AT332385B

AT332385B - Zylindrischer drehschieber für hubkolbenbrennkraftmaschinen

Info

Publication number: AT332385B
Application number: AT838074A
Authority: AT
Original assignee: Pretl Josef
Priority date: 1972-08-17
Filing date: 1974-10-18
Publication date: 1976-09-27
Also published as: ATA838074A

Description


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   Die Erfindung betrifft   ein Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbuttersäuren, ihrer Ester und Amide   der allgemeinen Formel 
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 sowie ihrer physiologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die   i   Hydroxygruppe bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen   Formel (1)   besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel   (1)   bedeuten :   R,   ein Halogenatom und 
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 methylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Methylgrup- pe substituierten Phenylrest darstellen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Die Biphenylylbuttersäuren der allgemeinen Formel (I), in der also der Rest B die Hydroxygruppe darstellt, lassen sich durch Hydrolyse von Keten-thioacetalen der allgemeinen Formel 
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 in der 
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 mel   (1)   weiter umgesetzt wird. Kocht man aber ein   Keten-thioacetal   der allgemeinen Formel   (H)   mit konzentrierten Säuren, z. B. mit konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von Eisessig, so erhält man direkt eine freie Säure der allgemeinen Formel   (t)   (B = Hydroxygruppe). 



   Die Biphenylylbuttersäuren, ihre Ester und Amide der allgemeinen Formel   (1),   soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels frak- 

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 tionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin. 



   Eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxy-Gruppe) lässt sich gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen. 



   Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxy-Gruppe bedeutet, können gewünschten- 
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 vorgenommen. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können wie folgt gewonnen werden : Thioacetale der allgemeinen Formel 
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Besonders bewährt hat sich hiebei n-Butyl-lithium. Dabei arbeitet man bei Temperaturen zwischen   - 800C   und Zimmertemperatur, bevorzugt bei-40 bis-20 C, sowie unter Verwendung von wasserfreien, inerten im allgemeinen ätherartigen Lösungsmitteln ; bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. An Stelle der durch Lithium metallisierten   Thioacetale   können auch die entsprechenden Halogenmagnesiumderivate verwendet werden. Diese erhält man durch Zugabe von wasserfreiem Magnesiumbromid oder-chlorid zu Lösungen von   Lithiumdithioacetalen   der allgemeinen Formel (V). 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden anschliessend mit Aldehyden der allgemeinen Formel 
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 umgesetzt. Diese   Hydroxyalkylierung   läuft selbst   bei-78 C   rasch ab. Es entstehen dabei Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 die sich durch Erhitzen in Gegenwart inerter Lösungsmittel und von katalytischen Mengen einer   Mineralsäu-   re wie   z. B.   konzentrierter Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Sulfonsäuren, zu den   Keten-dithioacetalen   der allgemeinen Formel   (H)   dehydratisieren lassen.

   Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht : Benzol, Toluol, Xylol und höhere Homologe, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Tetrachlormethan, Tri-   chloräthylen ;   besonders bewährt hat sich das Erhitzen in Benzol in Gegenwart von   p-Toluolsulfonsäure   am Wasserabscheider. 



   Die substituierten Hydratropaaldehyde der allgemeinen Formel   (VI) ihrerseits   gewinnt man   z. B.   aus   4-Biphenyl-a, ss-epoxy-ss-methyl-hydrozimtsgureestern der   allgemeinen Formel 
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 durch Erhitzen in alkoholischer Lösung auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer Alkalilauge. Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (Vm)   lassen sich ihrerseits aus literaturbekannten 4'-Phenyl-acetophenonen   durch Einwirkung eines Chloressigsä. ureesters   in   Gegenwart von Natriunr   amid in benzolischer Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C gewinnen, bevorzugt bei 10 bis   200C.   



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität   z. B.   die folgenden Substanzen untersucht : 
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<tb> 
<tb> 3- <SEP> (2'- <SEP> Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure <SEP> = <SEP> A <SEP> 
<tb> 3- <SEP> (2'-Chlor-4-biphenylyl)-butersäure <SEP> und <SEP> = <SEP> B
<tb> 3- <SEP> (2'- <SEP> Fluor-4-biphenylyl) <SEP> -buttersäureamid <SEP> =C <SEP> 
<tb> 
 
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht : a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. 



  Bd. 4   [1954],   S. 607} durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igenSuspension von Kaolin in   0, 85% iger NaCl-Lösung. Die   Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI 
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 ten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit   Prüf-   substanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.

   Dureh graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer   35% igen Abscbwächung   der Schwellung führte (ED35). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. BioL Med. Bd. 111   [1962],   S. 544) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer   l% igen   Lösung von Carrageenin in 0,   85% iger Nad-Losung.   Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt. 



   Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität :
Die   Lu50 wurmde   nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 



   Die Berechnung der   LD50 erfolgte   soweit möglich nach   LITCHFIELD     a.   WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des   Quoten-   

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 ten aus der oralen   LD60 an der Ratte   und der bei   der Pr (tfung   auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. 



   Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die   beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazons   in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr. 
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<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel- <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95% <SEP> iger <SEP> Wahr-toxischer <SEP> und <SEP> antischeinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50 <SEP> /ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 540 <SEP> 422-691 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596 <SEP> - <SEP> 931 <SEP> 44,3
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31,

   <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

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 chlorid in 150 ml Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des   i überschüssigen Thionylchlorids   verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90   ml1, 2-Dimethoxyii. than gelöst   und unter Rühren und Kühlen in 200ml mit Ammoniakgas   gesättigtes l, 2-Dimethoxyäthan getropft.   Nach beendig- ter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab. 



   Man erhält 15 g   (67, 5%   der Theorie) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp.   151 bis 1520C (aus Methanol). 
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2 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-carboxymethyl-amidFluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zu einer Lösung von 3,75 g (0,05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 1 h bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäu- re an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus   Cyclohexan/Essigester   um. 
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   Es hinterbleiben   9,   6 g 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid, welches ohne weitere Reinigung in 40 ml Dimethoxyäthan gelöst werden. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g (0, 07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe rührt man noch 1 h bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. 



  Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus   Essigester/Diisopropyläther     um.   



   Man erhält 3,3 g3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 1640C. 



   Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
Aus   3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid   und o-Aminophenol das
3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butersäure-(2-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 129 bis   1310C   (aus Cyclohexan/Essigester). 



   Ausbeute : 49% der Theorie. 



   Aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Toluidin das
3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-methylphenyl)-amidvom Fp.   117 bis 1180C (aus Petrol- äther/Essigester). 



   Ausbeute : 46% der Theorie. 



     Beispiel 4 :   3-   (2'- Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylamid  
Eine Lösung von 13 g (0, 047 Mol) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid   in 50 ml Dimethoxy- äthan tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtemperatur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in 1, 5 1 Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um. 



   Man erhält 7g (55% der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid vom Fp. 112 bis   113 C.   



     Beispiel 5 :   Trennung von racemischer 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven Komponenten
77, 5 g (0, 3 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure werden in   l, 5 l   Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 97, 2 g (0, 3 Mol) Chinin (zur   Racematspaltung"Merck")   in   l, 5 l   Äthanol versetzt. 



   Man erhält einen farblosen Niederschlag A, der abgesaugt wird und das Filtrat B. 
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 umkristallisiert,hält
Ausbeute : 5, 5 g. 



   Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einenNieder schlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird. 

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 propionaldehyd in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, liess allmählich auf Zimmertemperatur erwärmen und bei dieser Temperatur über Nacht stehen.

   Nach Verdünnen mit dem fünffachen Volumen Wasser wurde erschöpfend mit Äther extrahiert ; die vereinigten Ätherauszüge wurden mit 10%iger Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das in einer Ausbeute von 32, 5 g   (90%   der Theorie) erhaltene Rohprodukt vom RF = 0, 271 (Merck-DC-Fertigplatten, Kieselgel F-254, Benzol als Fliessmittel) wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. 
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