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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbuttersäuren, deren Ester und Amiden der allgemeinen Formel
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und ihrer physiologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten : R1 ein Halogenatom und
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Carboxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Me- thylgruppe substituierten Phenylrest darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Biphenylbuttersäuren und deren Ester der allgemeinen Formel (1), in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, erhält man durch Solvolyse von Oxazoline der allgemeinen Formel
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in der R1 wie oben definiert ist und der Oxazolinring gegebenenfalls noch durch weitere Alkylgruppen substituiert ist.
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z. B.des verwendeten Lösungsmittels, Ester der allgemeinen Formel (1), in der der Rest B die entsprechende Alkoxygruppe darstellt. Lässt man dagegen wässerige Mineralsäuren, z. B. 3n Salzsäure, auf ein Oxazolin der allgemeinen Formel al) einwirken, so entstehen Säuren der allgemeinen Formel (1), in der der Rest B die Hydroxylgruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hierbei die Racematspaltung mit Chinin.
Erhält man Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschliessend durch Verseifung, z. B. mit einer Alkalilauge in die Säuren (B = Hydroxygruppe) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel (I) überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren.
Erhält man nach dem oben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel (1) (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe), so lässt sich diese gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannterweise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Ba-
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man durch Umsetzung von Halogeniden der allgemeinen Formel (tell), in der X ein Halogenatom ist, mit metallierten Heterocyclen der allgemeinen Formel
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in der
Me ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Lithiumatom ist. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Äther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen-100 C und Zimmertemperatur. Dabei arbeitet man unter sauerstoff- und kohlendioxydfreiem Schutzgas, bevorzugt unter Reinstargon oder Reinststickstoff.
Die metallierten Heterocyclen der allgemeinen Formel (IV) ihrerseits gewinnt man bei der Einwirkung von Metallierungsmitteln, wie Organometallverbindungen der allgemeinen Formeln
Aryl Me (V) oder
Alkyl Me (VI) oder von Alkalimetalldialkylamiden der allgemeinen Formel
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in denen
Me ein Alkalimetallatom und R3' und R4' Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, bevorzugt von n-Butyl-lithium, tert. Butyl-lithium, Lithiumdiisopropylamid oder Li-
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sind literaturbekannt (vgl. P. Allen jr., J. Ginos, J. org. Chem. Bd. 28 [1963], S. 2761 und A. I. Meyers et aL, J. org. Chem. Bd. 38 [1973], S. 49).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 3- (2' -Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure = A
3- (2' -Chlor-4-biphenylyl) -buttersäure = B und 3- (2' -Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureamid = C
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht : a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arznelmittel-Forsch.
Bd. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10% eigen Suspension von Kaolin in 0, 85% lger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI
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(Int. Arch. Allergylmmunol. Bd. 12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Rat- ten in einem Gewicht von 120-150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödemes per Schlundsonde, 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (eu 35). b) Carrageeninodem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proe. Soc. exp. Biol.
Med. Bd. 111 [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer l% igen Losung von Carrageenin in 0, 85%iger NaCI-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der odemhemmendenwirkung wurde der 3h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität :
Die LD 50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD 5 0 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnissen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogisti- schen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
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Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel- <SEP> @
<tb> @ <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED <SEP> 35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antischeinlichkleit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED <SEP> 35 <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP>
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422-691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP>
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16,5 <SEP> 18,8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31,
<SEP> 2 <SEP>
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:chlorid in 150 ml Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90ml 1, 2-Dlmethoxyäthan gelSst und unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1, 2-Dimethoxyäthan getropft. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab.
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5%-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zu einer Lösung von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser.
Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch eine Stunde bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mitverdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um.
Man erhält 7 g (44, 6% der Theorie) des oben genannten Amids vom Fp. 153 bis 1540C.
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in 40 ml Dimethoxyäthan gelöst werden. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g (0, 07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Dilsopropyläther um.
Man erhält 3, 3 g 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 164 C.
Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
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hexan/Essigester).
Ausbeute : 49% der Theorie.
Aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Toluidin das
3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-methylphenyl)-amid vom Fp. 117 bis 1180C (aus Petrol- äther/Essigester).
Ausbeute : 46% der Theorie.
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gabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtemperatur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in l, 5 l Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um.
Man erhält 7 g (55% der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid von Fp. 112 bis 113 C.
Beispiel 5 : Trennung von racemischer 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven Komponenten
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erhält.
Ausbeute : 5, 5 g.
Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag,
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(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurevomIn einen 1000 ml-Dreihalskolben, versehen mit Rührer, Tieftemperatur-Thermometer und Tropftrichter, werden 150 ml absoluter Äther gegeben. Nach Füllen der Apparatur mit trockenem, sauerstoff- und kohlendioxydfreiem Stickstoff werden unter weiterem Stickstoffeinleiten 2, 29 g (0, 33 Mol) Lithium direkt in den Reaktionskolben geschnitzelt.
Dann werden unter Rühren aus dem Tropftrichter etwa 30 Tropfen einer Lösung von 41, 0 g (0, 299 Mol) n-Butylbromid in 80 ml Äther zugegeben und die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Trockeneis-Methanol-Bades von -30 bis -400C auf eine Temperatur von -100C gekühlt. Wenn die Reaktion begonnen hat, trübt sich die Lösung leicht und auf dem Lithium zeigen sich helle Flecken. Der Rest des n-Butyl-bromids wird dann in gleichmässigen Raten und unter Beibehaltung einer Innentemperatur von - 100C im Verlauf von 30 min zugegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man unter Rühren innerhalb von 90 min langsam auf 00C erwärmen.
Unter Einhaltung dieser Temperatur tropft man anschliessend die Lösung von 30, 4 g (0, 302 Mol) wasserfreiem Diisopropylamin in 100 ml frisch von Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran zu und hält weitere 30 min unter Rühren bei OOC. In gleicher Weise gibt man dann die Lösung von 34, 0 g (0, 30 Mol) 2, 4, 4-Trimethyl-2-oxazolin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, schliesslich
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furan zu. Abschliessend wird unter Rühren noch 90 min bei 00 belassen. Die erhaltene Mischung wird über Glaswatte filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand an 2 kg Kieselgel unter Verwendung einer mit einigen Tropfen konzentriertem Ammoniak versetzten Mischung aus 8 Vol.-Teilen Benzol und 2Vol.-Tellen Essigester zum Eluieren chromatographiert.
Der Fortgang der säulenchromatographischen Reinigung wird fortlaufend im Dünnschichtchromatogramm verfolgt. Durch Eindampfen der Eluate erhält man 15, 5 g (29% der Theorie) eines farblosen, hochviskosen Öls.
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<tb>
<tb>
C20H22FNO <SEP> (311, <SEP> 40) <SEP>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 077, <SEP> 14 <SEP> H7, <SEP> 12 <SEP> N4, <SEP> 50 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 54 <SEP>
<tb> IR <SEP> (aufgenommen <SEP> in <SEP> CI <SEP> Cl2) <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> N <SEP> 1670/cm <SEP>
<tb> NMR <SEP> (CDCIg/CDgOD) <SEP> : <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 3-3, <SEP> 0 <SEP> (8H-m <SEP> ; <SEP> aromat. <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 11 <SEP> (2H-s) <SEP> ; <SEP>
<tb> 6, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> (lH-m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 45 <SEP> (2H-d) <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> (3H-t).
<tb>
8.78 <SEP> (3H-s); <SEP> 8,89 <SEP> (3H-s).
<tb>
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3n Salzsäure gelöst und 30 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 100 ml Wasser und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die Ätherauszüge werden nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wird durch Verreiben mit Cyclohexan zum Kristallisieren gebracht, anschliessend zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert.
Schmp.:99 C,Ausbeute:1,21g(73%derTheorie).
In derselben Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure, Fp. 141 bis 143 C (Äthanol) ;
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Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält aus 3- (2-Chlor-4-biphenyly)-buttersäure das Amid vom Fp. 116 bis 117 C.
Ausbeute : 68% der Theorie.
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Das zurückbleibende Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung ungesetzt. b) 3- (2-Chlor-4-biphenyly)-buttersäureamid
Eine Lösung des nach a) erhaltenen Säurechlorids in 50 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren zu 150 ml 1, 2-Dimethoxyäthan, welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min Ammoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 11 Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält so 8 g (58, 5% der Theorie) 3- (2-Chlor-4-biphenyly)-buttersäuremid vom Fp. 116 bis 1170C.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andernWirksubstanzen der allgemeinen Formel (1), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.