DE2155406A1

DE2155406A1 - 3-(2-Halogenphenyl-5-tetrazolyl)propionsäureamide

Info

Publication number: DE2155406A1
Application number: DE19712155406
Authority: DE
Inventors: Robert Thomas Edwardsburg Mich.; Strycker Wallace Glenn Goshen Ind.; Buckler (V.StA.). P C07d 57-02
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1970-11-09
Filing date: 1971-11-08
Publication date: 1972-05-25
Also published as: CA959848A; GB1317413A; JPS4818228B1; AU3297071A; AU458782B2; FR2112537B1; FR2112537A1; US3743646A; DE2155406C3; DE2155406B2

Description

DR. ING. F. WUESTiIOKF DR.E.V.-PECHMANN DR. IXG. I). HEHRENS DIPI... ING. R. GOETZ PlTEKTANWi IT B

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1A-40 222

Beschreibung zu der Patentanmeldung

MILES LABORATORIES, INC. Elkhart, Indiana 46514 U, S. A.

betreffend

3-(2-Halogenphenyl-5-tetrazolyl)propionsäureamide

Die Erfindung betrifft 3-(2-Halogenphenyl-5-tetrazolyl)propionsäureamide der allgemeinen Formel

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in der R eine Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe und R eine Monohalogenphenyl- oder Diha logenpheny lgruppe bedeutet, wobei das Halogenatom ein Brom-, Chlor-, Fluor- oder Jodatom ist und niedere Alkylgruppe Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen umfaßt. Diese Amide besitzen, wenn sie oral Tieren in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, entzündungshemmende Eigenschaften. Sie besitzen außerdem die unerwartete, jedoch höchst erwünschte Eigenschaft, daß W sie für den Magen besser bekömmlich sind als die entsprechenden Säuren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung eines Halogenierungsmittels, wie Cyanursäurechlor/d, Thionylbromid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid mit einer 3-(2-Halogenphenyl-5-tetrazolylpropionsäure der Formel

CH₂CH₂COOH (B)

und anschließende Umsetzung des entstehenden Halogenids mit einem R-H-Amin hergestellt werden. Obwohl die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, ist es vorzuziehen, die Halogenierung mit einem Überschuß des Halogenierungsmittels unter Rückflußbedingungen durchzuführen, während die Aminierung in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Nach vollständiger Umsetzung wird das lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Pentan oder einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, um das gewünschte Amid in Form eines kristallinen Peststoffs zu erhalten. Wahlweise kann die entstehende lösung nach vollständiger Umsetzung in

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Wasser suspendiert, mit Chloroform extrahiert und der Auszug getrocknet und eingedampft und der Rückstand umkristallisiert werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Verbindung der Formel A, in der R eine Amino- und R eine 3-Bromphenylgruppe bedeutet.

Eine Lösung von 5 g (0,017 Mol) 3-/2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl7propionsäure (Pp. 99°C) in 50 ml Thionylchlorid '.vurde 90 min unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Chlorid wurde dann entfernt und der Rückstand in !Tetrahydrofuran aufgenommen, die Lösung gekühlt und mit Ammoniakgas gesättigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der feste Rückstand aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 3,5 g 3-/5-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl7propionamid als weißen Feststoff, Fp. 116°C, enthaltend 3,35 $> 7/asserstoff, verglichen mit einem berechneten Wert von 3,38.

Beispiel 2

Verbindung der Formel A, in der R eineiPiperidinyl- und R einei 3-Bromphenylrest bedeutet.

15 g (0,05 Mol) 3-/Z-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl7propionsäure in 100 ml Thionylchlorid wurden 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde entfernt und der Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst. Die entstehende Lösung wurde dann zu 8,6 g (0,1 Mol) Piperidin in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach vollständiger Reaktion wurde V/asser

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zugegeben und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde eingedampft und der Rückstand aus Pentan umkristallisiert. Man erhielt 11,8 g lf-3-/2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl7propionylpiperidin als kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 45°C. Dieser Peststoff enthielt 19,28 % Stickstoff, verglichen mit einem berechneten Wert von 19,23 f>.

Durch Umsetzung von Morpholin, Pyrrolidin, Piperidin, Methylamin, Diäthylamin, n-Propylamin oder Di-rtert.-butylamin mit anderen Chloriden von der Formel B entsprechenden Säuren, in denen R einen Fluorphenyl-,3,4-Dibromphenyl-,Chlorphenyl-, 3,5-Dichlorphenyl-oder 2,4-Difluorphenylrest bedeutet, wurden /entsprechend Beispiel 1
/Verbindungen der Formel A leicht erhalten, in denen R einen Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Methylamino-, Diäthylamino-, n-Propylamino- oder Di-tert.-butylaminorest und R einen der angegebenen Reste bedeutet.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten 2-Halogenphenyl-5-tetrazolylcarbonsäuren können auf bekannte Weise hergestellt werden (z.B. Berichte 43, 2899 '(191O)). Diese Säuren werden verestert, um die Äthylester zu erhalten, die mit Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran reduziert werden, wobei die 2-Halogenphenyl-5-hydroxymethyltetrazole/stehen. Weitere Umsetzung mit Thionylchlorid führt zur Bildung der Chlormethylderivate, die mit Natriumdiäthylmalonat alkylier werden, um die Diester zu erhalten, die nach der Hydrolyse die gewünschten Propionsäuren der Formel B ergeben.

Bei einem typischen Verfahren werden 53 g (0,197 Mol) 2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolylcarbonsäure (Fp. 152°C) in 800 ml Äthanol mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird entfernt

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und der Rückstand aus Pentan umkristallisiert, wobei 52 g Äthyl-2-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolylcarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 75°C entstehen. Dieses Zwischenprodukt wird in Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer heißen Suspension von 14,2 g (0,65 Mol) LiBH. in 200 ml des gleichen Lösungsmittels zugetropft. Das Gemisch wird 5 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und angesäuert und anschließend in Chloroform gelöst, mit verdünnter wäßriger Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus einem Benzol-Pentan-Gemiseh umkristallisiert, wobei 43 g 2-(3-Bromphenyl)-5-hydroxymethyltetrazol mit einem Schmelzpunkt von 83°C entstehen. Eine Lösung dieser Verbindung in 100 ml Thionylchlorid wird 90 min auf 60⁰C erwärmt, das überschüssige Chlorid entfernt und das roiie 2-(3-Bromphenyl)-5-chlormethyltetrazol in warmen Äthanol gelöst. Die äthanolische Lösung wird zu 54 g (0,336 Mol) Diäthylamalonat und 3,9 g Natrium in weiterem Äthanol zugegeben und 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird entfernt und der Diester hydrolysiert und decarboxiliert, indem man 18 h in 200 ml gleicher Anteile konzentrierter Salzsäure und Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Das" Reaktionsgemisch wird schließlich filtriert, eingeengt und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren des festen Rückstandes aus einem Benzol-Pentan-Gemisch erhält man 25,8 g 3-/2*-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl7propionsäure als kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 99⁰C.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

3-(2-Halogenphenyl-5-tetrazolyl)propionsäureamide der allgemeinen Formel

1 .

CH₂CH₂

in der R eine Amino-, niedere Alleylamino-, niedere Dialkylamino-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe und R eine Monohalogenphenyl- oder Diha logenphenylgr uppe bedeutet.

2.

Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Amino- oder Piperidinylgruppe und R eine 3-Brompheny!gruppe bedeutet.

3. Verbindungen nachAnspruch 1, dadurch

zeichnet ,

3,5-Dichlorphenylgruppe bedeutet.

g e k e η η daß R eine Diäthylamino- und R eine

Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch

h η e t , daß R eine Py. 2,4-Difluorpheny!gruppe bedeutet.

g e k e η η zeichnet, daß R eine Pyrrolidinyl- und R eine

Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

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zeichnet, daß R eine Morpholinyl- und R eine Ciilorphenylgruppe bedeutet. .

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel

R¹

CH₂CH₂G OH

mit einem Halogenierungsmittel unter Rückfluß erhitzt und die entstehende Verbindung mit einem R-H-Amin be^Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das entstehende Produkt aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man 3-^-(3-Bromphenyl)-5-tetrazolyl7-propionsäure mit überschüssigem Thionylchlorid unter Rückfluß erhitzt und die entstehende Verbindung bei Raumtemperatur mit .Ammoniak oder mit Piperidin in Tetrahydrofuran umsetzt.

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