DE206057C

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Publication number: DE206057C
Application number: DE1907206057D
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Filing date: 1907-04-08
Anticipated expiration: 1927-04-09
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Description

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KAISERLICHES

PATENTAMT.

PATENTSCHRIFT

206057 KLASSE Mq. GRUPPE

Es wurde gefunden, daß die p-Aminophenylarsinsäure C₆H₄ (N H₂) As O (O H)₂ und ihre Abkömmlinge, welche als Derivate der Arsensäure das Arsen in fünfwertigem Zustande enthalten, sich durch Reduktionsmittel in Verbindungen des dreiwertigen Arsens' umwandeln lassen, welche durch ihre therapeutischen Wirkungen wertvoll sind.

Je nach der Natur des angewandten Reduktionsmittels und der eingehaltenen Reduktion sbedingungen entstehen dabei Derivate der arsenigen Säure vom Typus R · A s : O, welche in fixen Alkalien zu salzartigen" Verbindungen löslich sind, oder den Azoverbindungen analoge gefärbte Substanzen, denen als Derivate des Arsenobenzols die allgemeine Formel

R-As:As-R

zukommt, oder es bildet sich durch weitere Reduktion des Aminophenylarsenoxyds ein Derivat, dessen Grundsubstanz die als Dihydroxyarseüobenzol zu bezeichnende Verbindung C₁^H₅ As (O H) As (O'H) C₁. H_b ist. So wird z. B. bei der Einwirkung schwacher Reduktionsniittel, wie Jodwasserstoff oder schweflige Säure, die ρ - Aminophenylarsinsäure in AnilinoarsenoxydNH₂C₆H₄^AsO übergeführt, während sie durch stärker reduzierende Agentien, wie Zinn'und Salzsäure, oder N atrium hydrosulfit in Diaminoärsenobenzol

N H₂ . C₆ H₄ · As : ^s · C₆ H_i · N H₂
verwandelt wird.

Analoge Verbindungen erhält man durch Reduktion aus den. Derivaten der ρ-Aminophenylarsinsäure, die sich von dieser durch Ersatz eines Wasserstoff atoms der Aminogruppe durch Radikale,, .wie Acyle, Alkyle und CH₂COOH, ableiten.

Phenylarsenoxyd und Arsenobenzol sowie verschiedene Derivate derselben sind zwar schon bekannt geworden" (Ber. 14 [i88i], S. 912; 15 [1882J, S. 1952; Ann. 270 [1892], S. 144 bis 147; 320 [1902], S. 275, 299), aber, abgesehen von Dialkylaminophenylarsenoxyd und Tetraalkyldiaminoarsenobenzol, keine AmI-noderivate. Bei der Reduktion von m-(?)^ Nitrophenylarsinsäure wurde Dinitroarsenobenzol und Aminophenylarsensulfid erhalten (Ber. 27 [1894], S. 268, 270), aber »die Reduktion zu einer Aminophenylarsinsäure ist bisher nicht gelungen« (Ann. 320 [1902], S. 277 und 278) und auch weitere Reduktionsprodukte einer solchen wurden nicht aufgefunden. Dieser Tatsache gegenüber ist die ohne Schwierigkeit zu bewerkstelligende Überführung der p-Aminophenylarsinsäure sowie von Derivaten derselben m Phenylarsenoxyd- und Arsenobenzolderivate nicht vorauszusehen gewesen. . _:

Die so entstehenden neuen Verbindungen besitzen Eigenschaften, die ihnen dem.p-aminophenylarsinsauren Natrium (Atoxyl) gegenüber einen größeren Wert verleihen. Während das Atoxyl im Reagenzglas in 1 prozentiger Lösung Trypanosomen nicht abtötet und mithin unter diesen Verhältnissen ,so gut wie

keine Wirkung besitzt, ist diese bei den Reduktionsprodukten stets vorhanden, teilweise sogar in allerhöchstem Maße. So wirkt z. B. das Anilinarsenoxyd N H₂-C₆H₄-AsO in einer Verdünnung ι : ioooooo auf die Trypanosomen unter Abtötung. Dementsprechend zeigt sich auch im Tierversuch die Überlegenheit der Reduktionsprodukte. So werden z. B. Mäuse, die mit einer besonders virulenten ίο Rasse von Trypanosomen (Nagano ferox) infiziert sind, noch durch Verdünnungen von ¹^₆₀₀ des p-Arsenophenylglycins

(C O O H - C H₂- N H · C₆H₄- As:)₂

zur Heilung gebracht, während Atoxyl selbst bei doppelter Konzentration nur in 5 bis 8 Prozent der Fälle Heilung herbeiführt. Das Arsenophenylglycin vermag auch, was besonders bemerkenswert ist, atoxylfeste Parasiten im Organismus abzutöten. Die oben erwähnten, schon lange bekannten Dialkylanilinderivate sind dagegen therapeutisch ohne Interesse.

Beispiel I.

Reduktion durch Jodwasserstöffsäure.

311 g ρ - aminophenylarsinsaures Natrium und 520 g Jodkalium werden in 1,8 1 Wasser gelöst, ι 1 verdünnte Schwefelsäure (1:5) zugefügt und schweflige Säure bis zum Verschwinden des freigemachten Jods eingeleitet. Hierauf wird konzentriertes Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion zugegeben und kristallisieren gelassen. Man erhält schöne weiße Nadeln des Aminophenylarsenoxyds

. NH₂-CgJH₄-AsO, 2H₂O,

die in Ammoniak und Soda schwer, in Natronlauge und verdünnten Säuren leicht löslich sind. Das Aminophenylarsenoxyd wird von Alkohol, Aceton, Eisessig leicht, von Äther, Chloroform, Benzol schwer gelöst. Beim Erhitzen für sich erweicht die Substanz von 80 ° ab unter Wasserabgabe, bei 100° tritt lebhaftes Aufschäumen ein.

Beispiel II.
Reduktion durch schweflige Säure.

62 g p-aminophenylarsinsaures Natrium werden in 100 ecm Wasser heiß gelöst, 420 ecm Salzsäure (spez. Gew. 1,19) zugefügt, vom ausgeschiedenen Chlornatrium abfiltriert und die so erhaltene Lösung mit einem mäßigen Strom schwefliger Säure bis zur vollständigen Sättigung behandelt. Man läßt dann 12 Stunden verschlossen stehen, wobei die Kristallisation gewöhnlich beginnt, sättigt dann unter guter Kühlung mit Salzsäuregas und saugt nach nochmaligem 12stündigem Stehen die ausgeschiedene Substanz ab. Diese wird in etwa 200 ecm kaltes Wasser eingetragen, konzentrierte Natronlage bis zur stark alkalischen Reaktion zugegeben, filtriert und nun mit einer der verwendeten Natronlauge äquivalenten Menge Chlorammonium in kalt gesättigter Lösung versetzt. Nach mehrstündigem Stehen kann die ausgeschiedene Substanz abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen werden. Sie ist nach Schmelzpunkt, Löslichkeits-Verhältnissen und sonstigen. Eigenschaft en vollkommen identisch mit dem Produkt der Jodwasserstoffreduktion. Der zunächst erhaltene Zwischenkörper dürfte die Verbindung

■ C₆H₄(AsCkJNH₂, HCl

Beispiel III.

Reduktion mit Phenylhydrazin. '„

2,2 g ρ - Aminophenylarsinsäure werden mit 3,5 g Phenylhydrazin und 25 ecm Methylalkohol 2 Stunden zum Sieden erhitzt; die bald beginnende Stickstoffentwicklung läßt das Eintreten der Umsetzung erkennen. Hierauf wird der Alkohol abdestilliert, Wasser zugegeben und das Phenylhydrazin mit Äther ausgeschüttelt. In den Äther gehen keine arsenhaltigen Verbindungen. Aus der wäßrigen, durch Eindampfen konzentrierten Flüssigkeit scheidet sich Aminophenylarsenoxyd in Form weißer, glänzender Blättchen ab.

Beispiel IV.
Reduktion durch Zinnchlorür.

In eine Lösung von 250 g ρ - amiriophenylarsinsaurem Natrium in 1,4 1 Wasser gibt man 800 g kristallisiertes Zinnchlorür in 800 ecm Salzsäure (spez. Gew. i,iy) gelöst und digeriert mehrere Tage bei einer 40° nicht übersteigenden Temperatur. Das ausgeschiedene gelbe Zinndoppelsalz wird gut ausgewaschen, dann in der erforderlichen Menge heißer, verdünnter, ungefähr normaler Salzsäure gelöst und in so viel überschüssige Natronlauge eingegossen, daß die Zinnoxyde gelöst bleiben. Die in hellgelben Flocken ausgeschiedene Base ist das Diaminoarsenobenzol

NH₂-C₆H₄As: As-C₆H₄NH₂;.

es schmilzt bei 139 bis 140 °. Es ist in Wasser und den gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln außer Eisessig unlöslich; in verdünnter Salzsäure ist es löslich.

Beispiel V.

Reduktion des p-Aminophenylarsenoxyds durch Natriumamalgam.

1,8 Teile ρ - Aminophenylarsenoxyd werden in Methylalkohol gelöst und Natriumamalgam

Claims

eingetragen, bis deutliche Wasserstoff entwicklung stattfindet. Während dieser Zeit scheidet sich das Reduktionsprodukt in blaßgelben Flocken aus. Diese werden abgesaugt, mit Methylalkohol und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Farbe wird dabei nicht dunkler. Es ist nach dem Trocknen glatt in verdünnter Salzsäure löslich und schmilzt bei 227⁰. Analyse und Molekulargewichtsbestimmung ergeben Zahlen, die für die Formel

NH₂. C₆H₄. As (OH) . As (OH) ■ C₆H₄.NHz

des Dihydroxydiaminoarsenobenzols stimmen. In analoger Weise erhält man die Reduktionsprodukte von Derivaten der p-Aminophenylarsinsäure, so z. B.:

Beispiel VI.

200 g der durch Kochen des Mononatriumsalzes der p-Aminophenylarsinsäure (1 Mol.) mit Chloressigsäure (2 Mol.) in wäßriger Lösung entstehenden Phenylglycinarsinsäure

C₆H₄(NH-CH₂-COOH)AsO(OH)₂

werden in 41 siedendem Wasser gelöst und zu einer Lösung von 2 kg Natriumhydrosulfit in 10 1 Wasser gegeben, die vorher durch aufeinanderfolgende Zugabe von 600 ecm zehnfach normaler Natronlauge und 1 kg kristallisiertem Magnesiumchlorid neutralisiert und vom ausgeschiedenen Magnesiumoxyhydrat abfiltriert worden ist. Der Ansatz wird ³J₄ Stunden auf dem schwach siedenden Wasserbade erwärmt, der Niederschlag abgesaugt und nach gutem Auswaschen in überschüssiger, sehr verdünnter heißer Soda gelöst. Durch Übersättigen mit Essigsäure erhält man aus der Lösung das Arsenophenylglycin

(C O O H. C H₂. N Η-C₆H₄. As:),,

als rotbraunen Niederschlag, der nach dem Trocknen und Zerreiben ein rotbraunes Pulver bildet, das in Soda mit gelber Farbe leicht löslich ist. In Alkohol, Äther, Benzol und in verdünnten Mineralsäuren ist es nicht löslieh; von Anilin und Pyridin wird es gelöst.

Beispiel VII.
100 g Oxalylarsanilsäure
COOH.CO.HN.C₆H₄-AsO(OH)₂

werden in einer Auflösung von 150 g kristallisiertem Natriumacetat in 500 ecm Wasser gelöst und zu ι 1 gesättigter Kochsalzlösung gegeben. 1 kg Natriumhydrosulfit wird in 4 1 Wasser gelöst und mit 10 1 gesättigter Kochsalzlösung versetzt. Beide Lösungen werden auf —15° abgekühlt, züsammengegeben und 24 Stunden bei —^: 15⁰ gehalten. Der entstandene hellgelbe Niederschlag der Arsenooxanilinsäure wird mit Wasser gewaschen; sie ist löslich in Alkalien und wird durch diese beim Erwärmen in eine unlösliche Verbindung übergeführt; in organischen Lösungsmitteln ist sie unlöslich.

Die Oxalylarsanilsäure, erhältlich durch Erhitzen von p-aminophenylarsinsaurem Natrium mit Oxalsäure, ist ein weißes Kristallpulver,' das bei 360 ° noch nicht schmilzt. Sie ist löslich in heißem Wasser, in Alkalien und Alkalicarbonaten, unlöslich in Säuren und schwer löslich in Methylalkohol.

Patent-An si^jruch:

Verfahren zur Darstellung von Derivaten des Phenylarsenoxyds und Arsenobenzols, darin bestehend, daß man p-Aminophenylarsinsäure und deren Derivate, mit Ausnahme der Dialkylderivate, mit Reduktionsmitteln behandelt.

Berlin, gedruckt in der reichsdruckerel