DE1967162B1 - 5-Methoxytetralon-(1)-derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

5-Methoxytetralon-(1)-derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE1967162B1 DE1967162A DE1967162A DE1967162B1 DE 1967162 B1 DE1967162 B1 DE 1967162B1 DE 1967162 A DE1967162 A DE 1967162A DE 1967162 A DE1967162 A DE 1967162A DE 1967162 B1 DE1967162 B1 DE 1967162B1
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Description

— CH CH2-
Gruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
20 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Hydroxytetralon-(l) mit l,3-Dichlor-2-hydroxypropan oder mit Epichlorhydrin umsetzt.
3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-(l-Tetralon-5-oxy)-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen der allgemeinen Formel
0-CH2-CHOH-CH2-NH-R
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft 5-Methoxytetralon-(l)-derivate der Formel
O —CH2R
in der
R eine — CHOH = CH2C1-Gruppe und/oder eine
-CH
CH2
Gruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von l-(Tetralon-5-oxy)-2-hydroxy-3-alkylamino-propanen der allgemeinen Formel
0-CH2-CHOH-CH2-NH-R
(H)
in der R einen Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden. Sie weisen eine j3-adrenergische Blockierungswirkung auf und sind deshalb wertvoll in Fällen von Angina pectoris, Herzarrhythmien und anderen verwandten cardiovasculären Erkrankungen.
Im allgemeinen ist eine Dosis von etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Tieres bei Verabreichung auf oralem Wege oder durch Injektion vorgeschrieben.
ir) Es wurde gefunden, daß die aus den erfindungsgemä-
(I) ßen Zwischenprodukten herstellbaren Verbindungen
bei Säugetieren, wie z. B. Hunden, Katzen, Affen sowohl bei oraler Verabreichung als auch bei Injektion eine ß-adrenergische Blockierungswirkung besitzen. Die /3-adrenergische Blockierungswirkung dieser Verbindungen wird durch Verabreichung verschiedener Dosen von Isoproterenol nach Behandlung des Versuchstiers mit den^rfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt. Es wurde gefunden, daß die Ansprechempfindlichkeit der Herzkontraktionskraft und der Herzschlaggeschwindigkeit gegenüber Isoproterenol durch die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenem Ausmaß, je nach der verabreichten Dosis, blockiert wird. Als Beispiel für die ß-adrenergische Blockierungswirkung
•30 wurde das 5-[3-(tert.-Butylamino)-2-hydroxypropoxyjtetralon-hydrochlorid anästhesierten Hunden in einer Dosis von 6,7 μg/kg intravenös verabreicht. Dann wurde den Hunden 0,3 μg/kg Isoproterenol gegeben. Die Verbindung konnte 50% der Isoproterenolwirkungen auf die Herzfrequenz des Hundes unterdrücken. Die Verbindungen der Formel II sind brauchbar, wenn j9-adrenergische Blockierungsmittel, z. B. Propranolol, indiziert sind, beispielsweise in den Fällen von Angina pectoris, Herzarrhythmien und anderen ischämischen Zuständen. Sie weisen eine orale Aktivität auf, die 20 — 30mal so groß ist wie die von Propranolol.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Hydroxytetralon-(l) mit l,3-Dichlor-2-hydroxypropan oder mit Epichlorhydrin umsetzt. Die so erhaltenen Verbindungen I können dann beispielsweise durch Kochen unter Rückfluß mit dem geeigneten Amin
der allgemeinen Formel NHRi worin Ri die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, in die Verbindungen II übergeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln für diese Umsetzungen gehören beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol oder Äthanol. Die gewünschten Endprodukte werden nach bekannten Methoden gewonnen.
5-OxytetraIon wird erhalten, indem man den entsprechenden Äther, der im Handel erhältlich ist, mit Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Alle Temperaturen sind in ° C angegeben.
Beispiel 1
OH
+ Cl-CH2-CH-
-CH2
CH2
5-(2,3-Epoxypropyloxy)-1 -tetralon
Eine Lösung von 8,3 g NaOH in 36,5 ml Wasser wird mit 292 ml Äthanol verdünnt und dann werden 28,5 g 5- Hydroxy-«-tetralon und 98 g Epichlorhydrin zugegeben. Die Mischung wird 16 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über das Wochenende stehengelassen. Die Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand zwischen 180 ml Wasser und 250 ml Chloroform verteilt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wird mit weiteren 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergeben 41 g Rückstand. Dieser wird in 280 ml Äther gelöst, abgekühlt und es werden 4,5 g Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wird abgestreift unter Bildung von 34 g und diese werden bei 136 bis 144°/0,1066 mbar destilliert unter Bildung von 26,1 g Produkt.
Beispiel 2
(OCH2— CH CH2)
oder
OH
+ ClCH2-CH \
CH2
(OCH2CH-CH2Cl)
OH
5-(2,3-Epoxypropyloxy)-l-tetralon 5-(3-Chlor-2-hydroxy-propyloxy)-l-tetralon
13,8 g 5-Hydroxytetralon werden in 75 ml Epichlorhydrin gelöst und die Lösung wird 44 Std. lang unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Epichlorhydrin wird im Vakuum durch Erhitzen auf einem Wasserbad entfernt und der Rückstand wird in einer Mikrodestillationsapparatur mit kurzem Weg destilliert und man erhält 5 Fraktionen, Kp. 160 bis 210°/0,27 mbar. Alle haben eine starke Keton-Absorption und die beiden letzten haben auch eine starke Hydroxyl-Absorption. In früheren Versuchen wurde ermittelt, daß die niedrige b5 Hydroxylabsorption parallel zur hohen Chloranalyse läuft; daraus wird abgeleitet, daß eine Mischung aus der Epoxy-Verbindung und Chlorhydrin erhalten worden ist.
Verwendungsbeispiel·
(—Ο — CH2- CH-—CH2)
oder
OH
CH3
(O—CH2CH—CH2Cl)
OH
+ Isopropylamin
OCH2Ch-CH2NHCH · HCl
CH3
5-[2-Hydroxy-3-(isopropylamino)propyl oxy]tetralon-(l)
7 ml der Mischung aus der Epoxy- und der Chlorhydrinverbindung werden in 100 ml 95%igem Alkohol gelöst und es werden 28 ml Isopropylamin zugegeben und die Lösung wird 2 Std. lang unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abgestreift und der Rückstand mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verrieben, mit Äther, der mit Wasser gewaschen wurde, extrahiert und getrocknet. Es wird die errechnete Menge an alkoholischer HCl zugegeben, um das Hydrochlorid zu bilden, das abfiltriert wird (4 g). Nach 2 Umkristallisationen aus Alkohol erhält man die analytischeProbe,· F. 198,5 bis 199,5°. - ·
V.erwendungsbeispiel 2
OCH2- CH CH2
+ HNC(CH3)3 + HCl
O —CH2-CH-CH
OH
HCl
5-[(3-tert.-Butylamino)-2-hydroxypropyloxy]-tetralon-(l)
20,1 g (0,918 Mol) Epoxyd, 33 g tert-Butylamin in 90 ml 95%igem Äthanol werden 40 Minuten lang unter Rückfluß gekocht. Die Gesamtlösung wird abgestreift und ergibt einen Rückstand, der aus 90 ml Cyclohexan kristallisiert unter Bildung von 25,8 g Produkt, F. 84 bis 86°. Dieses wird in 115 ml Chloroform gelöst und es wird HCl-Gas eingeleitet bis die Lösung sauer ist, abgekühlt und mit 17 ml Äther verdünnt. Nach dem Abtrennen der Kristalle werden weitere 2,5 ml Äther zugegeben und das Rühren eine Zeit lang fortgesetzt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen so und getrocknet und man erhält 28 g Produkt, F. 223 bis 225°, Nach der Umkristallisation aus absolutem Äthanol erhält man ein Produkt mit einem F. von 223,5 bis 225,5°.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.5-Methoxytetralon-(l)-derivate der Formel
-0-CH2R
10
in der
R eine-CHOH-CH2Cl-GrUpPe und/oder eine
DE1967162A 1968-09-23 1969-09-23 5-Methoxytetralon-(1)-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Expired DE1967162C3 (de)

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