AT247331B

AT247331B - Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäuresalzen von Mono- oder Diestern organischer Mono- oder Dicarbonsäuren und 8-Oxychinolinen

Info

Publication number: AT247331B
Application number: AT509461A
Authority: AT
Original assignee: Metalsalts Corp
Priority date: 1961-07-01
Filing date: 1961-07-01
Publication date: 1966-06-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäuresalzen von Mono- oder Diestern organi- scher Mono- oder Dicarbonsäuren und 8-Oxychinolinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäuresalzen von Mono- oder Diestern organischer Mono- oder Dicarbonsäuren und 8-Oxychinolinen der allgemeinen Formel
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worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgeprägte fungicide und baktericide Wirkung aus und sind sowohl für klinische als auch für gewerbliche Zwecke geeignet. Diese Salze werden erhalten, indem man entsprechende Ester in einem organischen Lösungsmittel mit Salicylsäure umsetzt und das gebildete Estersalz aus der Reaktionsmischung abtrennt.

Das allgemeine Ziel der Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen mit stark verbesserter Wirksamkeit gegen Mikroben, die sowohl klinisch zur Behandlung von Pilzinfektionen, z. B. gegen den Dermatophytosis Pedis ("Athletenfuss") verursachenden Organismus, als auch gewerblich verwendet werden können, z. B. um Anstriche und andere Überzugszusammensetzungen sowie die verschiedensten organischen Filme, welche der Einwirkung von Pilzen ausgesetzt sind, gegen den Befall von Schimmel immun zu machen, als Imprägnierungsmittel sowie ganz allgemein für Desinfektionszwecke.

Es ist bekannt, dass 8-Oxychinolin mit einer grossen Vielzahl anorganischer und organischer Säuren Additionsverbindungen oder Aminsalze bildet. Zu den organischen Säuren gehören unter anderem Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Phthalsäure, Salicylsäure und ss-Resorcylsäure. Auch viele Ester von 8-Oxychinolin wurden bereits synthetisiert. Bisher wurde jedoch die Herstellung sowie die therapeutische und die gewerbliche Verwendung von Additionsverbindungen oder von Salzen solcher Ester mit Salicylsäure noch nicht untersucht. Z. B. wurde der Benzoesäureester von 8-Oxychinolin nach bekannten Verfahrensweisen synthetisiert. Man versuchte dann mit Säuren, wie z. B.

Malonsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Phthalsäure Salze dieses Esters herzustellen. In keinem Fall beobachtete man dabei eine Reaktion der Komponenten weder bei Verwendung in äquivalenten Mengen oder in molarem Überschuss in homogener Lösung in verschiedenen Lösungsmitteln, z. B. wässerigen Alkoholen, wasserfreien Alkoholen, Äther, Benzol, Chloroform usw. In jedem Falle
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erhielt man nur die ursprünglichen Reaktionsteilnehmer zurück.

Gleiche Ergebnisse erzielte man mit ss-Resorcylsäure (2, 4-Dioxybenzoesäure) und Gentisinsäure (2, 5-Dioxybenzoesäure). Obwohl diese beiden letzteren Säuren mit 8-Oxychinolin Salze bilden, reagierten sie doch mit 8-Chinolinylbenzoat nicht.

Die Feststellung, dass 8-Chinolinylbenzoat (und auch andere nachstehend beschriebene Ester) durch Reaktion mit o-Oxybenzoesäure (Salicylsäure) ein genau definiertes Produkt in ausgezeichneter Ausbeute mit einer l Mol Salicylsäure auf 1 Mol 8-Chinolinylbenzoat entsprechenden Zusammensetzung ergab, war daher äusserst überraschend. Es erstaunt dies umsomehr, als unter den gleichen Bedingungen die Phthalsäure, welche die entsprechende Benzoesäure mit einer Carboxylgruppe in der o-Stellung und mit
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Auch zwischen 8-Chinolinylbenzoat und o-Nitrophenol konnte keine Reaktion zustande gebracht werden und unter den verschiedensten Versuchsbedingungen erfolgte keine Addition. Die für eine Reaktion erforderlichen äusserst spezifischen Eigenschaften der Teilnehmer werden weiter dadurch veranschaulicht, dass Äthylendiamintetraessigsäure mit 8-Chinolinylbenzoat bei Verwendung äquimolekularer Anteile in Lösungen aus Formamid und Wasser kein isolierbares Reaktionsprodukt ergab. Sogar Thiosalicylsäure, d. h. o-Mercaptobenzoesäure, blieb unverändert, wenn äquimolare Mengen oder sogar überschüssige Mengen in den verschiedensten Lösungsmitteln mit dem genannten Ester vermischt wurden. Durch weitere saure Wasserstoffatome enthaltende Gruppen substituierte Salicylsäure, z.

B. ss-Resorcylsäure und Gentisinsäure zeigten keine Reaktionsfähigkeit ; in diesen Fällen ist es möglich, dass der saure Wasserstoff der von der salzbildenden Carboxylgruppe entfernten Hydroxylgruppe die Bindung des Wasserstoffs der o-Hydroxylgruppe stört.

Als organische Mono- oder Dicarbonsäuren, die an das 8-Oxychinolinylradikal gebunden sind, kommen einbasische oder zweibasische aliphatische oder auch aromatische oder heterocyclische Säuren der allgemeinen Formel R (COOH) n in Betracht ; R kann darin eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, Aralkylgruppe, Aralkylengruppe, eine heterocyclische Gruppe wie die Furylgruppe od. dgl. sein, und n l oder 2 bedeuten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze umfassen beispielsweise die Salicylsäuresalze von 8-Chino-
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die Di-salicylsäuresalze von Di-8-chinolinylphthalat und-isophthalat, Di-8-chinolinylmalonat und Di-8chinolinylsuccinat.

So wurde z. B. ein neuer Ester, nämlich Di-8-chinolinylphthalat aus Phthalylchlorid und 8-Oxychinolin in Pyridin hergestellt. Sogar bei Verwendung des Phthalylchlorids in einem grossen Überschuss und allmählicher Zugabe des 8-Oxychinolins war das einzige erhaltene Produkt der Diester von 8-Oxychinolin und Phthalsäure.
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Dieser Ester ergab nach Reaktion mit Salicylsäure ein Produkt, dessen Analyse genau die Zusammensetzung C26H1604N2. 2C7H603 mit einem Molekulargewicht von 696 bewies, was der obigen Strukturformel zusätzlich 2 Molekülen Salicylsäure entspricht.
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isolierbare, genau definierte Produkte.

Die ausgeprägte fungicide Wirksamkeit und das Fehlen von Reizungen der Salicylsäuresalze gemäss der Erfindung sind auch deshalb so überraschend, weil Salicylsäure sowohl alleine als auch gemischt mit andern Substanzen praktisch keine fungicide Wirkung besitzt.

Die folgenden Beispiele erläutern näher Methoden zur Herstellung der erfindungsgemässen erhält-
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alkohol ausgewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute betrug 130 g eines farblosen Produkts.
Für Analysenzwecke wurde eine Probe aus 99%igem Isopropylalkohol umkristallisiert ; Schmelz-
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a) Di-8-chinolinylphthalat :
30 g (0, 21 Mol) 8-Oxychinolin wurden in 120 g wasserfreiem Pyridin in einem 500 cm3 fassenden Dreihals-Rundkolben gelöst, der mit einem Thermometer, einem Tropftrichter, einem Rührwerk und einem Kühlbad ausgerüstet war. Die Verbindung mit der Atmosphäre erfolgte durch ein Calciumchlorid-

trockenrohr.

Die Innentemperatur wurde auf 10-15 C gehalten und man gab dann innerhalb 12 h tropfenweise 25 g (0, 12 Mol) Phthalylchlorid zu. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung weitere 1 h bei 15-20 C in Bewegung gehalten. Man goss sie dann in 500 cm3 Wasser ein, rührte gründlich und liess über Nacht stehen. Der kleine verbliebene Überschuss an Phthalylchlorid wurde so in Phthalsäure übergeführt und blieb als Pyridinsalz in Lösung. Das D-8-Chinolinylphthalat wurde abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und bei Raumtemperatur an der Luft getrocknet.

Man erhielt eine Ausbeute von 35 g (80%). Das Produkt wurde aus Benzol (35 g in 400 cm3) auskristallisiert, und man erhielt grosse farblose Prismen, die bei 178-180 C zu einer klaren, farblosen Schmelze schmolzen. Die Analyse auf Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff bestätigte die Zusammensetzung C26H1604N2, Molekularewicht 420.

Di-8-chinolinylphthalat ist farblos, geruchlos, in Wasser schlecht löslich und in Methylalkohol oder 99%igem Isopropylalkoholleicht löslich. Beim Sieden bidlet sich eine Suspension des Produkts in Wasser, es tritt keine Farbe auf. Testet man die Flüssigkeit mit Ferrochlorid, so ergibt sich die Abwesenheit von 8-Oxychinolin. Di-8-chinolinylphthalat ist jedoch beim Erhitzen in verdünnter wässeriger Salzsäure leicht löslich, wobei eine rasche Hydrolyse eintritt und das dabei gebildete 8-Oxychinolin-Hydrochlorid eine stark gelbe Färbung verursacht.

In durch Zugabe von Monoäthanolamin alkalisch gemachtem Wasser war das Di-8-Chinolinylphthalat sogar beim Siedepunkt stabil. b) Disalicylsäuresalz von Di-8-chinolinylphthalat : 8, 4 g (0, 02 Mol) Di-8-chinolinylphthalat wurden in 150 cm3 siedendem Benzol gelöst. Diese Lösung versetzte man dann mit 5, 5 g (0, 04 Mol) Salicylsäure. Dabei bildete sich eine klare Lösung. Beim Abkühlen und Kratzen beobachtete man das Ausfallen eines weissen kristallinen Niederschlags. Nach zweistündigem Stehen wurde das Produkt abfiltriert, mit Benzol ausgewaschen und luftgetrocknet. Die Ausbeute betrug 12 g farblose Kristalle. Diese wurden aus Benzol umkristallisiert und zeigten einen Schmelz-
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Versuche zur Herstellung des Mono-salicylsäureadditionsprodukts mit dem Di-8-chinolinylphthalat unter Verwendung äquimolarer Anteile waren erfolglos, und als einziges isolierbares Reaktionsprodukt erhielt man das Di-salicylsäure-di-8-chinolinylphthalat.
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schlag. Kühlte man jedoch auf0 C ab, so erhielt man lange, farblose Nadeln ; diese wurden abgesaugt, mit kaltem Petroläther ausgewaschen und unter Erzielung von 3, 0 g des Endprodukts an der Luft getrocknet. Die Umkristallisation aus Petroläther ergab ein farbloses, kristallines Produkt, das bei 77, 0 bis 77, 5 C schmolz (Anschützthermometer). Die Analyse entsprach genau der Zusammensetzung C13H13O2N. C7H6O3.

Beispiel 4 : Salicylsäuresalz von 8-Chinolinylpalmitat.

3, 8 g (0, 01 Mol) 8-Chinolinylpalmitat und 1, 4 g (0, 01 Mol) Salicylsäure wurden durch Erwärmen in 50 cm3 99%igem Isopropylalkohol gelöst. Beim Abkühlen fiel kein Produkt aus. Das Volumen der Lösung wurde in Vakuum auf 25 cm3 herabgesetzt, worauf sich beim Abkühlen lange, farblose Nadeln bildeten. Diese wurden abgesaugt, mit einem kleinen Volumen kaltem, 99%igem Isopropylakohol ausge-
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entsprachen.

Beispiel 5 : Salicylsäuresalz von 3-Methyl-8-chinolinylbenzoat. a) 3-Methyl-8-Chinolinylbenzoat :
10 g 3-Methyl-8-oxychinolin und 20 g Benzoylchlorid wurden vermischt und 8 h lang in einem Ölbad auf eine Innentemperatur von 170o C erhitzt. Die geschmolzene Reaktionsmasse wurde dann in eine Schale gegossen, man liess sie erstarren und mischte sie dann 4 h mit 100 cm3 Wasser. Das Produkt wurde abgesaugt, mit einem kleinen Volumen 0, 5 n HCI ausgewaschen und luftgetrocknet. Man erhielt 11, 0 g
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stimmung mit der Formel CHigON, Molekulargewicht 263. b) Salicylsäuresalz von 3- Methyl-8-chinolinylbenzoat : 0, 66 g Salicylsäure wurden einer klaren Lösung von 1, 20 g 3-Methyl-8-chinolinylbenzoat in 30 cm3 Benzol zugegeben.

Beim langsamen Abkühlen bildeten sich farblose Kristalle. Diese wurden abgesaugt, mit kaltem Benzol ausgewaschen und luftgetrocknet. Eine Probe wurde für Analysenzwecke aus Benzol
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Zugabe wurde die Temperatur eine weitere Stunde auf 12-14 C gehalten. Dann goss man die Lösung in 200 cm3 Wasser ein, rührte h durch, saugte das Produkt ab, wusch mit Wasser und trocknete an der Luft. Die Ausbeute betrug 15, 5 g. 13, 5 g wurden in 650 cm3 Ligroin unter Erhitzen gelöst, ein kleiner Rückstand wurde abfiltriert und man liess unter langsamem Abkühlen eine Auskristallisation vor sich gehen. Man erhielt farblose Kristalle von 4-Methyl-8-chinolinylbenzoat.

Eine Probe wurde für Analysenzwecke aus Ligroin umkristallisiert und zeigte einen Schmelzpunkt von 123 bis 124, 2 C (Anschützthermometer).

Ein Mischschmelzpunkt mit 4-Methyl-8-oxychinolin ergab eine starke Depression, ebenso wie der Mischschmelzpunkt mit Benzoesäure. Die Analyse bestätigte die Zusammensetzung CHigOsN, Molekulargewicht 263. b) Salicylsäuresalz von 4-Methyl-8-chinolinylbenzoat :
2 g 4-Methyl-8-chinolinylbenzoat und 1, 1 g Salicylsäure wurden unter Erhitzen von 120 cm3 Ligroin gelöst. Beim langsamen Abkühlen erhielt man ein kristallines Prodzukt. Dieses wurde abgesaugt, mit einem kleinen Volumen Ligroin ausgewaschen und unter Erzielung einer Ausbeute von 2, 9 g an der Luft getrocknet. Eine durch Umkristallisation aus Ligroin enthaltene Analysenprobe ergab ein praktisch farbloses, kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von 107, 5 bis 109 C (Anschützthermometer).

Die Analyse ergab eine gute Übereinstimmung mit der Zusammensetzung CHOsN, Molekulargewicht 401.

Die erfindungsgemäss erhaltenen. neuen Salze oder Additionsprodukte von Estern unterdrücken die Reizwirkung des 8-0xychinolinbestandteils und verstärken gleichzeitig offensichtlich seine fungicide Wirkung, während die Salicylsäure selbst keine bemerkenswerten Eigenschaften dieser Art zeigt. Die neuen Verbindungen haben sich in klinischen Testen besonders zur Behandlung von Dermatophytosis Pedis ("Athletenfuss") als wirkungsvoll erwiesen. Es ist dies eine bei Menschen äusserst häufig auftretende Krankheit und es wurde festgestellt, dass der Bevölkerung von Zeit zu Zeit darunter leidet. Diese Krankheit wird durch eine Gruppe von Mikroorganismen verursacht, unter denen sich für gewöhnlich Triphyton mentagrophytes, Tricophyton gypsum, Tricophyton rubrum und Epidermiphyton floccosum finden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind auch gegen Tricophyton tonsurans, Microsporum audouini, Microsporum canis und Microsporum fulvum sowie gegen Candida albigans wirksam, die häufig nach Verwendung von Antibiotika auftritt, welche die Bakterien, die diesen Pilz normalerweise unter Kontrolle halten, zerstören.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäuresalzen von Mono- oder Diestern von organischen Mono- oder Dicarbonsäuren und 8-Oxychinolinen der allgemeinen Formel
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worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Ester in einem organischen Lösungsmittel mit Salicylsäure umsetzt und das gebildete Estersalz aus der Reaktionsmischung abtrennt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Benzoyloxychinolin mit einer etwa äquimolaren Menge an Salicylsäure umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in der 3-, 4- oder 5-Stellung durch eine Methylgruppe substituiertes 8-Acyloxychinolin verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in der 4- oder 5-Stellung durch ein Chloratom substituiertes 8-Acyloxychinolin verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes 8-Chinolinylbenzoat verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Di-8-chinolinylphthalat bzw. eine entsprechend substituierte Verbindung verwendet.