DE2035186C3 - 4'-Tetrahydropyranyl- bzw. Tetrahydrothiapyranyl-phenylessigsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, Z die Gruppe —CH—R₁, wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, sowie deren a-Glycerinester und Ketonide dieser u-Glycerinester und deren Salze mit einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Base.

2. (i-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure.

3. Arzneimittel mit einem Gehalt der Verbindungen gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten pharmazeutischen Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft ^-Tetrahydropyranyl- bzw. Tetrahydrothiapyranyl - phenylessigsäurederivate der alleemeinen Formel

30

35

Z-CO₇H

(D

in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, Z die Gruppe —CH—R₁, wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet, sowie deren «-Glycerinester Und Ketonide dieser a-Glycerinester und deren Salze mit einer anorganischen oder organischen therapeutisch verträglichen Base und diese enthaltende Arzneimittel.

Diejenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom tragen, können in optisch aktiver Form oder in Form des Racemats vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen anti-Inflammatorische und/oder analgetische Wirkungen, So daß sie zur Behandlung von Gelenkschmerzen und fheumatischen Erkrankungen geeignet sind.

Die heute bei der Behandlung von Entzündungszuständen, so, wie man sie in den Entwicklungsstadien des Rheumatismus beobachtet, verwendeten Produkte können abgesehen von den Cortisonprodukten in drei Klassen eingeteilt werden, nämlich in anti - inflammatorisch - antialgetische Verbindungen, antipyretische Verbindungen und Verbindungen, die antialgetisch und gegen Malaria wirken.

Diese drei Gruppen unterscheiden sich wesentlich in ihrer Wirkungsweise voneinander. Die einen besitzen eine sofortige, aber wenig dauerhafte heilende Wirkung, wogegen die anderen, insbesondere die Antiraalariaverbindungen, eine verzögerte therapeutische Wirkung besitzen, die im allgemeinen nur nach einer mehrere Wochen dauernden Behandlung erscheint.

Auf Grund ihrer schnellen Wirkung und ihrer allgemeineren Verwendbarkeit stellen die anti-raflammatorisch-antialgetisch wirksamen Verbindungen die wirklichen Medikamente bei rheumatischen Erkrankungen dar.

Die antirheumatischen Medikamente haben in der praktischen Therapie oft unterschiedliche medizinische Bewertungen erfahren, ohne aber die antiinflamraatorischen Eigenschaften zu berücksichtigen. Eine der Hauptursacben für diese Unterschiede liegt in der Tatsache, daß die Anwendung der betreffenden Medikamente im allgemeinen längere Kuren bei beträchtlichen Dosen erforderlich macht und demzufolge darf das Medikament keine toxischen Erscheinungen oder Unverträglichkeitserscheinungen mit sich bringen. Nach einer von Domenjoz in Aspects de Ia chimiotherapie antirhumatismale Chimie Therapeutique, II, 1967, S. 285. veröffentlichten Arbeit werden die Bedingungen »gute Verträglichkeit« und »schwache Toxizität« nur teilweise durch die zur Zeit verfügbaren Stoffe erfüllt, wobei nicht eine ungenügende Wirksamkeit beanstandet wird, sondern die Häufigkeit und die Schwere der Nebenwirkungen.

Es bestand ein großes Interesse an entsprechenden neuen Stoffen, die eine besonders wirksame antiinflammatorische Eigenschaft haben, so daß es möglich ist, sie in genügend schwachen Dosen zu verabreichen, um nicht im Verlaufe von längeren Behandlungen das Auftreten von toxischen Erscheinungen. Veränderungen des Blutbildes und vor allem unerwünschte Wirkungen auf die Magen- und Darmschleimhaut befürchten zu müssen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen diese günstigen Eigenschaften und sie können in sehr geringen Dosen verabreicht werden, und sie werden insbesondere gut vertragen.

In Vergleichsversuchen wurde die Wirkung gegenüber dem bekannten Indomethacin (l-(p-ChlorbenzoyI)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure) geprüft.

1. Analgetische Aktivität-Tests mit Essigsäure

Die intraperitoneale Injektion von verdünnter Essigsäure ruft bei den Mäusen sich wiederholende Streck- und Drehbewegungen hervor. Die Analgetika mildern diese Reaktion auf den Schmerz.

Die zu untersuchenden Produkte werden oral verabreicht '/2 Stunde vor der Injektion von 0,01 ecm pro Gramm Körpergewicht einer wäßrigen 0,6%igen Essigsäurelösung, welcher 10% Gummiarabikum zugesetzt wurden.

Die Streck- und Drehbewegungen werden über 15 Minuten, beginnend gleich nach der Injektion, gezählt.

Die Resultate werden ausgedrückt als DA₅₀, d. h. als die Dosis, bei der die Zahl der Streckbewegungen um 50% gegenüber Vergleichstieren reduziert wird. Diese Dosis wird hier als DA₅₀AcOH bezeichnet.

2. Anti-inflammatorische Aktivität-Tests
mit Naphtoylheparamin

Die zu untersuchenden Verbindungen werden den Ratten oral verabreicht. 1 Stunde später injiziert man unter der Fußsohlensehnenhaut der einen Hinter-

pfote der Ratte 1 rag Naphtoylhepararain. Man wertet das Ausmaß der Geschwulst aus durch Messen des Umfangs der Pfote unmittelbar vor und 2 Stunden nach der Einspritzung des reizenden Agens.

Man drückt die Ergebnisse als aktive Dosis 40% (DA₄₀) aus, d. b. diejenige Dosis, welche einen 40%igcn Schutz gewährleistet gegenüber Vergleichstieren. Diese Dosis wird hier bezeichnet als DA₄₀NH.

3. Anti-inflararaatorische Aktivität
durch Carraghenin

ödem

IO

Das Prinzip ist dasselbe wie unter 2.

Die zu untersuchende Verbindung wird oral verabreicht und man injiziert gleichzeitig 0,5 mg Carragheuin unter der Fußsohlensehnenhaut der Ratte. Man wertet das Ausmaß des Ödems 4 Stunden nach der Behandlung aus. Die Ergebnisse werden ausgedruckt als DA₄₀, im vorliegenden Fall als DA₄₀ Carr.

4. Anti-inflaniJiatorische Aktivität — Rötung
bei Ultraviolettbestrahlung

Man verabreicht die zu untersuchenden Substanzen oral an Meerschweinchen, welche 24 Stunden vor der Behandlung enthaart wurden. 1 Stunde später wird das Tier in einer Entfernung von 20 cm von einer UV-Lampe gesetzt, und die Bestrahlung erfolgt während 2 Minuten an drei Stellen von 8 mm Durchmesser.

Die Intensität der Rötung wird nach einem frei gewählten Maßstab mit den BewertungszwTero 0 bis 3 2 Stunden nach der Bestrahlung festgestellt.

Man drückt die Ergebnisse als DA₅₀ aus, d b. derjenigen Dosis, welche einen 50%igen Schutz gegenüber Vergleicbstieren gewährleistet. Im vorliegenden Fall wird sie als DA₅₀UV bezeichnet.

5. Die akute Toxizität wurde bei oraler Verabreichung an Mäusen ermittelt.

Die Ergebnisse werden ausgedrückt als DL₅₀, einzige Dosis, welche den Tod von 50% der Tiere innerhalb einer Woche hervorruft.

6. Akute geschwürbildende Aktivität

Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral verabreicht an weiblichen Ratten, welche seit 24 Stunden nüchtern gehalten wurden, jedoch über Wasser nach Bedarf verfugten. Die Tiere werden dann 7 Stunden nach der Behandlung getötet, die Mägen werden geöffnet, gewaschen und entfaltet. Das Ausmaß der Geschwürschädigung wird nach einem frei gewählten Maßstab mit den ßewertungsziffern 0 bis 3 festgestellt. Die Note I entspricht einem mittleren Ausmaß an Geschwürbildung. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als mittlere geschwürbildende Dosis (Note 1). Diese Dosis wird hier mit D-U-M bezeichnet.

Die Ergebnisse der vorstehenden Versuche sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.

Verbindung gemäß Beispiel	DA50 AcOH mg/kg	1 N - H mg kg	DA41, Carr. mg/k-.	DA5,, UV mg. kg	D-U-M mg kg	DL50 mg/kg	D-U-M DAi0 AcOH	D-U-M DA41. N-H	D-U-M DA40 Carr.	D-U-M DA5n UV
I	20	5		1.5	50	keine Toxizität bei 300	2,5	10		33
2	2	0,25	0,4	0.5	15	1000	7,5	60	37,5	30
4	3	1,5		<10	75	keine Toxizität bei 200	25	50		>7,5
5b	1-2	0,15	0,15	0.5	5		2,5—5	33	33	10
6	15	1		30	110		7	110		3,5
7A	10	1,5	0,75	0,75	35		3,5	23	47	47
7B	10	0.9	0.5	2	20		2	22	40	10
Indomethacin (bekannt)	5—10	1.7	1,5	6	15	50	1,5—3	9	10	2,5

Da bekanntlich anti-inflammatorisch wirkende Substanzen eine ulzerogene Aktivität bei wesentlich geringerer Dosis als die toxische Dosis entwickeln, ist die Bewertung auf der Grundlage der mittleren geschwürbildenden Dosis erforderlich. Dies wird durch die in den letzten vier Spalten der obigen Tabelle angegebenen Werte zum Ausdruck gebracht. Diese stellen einen dem therapeutischen Index analogen Wert dar, der das Verhältnis der mittleren geschwürbildenden Dosis bei dem Versuch 6 zu den in den Versuchen 1 bis 5 gefundenen Werten bedeutet und woraus die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgeht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, Iranskutan und rektal verabreicht werden oder auf lokalem Wege durch topische Aufbringung auf die Haut und die Schleimhäute. Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder in Form von Tabletten, als Sirup, Suppositorien, bzw. in Salben verwendet werden. Die Dosierung liegt im allgemeinen zwischen 10 und 200 mg pro Tag bei Erwachsenen, in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg.

Die 4'-Tetrahydropyranyl- bzw. Tetrahydrothiapyranyl-phenylessigsäurederivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden nach üblichen Methoden wie folgt hergestellt.
Diejenigen Verbindungen, in denen Z eine —CH₂-Gruppe darstellt, werden nach der im Schema 1 angegebenen Reaktionsweise hergestellt. Hierbei läßt man in Anwesenheit einer Lewissäure ein Acetylierungsmittel auf eine Verbindung der Formel II ein-

wirken Pi bedeutet ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom), die dabei erhaltene acetylierte Verbindung III wird mit einem Nitrierungsraittel behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel IV erhält, in der X₁ ein Sauerstoffatom oder ein oxydieirtes Schwefelatom bedeutet, diese nitrierte Verbindung wird mit einem Reduktionsmittel zur AminoyerbindungV reduziert, die man dann wie üblich Ub(T ein Diazoniurasalz in das entsprechende HaIogeoidVI überführt, wobei Hai ein Brom-, Chlor- ι ο oder Fluoratom bedeutet.

Die halogenierte Verbindung wird in wasserfreiem Medium mit Schwefel und einem sekundären oder primären Amin oder Ammoniak behandelt und das entstehende Produkt, ein Thioamid der folgenden TeJlformel

CH₁CSN

wird einer sauren oder alkalischen Hydrolyse unterworfen.

Als Acetylierungsmittel eignet sich vorzugsweise Acetylchlorid, Acetylbromid oder Essigsäureanhydrid, und als Lewissäure Aluminiumchlorid. Zinn(IV)-Chlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid.

Als Nitrierungsmittel kann konzentrierte Salpetersäure, jedoch vorzugsweise eine Mischung dieser Säure mit Schwefelsäure, verwendet werden.

Als Reduktionsmittel für die Verbindung der For- inel IV kann man insbesondere ein Metall, wie Eisen. Zinn und Zink, in Anwesenheit einer wäßrigen Saure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure, verwenden. Bevorzugt ist Zinn(ll)-chlorid und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure.

Die Umwandlung der Aminoverbindung V in das Halogenid VI erfolgt nach der bekannten Sandmeyer-, bzw. Gattermann- oder der Balz-Schiemann-Reaktion. Man bildet das entsprechende Diazoniumsalz, z. B. ein Fluorborat, ein Chlorid oder Borat, das dann anschließend zersetzt wird.

Die Umwandlung der —CO—CH_rGruppe in die Gruppe -CH₂-CO₂H in der letzten Verfahrensstufe erfolgt durch Behandlung mit Schwefel und einem sekundären oder primären Amin in wasserfreiem Medium oder mit Ammoniak. Als Amin eignet sich insbisondere Methylamin. Piperidin, Dimethylamin oder vorzugsweise Morpholin. Es kann vorteilhaft sein, diese Reaktion in Anwesenheit einer Spur einer starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, durchzufiihren. Das dabei gebildete entsprechende Thioamid wird anschließend in saurem oder alkalischem Medium hydrolisiert.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlen-Stoffatomen darstellt, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Eines dieser Verfahren besteht darin, daß man in wasserfreiem Medium einen Arylester einer Säure der allgemeinen Formel I, in der Z die CH₂-Gruppe darstellt und X und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem basischen Alkalimittel, wie einem Alkalihydrid, -amid ader -dialkylamid, behandelt und dann das Reaktionsp'.odukt mit einem halogenierten Derivat R₁Y umsetzt, wobei R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. Der erhaltene Alkylester wird dann in üblicher Weise verseift.

Eine besonders bevorzugte Verfahrensweise besteht darin, daß man den betreffenden Methylester mit Lithiumdiäthylamid behandelt, wobei man die Reaktion in einer Uisungsmittelroiscbung aus Hexamethylphosphortriamid und Tetrahydrofuran, durchführt und dann das Gemisch mit einem Alkyljodid, R₁J. behandelt. Als basisches Mittel kann Natriurabydrid oder Natriumamid und als organisches Medium Dimethylformamid oder eine Mischung aus Äther/ Benzol verwendet werden.

Ein weiteres Verfahren wird in dem Schema 2 erläutert. Hierbei wird in wasserfreiem Medium in Anwesenheit eines basischen Alkalimittels, wie eines Alkalialkoholats, -amids oder -hydrids, ein Alkyloxalat mit einem Alkylester einer Säure der allge meinen Formel I₁ in der Z die CH₂-Gnippe darstellt und X und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, dann das so erhaltene Kondensationsprodukt r it einem Alkylhalogenid R₁Y. in dem R₁ einen Alkylr^st mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel VII erhält. Diese Verbindung wird hierauf in wasserfreiem Medium der Einwirkung eines basischen Alkalimittels, wie einem Alkalialkoholat oder -amid, unterworfen und dann der gebildete Alkylmonoester VIII nach üblichen Methoden, z. B. durch Einwirkung von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in wäßrig-alkoholischem Medium verseift.

Als basisches Kondensationsmittel wird vorzugsweise ein Alkali-tert.-alkoholat, wie Natrium-tcrtamylat oder Ka'ium-tert.-butylat, und als Alkylhalogenid ein Jodid, R₁J verwendet. Der Diester der Formel VII wird vorzugsweise durch Einwirkung von Natriummethylat in Dimethylformamid zum entsprechenden Monoester VIII übergeführt.

Ein wieder anderes Verfahren besteht darin, dat man analog des im Schema 1 erläuterten Verfahrens jedoch unter Verwendung eines Acylierungsmittels das sich von einer Säure Fl₁—CO₂H, in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, ableitet, eir entsprechendes Ketohaloger.id IX herstellt und diese: nach Schema 3 in der Weise weiter umsetzt, daß mar dieses mit Cyanwasserstoffsäure behandelt, hierau das gebildete Cyanhydrin X zur Säure XI hydroli siert und diese der Einwirkung eines Dehydrati sierungsmittels unterwirft, wobei man die Verbin düngen der Formel XII erhält, in denen R₂ einet Alkylidenrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen dar stellt und Ha! und X die oben angegebene Bedeutunj besitzen. Die Verbindung XII wird anschließend redu ziert, verzugsweise mittels Wasserstoff in Gegenwar eines Platinoxydkatalysatois.

Die Umsetzung mit Cyanwasserstoffsäure wird ii Anwesenheit einer tertiären Stickstoffbase, z. B. Pyri din. Kollidin oder Lutidin durchgeführt.

Die Umwandlung des Cyanhydrids der Formel) in die entsprechende Säure der Formel XI kann ii einer einzigen Stufe oder in zwei Stufen mit lso lierung des als Zwischenprodukt gebildeten Amid erfolgen.

Für die Dehydratisierung eignet sich als Dehydrati sierungsmittel z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäun Phosphorsäureanhydrid und p-Toluolsulfonsäun wobei letztere besonders bevorzugt ist.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbir düngen der Formel I, worin 7, die Gruppe —CH—R bedeutet, ist durch das Schema 4 erläutert. Die

Verfahren besteht im wesentlichen darin, daß man in wasserfreiem Medium in Anwesenheit eines Alkali-Kondensationsmittels, wie einem Alkoholat oder Amid ein Alkylhalogenacetat auf eine Verbindung der Formel IX einwirken läßt, wobei X. Hai und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man eine Verbindung der Formel XIII erhält, die man einer alkalischen Hydrolyse unterwirft, so daß man nach dem Ansäuern die Säure der Formel XIV erhält, diese Säure bei üblichen Bedingungen decarbexyliert, so daß man die Verbindung der Formel XV erhält, diese Aldehydverbindung mit einem Oxydationsmittel behandelt, so daß man eine Verbindung der Formel XVI erhält, wobei X, ein Sauerstoffatom oder ein oxydiertes Schwefelatom bedeutet und wobei man im letzteren Fall diese Verbindung der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterwirft.

Die Decarboxylierung wird durch Erhitzen eines Alkalimetallsalzes der Säure in Anwesenheit von Kalk durchgeführt, während das Oxydationsmittel, das man auf die Aldehydverbindung der Formel XV einwirken läßt, beispielsweise die Mischung Chromschwefelsäure ist.

Die Herstellung eines entsprechenden «-Glycerinesters erfolgt dadurch, daß man entweder

a) eine Säure der allgemeinen Formel I in üblicher Weise in eines ihrer funktionellen Derivate, wie das Chlorid überführt und dieses der Einwirkung eines Glycerinkelonids unterwirft und anschließend sauer hydrolisiert, oder

b) einen niederen Alkylester einer Säure der allgemeinen Formel I durch Umesterung mit Hilfe eines Glycerinketonids in Anwesenheit eines alkalischen Mittels, wie Natrium, Natriumamid odei Natriumhydrid, in das Ketonid des entsprechenden fi-Glycerinesters umwandelt und letzteren einer sauren Hydrolyse unterwirft.

Beispiel 1

a) 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Stufe A
4-(4'-Tetrahydropyranyl (-acetophenon

Man bringt 189 5 Aluminiumchlorid in 450 ecm Methylenchlorid bei +1(FC in Suspension und fügt im Verlauf von 5 Minuten 45 ecm Acetylchlorid hinzu. Man gibt dann nach und nach eine Lösung von 90 g 4-Phenyltetrahydropyran (bekannt aus den Berichten der deutschen Chemischen Gesellschaft Bd. 56 (1923), S. 2013) in 450 ecm Methylenchlorid hinzu und schließlich noch 90 ecm Methylenchlorid. Das Ganze rührt man 2 Stunden bei +10C und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur und gibt anschließend eine Lösung von 144 ecm Chlorwasserstoffsäure in 820 ecm Wasser hinzu. Man dekantiert hierauf die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Phasen zunächst mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Die organische Lösung trocknet man über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in der Hitze in 115 ecm Isopropyläther, kühlt über Nacht ab, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab. wäscht diesen mit kaltem Isopropyläther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 81,2 g 4 - (4' - Tetrahydropyranyl) - acetophenon (Ausbeute: 72%) vom F. 79 bis 80 C. das man so. wie es ist. in der nächsten Stufe verwendet. Durch Umkrista'lisation aus Isopropyläther erhält man das 4 - (4'- Tetrahydropyranyl) - acetophenon in Form von farblosen Kristallen, die in Methanol und Melhylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 80¹C schmelzen.

Das NMR-Spektrum bestätigt die para-Stellung der Gruppe COCH₃.

Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit von kunjugiertem Keton bei
1679 cm-'.

Anwesenheit der —COCHj-Gruppe bei

1360 cm"¹.
Anwesenheit einer aromatischen Gruppierung

bei 1608 und 1573 cm'¹.
20

Sture B
4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-nitroacetophenon

Man l^t 20 g des obigen, rohen 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-acetophenons in 100 ecm Schwefelsäure, bringt die Lösung auf — IOC, gibt 20 ecm Salpetersäure (d = 1,49) im Verlauf von 2 Stunden hinzu, läßt das Gemisch I Stunde und 15 Minuten bei — 10⁰C stehen und gießt dann die Lösung unter Rühren und unter Stickstoff in eine Mischung aus Eis und Wasser. Den gebildeten Niederschlag extrahiert man mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen zuerst mit Wasser, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet hierauf die organische Lösung über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 23,18 g rohes 4-(4'-TetrahydropyranylJ-S-nitroacetophenon (Ausbeute: 95%) vom F. etwa 70°C.

Zur Analyse werden 2,4 g dieser Verbindung aus Methanol umkristallisiert, wobei man 1,15 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-nitroacetophenon in Form von beigefarbenen Kristallen vom F. 78⁰C, die in Chloroform, Methylenchlorid und Alkoholen in der Hitze löslich sind und in Wasser unlöslich sind, erlvh.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₃H₁₅NO₄
(MG. 249,26):

Berechnet ... C 62,64, H 6,07. N 5.62;
gefunden .... C 62,6. H 5,9, N 5,3.

Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit der —COCH₃-Gruppe bei

1696 cm"¹.
Anwesenheit von NO₂ bei 1534 und 1357 cm"¹.

Stufe C

4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-aminoacetophenon

Man bringt 35 g des obigen rohen 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-nitroacetophenons in 290ecm Chlorwasserstoffsäure in Suspension, gibt 93 g Zinn(II)-chlorid hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung 6 Stunden auf 6O⁰C. Dann kühlt man auf Raumtem-

peratur ab, läßt die Mischung über Nacht unter Rühren stehen, kühlt hierauf 30 Minuten, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und bringt ihn in 300 ecm 2-n Natriumhydroxydlösung in Suspension. Das Gemisch läßt man 4 Stunden unter Rühren bei 25" C stehen, saugt den festen Anteil ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 24,7 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-aminoacetophenon vom F. 164' C.

Zur Analyse werden 820 mg der Verbindung aus Methanol umkristallisiert, wobei man 570 mg 4 - (4' - Tetrahydropyranyl) - 3 - aminoacetophenon in Form von ockerfarbenen Kristallen vom F. 164 C, die in Chloroform und Alkohol in der Hitze löslich und in Wasser unlöslich sind, erhält.

Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit von NH₂ bei 3475 und 3395 cm'¹. Anwesenheit der — COCH_rGruppe bei 1675
und 1357 cm"¹.

Stufe D
4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chloracetophenon

Man bringt in einen Dreihalskolben eine Mischung aus 1440 ecm Wasser und 900 ecm Chlorwasserstoffsäure ein, die man auf +10⁰C abkühlt, und gibt 89,8 g des obigen rohen 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-anvnoacetophenons hinzu, kühlt auf +5 C ab und versetzt das Ganze mit einer Lösung von 29,25 g Natriumnitrit in 55 ecm Wasser. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei einer Temperatur von +5 C und gibt langsam eine Lösung von 119 g Kupfer(I)-chlorid in 2070 ecm Chlorwassersloffsäure hinzu und läßt die Reaktionsmischung über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehen. Dann saugt man den Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 71.76 g rohes 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chloracetophenon vom F. 57 C. Durch Umkristallisation aus Isopropyläther erhält man 46,4 g der reinen Verbindung vom F. 59 C (Ausbeute 47% der Theorie) in Form von ockerfarbenen Kristallen, die in Alkohol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Charge von 7,7 g der Verbindung vom F. 59~ C (Gesamtausbeute: 55%).

Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit von konjugiertem Keton bei

1688 cm-'.
Anwesenheit der — COCHj-Gruppe bei

1356 cm-¹.

Stufe E
4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Man erhitzt eine Mischung aus 6 g des oben erhaltenen 4 - (4' - Tetrahydropyranyl) - 3 - chloracetophenons, 800 mg Schwefel, 96 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 ecm Morpholin 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt dann das Gemisch auf +15⁰C ab und versetzt dieses mit einer Mischung aus 150 ecm Essigsäure, 50 ecm Schwefelsäure und 25 ecm Wasser. Hierauf erhitzt man das Ganze unter Rühren und unter Stickstoff 20 Stunden am Rückfluß, kühlt anschließend auf +15° C ab und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Dann extrahiert man dreimal mit 250 ecm Methylenchlorid und zieht die vereinigten Extrakte dreimal mit je 100 ecm 2-n Natriumhydroxydlösung aus. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Aktivkohle behandelt, nitriert und durch Zusatz von 55 ecm Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Man extrahiert dann mit Melhylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt den

ίο Rückstand in 6 ecm Isopropyläther auf und rührt bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Kristallisation. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Isopropyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhält 2,92 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlor-phenylessigsäure in Form von beigefarbenen Kristallen vom F. 137°C, die in Aceton löslich und in Wasser unlöslich sind. Bei der Umkristallisation verbleibt der F. unverändert.
Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit von C=O bei 1712 cm"'.
Anwesenheit einer aromatischen Gruppierung
bei 1608, 1558 und 1490 cm-'.

B e i s ρ i e I 2

f/-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Stufe A

Kaliumsalz des 3-[4'-(4"-Tetrahydropyranyl)-3'-chlor]-phenyloxalessigsäuremethylesters

Man bringt eine Mischung von 3.09 g des Methyl-

esters der 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure, die durch Umsetzung von Diazomethan mit der nach Beispiel 1 erhaltenen 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure hergestellt wurde. 2,3 g Kalium-tert.-butylat, 2,3 g Oxalsäuremeihylester in 30 ecm Benzol 4 Stunden zum Rückfluß, läßt anschließend abkühlen und dampft das Gemisch im Vakuum zur Trockne ein. Man teigt dann den Rückstand in 50 ecm wasserfreiem Äther während 10 Minuten bei Raumtemperatur an, saugt den Nie-

derschlag ab, wäscht diesen mit wasserfreiem Äther und trocknet ihn. Man erhält 5,07 g des Kaliumsalzes des 3-[4'-(4"-Tetrahydropyranyl)-3'-chlor]-phenyloxalessigsäuremethylesters in Form eines festen beigefarbenen Produktes, das in Wasser löslich und ir Äther und Chloroform unlöslich ist.

Stufe B

2-Oxo-3-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-3'-chlor]-phenyl-3-methylbernsteinsäuremethy!ester

Man vermischt 5 g des oben erhaltenen rohei Kaliumsalzes des 3 - [4' - (4" - Tetrahydropyranyl) 3'-chlor]-phenyloxalessigsäuremethylesters und 3 ccn Methyljodid in 100 ecm Dimethylformamid, laß das Ganze 4 Stunden bei Raumtemperatur stehei und erhitzt dann 3 Stunden auf 95° C. Man verdampf anschließend im Vakuum zur Trockne. Dann rühr man den Rückstand 10 Minuten mit 200 ecm Methy lenchlorid bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht da Methylenchloridfiltrat mit Wasser, trocknet das FiI trat über Natriumsulfat und dampft es im Vakuur zur Trockne ein. Man erhält 3,9 g (Ausbeute 92°/ eines rohen Produkts, das man durch Chromate

graphie über Kieselsäuregel und Eluierung mit einer Mischung von Äther/Pelroläther (50/50) reinigt. Dabei erhält man 1,065 g 2-Oxo-3-[4'-(4"-tetrahydropyranyl)-3' -chlor] - phenyl - 3 - methylbernsteinsäuremethylester in Form eines festen beigefarbenen Produkts vom F. 50" C, das in Chloroform, Methylenchlorid und Isopropyläther löslich und in Wasser unlöslich ist.

Stufe C

n-Methyl-4-(4'-tetrahydropyrany!)-3-chIorphenylessigsäuremethylester

Man behandelt eine Lösung von 870 mg des obigen 2 - Oxo - 3 - [4' - (4" - tetrahydropyranyl) - 3' - chlor]-phenyl-3-methylbernsteinsäuremethylesters in 17 ecm Dimethylformamid 2 Stunden bei 100^! C mit 1,6 ecm einer methanolischen Lösung von Natriummethylat (hergestellt ausgehend von 50 ecm Methanol und 1,71 g Natrium). Dann läßt man die Mischung abkühlen, dampft sie im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit einer Lösung von 1,2 ecm 2-n Chlorwasserstoffsäure in 30 ecm Wasser auf, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Durch Chromatographie des Rückstandes über Kieselsäuregel und Elution mit einer Mischung aus Äther/Petroläther (75/25) erhält man 200 mg a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäuremethylester in Form von beigefarbenen Kristallen vom F. 78° C (Ausbeute 30%), die in Chloroform, Methanol, Äther und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind.

Stufe D

a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Man bringt eine Mischung aus 145 mg des obigen a - Methyl - 4 - (4' - tetrahydropyranyl) - 3 - chlorphenylessigsäuremethylesters, 1,5 ecm Äthanol und 0,15 ecm Kalilauge von 48° Be 1 Stunde zum Rückfluß. Man verjagt das Äthanol anschließend im Vakuum und nimmt den Rückstand mit 2 ecm Wasser auf. Das erhaltene Alkaüsalz wird durch Zusatz von 0,15 ecm Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht und der gebildete Niederschlag mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen, hierauf über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man teigt die 130 mg des rohen Rückstandes in 0,5 ecm Isopropyläther an, saugt ab, wäscht ihn mit Isopropyläther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 44 mg α - Methyl - 4 - (4' - tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure in Form von farblosen Kristallen vom F. 121⁰C, die in Methylenchlorid und alkalischen Lösungen löslich, in Isopropyläther schwach löslich und in Wasser unlöslich sind.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₄H₁₇ClO₃
(MG. 268,74):

Berechnet ... C 62,57, H 6,37, Cl 13,19;
gefunden .... C 62,5, H 6,2, Cl 13,1 bis 13,2.

Beispiel 3

ii-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Dieses Produkt kann auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden:

Stufe A

fi-Hydroxy-fi-methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylacetam.id

Man kühlt 5 ecm wasserfreie Cyanwasserstoffsäure au f 0° C ab, gibt eine Lösung von 5 g 4-(4'-Tetrahydropyranyl)-3-chloracetophenon, das wie in Stufe D des

is Beispiels 1 beschrieben, erhalten wurde, in 5 ecm Pyridin hinzu und rührt das Ganze 16 Stunden bei + 5 C. Man gibt zuerst 55 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und dann 25 ecm Äther hinzu und leitet bei Raumtemperatur und unter Rühren Chlorwasserstoff im Verlauf von 24 Stunden ein. Man gießt das Ganze dann in einer Mischung aus Eis und Wasser ein, extrahiert den Niederschlag mit Äther, der 10% Methylenchlorid enthält, wäscht die Lösung zuerst mit Wasser, dann mit einer wäßrigen

2_s gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer. Man trocknet den Ätherextrakt über Natriumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Man teigt den Rückstand mit 50 ecm Isopropyläther an, rührt bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Kristallisation, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Isopropyläther und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 2,7g a-Hydroxy-a-methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl) - 3 - chlor - phenylacetamid in Form von beigefarbenen Kristallen vom F. 135° C, die in Alkohol löslich, in Methylenchlorid wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.

Stufe B

a-Hydroxy-a-methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Man löst 3,4 g Natriumhydroxyd in 34 ecm Wasser und 34 ecm Äthanol, gibt 2,7 g des obigen a-Hydroxy - α - methyl - 4 - (4' - tetrahydropyranyl) - 3 - chlorphenylacetamids hinzu und erhitzt 18 Stunden am Rückfluß; man destilliert das Äthanol bei Atmosphärendruck ab, filtriert in der Hitze, läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und bringt den pH-Wert durch Zugabe von 45 ecm 2-n Chlorwasserstoffsäure auf 1; man extrahiert die ausgefallene Fraktion viermal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchloridphasen mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet dann über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 2,7 g <z-Hydroxy-a-methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure vom F. 167° C in Form von farblosen Kristallen, die in Alkohol in der Hitze löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser unlöslich sind.

Stufe C

a-MethyIen-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chIorphenyiessigsäure

Man bringt 1,9 g des obigen a-Hydroxy-a-methyl· 4 - (4' - tetrahydropyranyl) - 3 - chlorphenylessigsäurt und 0,45 g p-Toluolsulfonsäure in 190 ecm Toluol

5 Stunden in einer Vorrichtung zur azeotropen Abtrennung von Wasser zum Rückfluß, läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen, wäscht die Toluolphase mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Man teigt s hierauf den Rückstand in 3 ecm Isopropyläther unter Rühren an, kühlt 1 Stunde, saugt ab und trocknet den Niederschlag im Vakuum. Man erhält 1,7 g ii-Methylen-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure vom F. 149°C in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform und den Alkoholen in der Hitze löslich, in Wasser unlöslich sind.

Das IP.-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Abwesenheit einer OH-Gruppe. '⁵

Anwesenheit einer Gruppe CH₂=C ' bei

891 cm-'.
Anwesenheit einer C=C-Doppelbindung bei

Stufe D

<i-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Man vermischt 1,7 g der o^en erhaltenen a-Methylen-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure und 72 mg Platinoxyd in 17 ecm Äthanol in einer Hydriervorrichtung. Man spült die Vorrichtung und rührt das Ganze unter Wasserstoff; nach der Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge läßt man noch weitere 10 Minuten unter Rühren stehen, saugt den Katalysator ab und dampft den Rest zur Trockne ein. Man erhält 1,75 g eines Rohprodukts, das man durch Umkristallisation aus Isopropyläther reinigt. Man erhält 686 mg a-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)- ?-chlorphenylessigsäure vom F. 121° C, die mit der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist. Die Ausbeute beträgt 40% der Theorie.

B e i s ρ i e 1 4

4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure Stufe A

4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-acetophenon

45

Man bringt 187 g Aluminiumchlorid in 1500 ecm Methylenchlorid in Suspension, kühlt auf 0 bis +5⁰C ab und gibt 623 ecm Acetylchlorid hinzu. Dann gibt man zu der erhaltenen Lösung, ohne +1O⁰C zu überschreiten, unter Rühren eine Lösung von 62,3 g 4-Phenylthiacyclohexan (vgl. Cook, Dorn und Katritzky, Journal of Chemical Society B, S. 1467 [1968]) in 390 ecm Methylenchlorid hinzu und rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei + 10° C. Dann bringt man das Gemisch auf Raumtemperatur, läßt 4 Stunden stehen, kühlt auf 0 bis + 5°C ab, gibt eine Lösung aus 320 ecm Chlorwasserstoffsäure und 980 ecm Wasser hinzu, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand teigt man mit Methanol bis zur vollständigen Kristallisation an, saugt die Kristalle ab, wäscht diese mit Methanol und trocknet sie im Vakuum. Man erhäk 51,7g rohes 4 - (4' - Tetrahydrothiapyranyl) - acetophenon iAusbeute 67%) vom F. 151°C.

Zur Analyse löst man 0,70 g des Rohprodukts in 4 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert in der Hitze, bringt zur Kristallisation, kühlt 20 Minuten ab, saugt dann den Niederschlag ab, wäscht diesen mit kaltem Methanol und trocknet ihn im Vakuum, Man erhält 0,657 g 4 - (4' - Tetrahydrothiapyranyl) - acetophenon in Form von farblosen Kristallen vom F. 152° C. die in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₃H₁₆OS (MG. 220,33):

Berechnet ... C 70,87, H 7,32, S 14,55; gefunden .... C 70,6, H 7,3, S 14,2.

Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit von Aromaten. Anwesenheit von konjugiertem Keton bei 1671 cm"¹.

Stufe B

S-Oxyd des 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-nitroacetophenons

Man löst unter Rühren und bei Raumtemperatur 50 g des obigen rohen 4-(4'-Tetrahydrothiapyrany!)-acetophenons in 226 ecm Schwefelsäure und kühlt die Lösung auf — 10°C ab; man gibt langsam 22,6ccm Salpetersäure (d = 1,49) hinzu und läßt die Mischung 45 Minuten bei — 10⁰C stehen. Man bringt die Reaktionsmischung dann auf —20^cC, gießt diese in eine Mischung aus Eis und Wasser ein, rührt 10 Minuten und extrahiert mit Methylenchlorid. Hierauf wäscht man die vereinigten Methylenchloridphasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann tv'xl Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den erhaltenen Rückstand teigt man mit Methanol bis zur vollständigen Kristallisation an, saugt die Kristalle ab. wäscht sie mit Methanol und trocknet sie im Vakuum. Man erhält 30 g des Rohprodukts v'.usbeute 47%) vom F. 187⁰C.

Zur Analyse löst man I g der rohen Verbindung in 8 ecm Methanol am Rückfluß, filtriert in der Hitze, bringt zur Kristallisation, kühlt 30 Minuten ab, saugt den Niederschlag ab, wäscht diesen mit k-r.em Methanol und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 0,58 g des S-Oxyds des 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-nitroacetophenons vom F. 188⁰C in Form von schwachgelben Prismen, die in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₃H₁₅O₄NS (MG. 281,32):

Berechnet ... C 55,50, H 5.37, N 4,98, S 11,40; gefunden .... C 55,7, H 5,2, N 5,1, S 11,3.

Stufe C
4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-aminoacetophenon

Man löst 30 g des obigen rohen S-Oxyds des 4 - (4' - Tetrahydrothiapyranyl) - 3 - nitroacetophenons in 90 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und bringt die Lösung auf +15⁰C. Man gibt dann ohne 20⁰C zu überschreiten, eine Lösung von 192 g Zinn(II)-chlorid in 960 ecm Chlorwasser-

stoffsäure hinzu und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf kühlt man 1 Stunde ab, saugt den Niederschlag ab, bringt diesen in eine Lösung von 150 ecm Natronrauge und 150 ecm Wasser ein, indem man 1 Stunde rührt. Man saugt die unlöslichen s Anteile ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 21,6 g 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl) - 3 - aminoacetophenon vom F. 120^cC.

Bei der Umkristallisation aus Methanol bleibt der F. unverändert. Die Verbindung bildet gelbe Kristall»;, die in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind.

Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit einer konjugierten Ketongruppe bei

1681cm"¹.
Banden bei 1625. 1604, 1573 ü.id 1505 cm '

(Aromaten-Bereich).
Anwesenheit einer ΝΗ,-Gruppe bei 3470 1987cm"¹.

Stufe D
4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chloracetophenon

Man br-ngt 23 g des obigen 4-(4-Tetrahydrothiapyrany])-3-aminoacetophenons in 370 ecm Wasser und 230 ecm Chlorwasserstoffsäure in Suspension, bringt die Suspension auf + 3 C und gibt eine Lösung von 6.68 g Natriumnitrit in 12 ecm Wasser hinzu. Man rührt die Mischung 30 Minuten bei +3 C. gibt zuerst eine Lösung von 27,83 g Kupfer!i)-chlorid in ."iQOccrn Chlorwasserstoffsäure und dann 5 ecm Äther hinzu und läßt die Temperatur aui Raumtemperatur ansteigen; man rührt 18 Stunden, saugt dann den Niederschlag ab, wäscht diesen mit Wasser und erhält einen Kupfer(I)-chlorid-4-(4'-tetrahydrothiapyranyl)-3-chloracetophenonkomplex vom F. 210 C.

Der Komplex wird in eine Mischung aus 120 ecm Ammoniak, 100 ecm Wasser und 20 ecm Äther gegeben, rührt 1 Stunde, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Methylenchloridphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 24,6 g des rohen 4-(4'-Tetrahydr-:hiapyranyl) - 3 - chloracetophenons (Ausbeute 99%), das man durch Umkristallisation aus Isopropyläther reinigt. Man erhält dann 17 g 4-(4'-Tetrahydiothiapyranyl)-3-chloracetophenon vom F. 66 C (Ausbeute 69%).

Die zur Analyse erneut aus Isopropyläther umkri- so stallisierle Verbindung bildet beigefaibene Kristalle vom F. 66 C. die in Methanol. Chloroform und Methylenchlond löslich und in Wasser unlöslich sind.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₁₃Hi₅OCIS

(MG. 254,78):

Berechnet ... C 61,28, H 5,93, Ci 13.92, S 12,58: gefunden .... C 61.5, H 6.0, Cl 14.1. S 12.4.

Stufe E («j

4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylcssigsäure

Man bringt eine Mischung von 14,5 g des obigen 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chloraeetophenons, fts 3,648 g gefälltem Schwefel. 58 ecm Morpholin und 230 mg p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden zum Rückfluß, kühlt dann die Mischung ab. gibt 200 ecm Meihylenchlorid hinzu, wäscht die Methylenchloridphase dreimal mit 250 ecm Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 29,1 g des rohen Thioamids, das man dann 18 Stunden mit einer Lösung von 24,3 g Kaliumhydroxyd in 243 ecm Äthanol zum Rückfluß erhitzt. Man kühlt das Gemisch ab, nitriert es und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Man nimmt hierauf den Rückstand mit 200 ecm Wasser auf und säuert durch Zugabe von 35 ecm Cblorwasserstoffsäure an. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridpbase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man Chromatographien den gesamten Rückstand (20,38 g) über Kieselsäuregel und eluiert mit einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat/Essigsäure (49/49/2). Nach dem Eindampfen des Eluats zur Trockne nimmt man den Rückstand mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (20 g/l) auf, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert, gibt 8 ecm Chlorwasserstoffsäure hinzu, kühlt 20 Minuten, saugt dann den Niederschlag ab. wäscht diesen mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum Man erhält 9,585 g 4-(4'-Tetrahydrothiapyranyl)-3-chlorphenylessigsäure. Bei Umkristallisation aus Cycloi.exan erhält man die Verbindung vom F. 128'C in Form von beigefarbenen Kristallen, die in Chloroform. Methanol und Meihylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind.

Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit von nicht konjugierter Säure bei 1706 cm '.

Anwesenheit von durch Heteroatome substituierten Aromaten bei 1606 und 1557 cm"'.

Beispiel 5

a) <i-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlorphenylessigsäure

Stufe A

Man kühlt eine Mischung aus 48 ecm Hexamethylphosphortriamid. 48 ecm Tetrahydrofuran und 1,85 ecm wasserfreiem Diäthylamin auf —40 C ab und gibt unter Rühren 11,7 ecm einer Lösung vor Butyllithium in Hexan mit einem Titer von 9.8 g ICK) ecm hinzu. Man kühlt erneut auf —40 C ab unc gibt schnell eine Lösung von 4,8 g 4-(4'-Tetrahydro pyranyl)-3-chlorphenylessigsäuremethylester. der wi< im Beispiel 2 unter A angegeben, erhalten wurde, ir 20 ecm Tetrahydrofuran hinzu, bringt die Reaktions lösung wieder auf -40 C und versetzt diese mi 16 ecm Methyljodid. Man hält das Ganze IO Minu ten unter Rühren bei —40 C und läßt dann die Tem peratur in etwa 1 Stunde auf + 15 C ansteigen. Hier auf gießt man in eine Mischung aus Eis und Wasse ein, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherische Phasi mit Wasser, setzt zu dieser Phase Methylenchlorid zi und trocknet die organische Phase. Man verjagt dam die Lösungsmittel im Vakuum und erhält als Rück stand den <i-Methyl-4-(4'-tetrahydropyranyl)-3-chlor phenylessigsäuremethylester in roher Form. Die Aus beute beträgt 39,5 g. wobei das Übergewicht au Hcxamcthylphosphortriamid zurückzuführen ist.

X7

Stufe B

ID

Eine Mischung aus dem oben erhaltenen rohen u - Methyl -4 -(4' - tetrahydropyranyl) - 3 - chlorphenylessigsäuremethylester mit 50 ecm Äthanol und 5 ecm Kalilauge von 48 Be wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man das Genisch auf +20 C ab, dampft im Vakuum zur Trockne ein, löst den erhaltenen Rückstand in 100 ecm Wasser, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert und bringt das Filtrat durch langsame Zugabe von 5 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren bei 20 C auf einen pH-Wert von 1. Man extrahiert nun das ausgefallene Produkt mit Isopropyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet den Extrakt, verjagt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält als Rückstand die «-Methvl-4-|4'-tetrah>dropyranyI)-3-chlorphenylessigs;iure. Durch Ümkristalliiation aus 10 ecm Isopropylaiher wird die Verbintiung in Form von farblosen Kristallen vom F. 121 C erhalten. Die Ausbeute beträet 63%. (insgesamt über Stufe A und B.)

In analoger Weise werden bei Verwendung ties einsprechenden Ausgangsmaterials nach der Stufe A und B die

b) </· Methyl-4-(4'-tetrahydroihiapyran\U-3-chiorphenylessigsäure vom F. 110 C

erhalten.

Beispiel 6

<i-Athyl-4-(4'-tetrahydropyranyD-3-chlorphcny !essigsäure

Man vermischt 54 ecm Tetrahydrofuran. 54 ecm Hexamethylphosphortriamid und 2.1 ecm Diäthyl-Itmin. kühlt die Mischung auf —40 C ab, gibt eine Lösung von 14.5 ecm Butyliithium in Hexan mil einem Titer von 9.Sg¹¹IOOcCm hinzu, versetzt dann mit einer Lösung von 5.4 g 4-(4'-Tetrahydropyraii)l)-3-chlorphenylessigsäuremethylester in 20 ecm Tetrahydrofuran und gibt anschließend 3.6 ecm Äthyljodid hinzu. Man rührt das Ganze 10 Minuten, liißl die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen und gießt sie in Wasser ein Hierauf extrahiert man mit Wasser, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man löst den erhaltenen Rückstand in 59 ecm Äthanol, gibt 5,9 ecm Kalilauge hinzu, erhitzt 1 Stunde am Rückfluß, kühlt Huf Raumtemperatur ab und dampft im Vakuum fcur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ecm Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert lind die Lösung durch Zugabe von 6 ecm konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren, ohne 25 C zu überschreiten, auf einen pH-Wert von I gebracht. Man extrahiert dann mit Jsopropyläther, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 7,5 g eines Rohprodukts, das man durch Chromatographie über Kieselsäuregel und Elution mit einer Mischung aus Benzol/Äthylacetat/Essigsäure (49/49/2) und anschließende Umkristallisation des Eluats aus Isopropyläther reinigt. Es werden 2,15 g u-Äthyl-4-(4'-tetrahydropyrany!)-3-chlorphenylessigsäure in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform, Methylenchlorid und 2-n Natriumhydroxyd löslich und in Wasser unlöslich sind und bei 129 C schmelzen, erhalten.

Beispiel 7

f(-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydropyranvI)-phenyl]-propionsäure-2,3-dihydroxypropylester

Stufe A

a-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydropyranyl)_:phenyl]-propionsäure-[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan)]-
methylester

Man erhitzt eine Mischung aus 3 g «-Methyl-4 - (4' - tetrahydropyranyl) - 3 - chlorphenylessigsäure,

is die wie im Beispiel 2 angegeben, hergestellt wurde und 15 ecm Thionylchlorid 1 Stunde und 30 Minuten auf 80 C. Dann verjagt man das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum, kühlt auf +5 C ab. »ibt unter Rühren 15 ecm Pyridin und 15 ecm 2,2-Dimethyl -4-hydroyymeihyl-1.3-dio.xolan hinzu und rührt da-. Ganze 2 Tage bei Raumtemperatur. Hieiauf gießt man die Reaktionsmiscüung in Wasser ein. extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Ätherextrakte mit einer wäßrigen gesättigten

:s Nalriumbicarbonatlösung und dann mil Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trockne¹, über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 4.45 g des -_I-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydropyranyl) - phenyl] - propionsäure - [4 - (2.2 - di-

yo methyl-1.3-dioxolan)]-methylesters in Form eines amorphen schwachgelben Produkts, das in Chloroform. Methanol und Äther löslich und in Wasser unlöslich ist.
Gewichtsanalyse in Prozent für C₂₀H₂-ClO₅

^ (MG. 382,88):

Berechnet ... C 62.74. H 7.10. Cl 9.26;
gefunden .... C 62.7. H 7.0. Cl 9.2.

to Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit von C---O bei 1733 cm '.
Anwesenheit von CH₃ bei 1381 cm""¹.
Anwesenheit von Aromaten bei 1607. 1557 und 1488 cm"¹.

Stufe B

</-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydropvranyl)-pheny1]-propioiisäure-2.3-dihydroxypropylester

Man erhitzt eine Mischung aus 5.38 g des obigen U- [3 -Chlor -4 -(4' -tetrahydropyranyl)- phenyl] -propionsäure -[4-(2.2-dimethyl- 1.3-dioxolan)]-methylesters, 6,35 g Borsäure und 34 ecm Methoxyäthanol

ss 2 Stunden und 40 Minuten auf 95 bis 100 C. Dann bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur, gießt sie in Wasser ein, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten Älherextrakte zuerst mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und

fm dann mit Wasser bis zur Neutralität der Wasch wässer, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird über Magnesiumsilicat Chromatographien, mit Äther eluiert, das Elual im Vakuum zur Trockne

f<5 eingedampft und getrocknet. Man erhält 2,267 g η - [3 - Chlor - 4 - (4' - tetrahydropyranyl) - phenyl] - propionsäure-2,3-dihydroxypropylester in Form eines amorphen .schwachgelben Produkts, das in Chloro-

'5

form, Äther und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist.

Gewichtsanalyse in Prozent für C_nH_2JCIO₅ (MG. 342,82):

Berechnet ... C 59,56, H 6.76, Cl 10.34; gefunden C 59,3. H 6.9. Cl 10,6.

Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

Anwesenheit von C=O bei 1733 cm Λ von freien OH-Gruppen bei 3580 cm '. assoziierter OH-Gruppe und Aromaten bei 1607, 1560 und 1488 cm"¹.

Beispie! X

.,-[3-Ch!'-^r-4-(4'-tetrah\drothiap>ran>!|-phen>i]-proiiionsä ure-2.3-dih\ ti rox \propy leiter

Stufe Λ ,ο

'i-|3-Chlor-4-(4-ietrahydrothiap>rai:\i)-phen\!]-

propionsäure-f 4-12.2-di methyl-1.3-dioxolan I]-

meihv !ester

Man vermischt 11.337g .,-[3 -Chlor-4-!4 '-tetra- ^ hulrothiapyrany!)- phenyl] -propionsüuremeth > lesicr. 200 ecm 2.2-Dimethjl-4-h\drcmmethy]- l.3-dio>.o- lan und IiK ecm Toluol: man destiiiieri das Toluol ab. bringt die Mischung auf Raumtemperatur und gibt 1.904 g Natriumiiydrid in 5u"„iger Suspension ,„. in öl hinzu. Dann erhitzt man die Reaktionsmischung 3 Stunden auf 85 C. kühlt anschließend auf 15 C ab lind gießt sie unter Rühren in Wasser eir Nun extrahiert man nui Äther, vväschi die vereinigten Äiherpbasen zuerst mit einer wäßrigen gesättigten Natrium- -,=, bicarbonatlösung und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und dampft ihn im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand Über Kieselsäuregel, eluiert mit einer Mischung aus .jo Äther Petroläther (50/50). behandelt das Eluat mit Aktivkohle, filtriert, dampft im Vakuum zur Trockne ein und trocknet den Rückstand bei 85 C bei einem Druck von 0.6 mm. Man erhält 9.685 g a-[3-Chlor-4-(4' -tetrahydrothiapyranyl)-phenyl]-propionsäuref4-(2.2-dimcthyl-l,3-dioxolan)]-metlnlester in Form eines amorohen gelben Produkts, das in Chloroform. Äther und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist.

Gewichtsanalyse in Prozent für C₂₁₁H₅₁ClSO₁ ^s0

(MG. 398,95):

Berechnet ... C 60.21, Il 6.82. Cl 8.89. S 8.04:
gefunden .... C 00.5, H 6.9, Cl X.6. S 7.9.

NMR-Spektrum in CDCl.,

Ketlenprotonen, außer Methylenprotonen, 212 bis 264 Hz. Aromatische Protonen bei 432,5 und 439 Hz.

Stufe B

.i-[3-Chlor-4-(4'-tetrahydrothiapyranyI)-phenynpropionsäure-2,3-dihydroxypropvIester

Man erhitzt eine Mischung aus 7 g des obigen a - [3 - Chlor - 4 - (4' - tetrahydrothiapyranyl) - phenyl]-propionsäure - [4 - (2,2 - dimethyl - 1,3 - dioxolan)]-methylesters, 10,£ g Borsäure und 50 ecm Methoxyäthanol 5 Stunden auf 100^f C. Dann wird die Reaktionsmischung auf 20"C abgekühlt, man gibt 150 ecm Äther hinzu, wäscht die Ätherphase zuerst mit Wasser, hierauf mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein Man Chromatographien den Rückstand über Kieselsäuregel, eluiert mit einer Mischung aus Chloroform Aceton (50,50), dampft das Elual im Vakuum zur Trorkne ein und trocknet den Rückstand bei HO C unter 0.6 mm. Man erhält 4.78 g η - [ 3 - Chlor -^J -14' - tetrahydrot!iiap>ranyl) - phenyl]-propionsäure-2.3-dihydroxypropylcster in Form eines amorphen hellgelben Produkts, das in Chloroform. Äther und Methanol löslich und in Wasser unlöslich ist.

Gewichtsanalyse in Prozent Tür C₁-H₂₃CIO₄S
IMG. 358,88):

Berechnet C 56.89. H 6,46. Cl 9.87. S 8.33:
gefunden .... C 56.7. H 6.3, Cl 9.7. S 8.6.

Das IR-Spektrum in Chloroform zeigt folgende Banden:

-O

CHj

OH-Gruppen bei 35X1 crn
ziiertem OH.

sowie von asso-

NMR-Spektrum in CDCI.,

CH., Doublett bei 85,5 bis 92,5 Hz.
CH₂ in /i-Stellung zu Schwefel bei 100 bis 140 Hz. CfU in α-Stellung zu Schwefel. CH in -/-Stellung zu Schwefel OH bei 150 bis 200 Hz.

Kettenprotonen. außer OH und CH,. bei 200 bis 260 Hz. Aromatische Protonen bei 432.5 und 438.5 Hz.

Schema 1

(H)

' V/ "S-COCH,

(III)

82 Hz

fio

--O

CH₁-CH 86,93 Hz.

CH₂ in//-Stellung zu Schwefel ... 124 Hz.

CH, in -,-Stellung zu Schwefel ... 160 bis 180 Hz NO

(IV)

(V)

■ο

V-COCH₃

(VI)

Hal

CH₂COOH

Schema 2
Hal

■<f' >—CH₂-COO—Alkyl

CO₂-Alkyl
CO₂—Alkyl

35

Hal

40 O

Il

C—CO₂-Alkyl
y- C —CO₂-Alkyl ⁴⁵

R₁ (VII)

Hal

CH—CO₂-Alkyl ⁵⁵

R₁ (VIII)

6o

Hal

-CH-COOIH
R,

22

Schema 3

COR,

Hal

V-C-CN
OH

Hal

R,

■;—C-COOH

OH

Hal

X ^/-f^-C-COOH R₁

Schema 4

Hal

>-C0-

Hal

(IX)

Pi)

(Xl)

Hal

^- >-C—ΓΟΟΗ (XIh

(IX)

>— C CH-CO₂-Alkyl

⁰ (XIII)

Hal _Ri 24

-C CH-CO₂H

Hal

HaI

- COOH pCIV)

PiV)

P(VI)

(I)

Claims (1)

Patentansprüche:

1. ^-Tetrahydropyranyl- bzw. Tetrahydrothiapyrany'-phenylessjgsäurederivate der allgemeinen Formel

Z-CO₂H

IO