DE2155406B2 - 3- eckige Klammer auf 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl eckige Klammer zu -propionsäureamide - Google Patents
3- eckige Klammer auf 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl eckige Klammer zu -propionsäureamideInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
in der R eine Amino-, niedere Alkylamino-, niedere
Dialkylamino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe
bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise die Säure der Formel
ι
Br
Br
Ν—Ν
N=N
C-CH2CH2-C-OH
O (B)
mit einem Halogenierungsmittel unter Rückfluß
erhitzt und das entstehende Säurehalogenid mit einem Amin der allgemeinen Formel
R-H
(C)
bei Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
Die Erfindung betrifft 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyll-propionsäureamide
der allgemeinen Formel
— Ν
Br
N=N
C-CH1CH2-C-R (A)
Il ο
in der R eine Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet,
wobei niedere Alkylgruppe Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen umfaßt. Diese Amide besitzen,
wenn sie oral Tieren in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, entzündungshemmende
Eigenschaften. Sie besitzen außerdem die unerwartete, jedoch höchst erwünschte Eigenschaft,
daß sie für den Magen besser bekömmlich sind als die entsprechenden Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung der entsprechenden freien Säure mit
einem Halogenierungsmittel, wie Cyanursäurechlorid, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid
oder Phosphoroxychlorid und anschließende Umsetzung des entstehenden Säurehalogenids mit dem
entsprechenden Amin hergestellt werden. Obwohl die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, ist es vorzuziehen,
die Halogenierung mit einem Überschuß des Halogenierungsmittels unter Rückflußbedingungen
durchzuführen, während die Aminierung in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur
durchgeführt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird das Lösungsmittel entfernt und der
Rückstand aus Pentan oder einemÄthanol—Wasser—
Gemisch umkristallisiert, um das gewünschte Amid in Form eines kristallinen Feststoffs zu erhalten. Wahlweise
kann die entstehende Lösung nach vollständiger Umsetzung in Wasser suspendiert, mit Chloroform
extrahiert und der Auszug getrocknet und eingedampft ίο und der Rückstand umkristallisiert werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Verbindung der Formel A, in der R eine Amino- °Tuppe bedeutet.
° Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionsäure
(Fp. 99°C) in 50ml Thionylchlorid wurde 90 Minuten unter Rückfluß
.-o erhitzt. Das überschüssige Chlorid wurde dann entfernt
und der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen, die Lösung gekühlt und mit Ammoniakgas
gesättigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der feste Rückstand aus einem Äthanol Wasser Ckmisch
umkristallisiert. Man erhielt 3,5 g 3-[2-(3-Broniphen >l)-5-tetrazolyl]-propionamid als weißen K-M-stoff.
Fp. 116 C, enthaltend 3,35% Wasserstoff. \erglichen
mit einem berechneten Wert von 3,38.
Beispiel 2
3°
3°
Verbindung der Formel A, in der R einen Piperi-
dinorest bedeutet..
15 g (0.05 Mol) 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazohi]-propionsäure
in 100 ml Thionylchlorid wurden
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde entfernt und der Rückstand in
Tetrahydrofuran gelöst. Dieentstehende Lösung wurde dann zu 8,6 g (0,1 Mol) Piperidin in Tetrahydrofuran
zugetropft. Nach vollständiger Reaktion wurde Wasser zugegeben und die wäßrige Lösung mit Chloroform
extrahiert. Der Auszug wurde eingedampft und der Rückstand aus Pentan umkristallisiert. Man erhielt
11,8 gN-3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionylpiperidin
als kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 45' C. Dieser Feststoff enthielt 19,28%
Stickstoff, verglichen mit einem berechneten Wert von 19,23%.
Durch Umsetzung von Pyrrolidin, Piperidin, Methylamin, Diäthylamin, n-Propylamin oder Di-lert.-butylamin
mit dem Chlorid der obigen Säure, wurden entsprechend Beispiel 1 Verbindungen der Formel A
leicht erhalten, in denen R einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Methylamine·-. Diäthylamino-, n-Propylamino-
oder Di-tert.-butylaminorest bedeutet.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl]-propionsäure
kann auf folgende Weise hergestellt werden: 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolcarbonsäure(z.
B. Berichte 43,2899 [1910]) wird in den
Äthylester übergeführt und mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran reduziert, wobei 2-(3-Bromphenyl)-5-hydroxymethyltetrazol
entsteht. Weitere Umsetzung mit Thionylchlorid führt zur Bildung dos Chlormethyiderivats,
das mit Natriumdiäthylmalonat alkyliert wird, um den Diester zu erhalten, der nach der Hydrolyse
die gewünschte Propionsäure ergibt
Bei einem typischen Verfahren werden 53 g (0,197 Mol) 2-(3-Bromphenyl)-5-tetra/olylcarbonsäure
(Fp. 152 C) in 800 ml Äthanol mit Chlorwasserstoff
gas gesättigt und 5 Tage bei Raumtemperatur stehen- Carrageenan und Evans-blau induzierte Pleuritis
gelassen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der untersucht und mit Phenylbutazon verglichen. Die
Rückstand aus Pentan umkristallisiert, wobei 52 g Pleuritis wurde bei Ratten (260 bis 310 gfdurch intra-Äthyl-2-(3-bromphenyl)-5-tetrazo]ylcarboxylat
mit ei- pleurale Injektion von 0,025% Carrageenan und nem Schmelzpunkt von 75°C entstehen. Dieses Zwi- 5 0,075% Evans-blau induziert (L. F. Sancilio
schenprodukt wird in Tetrahydrofuran gelöst und unter J. Pharmacol. Exptl. Ther., 168 bis 199 [1969]). Die
Rühren zu einer heißen Suspension von 14,2 g zu untersuchenden Verbindungen wurden 1 Stunde
(0,65 Mol) LiBH4 in 200 ml des gleichen Lösungsmit- vor dem Reizstoff in einer Menge von 1 mMol/kg oral
tels zugetropft. Das Gemisch wird 5 Stunden unter verabreicht und das Pleuralexudat 6 Stunden nach der
Rückfluß erhitzt, abgekühlt und angesäuert und an- io Verabreichung der erregenden Substanz gemessen. In
schließend in Chloroform gelöst, mit verdünnter wäßri- der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse für die unterger
Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- suchten Verbindungen 1 und 2 und die Vergleichsvertrocknet,
eingedampft und der Rückstand aus einem bindung Phenylbutazon angegeben. Dabei ist das Ver-Benzol-Pentan-Gemisch
umkristallisiert, wobei 43 g hältnis E: V das Verhältnis des experimentellen (E)
2-(Bromphenyl)-5-hydroxy-methyltetrazol mit einem 15 Pleuralexudats zu dem Pleuralexudat, das man mit der
Schmelzpunkt von 83" C entstehen. Eine Lösung dieser Vereleichsverbinduns (V) erhalten hat.
Verbindung in 100 ml Thionylchlorid wird 90 Minuten *" "
auf 60' C erwärmt, das überschüssige Chlorid entfernt Verbindung '
und das iohe 2-(3-Brompheny])-5-chlorrnelhylletrazol
in warmem Äthanol gelöst Die äthanolische Lösung 20 «
wird zu 54 g (0,336 Mol) Diäthylamalonat und 3,9 g Λ
Natrium in weiterem Äthanol zugegeben und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird entfernt Phenylbutazon
und der Diester hydrolysiert und decarboxiliert, indem
man 18 Stunden in 200 ml gleicher Anteile konzen- 25 Ks wurde auch die Toxizidät als LD5
trierter Salzsäure und Essigsäure unter Rückfluß er- bindungen 1 und 2 und die Vergleichsverbindung
hitzt. Das Reaktionsgemisch wird schließlich filtriert, Phenylbutazon bestimmt (Lilchfield und
eingeengt und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren Wilcoxon [J. Pharmacol., 96:99, 1949]), und
des festen Rückstandes aus einem Benzol-Pentan-Ge- daraus ein relativer therapeutischer Index (RTL) im
misch erhält man 25,8 g 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetra- 30 Vergleich zu Phenylbutazon errechnet.
zolyl]-propionsäureals kristallinen Feststoff mit einem Man erhielt die folgenden Ergebnisse
Schmelzpunkt von 99° C.
Versuchsbericht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 3-[2-(3-Brom- 35 phenyl)-5-tetrazolyl]-propionamid(Verbindung 1 )und
3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazoly]]-propionylpiperidin (Verbindung 2) wurden auf ihre Wirkung gegen durch
1,46 2,98 1,00
50
i
i
für die Ver-
• Verbindung | LD50 (mg/kg) | RTl |
1 | 1000 1470 421 |
1,61 1,17 1,00 |
~> | ||
Phenylbutazon |
Claims (1)
1. 3-[2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazoryl]-propionsäureamide
der allgemeinen Formel
Br
Ν—Ν
N=N
C—CK2CH,-C—R (A)
" I! ο
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---|---|
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |