DE2131153A1 - Wasserloesliche antibakterielle Verbindungen unterirdischer Stollen - Google Patents

Wasserloesliche antibakterielle Verbindungen unterirdischer Stollen

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DE2131153A1
DE2131153A1 DE19712131153 DE2131153A DE2131153A1 DE 2131153 A1 DE2131153 A1 DE 2131153A1 DE 19712131153 DE19712131153 DE 19712131153 DE 2131153 A DE2131153 A DE 2131153A DE 2131153 A1 DE2131153 A1 DE 2131153A1
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DE
Germany
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solvent
water
reaction
chloramphenicol
formula
Prior art date
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Pending
Application number
DE19712131153
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English (en)
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Hisao Akiyama
Toyozo Katsura
Toshiaki Komatsu
Kaoru Maezima
Shigeru Okano
Hiroyuki Suzuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

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Description

DR. MOLLER-BORß DlP'.-PHYS. DR. MAN'TZ D I PL-CHEM DR. DEUFEL DIPL-ING. FINSTERWALD DIfL-IMG. GRAMKOW
PATENTANWÄLTE 2131
23. JUHI 197t
Ph/Sv - S 2295
SUMITOMO CHEMICAL COMPAMT, LIMITED 15j 5-choiae, Kitahama, Higashi-ku, Osaka / Japan
Wasserlösliche antibakterielle Verbindungen
Priorität: Japan vom 23. Juni 1970, Hr. 55447/70 Zusatz zu P 19 54· 71 d. '-j
Die Erfindung betrifft neue wasserlösliche Derivate von Chloramphenicol und Thiam£henicol und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Derivats von Chloramphenicol und Thiamphenicol der allgemeinen IPormel III durch Umsetzen von Halogen-Essigsäure-Estern von Chloramphenicol oder Thiamp^Enicol, wie sie durch die allgemeine IPormel I dargestellt sind, mit Carbaraoylpyridin der allgemeinen Fortiel II:
109882/1970
Dr. MilUr-far* Or. MwiHz ■ Or. DwM · Dipl.-Iiig. niutorwaM Dlpl.-lng. Ortmkow IfotfflKhwig, Am lit I M0ndMa22, Robvt-KodvStraS· 1 7 Stuttgart - kd Cannttatt
T^fo(0S3l73ir
, Kto.-Nr. M23 Ψο**ά*ά.: AMikIim *S4fS
OH-Gh-CH2OCOGH2X OH
II
HHCOCHCl0 λ , ^ COFH
«λ ι 2 + /?\^ 2
γ- f ^-OH-GH-GH2OGOCh2-IT ν *y
OH Χ~
III
worin X ein Halogenatom und X ein Nitro-(-1TO2) oder Hethylsulfonyl-Eest (-SO2GH,) sind.
Ghlorampnenico1 und ffihiamphenicol sind sehr nützliche antibakterielle Mittel, sind aber in Wasser nicht leicht löslich und haben daher den Nachteil, daß sie nicht mittels Injektion angewandt werden können.
Daher sind Untersuchungen durchgeführt worden, um wasserlösliche Chloramphenicol- und 'Jhiamphenicol-Uerivate herzustellen. Gegenwärtig jedoch sind Chloramphenicol-Succinat und Thiamphenicol-Glycinat die einzigen Erzeugnisse, die zur praktischen Verwendung gelangt sind.
Als Ergebnis einer Untersuchung über ein wasserlösliches Derivat von Chloramphenicol und Thiamphenicol wurde nun gefunden, daß ihre Carbamoylpyridinium-Essigsäure-Ester der allgemeinen Έοrmel III wasserlöslich sind und darüberhinaus eine starke antibakterielle Aktivität besitzen. Dies sind neue, bislang in der Literatur noch nicht beschriebene Verbindungen.
- 2 - BAD ORIGINAL 109882/V97Ö
Die Erfindung sclmfft ein Verfahren zur Herstellung von Carbamoylpyridinium-Essigsäure-Ester in hoher Ausbeute durch umsetzen von Halogenessigsäureester des Chloramphenicol oder 'ühiamphenicol mit Carbamoylpyridin, entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels.
Als Lösungsmittel für die !Reaktion werden polare Lösungsmittel wie beispielsweise Aceton, Chloroform, Acetonitril, Dimethylformamid, usw. verwendet. Doch läuft die Reaktion befriedigend unter Verwendung einer überschüssigen Henge an C&rbamoylpyridin anstelle dieser Lösungsmittel ab. Die Reaktion wird entweder beim Siedepunkt des Lösungsmittels oder bei einer willkürlich gewählten [Temperatur unter diesem Punkt durchgeführt. Die Reaktionszeit schwankt in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur. Jedoch ist die Reaktion in 30 h bei einer Reaktionstemperatur von 550C beendet.
Während der umsetzung tritt eine gewisse Zersetzungsreaktion des Ausgangsmaterials, d.h. des Halogen-Essigsäure-Esters des Chloramphenicols oder ühiamphenicols in Chloramphenicol oder 'Jhiaiuphenicol ein. Jedoch scheidet sich im Seile der Reaktion beispielsweise in Aceton als Lösungsmittel das gewünschte Produkt von Lösungsmittel, während das Nebenprodukt im Lösungsmittel gelöst ist, das deshalb leicht entfernt werden kann. Auch wenn ein Lösungsmittel nicht verwendet wird, können eine überschüssige Henge an Carbaiaoylpyridin und wasserlösliche Verunreinigungen einschließlich des Ausgangs-Eiaterials, des Halogen-Essigsäure-Esters, und Chloramphenicol oder ÜJhiaiip^Ehicol entfernt werden, indem Wasser und ein wasserunlösliches organisches Lösungsmittel wie etwa Äthylacetat nach der Reaktion unter kräftigem Rühren zugegeben werden, das Gemisch in eine wasserlösliche und eine wasserunlösliche Schicht getrennt und die wässrige Schicht mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen wird.
— Λ —
109882/1970
BAD ORIGINAL
Die gewünschte Substanz kann unter weiterer Reinigung, beispielsweise mit Aktivkohle, und sodann durch Einengen bis zur Trockne erhalten werden, obgleich sie in einem günstigeren Zustand durch ,Anwendung eines Gefriertrocknungsverfahrens erhalten werden kann. Die gewünschte Substanz kann auch durch Kühlen einer konzentrierten wässrigen Lösung in Form nadelähnlicher Kristalle oder in reiner Form durch Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel erhalten werden.
Die Halogen-Essigsäure-Ester des Chloramphenicols und Thiamphenicols können leicht erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung von Chloracetylchlorid oder anderen entsprechend halogen-substituierten Acetylhalogeniden mit Chloramphenicol oder Thiamphenicol.
Der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Carbamoylpyridinium-Essigsäure-Ester III ist wasserlöslich und besitzt eine starke antibakterielle Aktivität in allen Fällen, wo X 01, Br oder I bedeutet, wenn auch im folgenden Beispiele für X gleich Cl zur Yeranschaulichung angeführt sind.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
Beispiel 1
10 g Chloressigsäureester von Chloramphenicol und 15»2 g Nikotinamid wurden in 200 ml trockenem Aceton suspendiert und 30 min bis zum Eüekfluß bei 57 - 58°C erwärmt. Die Keaktionsflüssigkeit wurde sodann mit A*thylacetat versetzt und bei 660G ^ τα.±Ώ. rückflußgekocht. Dann wurde die Flüssigkeit noch heiß filtriert. Nach dem Vaschen des Filterrückstands mit 100 ml heißem Aceton wurde aus 99 %igem Alkohol umkristallisiert, und es wurden 2,5 g weiße bis schwach-rosa Kristalle erhalten. Schmelzpunkt: 153 - 1560C.
109882/1970 bad original
Elementaranalyse für O^qH^qO^N^ÖI,
"berechnet: 43 ,74 3 ,67 10 ,74 20 ,39
gefunden: 43 ,52 3 ,70 10 ,59 20 ,4-3
Beispiel 2
9 g Chloressigsäureester des iChiaiaphenicols und 12,7 g llikotinamid wurden in 180 ml trockenem Aceton suspendiert und 30 h bis zum Rückfluß bei 57 - 58°0 erwärmt. Die Reaktion/r-flüssigkeit wurde mit 200 ml Äthylacetat versetzt und 5 min bei 67 C rückflußgekocht. Die flüssigkeit wurde noch heiß filtriert. ITach dem Waschen des Rückstands auf dem Filter mit 100 ml heißem Aceton wurde er aus 80 %igem Alkohol uiiücri st aiii si ert, und 6,2 g weiße bis schwach-gelbe Kristalle wurden erhalten. Schmelzpunkt: 176 - 0
Element ar analyse für C20H22
G (%) H Q-Zo) N (%) Gl (%) S (fo)
berechnet: 43,29 4,00 7,57 19,17 5,78 gefunden: 42,90 4,10 7,44 19,07 5,73
- Patentansprüche -
- 5 -109882/1970
BAD ORfGINAL

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Verbindung der Formel
    KHCOOHGl2
    Ϊ- f%
    OH χ-
    worin X ein Halogenatom und Y ein ITi tr ο - oder Hethylsulfonylrest sind.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch Umsetzen eines Halogen-Essigsäure-Esters des Chloramphenicols oder Thiamphenicols der Formel:
    IrHCOCHCl2
    X - /^-Ch-CH-CH2OCOCH2X
    OH
    worin X und Y jeweils die genannte Bedeutung haben, mit Carbamoylpyridin der Formel
    COlTH2
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Eeaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Aceton, Chloroform, Acetonitril oder Dimethylformamid oder eine überschüssige Menge an Carbamoylpyridin verwendet wird.
    109882/1970
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Heaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels entweder "bei der Temperatur des Siedepunkts des Lösungsmittels oder "bei einer willkürlichen 'temperatur unter diesem Punkt durchgeführt wird.
    — 7 -109882/1970 J>
    BAD ORIGINAL
DE19712131153 1970-06-23 1971-06-23 Wasserloesliche antibakterielle Verbindungen unterirdischer Stollen Pending DE2131153A1 (de)

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CH (1) CH539038A (de)
DE (1) DE2131153A1 (de)
FR (1) FR2100814B2 (de)
GB (1) GB1332945A (de)
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FR2100814A2 (de) 1972-03-24
SU383291A3 (de) 1973-05-25
US3740411A (en) 1973-06-19
NL7108584A (de) 1971-12-27
CH539038A (de) 1973-08-31
GB1332945A (en) 1973-10-10
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