238,71'

Berechnet: C 65,41 H 6,33 Cl 14,85 % Gefunden: 65,2 6,2 14,5

I.R.-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1688 cm" Anwesenheit von COCH₃ bei 1356 cm
Anwesenheit von Aromaten.

In gleicher Weise erhält man gemäß bekannten Verfahrensweisen ausgehend von 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-aminoacetophenon:

- durch Zersetzung des entsprechenden Diazoniumbromids durch das Kupfer-I-bromid 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-bromacetophenon

- durch thermische Zersetzung des entsprechenden Diazoniumfluorborats das 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-fluoracetophenon.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe E: 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessiqsäure

Man erhitzt eine Mischung aus 6 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chloracetophenon, 800 mg Schwefel, 96 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 ecm Morpholin während 3 Stunden am Rückfluß; man kühlt auf +15⁰C ab und gibt eine Mischung aus 150 ecm Essigsäure, 50 ecm Schwefelsäure und 25 ecm Wasser hinzu; man erhitzt

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unter Hühren und unter Stickstoff während 20 Stunden am Rückfluß, bringt die Temperatur auf -1-15⁰C₉ gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Man extrahiert dreimal mit 250 ecm Methylenchlorid. Die vereinigten Methylesichloridphasen werden dreimal mit 100 ecm 2n-Natriuinhydroxyd ausgelaugt. Man behandelt die wäßrigen Phasen mit Aktivkohle, filtriert und säuert durch Zusatz von 55 cot Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert mit Methylenchlorid,, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuurr. zur Trockne ein» Man nirat den Rückstand in 6ccm Isopropyläther auf, rührt bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Kristallisation. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhält 2,92 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3~chlor-phenylessigsäure in Form von beigefarbenen Kristallen, die in Aceton löslich uhd in Wasser unlöslich sind vom F » 137°C.

Bei der Umkristallisation verbleibt der F unverändert«,

Analyse: C₁₃H₁₅ClO₃ = 254,72

Berechnet* C 61,30 H S₅93 Ci 13_S9
Gefunden: 61,3 5,8 13,9

I.R.-Spektrum - Chloroform;

2 chi"¹

-1

—1
Anwesenheit von C=O bei 1712 cm

Anwesenheit von Aromaten bei 16O8₉ 1558 und 1490 cm

In analoger Weise erhält man 4-{4'-Tetrahydropyranyl)-3-bromphenylessigsaure und 4-(4«-Tetrahydropyranyl)-3-fluorpheny1-essigsäure.

Soweit bekannt, sind diese Yerbiiadungen in der Literatur nicht beschrieben.

....-■■- 23 -

Beispiel 2

g-Hetrhyl-4- (4 '-tctrahydropyranyl )-3-chlorphenylessigsäure

Stufe A: Ealliinsals dee 3-r4^l-(4"-Tetrahydropyranyl)-3'-chlor 1-phenyloxalessi^säureinethylegters

Man bringt eine Mischung von 3,09 g des Methylesters der 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure, 2,3 g Kalium-tert.-butylat, 2,3 g Oxalsäuremethylester in 30 ecm Benzol 4 Stunden zum Rückfluß, läßt anschließend abkühlen und verdampft das Reaktion smcdium im Vakuum zur Trockne. Man teigt den Rückstand in 50 ecm wasserfreiem Äther während 10 Minuten bei Raumtemperatur an, saugt den Niederschlag ab, den man mit wasserfreiem Äther wäscht, und -trocknet; man erhält 5,07 g des Kaliumsalzes des 3-[4'-^-Tetrahydropyranyl)-3'-chlor]-phenyloxalessigsäurc'inethylesters, den man so, wie er ist, in der nächsten Stufe verwendet. Diese Verbindung liegt vor in Form eines festen beigefarbenen Produktes, das in Wasser löslich und in Äther und Chloroform unlöslich ist«

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Das Ausgangsprodukt, den Hethylester der 4-(4'-Tetrehydropyranyl)-3-chlorohenylessigsäure, erhält man, indem man Diazomethan auf die 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure (hergestellt gemäß Beispiel 1) einwirken läßt. .Diesen Ester erhält man in .einer Ausbeute von 99 % in Form eines amorphen Produkts. Sein Chlorgehalt beträgt 13,3 % (13,19 % d.Th.).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe Bi 2-0xo-3-f4^l~C4"-tetrahydropyranyl)-3'-chlor1-phenyl-3-methylbernsteinBäuremethylester

Man vermischt 5 g des Ealiiraealzes des 3-[4'-(4ⁿ-Tetrahydropyranyl^'-chlor^phenyloMLLessigEäuremethyleBterB und 3 ecm Methyljodid in 100 cc« Dieethylforeamid; man laBt 4 Stunden

009887/2275

bei Raumtemperatur stehen und erhitzt dann 3 Stunden auf 95°C. Man verdampft anschließend im Vakuum zur Trockne. Man rührt den Rückstand 10 Minuten mit 200 ecm Methylenchlorid bei Raumtemperatur. Man filrtiert, wäscht das Methylenchloridfiltrat mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man erhält 3,9 g des rohen Produkts (Ausbeute: 92 %), das man durch Chromatographie über Kieselsäuregel . und Eluierung mit einer Mischung von Äther/Petroläther (50/50) reinigt; man erhält 1,065 g 2-Oxo-3-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-J'-chlorJ-phenyl-J-methylternsteinsäuremethylester in Form eines festen beigefarbenen Produkts, das in Chloroform, Methylenchlorid und Isopropyläther löslich und in Wasser unlöslich ist, vom F = 50°C.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben·

Stufe C; g-Methyl-4-(4 '-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessiqsäuremethylester

Man behandelt eine Lösung von 870 mg 2-0xo-5-[4^t-(4"-tetraliyäropyranyl-3^l-chlor]-phenyl-3-iaetbyl'bernEteinsäuremeth.ylester in 17 ecm Dimethylformamid während 2 Stunden bei 100⁰C mit . 1,6 ecm einer methanolischen Lösung von Natriummethylat (hergestellt ausgehend von 50 ecm Methanol und 1,71 g Natrium). Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit einer Lösung von 1,2 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure in 30 ecm Wasser auf, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man chro*- matographiert den Rückstand über Kieselsäuregel, eluiert mit einer Mischung aus Äther/Petroläther (75/25) und erhält 200 mg o-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäuremethylester in Form von beigefarbenen Kristallen, die in Chloroform, Methanol, Äther und .Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind,vom F » 78°C (Ausbeute: 30 %).

009831/2271»

Analyse: C₁₅H₁₉ClO₃ =282,78

Berechnet: C 63,71 H 6,77 Cl 12,54 % Gefunden: 63,5 6,6 12,8

I.Rο-Spektrum - Chloroform: '

Anwesenheit von Aromaten
Anwesenheit von Ätheroxyd .

Anwesenheit einer einer Carbonylbande, die dem Ester zuzusprechen ist.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D: a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessiqsäure

Man bringt eine Mischung aus 145 mg a-Methyl-4-(4•-tetrahydropyranyl J-S-ch^lorphenylessigsäuremethylester, 1,5 ecm Äthanol und 0,15 ecm Kalilauge von 48°Be während 1 Stunde zum Rückfluß. Man verjagt das Äthanol anschließend im Vakuum und nimmt den Rückstand mit 2 ecm Wasser auf. Man bringt das erhaltene Alkalisalz durch Zusatz von 0,15 ecm Chlorwasserstoffsäure auf einen p„-Wert von 1 und extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methyl en chlor id j man wuscht die organischen Phasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man teigt die 130 mg des rohen gesammelten Produkts in 0,5 ecm Isopropyläther an, saugt ab, wäscht mit Isopropyläther und trocknet im Vakuum; man erhält 44 mg a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlbrphenylessigsäure in Form von farblosen Kristallen, die in Methylenchlorid und alkalischen Lösungen löslich, in Isopropyläther schwach löslich und in Wasser unlöslich sind, vom P= 121°C.

Analyse: C₁₄H₁₇ClO₃ »268,74

Berechnet: C 62,57 H 6,37 Cl 13,19 % Gefunden: 62,5 6,2 13,1 bis 13,2

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I.R.-Spektrum - Chloroform;

Anwesenheit von Ätheroxydi
Anwesenheit von Aromaten

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. ■

Beispiel 3

g-Methvl— 4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessiqsaure

Dieses Produkt kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werdens

Stufe A; q-HydroxY-a-roethyl-4-(4⁸~tetrahydropyranyl-3-chlorphenylacetamid

Man kühlt 5 ecm wasserfreie Cyanwasserstoffsäure auf O⁰C ab, gibt eine Lösung, von 5 g 4-(4*-Tetrahydropyranyl )-.3-chloracetophenon (erhalten in der Stufe D des Beispiels 1) in 5 ecm Pyridin hinzu und rührt während 16 Stunden bei +5⁰C 5 man gibt 55 ecm leonzentrierte Chlorwasserstoffsäure und dann 25 ecm Äther hinzu und leitet bei Raumtemperatur, und unter Rühren einen Strom von gasförmiger Cliilorwasserstoff säure im Verlauf von 24 Stunden ein» Man gießt dann in eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert den Miederschlag mit Äther, der 10 % Methylenchlorid enthält, wäscht di-e Lösung mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Matriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis stur Neutralität der Waschwässer« Man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein« Man teigt den Rückstand mit 50 ecm Isopropyläther an, rührt bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Kristallisation, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Isopropyläther und trocknet im Vakuum5 man erhält 2,7 g a-Hydroxy-a-methyl-4-(4·-tetrahydropyranyl)~3-chlor-phenylacetamid in Form von beigefarbenen Kristallen^ die in.den Alkoholen löslich, in Methylenchlorid tsrenig löslich und in Wasser unlöslich sind, vom F = 135°C«

Diese Verbindung wird so, wie si© lsfc_s ia der nächsten Stufe

■- 27 -

verwendet.

I..R.»-Spektrum - Kujol:

-1 Anwf renheit von Carbonyl bei 1680 ctn Anwesenheit von Aromaten
Absorption um ' 3yu.(OH/KM) .

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B; α-Hydroxy-g—methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessiqsäure

Man löst 3,4 g Natriumhydroxyd in 34 ecm Wasser und 34 ecm Äthanol, gibt 2,7 g α-Hydroxy-a-methyl-4-(4·-tetrahydropyranyl J-S-chlorphenylacetamid hinzu und erhitzt 18 Stunden am Rückfluß; man destilliert das Äthanol bei Atmosphürendruck, filtriert in der Hitze, läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und bringt den p_H-Wert durch Zugabe von 45 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure auf Ij man extrahiert die ausgefallene Fraktion viermal mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein j man erhält 2,7 g a-Hydroxy-a-methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl )-3-chlorphenyl essigsäure in Form von farblosen Kristallen, die in den Alkoholen in der Hitze löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser unlöslich sind, vom F « 167°C.

Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Äthanol durch Erhitzen und Abkühlen um, wobei der F unverändert bleibt.

Analyse: C₁₄H₁₇ClO₄ · 284,74

Berechnet: C 59,05 H 6,02 Cl 12,45 % Gefunden: 58,8 6,1 12,6

009887/2276

I.R.-Spektrum - NuJoI:

Anwesenheit von Aromaten
Anwesenheit von Carbonyl bei 1731 cm
Absorption im Bereich der OH-Bande.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben·

Stufe C: a-Methylen-4~(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenvlessiqsäure

Man bringt 1,9 g a~Hydroxy-a-methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl )— 3-chlorphenylessigsäure und 0,45 g p-Toluolsulfonsäure in 190 ecm Toluol 5 Stunden in einer Vorrichtung zur azeotropen Abtrennung von Wasser zum Rückfluß; man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht die Toluolphase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man teigt den Rückstand in 3 ecm Isopropyläther unter Rühren an, kühlt 1 Stunde, saugt ab und trocknet im Vakuum; man erhält 1,7 g a-Methylen-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und den Alkoholen in der Hitze löslich, in Wasser unlöslich sind, vom F β 149 C. Das Produkt wird so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet:

I.R.-Spektrum - Chloroform:
Abwesenheit von -OH

Anwesenheit von CH₉=C bei 891 cm

-1
Anwesenheit von C=C bei 1617 cm

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe D; a-Methvl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Man vermischt 1,7 g a-Methylen-4-(4^t-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure und 72 mg Platinoxyd in 17 ecm Äthanol,

009887/227S

Man spült die Vorrichtung und rührt unter Wasserstoff; nach der Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge läßt man noch weitere 10 Minuten unter Rühren stehen, saugt den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein; man erhält 1,75 g des rohen Produkts, das man durch Umkristallisation aus Isopropyläther durch Erhitzen und Abkühlen reinigt; man erhält 686 mg a-Methyl-4-(4·-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure vom F = 121°C, identisch mit dem, was man in Beispiel ei-halten hat (Ausbeute 40 %).

Beispiel 4

4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessiqsäure

Stufe A: 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-acetophenon

Man bringt 187 g Aluminiumchlorid in 1500 ecm Methylenchlorid in Suspension, kühlt auf 0 bis· +5⁰C ab und gibt 623 ecm Acetylchlorid hinzu; dann gibt man zu der so erhaltenen Lösung, ohne +10 C zu überschreiten, unter Rühren eine Lösung von 62,3 g 4-Phenylthiacyclohexan, beschrieben von Cook, Dorn und Katritzky, J.Chem.Soc, B, S. 1467, 1968, in 390 ecm Methylenchlorid hinzu und rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei +10⁰C; man bringt auf Raumtemperatur und läßt 4 Stunden stehen; man kühlt auf 0⁰C, +5⁰C ab, gibt eine Lösung von 320 ecm Chlorwasserstoffsäure und 980 ecm Wasser hinzu, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trock^net über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man teigt den Rückstand mit Methanol an bis zur vollständigen Kristallisation, saugt die Kristalle, die man mit Methanol wäscht, ab und trocknet im Vakuum; man erhält 51,7 g des rohen Produkts (Ausbeute: 67 %) vom F = 151°C.

Zur Analyse löst man 0,70 g rohes 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-acetophenon in 4 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert in der Hitze, bringt zur Kristallisation, kühlt während 20 Minuten ab, saugt ab, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet im Vakuum;

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man erhält 0,657 g 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-acetophenon in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind, vom F= 152°C.

Analyse: C₁₃H₁₆OS = 220,33

Berechnet: C 70,87 H 7,32 S 14,55 % Gefunden: 70,6 7,3 14,2

I.R.-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von Aromaten

—1 Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1671 cm .

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B; S-Oxyd des 4-(4'-Tetrahydrothiapvranyl)-3-nitroacetophenons

Man löst unter Rühren und bei Raumtemperatur 50 g 4-(4 ''-Te hydrothiapyranyD-acetophenon in 226 ecm Schwefelsäure und . kühlt die Lösung auf -10⁰C ab; man gibt langsam 22,6 ecm Salpetersäure (d = 1,49) hinzu und läßt 45 Minuten bei -10°C stehen; man bringt die Reaktionsmischung auf -20⁰C, gießt in eine Mischung aus Eis und Wasser, rührt während 10 Minuten und extrahiert mit Methylenchlorid; man wäscht die Methylenchloridphasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man teigt den Rückstand mit Methanol bis zur vollständigen Kristallisation an. Man saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Methanol und trocknet sie im Vakuum; man erhält 30 g des rohen Derivats (Ausbeute? 47 %) vom F = 187°C.

Zur Analyse löst man 1 g der rohen Verbindung in 8 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert in der Hitze, bringt zum Kristallisieren, kühlt wärend 30 Minuten, saugt ab, wäscht mit kaltem Methanol

009887/2275

und trocknet im Vakuumj man erhält 0,58 g des S-Oxyds von A-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-nitroacetophenon in Form von schwachgelben Prismen, die in Chloroformund Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind, vom F = 188 G.

» 281,32

Berechnet: C 55,50 H 5,37 N 4,98 S 11,40 % Gefunden: 55,7 5,2 5,1 11,3

I.R.-Spektrum - Chloroform;

Anwesenheit von konjugiertem Keton
Anwesenheit von Aromaten

Anwesenheit von -NO₅

-1 Anwesenheit von S >■ 0 bei 1052, 1024 und 1000 cm .

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C: 4- (4 ' -Tetrahydrothiapyranyl )-3-atninoacetophenon

Man löst 30 g des S-Oxyds von 4-(4·-Tetrahydrothiapyranyl)-3-nitroacetophenon in 90 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und bringt die Lösung auf +15⁰C; man gibt, ohne 20⁰C zu überschreiten, eine Lösung von 192 g Zinn-II-chlorid in 960 ecm Chlorwasserstoffsäure hinzu und rührt während 18 Stunden bei Raumtemperatur; man kühlt während 1 Stunde ab, saugt ab, und der Niederschlag wird in eine Lösung von 150 ecm Natronlauge und 150 ecm Wasser eingebracht, indem man 1 Stunde rührt. Man saugt die unlöslichen Anteile ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält so 21,6 g 4-(4^l-Tetrahydrothiapyranyl)-3-atninoacetophenon _{voin p β}

Zur Analys'e kristallisiert man die Verbindung aus Methanol durch Erhitzen und Abkühlen um, wobei der F unverändert bleibt.

Die Verbindung liegt vor in Form von gelben Kristallen, die löslich sind in Chloroform und Methylenchlorid und unlöslich

009887/2275

2035 H86-

sind in Wasser.

Analyse; C₁₃H₁₇ONS = 235,35

Berechnet: C 66,34 H 7,28 N 5,95 S 13,62 % Gefunden: 66,0 7,3 5,8 13,3

I.R«-Spektrtim - Chloroform:

Abwesenheit von NO₃

Abwesenheit von S ^ O

—1 Anwesenheit von konjugiertem. Keton bei. 1681 em Banden bei 1625,, 1604, 1573 und 1505 cm (Äromaten-BerelchJ' Anwesenheit von NH^ bei 3470 und 1987 cm .

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicmit beschrieben.

Stufe D; 4-C4 *-Tetrahydrothiapyranvl )-3-chlQracetophenon

Man bringt 23 g 4-C4·-Tetrahydrothiapyranyl)-3-aminoacetophenon in 370 ecm Wasser und 230 ecm Chlorwasserstoffsäure in Suspension, bringt die Suspension auf -t-3°C und gibt eine Lösung von 6,68 g Natriumnitrit in 12 ecm Wasser hinzu? man rührt während 3O Minuten bei +3⁰C, gibt eine Lösung von 27,83 g Kupfer-I-chlorid in 500 ecm Chlorwasserstoffsäure und dann 5 ecm Xther hinzu und läßt die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen; man rührt während 18 Stunden, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser; man erhält einen Kupfer-I-chlorid-4.-(4' -tetrahydro thiapyranyl )-3-chlorac8tophenonkompl©x vom F = 210°C.

Analyse^ C₁₃H₁₅OCL₂SCu = 353,77

Berechnet: Cl 20,0 Cu 17, 9 %
Gefunden: 18,9-19,2 16,7-16,8

Man gibt den oben erhaltenen Komplex in 120 ccra Aiiiraosiiai5₉ 100 ecm Wasser und 20 ecm Äther_s rlmzi sfäfos-and t Stunde₅ extrahiert mit Methylenchlorid, uiscfoi die Methylenchloridphasen

009887/2211

mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein; man erhält 24,6 g der rohen 3-Chlorverbindung (Ausbeute: 99 %), die man durch Umkristallisation durch Erhitzen und Abkühlen aus Isopropyläther reinigt; man erhält 17 g 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chloracetophenon vom F = 66 C (Ausbeute: 69 %).

Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung erneut aus Isopropyläther durch Erhitzen und Abkühlen um.

Die Verbindung liegt vor in Form von beigefarbenen Kristallen, ^ die in Methanol, Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind, vom F = 66°C.

Analyse: C₁₃H₁₅OClS = 254,78

Berechnet: C 61,28 H 5,93 Cl 13,92 S 12,58 % Gefunden: 61,5 6,0 14,1 12,4

I.R.-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von durch Heteroatome substituierten Aromaten Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1678 cnv~l Abwesenheit von NHp

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben. ,

Stufe E: 4-(4'-TetrahydrothiapyranyD-3-chlorphenylessiqsäure

Man bringt eine Mischung von 14,5 g 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chloracetophenon, 3,648 g gefälltem Schwefel, 58 ecm Morpholin und 230 mg ρ-Toluolsulfonsäure während 24 Stunden zum Rückfluß, kühlt ab, gibt 200 ecm Methylenchlorid hinzu, wäscht die Methylenchloridphase dreimal mit 250 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 29,1 g des rohen Thioamids, das man während 18 Stunden mit einer Lösung von 24,3 g Kaliumhydroxyd in 243 ecm Äthanol zum Rückfluß erhitzt; man kühlt ab, filtriert und dampft

009887/2275

im Vakuum zur Trockne ein» Man nimmt den Rückstand mit 200 ecm Wasser auf und säuert durch Zugabe Y©m 35 ecm ChIoro@sserstoffsäure an. Man extrahiert den Niederschlag mit Methylenchlorid,' wäscht die Methylenchloridphase mit Wassers, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur .Trockne einj man chromatographiert die Gesamtheit des Rückstands, der 20,38 g wiegt, über Kieselsäuregel und eluiert mit einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat/ Essigsäure (49/49/2); nach dem Eindampfen des Eluats zur Trockne nimmt man den Rückstand mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung von 20 g/l auf, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, gibt 8 ecm Chlorwasserstoffsäure hinzu, kühlt während 20 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet im Vakuum; man erhält 9,585 g 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessIgsäure.

Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Cyclohexan durch Erhitzen und Abkühlen umj diese Verbindung liegt vor in Form von beigefarbenen Kristallen, die in Chloroform, Methanol und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind, vom F . 128°C.

Analyse: C₁₃H₁₅O₂ClS = 270,78

Berechnet: C 57,66 H 5,58 Cl 13,09 S 11,84 % Gefunden: 57,4 5,5 13,1 11,8

I.R.-Spektrum - Chloroform:

—1 Anwesenheit von nichtkonjugierter Säure bei 1706 cm Anwesenheit von durch Heteroatome substituierten Aromaten bei

1606 und 1557 cm"¹ Anwesenheit von Thioäther

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben»

Beispiel 5

S-Oxyd der 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessiqsäure

Man löst 2 g 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure (erhalten gemäß Beispiel 4) in 20 ecm Essigsäure, gibt 0,74 ecm Wasserstoffperoxyd von 30 Gew.-3& hinzu und rührt während 4 Stunden bei 15°C; man dampft im Vakuum zur Trock- . ne ein, nimmt den Rückstand mit 10 ecm Wasser auf, saugt ab, wäscht rr.it Wasser und trocknet im Vakuum bei 70°Cj man erhält 1,823 g der rohen S-Oxydverbindung, die man durch Ufnkristaliisation aus Methanol durch Erhitzen und Abkühlen reinigt; man erhält 1,572 g des S-Oxyds der 4-(4»-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure in Form von farblosen Kristallen, die in Methanol löslich, in Wasser und Chloroform unlöslich sind, vom F « 225°C (Ausbeute: 75 %).

Analyse; C₁₃H₁^ClO₃S »286,78

Berechnet: C 54,45 H 5,27 Cl 12,36 S 11,19% Gefunden: 54,2 5,5 12,4 10,8

I.R.-Spektrum - Hujol:

Anwesenheit von Carbonyl bei 1709 cm""¹ und Absorption in dem

Bereich assoziierter OH-Gruppen Anwesenheit von Aromaten .

*■ ■ ■

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

In analoger Weise erhält man das S-Oxyd der a-Methyl-4-(4'-tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphejiylessigsäure.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

009887/2275

— JO —

Beispiel 6

S-Dioxyd der 4-(4'-TetrahydrothiapyranyD-S-chlorphenylessigsäure

Man löst 2 g 4~(4^l-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure in 20 ecm Essigsäure, erhitzt die Lösung auf 60°C, gibt 2,25 ecm Wasserstoffperoxyd von 30 Gew.-$ hinzu und rührt über Nacht bei 60⁰C; man gibt 20 ecm Wasser hinzu, dampft im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 50 ecm Wasser auf, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum bei 70⁰Cj man erhält 1,979 g der rohen S-Dioxydverbindung, die man durch Umkristallisation aus Methanol durch Erhitzen und Abkühlen reinigt; man erhalt 1,374 g des. S-Dioxyds- der 4-(4·- Tetrahydro thiapyranyl )-3-chlorphenylessigsiiure in Form von-farblosen Kristallen, die in Methanol löslich; und in Masser und Chloroform unlöslich sind, vom F - 162°C ('Ausbeute: 67 %).

302,78

Berechnet: C 51,57 H 4,99 Cl 11,71 S 10,59 % Gefunden; 51,3 4,9 ll_r7 10,6

I.R,-Spektrum - Mu jöli

Absorption in dem OH-Bereich
Anwesenheit von Carbonyl bei 1739 cm

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 7

g-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessiqsäure

Stufe A:

Man kühlt eine Mischung aus

Hexamethylphosphortriamid 48 ecm

Tetrahydrofuran 48 ecm

wasserfreiem Diethylamin 1,85 ecm

009887/2275

auf -4O°C ab und gibt unter Rühren 11,7 ecm einer Lösung von Butyllithium in Hexan mit einem Titer von 9,8 g/lOO ecm hinzu.

Man kühlt erneut auf -40°C ab, gibt schnell eine Lösung von 4,8 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl )-3-chlorphenylessig.säuremethylester in 20 ecm Tetrahydrofuran hinzu, und dann gibt man, nachdem man die Reaktionslösung auf -40 C gebracht hat, schließlich 3,6 ecm Methyljodid hinzu. Man hält 10 Minuten unter Rühren bei -40⁰C und läßt dann die Temperatur in etwa 1 Stunde auf +15⁰C steigen. Man gießt in eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phase mit Wasser, setzt zu dieser Phase Methylenchlorid zu und trocknet. Man verjagt die Lösungsmittel im Vakuum und erhält den a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlor—phenylessigsäuremethylester in roher Form.

In analoger Weise erhält man ausgehend von 4-(4'-Tetrahydropyranyl)—3-bromphenyl essigsäur emethyl ester durch Einwirkung von Methyljodid den a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-bromphenylessigsäuremethylester - aus 4-(-4'-TetrahydrothiapyranyD-3-chlorphenylessigsäuremethylester erhält man durch Einwirkung von Methyljodid den a-Methyl-4-(4'-tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäuremethylester — ausgehend von 4-(4'-Tetrahydropyranyl )-3-fluorphenyiessigsäuremethylester erhält man durch Einwirkung von Methyljodid den a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl )-3-f luorphenyi essigsäur emethylester.

Die Ausgangsmethylester erhält man, indem man die entsprechenden Phenylessigsäuren, die man gemäß den vorhergehenden Beispielen hergestellt hat, mit einer Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid behandelt. Die Ausbeuten am Methylester sind praktisch quantitativ.

Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

009837/2275

■ - 38 -

Stufe B:

Man bringt eine Mischung des in d@r Stufe A erhaltenen a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäuremethylesters, 50 ecm Äthanol und 5 ecm Kalilauge von 48 Be i Stunde zum Rückfluß.

Man kühlt auf+2O⁰C ab, dampft im Vakuum zur Trockne ein, löst den erhaltenen Rückstand in 100 ecm Wasser_s behandelt mit Aktivkohle, filtriert und bringt das Fi!trat durch langsame Zugabe von 5 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bei 20°C auf einen p_H~Wert von 1«, Man extrahiert das ausgefallene Produkt mit Isopropyläther, wäscht mit Wasser zur Neutralität der Ätherphase und trocknet sie« Man verjagt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält die a-Methyl-4-(4«-tetrahydropyranyl )-3=>ehlorphenylessigsäure, die man bereits durch andere Verfahren gemäß den vorhergehenden Beispielen erhalten hat.

Diese Säure kann durch Unikristallisation aus 10 ecm Isopropyläther gereinigt werden«, So erhält man die Säure in Form von farblosen Kristallen vom F = 121°C_e

In analoger Weise erhält man durch Verseifung der entsprechenden in der Stufe A hergestellten Methylester:

- a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranylϊ-3-bromphenylessigsaure

- a-Methyl-4-(4'-tetrahydrothiapyranyl)~3~chlorphenylessigsäure

- a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-f'luorphenylessigsäure.

Soweit bekannt,sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 8

tt-Äthyl-4~(4⁸-tetrahydropyranyl)-3-chlprphenylessigsäure

Man vermischt 54 ecm Tetrahydrofuran, 54 ecra Hescamefcfoylphos=· phortriaraid und 2»1 ecm

/22 Ί

gibt eine Lösung von 14,5 ecm Butyllithium in Hexan mit einem Titer von 9,8 g/lOO ecm hinzu, dann gibt man eine Lösung von 5,4g 4-(4·-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäuremethylester in 20 ecm Tetrahydrofuran und schließlich 3,6 ecm Äthyl« jodid hinzu, rührt während 10 Minuten, läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und gießt in V/asser j man extrahiert mit Wasser, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man löst den Rückstand in 59 ecm Äthanol, gibt ■5,9 ecm Kalilauge hinzu, erhitzt 1 Stunde am Rückfluß, kühlt auf Raumtemperatur ab und dampft im Vakuum zur Trockne einj man löst den Rückstand in 100 ecm Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert, bringt die Lösung durch Zugabe von 6 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren, ohne25°C zu überschreiten, auf einen p_H-Wert von Ij man extrahiert mit Isopropyläther, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein; man erhält 7,5 g der rohen Säure, die man durch Chromatographie über Kieselsäuregel und Elution mit einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat/Essigsäure (49/49/2) und Umkristallisation aus Isopropyläther reinigtj man erhält 2,15 g a-Äthyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform, Methylenchlorid und 2n-Natriumhydroxyd löslich und in Wasser unlöslich sind, vom F = 129°C.

Analyser C₁₅H^₉ClO₃ =282,76

Berechnet: C 63,71 H 6,77 Cl 12,54 % Gefunden: 64,0 6,7 12,7

I.R.-Spektrum - Chloroform;

Anwesenheit von cyclischem C-O-C
Anwesenheit von Aromaten bei 1608 cm Anwesenheit von Carbonyl bei 1718 und 1686 cm

009887/2275

Soweit bekannt, sind die freie Säure und ihr Methylester in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 9

Stufe A; g-f3-Chlprr4-(4'-tetrahydropyranyl)-phenyl]-propionsäure-f 4- (2,2-dimethvl-l,3-dioxolan)]-methylester

Man erhitzt eine Mischung aus 3 g a-Methyl-4-(4·-tetrahydropyranyl )-3-chlorphenyl essigsaure (beschrieben in Beispiel 2)^; und 15 ecm Thionylchlorid während 1 Stunde und 30 Minuten auf 80°C; man verjagt das überschüssige Thionylchlorid, im Vakuum,,, kühlt auf +5⁰C ab, gibt, unter Rühren 15 ecm Pyridin und 15 cent 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan hinzu und rührt während 2 Tagen bei Raumtemperatur; man gießt die Reafctionsnrischung in Wasser, extjrahdlerfc mit Äther, wäscht di.e· organfsehen; Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumblcarbonatlösunig! und dann mit Wasser bis zur Neutralität der W&sclkrtässeEt trocknet über Magnesiumsulfat: und dämpft im Vakuum znxr Trockne eirai man erhält 4_r45 g des a-[3-Chlor-4-(4^t-tetr-ahydrcfpYrasay/D-phenyl]-propionsäure-[4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan)]-methylesters in Form eines amorphen schwach-gelben Produktes, das in Chloroform, Methanol und Äther löslich, unet in Wasser unlöslich ist.

Analyse; C₂₀H₂₇ClO₅ = 382_t88

Berechnet: C 62,74 H 7,10 Cl 9,26 % Gefunden: 62,7 7,0 9,2

I.R.-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von Ester, von cyclischen^ C-O-C, von C und von Aromaten.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

09887/227

Stufe Br α-Γ3-Chlor-4-(4'-tetrahydropyranyl)~phenyl!-propionsäure^ ,3-dihydroxvpropvl ester

Man erhitzt eine Mischung aus 5,38 g a-[3-Chlor-4-(4·-tetrahydropyranyl )-phenyl]-propionsäure-[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan)]-methylester (erhalten gemäß Stufe A), 6,35 g Borsäure und 34 ecm Methoxyäthanol 2 Stunden und 40 Minuten" auf 95 bis 100°Cj man bringt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, gießt in Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonätlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne einj man chromatographiert den Rückstand über Magnesiumsilicat, eluiert mit Äther, dampft im Vakuum zur Trockne ein und trocknet; man erhält 2,267 g a~[3-Chlor-4-(4·-tetrahydropyranyl)-phenyl]-propionsäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines amorphen schwach-gelben Produktes, das in Chloroform, Äther und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: ^C ₁7^H23^C1O5 ^β 342,82

Berechnet* C 59,56 H 6,76 Cl 10,34 % Gefunden; 59,3 6,9 10,6 '

I.R.-Spektrum - Chloroform;

Anwesenheit von C=O bei 1733 cm" , von freiem OH bei 3580 cm""¹

und assoziiertem OH·

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Beispiel 10

Stufe A; g-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydrothiapyranyl)~phenylJ-propionsäur e-F 4-(2,2-dimethvl-1,3-dioxolan)]-methylester·

Man vermischt 11,337 g a-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydrothiapyrany3>phenylj-propionsäuremethylester (beschrieben in Beispiel 7), 200 ecm 2,2-Dimethyl-4-hydroxyroethyl"-l,3-dioxolan und 100 ecm

00S887/2275

Toluol) man destilliert das Toluol ab_s bringt auf Raumtemperatur und gibt 1,904 g Matriumhydrld in 5OX-Iger Suspension in . Öl hinzu; man erhitzt die Reaktionsntischung während 3 Stunden auf 85°C, kühlt auf 15°C ab und gießt unter Rühren in Masser j man extrahiert mit ÄtSier_s wäscht dl© Äiherphasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Masser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein J man chromatographiert den Rückstand über Kieselsäuregel, eluiert mit einer Mischung aus Äther/Petroläther (50/50), behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein und trocknet bei 85°.C bei einem Druck von 0,6 mm Hg; man erhält 9,685 g a-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydrothlapyranyl)-phenyl]-propionsäure-[4«-(2,2-disnethyl-l,3-dioxolan)]-methylester in Form eines amorphen gelben Produkts, das In Chloroform, Äther und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse; C₂₀H₂₇ClSO₄ = 398,95

Berechnet: C 60,21 H 6,82 Cl 8,89 S 8,04 % Gefunden: 60,5 6,9 8,6 7,9

I.R.-Spektrum - Chloroform:

Anwesenheit von Ester, von Aromaten und von

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B: tt-Γ 3-Chlor-4-(4 "-tetrahydrottaiapyranyl)-phenyl!-propionsäure^ ₁3-dihydroxypropylester

'Man erhitzt eine Mischung aus 7 g a-[3<-Chlor-4~C4*-tetrahydrolthja»- pyranyl)-phenyl]-propionsäure-[4-(2_f 2_Tdimethyl-l,3-dioxolan)J-methylester, 10,8 g Borsäure und 50 ccra Methoxyäthanol 5 Stunden auf 100⁰C; man bringt die RealetionsKiischung auf 20⁰G, gibt 150 ecm Äther hinzu, wäscht dl"© Ätherpliase asit- Wasser_ö mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlös

. - 43 -

schließlich mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer; man trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein j man chromatographiert den Rückstand über Kieselsäuregel, eluiert mit einer Mischung aus Chloroform/Aceton (50/50), dampft im Vakuum zur Trockne ein und trocknet bei 80⁰C unter 0,6 mm Hg; man erhält 4,78 g a-[3~Chlor-4-{4'-tetrahydrothiapyranyl)-phenyl]-propionsäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines amorphen hellgelben Produkts, das in Chloroform, Äther, und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist.

Analyse: C₁₇H₂₃ClO₄S * 358,88

Berechnet: C 56,89 .H 6,46 Cl 9,87 S 8,33 % Gefunden: 56,7 6,3 9,7 8,6

I.R.-Spektrum - Chloroform;

■ ■■ —1

Anwesenheit von Carbonyl bei 1735 cm , von OH-Gruppen bei

—1
3581 cm , von assoziiertem OH und von Aromaten.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

00988772275

Claims (44)

Patentansprüche

1./ Phenylessigsaurederivate der allgemeinen Formel

Hal

worin X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, die SuIfoxydgruppe SO oder die Sulfongrupp© SO^ bedieutet,. Z bedeutet die Gruppe GH-R-, wobei R. ein Wasserstoffatorn oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis. 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, oder Z bedeutet die Gruppierung C=R₂, wobei R₂ einen, geradkettigen oder verzweigten Alkyiidenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Hai bedeutet ein Chlor— _t Brom- oder Pluoratom_f sowie deren Ester und deren Salze mit einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Base.

2.) 4-(4»-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure und deren Methylester.

3.) a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)3-chlorphenylessigsäure und deren Methylester.

4.) 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-bromphenylessigsäure und deren Methylester.

5.) a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-bromphenylessigsäure und deren Methylester.

6.) 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-fluorphenylessigsäure und deren Methylester.

7.) a-Äthyl4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure und deren Methylester.

009887/2275

^: V 45 - :

8.) a-Methyl-4- (4'-tetrahydropyranyl)-3-fluorphenylessigsäure und deren Methylester.

9.3. α-Methylen-4-{4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsaure.

10.) a-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydropyranyl)-phenyl]~propionsäure-2,3-dihydroxypropylester.

11.) 4-(4¹-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure und deren Methylester.

12.) a-Methyl-4-(4'-tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure und deren Methylester.

13.) Das S-Oxyd der 4-i4^l-Ietrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure.

14.) Das S-Dioxyd der 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-ehlorphenylessigsäure. * -

15.) Das S-Oxyd der a-Methyl-4-(4'-tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure.

16.) a-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydrothiapyranyl)-phenyl]-propion-

säure-2,3-dihydroxypropylester. -

17.) Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel:

Hai

wobei X¹ ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet und Hai ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet,, sowie deren Ester und deren Salsse.mit einer anorganischen oder

00*887/227-5-.

organischen therapeutisch verträglichen Base„

18.) Verbindungen gemäß Anspruch 1 in optisch aktiver oder racemisch er Form der allgemeinen Formel?

Hai

CH-CO₂H

wobei X¹ ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet, R' bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Hai bedeutet ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, sowie deren Ester und deren Salze mit einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Base.

19.) Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel:

Hai

in der X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R₂ bedeutet einen geradekettigen oder verzweigten Alkyliden« rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Hai bedeutet ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom^ und deren Ester und deren Salze mit einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Base.

20·) Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel %

Hal

•Z-CO^H

wobei X" eine SuIfoxydgruppe SO oder eine Sulfongruppe SOp bedeutet, Z bedeutet die Gruppierung CH-R., wobei R 'ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Z bedeutet die Gruppierung C=Rp, wobei Rp einen geradkettigen oder verzweigten Alkylidenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Hai bedeutet ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, sowie deren Ester und deren Salze mit einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Base.

21.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1% dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit einer Lewissäure ein Acetylierungsmittel auf eine Verbindung der Formel !

in der X' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt, einwirken läßt, so daß man eine Verbindung der Formel:

erhält, diese acetylierte Verbindung mit einem Hitrierungsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel:

erhält, in der X* ein Sauerstoffatom oder ein oxydiertes Schwefelatom bedeutet, diese nitrierte Verbindung mit einem Reduktionsmittel reduziert, so daß man eine Verbindung der Formel:

00988772275

-CO-CH.

erhält, die man über ein Diazoniumsalz in, eine Verbindung der Formel:

Hai

CQ-CH.

überführt, in der Hai ein Brom—,, Chlor— oder Fluor atom- bedeutet, die halogenierte Verbindung in wasserfreiem. Medium mit Schwefel und einem¹ sekundären oder primären Amin oder' Ammoniak behandelt und das entstehende Produkt der sauren oder alkalischen Hydrolyse unterwirft«

22·) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formels

Hai

CH₂-CO₂H

in der X* und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, der Einwirkung eines Veresterungsmittels unterwirft, in wasserfreiem Medium den entstehenden Alkylester mit einem basischen Alkalimittel, wie einem Alkalihydrid, -amid oder Alkalidialkylamid und dann mit einem halogenierten Derivat R¹^Y behandelt, wobei R¹^ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeutet, Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, so daß man einen Alkylester der Säure der Formel:

Hai

H-CO₂H

009887/2275

- 49 erhält und den letzteren verseift.

23.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man in wasserfreiem Medium in Anwesenheit eines basischen Alkalimittels, wie einem Alkalialkoholat, einem Alkaliamid oder einem Alkalihydrid, einen Oxalsäurealkylester mit einem Alkylester einer sauren Verbindung der Formel:

Hai

CH₂-CO₂H

kondensiert, in der X· und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und das so erhaltene Kondensationsprodukt auf das Alkylhalogenid R¹^Y einwirken läßt, wobei R' einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten, so daß man eine Verbindung der Formel: ·

Hai

C-CO₂-Alkyl C-CO^-Alkyl

„ C.

erhält, die man in wasserfreiem Medium der Einwirkung eines basischen Alkalimittels, wie einem Alkalialkoholat oder einem Alkaliamid, unterwirft, so daß man einen Alkylester der Säure der Formel

Hai

CH-CO₂H

erhält, den man verseift,

00988772275

203518!

24.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet_} daß raan* in Anwesenheit einer Lewissäure ein Acylierungsmittel_s das sich von einer Säure R'.-CO-H ableitet, wobei R* einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, auf eine Verbindung der Formels

einwirken läßt, wobei X¹ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, so daß man eine Verbindung der Formel:

CO-R¹

erhält, die acylierte Verbindung mit einem Nitrierungsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel:

CO-R ·

erhält, wobei X· ein Sauerstoff- oder ein oxydiertes Schwefelatom bedeutet, die nitrierte Verbindung mit einem Reduktionsmittel reduziert, so daß man eine Verbindung der Formel:

CO-R¹

erhält, die man über ein Diazoniuiasalz in eine Verbindung der Formel:

Hai

0-.R».

009897/2275

überführt, in der Hai ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom bedeutet, dieses halogenier te Derivat mit Cyanwasserstoffsäure behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel:

Hai

erhält, dieses Cyanhydrin hydrolysiert, so daß man eine Säureverbindung der Formeli

Hai

erhält und die letztere Verbindung der Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels unterwirft.

25.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säureverbindung der Formel:

Hai

&2
C-CO₂H

in der X', Hai und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, der katalytischen Hydrierung unterwirft.

26.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man in wasserfreiem Medium in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie einem Alkalialkoholat oder einem Alkaliamid, ein Halogenalkylacetat auf eine Verbindung der Formel:

009887/22 7 5

CO-R«

einwirken läßt, in der JC', Hai und R¹ ^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man eine_; Verbindung der Formel:

Hai

: CH-CO₂-AIkLyI

erhält, die man der alkalischen Hydrolyse unterwirft., so daß man nach der Ansäuerung die Säure der Formel·:;

Hai

erhält, die Säure einer Decarboxylierungsbehandiung unterwirft, so daß man eine Verbindung der Formel:

Hai

erhält, diese Aldehydverbindung mit einem Oxydationsmittel behandelt und eine Verbindung der Formel:

Hai

CH-CO₂H

isoliert, in der X* ein Sauerstoffatom oder ein oxydiertes Schwefelatom bedeutet, und man im letzteren Fall die Verbindung der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft·

009887/22 7 5

- 53 -

27.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der

Formel: -

Hai

Z-CO₂H

- in der Hai ein Brom-, Chlor- oder Fluoratom und Z die Gruppierung CH-R^ bedeuten, wobei R. ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder wobei Z die Gruppierung C=R„ bedeutet, wobei R» einen geradkettigen oder verzweigten Alkylidenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Oxydationsmittel behandelt.

28.) 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-acetophenon.

29.) 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-nitroacetophenon.

30.) 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-aminoacetophenon.

31.) 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chloracetophenon.

32.) 4-(4·-Tetrahydropyranyl)-3-bromacetophenon.

33.) 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-fluoracetophenon.

34.) Das Kaliumsalz des[4'-(4"-Tetrahydropyranyl)-3'-chlor]-3-phenyloxalessigsäuremethylesters.

35.) 2-Oxo-[4 ^l-(4"-tetrahydropyranyl)-3 '-chlor]-3-phenyl-3-metiiylbernsteinsäuremethylester.

36·) a-Hydroxy-a-methyl-4-C4'-tetrahydropyranyl)—3-chlorphenyl- · acetamid.

■0.09887/2275

37.) cfr-Hydroxy-a-methyl-^-H '-tetrahydropyranyl}»3-chlorphenylessigsäure.

38.) a-Methyl-4- (4" -tetrahydropyrany 3, >-3«=ch lor phenyl essigsäur e-[4-(2,2-diinethyl-l,3-dioxolan-)]-methylester_e

39.) 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-acetophenon.

40.) Das S-Oxyd des 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-nitroacetophenons.

41.) 4-(4»--Tetrahydrothiapyranyl)-3»arainoacetophenon.

42.) 4-(4·-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chloracetophenon.

43.) a~Methyl-4-(4'-tetrahydrothiapyranyl)~3-chlorpbenylessigsMure-[4-(2,2-dimethy1-1,3-dioxolan)]-methylester.

44.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthalten»

2035188

Schema Nr.1

ir HH*

o-o-

(VI)

(VIII)

COCH3

* Hai

COCH₃

' 009887/2275 *·■

Schema Nr.2

Hal

CH₂-COO-AIIcII

CO₂- Alkyl

Hal

:-C0_o-Alkyl

Hal

009887/227 (ΪΪΙ)

Schema Nr«3 ■

(VI)

(XII)

(XIII)

(XIV)

(XV)

(XVI)

(XVII)

(IV)

.009887/2276

Schema

Hal

(XVIII)

Hal

1 -—-CH-CO₂H

Hal

f"j ·

X)H-CHO

(XIX)

CE-COOH

(XX)