-
Verfahren zur Herstellung von antimykotisch wirksamen 4-Halogensalicylsäureamiden
Es ist bekannt, daß man zur Behandlung von Mykosen des Menschen eine große Anzahl
von Arzneimitteln verwenden kann, deren wirksame Bestandteile ganz verschiedenen
Stoffgruppen angehören. hieben anorganischen Wirkstoffen sind beispielsweise Phenole,
wie das 2,2'-Dioxy-5,5'-dichlordiphenyl-sulfid, Fettsäuren, Farbstoffe, Invertseifen,
organische Quecksilberverbindungen, Antibiotica, Chinolinderivate, halogenierte
Salicylsäureanilide, insbesondere das 5-Brom-salicylsäure-4'-chloranahd (vgl. Deutsche
Medizinische Wochenschrift, 79 [1954], S. 1297) usw., empfohlen worden.
-
Es ist ferner bekannt, daß man 5-Brom-salicylsäureisopropylamid-calcium
in Mischung mit Sufanilylcarbamid zur Herstellung eines antiseptischen Wundpuders
verwenden kann (vgl. Zentralblatt, 1952, S. 4657).
-
Weiterhin ist bekannt, daß man in ß-Stellung halogenierte Alkylamide
von halogenierten Salicylsäuren, insbesondere das 3,5-Dichlor-2-oxy-benzoesäure-ß-chloräthyl-amid,
als Konservierungsmittel für Holz, Papierbrei u. dgl. verwenden kann (vgl. französisches
Patent 1099 272).
-
Schließlich wurden bereits 6-Halogen-3-oxy-benzoesäureester als Antimykotika
vorgeschlagen.
-
Es wurde nun gefunden, daß man Benzoesäureamide erhält, die eine sehr
gute antimykotische Wirksamkeit besitzen und gleichzeitig einen sehr geringen Eiweißfaktor
aufweisen, wenn man reaktionsfähige Derivate von 4-Halogen-2-oxy-benzoesäuren mit
Aminen der allgemeinen Formel
worin R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen
Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Arylgruppen substituiert
sein kann, und R2 Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet,
in üblicher Weise umsetzt.
-
Als reaktionsfähige Derivate von 4-Halogen-2-oxybenzoesäuren sind
insbesondere deren Ester mit niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen bzw. mit
Phenolen sowie die entsprechenden Halogenide und Azide geeignet.
-
Als Halogensubstituenten im Benzolkern der nach dem Verfahren gemäß
der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendeten 4-Halogen-2-oxy-benzoesäure-derivate
kommen Chlor, Brom und Jod in Frage.
-
Als Amine sind primäre oder sekundäre Amine geradkettigen oder verzweigten,
gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Charakters geeignet, wobei vorteilhaft
primäre Amine verwendet werden, die einen aliphatischen Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
aufweisen. Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: Methylamin, Äthylamin,
n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek.-Butylamin, tert.-Butylamin,
n-Pentylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, Allylamin, Crotylamin, Methylpropylamin
und Di-n-propylamin. Ebenso können auch araliphatische Amine, wie Benzylamin, ß-Phenyl-äthylamin,
herangezogen werden.
-
Die Reaktionsbedingungen lassen sich nach dem Verfahren gemäß der
Erfindung weitgehend variieren. Beispielsweise kann man die Umsetzungen in Gegenwart
oder in Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln bei niedrigen oder erhöhten
Temperaturen durchführen, wobei für die Umsetzungen von 4-Halogen-2-oxy-benzoesäure-estern
mit Aminen vorteilhaft Temperaturen von 70 bis 100°C gewählt werden. Die Amine können
in äquimolarer Menge oder auch im Überschuß zur Anwendung kommen.
-
Die Verfahrensprodukte bilden mit Aminen Komplexverbindungen, die
auf 2 Mol Amid 1 Mol Amin enthalten. Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung
erhaltenen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar und sind insbesondere
als Antimykotika geeignet. Sie besitzen als solche neben einer sehr guten Verträglichkeit
eine beachtliche Wirksamkeit und zeichnen sich insbesondere durch einen sehr geringen
Eiweißfaktor, worunter man die teilweise oder völlige Inaktivierung antimykotischer
Stoffe in Gegenwart von Eiweiß versteht, aus.
-
Die antimykotische Wirksamkeit einzelner Verfahrensprodukte gegenüber
einer größeren Anzahl von humanpathogenen Pilzen mit und ohne Zusatz von Eiweiß
sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.
| Wirksame Konzentration in y/ml für die Präparate |
| 4-Chlor-2-oxy-benzoe- 4-Chlor-2-oxy-benzoe- 4-Chlor-2-oxy-benzoe-
4-Chlor-2-oxy-benzoe- |
| Humanpathogene Pilze säure-n-butylamid säure-n-hexylamid säure-n-pentylamid
säure-allylamid |
| ohne mit relativer ohne mit relativer ohne mit relativer ohne
mit relativer |
| 200/, , Eiweiß- 200/, Eiweiß- 20 % Eiweiß- 200/, I Eiweiß- |
| Serum Serum, faktor Serum Serum faktor Serum Serum faktor Serum
Serum. faktor |
| I |
| Microsporum gypseum ... 8 31 I 3,8 4 31 7,7 8 31 I 3,8
16 31 1,9 |
| Microsporum canis ...... 8 31 3,8 4 16 4,0 4 31 7,7 4 i 8 2,0 |
| Epidermophyton rubrum 8 31 3,8 4 31 7,7 4 31 7,7 8 31 I 3,8 |
| Trichophyton rotundum . . 4 16 4,0 4 I 31 7,7 4 31 7,7 8 31
3,8 |
| Trichophyton |
| mentagrophytes ....... 8 31 ; 3,8 8 31 3,8 8 31 3,8
16 31 1,9 |
| Trichophyton plicatile ... 8 i 1ö i 2,0 4 31 7,7 4 ;
31 7,7 8 31 3,8 |
| i |
Die in der Tabelle angegebenen Konzentrationen in y/ml waren bei der Prüfung in
festen Nährböden ausreichend, um das Wachstum der genannten Pilze nach 18 Tagen
noch völlig zu verhindern. Die angeführten relativen Eiweißfaktoren stellen ein
Maß für die relative Inaktivierung der beanspruchten Verfahrensprodukte durch Zusatz
von Serum dar und geben an, um das VVievielfache die antimykotische Wirkung in Gegenwart
von Eiweiß herabgesetzt wird.
-
Gegenüber den bisher bekannten antimykotisch wirksamen Verbindungen
vergleichbarer Struktur zeichnen sich die Verfahrensprodukte gemäß der Erfindung
durch eine insbesondere in Gegenwart von Eiweiß bessere Wirksamkeit und durch einen
bisher kaum beobachteten sehr niedrigen Eiweißfaktor aus. Der Eiweißfaktor beträgt
für die bekannten antimykotisch wirkenden Verbindungen meistens über 30 und wurde
beispielsweise für das bekannte 5-Bromsalicylsäure-4'-chlor-anilid bei der Prüfung
unter vergleichbaren Versuchsbedingungen und bei verschiedenen Pilzen zu 32 bis
120 ermittelt.
-
Die neuen Verfahrensprodukte können sowohl in Substanz als auch in
Lösung oder Emulsion, ferner in Form von Salben oder Pudern Verwendung finden und
gegebenenfalls in Mischung miteinander und bzw. oder mit anderen antimykotisch bzw.
bakterizid wirkenden Verbindungen angewendet werden. Die Verfahrensprodukte können
auch in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung
führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel,
wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, ferner physiologisch verträgliche organische
Basen herangezogen werden. Besonders geeignet sind die Alkalisalze, da diese sich
durch eine sehr gute Beständigkeit an der Luft auszeichnen.
-
Beispiel 1 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butyl-amid Ein Gemisch von
114g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuren-butylester, 64g Methanol und 130g n-Butylamin wird
22 Stunden auf 80° C erhitzt; anschließend werden die bis 130° C flüchtigen Anteile
unter vermindertem Druck abdestilhert. Den verbleibenden, in der Kälte kristallisierenden
Rückstand löst man in 200 ccm Methanol und tropft die erhaltene Lösung, gegebenenfalls
nach Behandlung mit Tierkohle, langsam und unter Rühren in verdünnte Salzsäure ein.
Der ausfallende, zunächst noch halbfeste Niederschlag kristallisiert bald durch.
Man saugt ab, wäscht mit verdünnter Salzsäure und anschließend gut mit Wasser nach
und trocknet das in sehr guter Ausbeute erhaltene Produkt an der Luft. Nach zweimaligem
Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff schmilzt das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäuren-butylamid
bei 90 bis 92° C.
-
Das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid bildet ebenso wie die nachstehend
beschriebenen Amide mit Aminen Komplexverbindungen, die auf 2 Mol Amid 1 Mol Amin
enthalten. Die Komplexverbindung aus 2 Mol 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid
und 1 Mol n-Butylamin zeigt nach dem Umkristallisieren aus Chloroform den Schmelzpunkt
98 bis 100° C. Beispiel 2 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-hexylamid 18,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-methylester,
13 g Methanol und 40 g n-Hexylamin werden entsprechend der im Beispiel l angegebenen
Arbeitsweise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält das 4-Chlor-2-oxybenzoesäure-n-hexylamid
nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan in guter Ausbeute. Schmelzpunkt
75 bis 76,5° C.
-
In analoger Weise wurden folgende Amide dargestellt: 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-isobutyl-amid,
Schmelzpunkt 116 bis 117° C (nach Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff) ;
4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-propyl-amid, Schmelzpunkt 80 bis 82,5° C (nach Umkristallisieren
aus Cyclohexan) ; 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-isopropylamid, Schmelzpunkt 92 bis 94°
C (nach Umkristallisieren aus Cyclohexan) ; 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-pentyl-amid,
Schmelzpunkt 68 bis 69° C (nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther) ; 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-benzylamid,
Schmelzpunktunscharf 123 bis 127° C (nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther)
; 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-isoamyl-amid, Schmelzpunkt 108 bis 110° C (nach Umkristallisieren
aus Cyclohexan). Beispiel 3 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-allylamid 20 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-äthylester,
18g Äthanol und 5,8 g Allylamin werden 20 Stunden auf 100° C erwärmt, die erhaltene
Reaktionsmischung wird abgekühlt und unter Rühren in 0,1 n-Salzsäure eingetropft.
Den kristallisierten Niederschlag saugt man ab, löst ihn in 50 ccm Methanol, behandelt
die Lösung zwecks Entfärbung zweimal mit Kohle, fällt das Amid durch Eintragen in
0,1 n-Salzsäure wieder aus und trocknet es an der Luft. Nach dem Umkristallisieren
aus Diisoamyläther schmilzt das erhaltene 4-Chlor-2-oxy-benzoesäureallylamid bei
91 bis 93° C.
Beispiel 4 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-ß-phenyläthylamid
Aus 18,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-methylester, 18 g Äthanol und 12 g ß-Phenyl-äthylamin
wird entsprechend der im Beispiel 3 angegebenen Arbeitsweise das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-ß-phenyläthylamid
dargestellt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff schmilzt
das Amid bei 95 bis 99° C.
-
Beispiel 5 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid 34 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure,
51 g frisch destilliertes Oxalylchlorid und 100 ccm absolutes Benzol werden unter
Rühren 5 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei unter Chlorwasserstoffgasentwicklung
langsame Auflösung der Säure eintritt. Man kocht noch 3 Stunden und destilliert
anschließend unter vermindertem Druck die bis 50° C flüchtigen Anteile möglichst
vollständig ab. Der verbleibende Rückstand, der beim Abkühlen vollständig durchkristallisiert
und nach Abpressen auf Ton bei etwa 150° C schmilzt, stellt als Rohprodukt das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurechlorid
dar und wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. Man löst diese Ausgangssubstanz in
120 ccm absolutem Benzol und tropft zu der erhaltenen Lösung unter Rühren und unter
Eiskühlung eine Lösung von 33 g n-Butylamin in 30 ccm Benzol innerhalb einer halben
Stunde zu. Anschließend wird 2 Stunden auf 50 bis 60° C erhitzt, abgekühlt und die
resultierende Reaktionsmischung mit 11 Petroläther langsam versetzt. Dabei scheidet
sich ein kristallisierter Niederschlag ab, der abgesaugt und gut getrocknet wird.
Man verreibt das feinpulverisierte Produkt nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure
und wieder mit Wasser, saugt ab und trocknet an der Luft. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Tetrachlorkohlenstoff erhält man das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid in
Form weißer Blättchen vom Schmelzpunkt 90 bis 92° C. Beispiel 6 4-Brom-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid
23g 4-Brom-2-oxy-benzoesäureäthylester (hergestellt durch Veresterung von 4-Brom-2-oxy-benzoesäure
vom Schmelzpunkt 214 bis 215° C mit Äthanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure),
14,6g n-Butylamin und 16 ccm Äthanol werden 20 Stunden auf 80° C erhitzt. Die abgekühlte
Reaktionsmischung trägt man unter Rühren in verdünnte Salzsäure ein, saugt den kristallinen
Niederschlag ab. Anschließend wäscht man den Niederschlag mit Wasser, verreibt nacheinander
mit verdünnter Salzsäure und filtrierter Natriumbicarbonatlösung und trocknet das
so in sehr guter Ausbeute und schon sehr rein erhaltene 4-Brom-2-oxy-benzoesäuren-butylamid
an der Luft (Schmelzpunkt 105 bis 106,5° C). Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan
liegt der Schmelzpunkt bei 106,5 bis 107° C.
-
Beispiel 7 4-Jod-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid 11 g 4-Jod-2-oxy-benzoesäurehydrazid
vom Schmelzpunkt 186 bis 188° C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Jod-2-oxy-benzoesäuremethylesterund
Hydrazinhydrat in Methanol) werden in 15 ccm Eisessig und 230 ccm 2 n-Salzsäure
suspendiert und unter Kühlung und unter Rühren mit einer Lösung von 2,7 g Natriumnitrit
in 20 ccm Wasser diazotiert. Man rührt 15 Minuten nach und schüttelt die Mischung
mit eisgekühltem Äther aus. Die ätherische Lösung wird noch fünfmal mit Eiswasser
und zweimal mit Natriumbicarbonatlösung durchgeschüttelt und 15 Minuten über Natriumsulfat
getrocknet. Die trockene ätherische Lösung des 4-Jod-2-oxy-benzoesäureazids wird
mit einer ätherischen Lösung von 5,8 g n-Butylamin versetzt und die Reaktionsmischung
24 Stunden bei 0° C aufbewahrt. Man erhält das gewünschte 4-Jod-2-oxy-benzoesäure-n-butylamid,
das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff den Schmelzpunkt
107,5 bis 110° C zeigt. Beispiel 8 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-(N-äthyl-N-allyl)-amid
19,6 g 4-Chlor-2-oxy-benzoesäurehydrazid werden, wie im Beispiel 7 beschrieben,
mit einer Lösung von 7,3 g Natriumnitrit in Wasser diazotiert und das erhaltene
4-Chlor-2-oxy-benzoesäureazid in ätherischer Lösung mit 17 g Allyläthyl-amin umgesetzt.
Nach entsprechender Aufarbeitung und nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält
man das 4-Chlor-2-oxy-benzoesäure-(N-äthyl-N-allyl)-amid vom Schmelzpunkt 93 bis
95°C.