AT333732B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzenInfo
- Publication number
- AT333732B AT333732B AT837874A AT837874A AT333732B AT 333732 B AT333732 B AT 333732B AT 837874 A AT837874 A AT 837874A AT 837874 A AT837874 A AT 837874A AT 333732 B AT333732 B AT 333732B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- sep
- general formula
- esters
- acids
- biphenylyl
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 5
- -1 4-BIPHENYLYL Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000001582 butter acid Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- LUKDALDUKVBQLO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)butanoic acid Chemical class CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LUKDALDUKVBQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 6
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOGMWDLAWMDDHW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F DOGMWDLAWMDDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 2
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- HZRZMHNRCSIQFT-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC(C)(C)CO1 HZRZMHNRCSIQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZDVCFPSCVOOY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)CC WBZDVCFPSCVOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKXKMFFXSTWOAA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-chlorophenyl)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(CC(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1Cl SKXKMFFXSTWOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQKWWDRSCKHETN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]butanamide Chemical compound C1=CC(C(CC(N)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1F HQKWWDRSCKHETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKEKLJVDPOHDMF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-fluoro-6-[2-(4-pentylphenyl)ethynyl]pyridine Chemical compound C1=CC(CCCCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(OCC)C(F)=N1 JKEKLJVDPOHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJWPXGDZJETQK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylphenyl)butanoic acid Chemical class OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LGJWPXGDZJETQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEKSZZVVKYZANM-UHFFFAOYSA-N CNC(CC(C)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)F)=O Chemical compound CNC(CC(C)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)F)=O QEKSZZVVKYZANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- OKBWIJWBIFQJPZ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(CC(=O)Cl)C Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)C(CC(=O)Cl)C OKBWIJWBIFQJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- POTZATWUSJKAQN-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C=C1)NC(CC(C)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)F)=O Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)NC(CC(C)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)F)=O POTZATWUSJKAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;methanol Chemical compound OC.O=C=O OEERIBPGRSLGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbuttersäuren, deren Ester und Amiden der allgemeinen Formel
EMI1.1
und ihrer physiologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten : R1 ein Halogenatom und
EMI1.2
EMI1.3
Carboxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Me- thylgruppe substituierten Phenylrest darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Biphenylbuttersäuren und deren Ester der allgemeinen Formel (1), in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, erhält man durch Solvolyse von Oxazoline der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der R1 wie oben definiert ist und der Oxazolinring gegebenenfalls noch durch weitere Alkylgruppen substituiert ist.
EMI1.5
z. B.des verwendeten Lösungsmittels, Ester der allgemeinen Formel (1), in der der Rest B die entsprechende Alkoxygruppe darstellt. Lässt man dagegen wässerige Mineralsäuren, z. B. 3n Salzsäure, auf ein Oxazolin der allgemeinen Formel al) einwirken, so entstehen Säuren der allgemeinen Formel (1), in der der Rest B die Hydroxylgruppe ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hierbei die Racematspaltung mit Chinin.
Erhält man Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschliessend durch Verseifung, z. B. mit einer Alkalilauge in die Säuren (B = Hydroxygruppe) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel (I) überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren.
Erhält man nach dem oben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel (1) (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe), so lässt sich diese gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannterweise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Ba-
EMI1.6
EMI1.7
EMI1.8
EMI1.9
EMI1.10
<Desc/Clms Page number 2>
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man durch Umsetzung von Halogeniden der allgemeinen Formel (tell), in der X ein Halogenatom ist, mit metallierten Heterocyclen der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der
Me ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Lithiumatom ist. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Äther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen-100 C und Zimmertemperatur. Dabei arbeitet man unter sauerstoff- und kohlendioxydfreiem Schutzgas, bevorzugt unter Reinstargon oder Reinststickstoff.
Die metallierten Heterocyclen der allgemeinen Formel (IV) ihrerseits gewinnt man bei der Einwirkung von Metallierungsmitteln, wie Organometallverbindungen der allgemeinen Formeln
Aryl Me (V) oder
Alkyl Me (VI) oder von Alkalimetalldialkylamiden der allgemeinen Formel
EMI2.2
in denen
Me ein Alkalimetallatom und R3' und R4' Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, bevorzugt von n-Butyl-lithium, tert. Butyl-lithium, Lithiumdiisopropylamid oder Li-
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
sind literaturbekannt (vgl. P. Allen jr., J. Ginos, J. org. Chem. Bd. 28 [1963], S. 2761 und A. I. Meyers et aL, J. org. Chem. Bd. 38 [1973], S. 49).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 3- (2' -Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure = A
3- (2' -Chlor-4-biphenylyl) -buttersäure = B und 3- (2' -Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureamid = C
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht : a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arznelmittel-Forsch.
Bd. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10% eigen Suspension von Kaolin in 0, 85% lger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI
<Desc/Clms Page number 3>
(Int. Arch. Allergylmmunol. Bd. 12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Rat- ten in einem Gewicht von 120-150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödemes per Schlundsonde, 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (eu 35). b) Carrageeninodem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proe. Soc. exp. Biol.
Med. Bd. 111 [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer l% igen Losung von Carrageenin in 0, 85%iger NaCI-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der odemhemmendenwirkung wurde der 3h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität :
Die LD 50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD 5 0 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnissen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogisti- schen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel- <SEP> @
<tb> @ <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED <SEP> 35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antischeinlichkleit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED <SEP> 35 <SEP>
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP>
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422-691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP>
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16,5 <SEP> 18,8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31,
<SEP> 2 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
:chlorid in 150 ml Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90ml 1, 2-Dlmethoxyäthan gelSst und unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1, 2-Dimethoxyäthan getropft. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab.
EMI5.2
5%-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zu einer Lösung von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser.
Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch eine Stunde bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mitverdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um.
Man erhält 7 g (44, 6% der Theorie) des oben genannten Amids vom Fp. 153 bis 1540C.
EMI5.3
in 40 ml Dimethoxyäthan gelöst werden. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g (0, 07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Dilsopropyläther um.
Man erhält 3, 3 g 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 164 C.
Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
EMI5.4
hexan/Essigester).
Ausbeute : 49% der Theorie.
Aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Toluidin das
3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-methylphenyl)-amid vom Fp. 117 bis 1180C (aus Petrol- äther/Essigester).
Ausbeute : 46% der Theorie.
EMI5.5
gabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtemperatur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in l, 5 l Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um.
Man erhält 7 g (55% der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid von Fp. 112 bis 113 C.
Beispiel 5 : Trennung von racemischer 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven Komponenten
EMI5.6
erhält.
Ausbeute : 5, 5 g.
Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag,
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurevomIn einen 1000 ml-Dreihalskolben, versehen mit Rührer, Tieftemperatur-Thermometer und Tropftrichter, werden 150 ml absoluter Äther gegeben. Nach Füllen der Apparatur mit trockenem, sauerstoff- und kohlendioxydfreiem Stickstoff werden unter weiterem Stickstoffeinleiten 2, 29 g (0, 33 Mol) Lithium direkt in den Reaktionskolben geschnitzelt.
Dann werden unter Rühren aus dem Tropftrichter etwa 30 Tropfen einer Lösung von 41, 0 g (0, 299 Mol) n-Butylbromid in 80 ml Äther zugegeben und die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Trockeneis-Methanol-Bades von -30 bis -400C auf eine Temperatur von -100C gekühlt. Wenn die Reaktion begonnen hat, trübt sich die Lösung leicht und auf dem Lithium zeigen sich helle Flecken. Der Rest des n-Butyl-bromids wird dann in gleichmässigen Raten und unter Beibehaltung einer Innentemperatur von - 100C im Verlauf von 30 min zugegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man unter Rühren innerhalb von 90 min langsam auf 00C erwärmen.
Unter Einhaltung dieser Temperatur tropft man anschliessend die Lösung von 30, 4 g (0, 302 Mol) wasserfreiem Diisopropylamin in 100 ml frisch von Lithiumaluminiumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran zu und hält weitere 30 min unter Rühren bei OOC. In gleicher Weise gibt man dann die Lösung von 34, 0 g (0, 30 Mol) 2, 4, 4-Trimethyl-2-oxazolin in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, schliesslich
EMI6.2
furan zu. Abschliessend wird unter Rühren noch 90 min bei 00 belassen. Die erhaltene Mischung wird über Glaswatte filtriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand an 2 kg Kieselgel unter Verwendung einer mit einigen Tropfen konzentriertem Ammoniak versetzten Mischung aus 8 Vol.-Teilen Benzol und 2Vol.-Tellen Essigester zum Eluieren chromatographiert.
Der Fortgang der säulenchromatographischen Reinigung wird fortlaufend im Dünnschichtchromatogramm verfolgt. Durch Eindampfen der Eluate erhält man 15, 5 g (29% der Theorie) eines farblosen, hochviskosen Öls.
EMI6.3
<tb>
<tb>
C20H22FNO <SEP> (311, <SEP> 40) <SEP>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> 077, <SEP> 14 <SEP> H7, <SEP> 12 <SEP> N4, <SEP> 50 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 14 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 54 <SEP>
<tb> IR <SEP> (aufgenommen <SEP> in <SEP> CI <SEP> Cl2) <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> N <SEP> 1670/cm <SEP>
<tb> NMR <SEP> (CDCIg/CDgOD) <SEP> : <SEP> = <SEP> 2, <SEP> 3-3, <SEP> 0 <SEP> (8H-m <SEP> ; <SEP> aromat. <SEP> H) <SEP> ; <SEP> 6, <SEP> 11 <SEP> (2H-s) <SEP> ; <SEP>
<tb> 6, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> (lH-m) <SEP> ; <SEP> 7, <SEP> 45 <SEP> (2H-d) <SEP> ; <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP> (3H-t).
<tb>
8.78 <SEP> (3H-s); <SEP> 8,89 <SEP> (3H-s).
<tb>
EMI6.4
3n Salzsäure gelöst und 30 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 100 ml Wasser und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die Ätherauszüge werden nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbleibende Öl wird durch Verreiben mit Cyclohexan zum Kristallisieren gebracht, anschliessend zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert.
Schmp.:99 C,Ausbeute:1,21g(73%derTheorie).
In derselben Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure, Fp. 141 bis 143 C (Äthanol) ;
EMI6.5
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält aus 3- (2-Chlor-4-biphenyly)-buttersäure das Amid vom Fp. 116 bis 117 C.
Ausbeute : 68% der Theorie.
EMI6.6
Das zurückbleibende Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung ungesetzt. b) 3- (2-Chlor-4-biphenyly)-buttersäureamid
Eine Lösung des nach a) erhaltenen Säurechlorids in 50 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren zu 150 ml 1, 2-Dimethoxyäthan, welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min Ammoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 11 Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält so 8 g (58, 5% der Theorie) 3- (2-Chlor-4-biphenyly)-buttersäuremid vom Fp. 116 bis 1170C.
<Desc/Clms Page number 7>
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andernWirksubstanzen der allgemeinen Formel (1), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbuttersäuren, deren Salzen, Estern und Amiden der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R1 ein Halogenatom und EMI7.2 EMI7.3 den Carboxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Oxazolin der allgemeinen Formel EMI7.4 in der R1 wie eingangs definiert ist, dessen Oxazolinring gegebenenfalls noch durch weitere Alkylgruppen substituiert ist, in einem Alkohol oder in Wasser in Gegenwart einer Mineralsäure solvolytisch gespalten wird, wobei bei Verwendung eines Alkohols ein Ester der allgemeinen Formel (I) entsteht,in der B die entsprechende Alkoxygruppe bedeutet, bei Verwendung von Wasser eine Säure der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe darstellt, entsteht und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewunschtenfalls, erhaltene Ester der allgemeinen Formel (1), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, zu Säuren der allgemeinen Formel (1), in der B die Hydroxygruppe darstellt, verseift und, gewünschtenfalls, erhaltene Säuren der allgemeinen Formel (1), in der B die Hydroxygruppe ist, in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester der allgemeinen Formel (I),in der B eine Alkoxygruppe darstellt oder ein Säurehalogenid einer Biphenylyl- EMI7.5 EMI7.6
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT837874A AT333732B (de) | 1973-08-14 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT711273A AT328427B (de) | 1972-08-17 | 1973-08-14 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren ester, amide, deren optisch aktiven isomeren und salze |
| AT837874A AT333732B (de) | 1973-08-14 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA837874A ATA837874A (de) | 1976-04-15 |
| AT333732B true AT333732B (de) | 1976-12-10 |
Family
ID=25603578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT837874A AT333732B (de) | 1973-08-14 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT333732B (de) |
-
1974
- 1974-10-18 AT AT837874A patent/AT333732B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA837874A (de) | 1976-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2723237A1 (de) | 12-azaprostansaeuren | |
| DE2439294A1 (de) | Neue phenyl-alkenole und alkanole und verfahren zu deren herstellung | |
| DE3102769A1 (de) | "bis-moranolinderivate" | |
| AT333732B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen | |
| DE2251556C3 (de) | Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CH619955A5 (de) | ||
| AT336594B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersaureamiden | |
| AT334349B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen | |
| AT334350B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen | |
| AT334887B (de) | Schaltungsanordnung für die zündung und den betrieb von gasentladungslampen | |
| AT332867B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen | |
| AT332385B (de) | Zylindrischer drehschieber für hubkolbenbrennkraftmaschinen | |
| AT332383B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze | |
| AT336004B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze | |
| AT336590B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen | |
| AT336003B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze | |
| AT336593B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern und salzen | |
| DE2847644A1 (de) | Fluornaphthalin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| AT334352B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, ihrer ester, amide und salze | |
| DE2155406B2 (de) | 3- eckige Klammer auf 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl eckige Klammer zu -propionsäureamide | |
| DE69308757T2 (de) | 1-Phenybicyclo-2,2,2-oktanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| AT333731B (de) | Verfahren zur herstellung neuer biphenylylbuttersauren, deren estern und amiden | |
| AT336591B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen | |
| AT333265B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze | |
| AT336592B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |