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Verfahren zur Herstellung von substituierten a-Amino -(3- oxybuttersäureamiden
Es wurden bereits basisch substituierte Buttersäureamide mit freier bzw. dimethylierter
Aminogruppe vorgeschlagen, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auszeichnen.
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Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und
R2 einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder R, und R. gemeinsam mit dem
verbundenen Stickstoffatom Glieder eines ungesättigten heterocyclischen Ringsystems,
R3 Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest und R, einen Alkyl-, Alkenyl-
oder Aralkylrest bedeuten, erhält, die als Arzneimittel von Bedeutung sind und beispielsweise
gute antipyretische, antiphlogistische, analgetischebzw.sedative Eigenschaften aufweisen,
wenn man a-Amino-ß-oxybuttersäureamide der allgemeinen Formel
worin R, und R. die angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit Halogenwasserstoffsäureestern
gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, gegebenenfalls
in Gegenwart halogenwasserstoffbindender Mittel und gegebenenfalls stufenweise,
N-alkyliert.
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Als a-Amino-ß-oxy-buttersäureanilide, wie sie nach dem Verfahren gemäß
der Erfindung als Ausgangsstoffe in Frage kommen, seien beispielsweise genannt:
a-Amino-(3-oxy-buttersäureanilid, a-Amino-ß-oxy-buttersäurep-phenetidid, a-Amino-ß-oxy-buttersäure-p-anisidid,
a - Amino -ß - oxy - buttersäure - N - methyl - p - phenetidid, a-Amino-ß-oxy-buttersäure-N-äthy'..ip-phenetidid,
a-Amino-/3-oxy-buttersäure-m-anisidid, a-Amino-ß-oxy-buttersäure-N-isopropylanilid,
a-Amino-ß-oxy-buttersäure-N-n-butyl-p-anisidid, a- Amino-ß-oxy-buttersäure-N-isobutyl
- anilid, a - Amino -ß - oxy - buttersäure - o - anisidid, a-Amino-ß-oxy-buttersäure-p-toluidid,
a-Amino-ß-oxybuttersäure-xylidide, a-Amino-ß-oxy-buttersäure-N-propyl-p-phenetidid,
a-Amino-ß-oxy-buttersäure-(p-carbäthoxy)-anilid, a-Amino-ß-oxy-buttersäure-(1,2,3,4-tetrahydrochinolid)
und a-Amino-ß-oxy-buttersäure-(1,2,3, 4-tetrahydro-6-methoxychinolid). Die Alkylierung
wird nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe von Halogenwasserstoffsäureestern
gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer oder araliphatischer Alkohole vorgenommen.
Als solche sind beispielsweise geeignet: Brom-äthan, 1-Brom-propan, 2-Jod-propan,
1-Chlor-butan, 2-Brom-butan, 1-Brom-butan, 2-Brom-2-meth-,=1-propan,1-Brom-pentan,
2-Brom-2-methyl-butan, 1-Jod-hexan, 2-Brom-hexan, Brom-cyclohexan, Benzylchlorid,
Allylbromid, Allyljodid, 1-Brom-3-methylbuten-(2).
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Die Alkylierung mit Hilfe der Halogenwasserstoffsäureester gesättigter
oder ungesättigter, aliphatischer oder araliphatischer Alkohole kann beispielsweise
durch Erwärmen einer Mischung der beiden Komponenten vorgenommen werden, wobei man
zweckmäßigerweise halogenwasserstoffbindende Mittel zusetzt. Als solche kommen beispielsweise
in Frage: Alkalihydroxyde, Erdalkahhydroxyde, Alkali- oder Erdalkalicarbonate bzw.
-bicarbonate. Jedoch können auch tertiäre organische Basen, wie Dimethylanilin,
Triäthylamin oder Trimethylamin, verwendet werden.
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Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart von Lösungsmitteln und verwendet
als solche beispielsweise Wasser, niedere aliphatische Alkohole sowie verschieden
zusammengesetzte Mischungen aus Wasser und Alkoholen. In manchen Fällen kann der
Reaktionsablauf durch mehrstündiges Erwärmen auf mäßig erhöhte Temperaturen, zweckmäßig
bis zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels, beschleunigt
werden. Bei Einsatz von niedrigmolekularen Halogenwasserstoffsäureestern kann es
von Vorteil sein, das Erwärmen im Druckgefäß durchzuführen.
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Die gewünschten Produkte können nach Ablauf der Reaktion durch Verdünnen
des Reaktionsgemisches mit Wasser oder durch Abkühlen direkt erhalten werden.
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Führt die vorstehend beschriebene Arbeitsweise nur zu der Substitution
eines Wasserstoffatoms der Aminogruppe, so kann gewünschtenfalls die vollständige
Alkylierung der Aminogruppe in der gleichen Weise oder auch nach einer anderen Methode,
beispielsweise mit Hilfe von Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder durch
katalytische Hydrierung in Gegenwart von Formaldehyd vorgenommen werden. Es gelingt
auf diese Weise auch zwei voneinander verschiedene Reste in die Aminogruppe einzuführen.
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Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen
lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in die entsprechenden
Salze überführen. Als anorganische Säuren sind beispielsweise geeignet: Halogenwasserstoffsäuren,
wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Amidosulfonsäure. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure,
Essigsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Oxyäthansulfonsäure,
Maleinsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure und deren Derivate,
und Acetursäure.
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Die Verfahrensprodukte sind als wertvolle Arzneimittel geeignet und
zeichnen sich beispielsweise durch antiphlogistische, antipyretische sowie analgetische
Eigenschaften aus. Darüber hinaus besitzen einige Vertreter dieser Verbindungsklasse
eine ausgezeichnete sedative Wirkung. Von besonderer Bedeutung für die Verwendung
der Verbindungen als Pharmazeutika ist ihre im Vergleich zu bekannten Analgetika
und Antipyretika, beispielsweise dem Acetyl-p-phenetidin, wesentlich geringere Toxizität.
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Beispiel 1 a-Allv lamino-ß-oxy-buttersäure-p-phenetidid 23,8 g a-Amino-ß-oxy-buttersäure-p-phenetidid,
4 g Natriumhydroxy d, 50 ccm Wasser, 50 ccm Äthanol und 12,1 g Allylbromid werden
1 Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluß erwärmt, wobei ein neutrales Reaktionsgemisch
resultiert. Nach Zugabe von 100 ccin Wasser und Abkühlen kristallisiert in guter
Ausbeute das a-Allylamino-ß-oxy-buttersäure-p-phenetidid vomSchmelzpunkt 130` aus.
Ausbeute 23 g (80 °l, der Theorie).
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Beispiel 2 a-Benzylamino-ß-oxy-buttersäure-p-phenetidid 23,8 g a-Amino-ß-oxv-buttersäure-p-phenetidid,
4 g Natriumhydroxyd, 100 ccm Wasser, 12,6 g Benzylchlorid und 100 ccm Methanol werden
45 Minuten auf dein Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Waschen
mit einem Gemisch aus Methylalkohol und Wasser im Verhältnis 1 : 1 und nach Umkristallisieren
aus Äthylalkohol erhält man in guter Ausbeute das a-Benzv lamino-ß-oxy-buttersäure-p-plienetidid
vom Schmelzpunkt 169 bis 170-.
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Das erhaltene a-Benzylamino-ß-oxy-buttersäure-phenetidid wird zusammen
mit 12 g Maleinsäure in 330 ccm heißem Methylalkohol gelöst und nach dem Abfiltrieren
mit 500 ccm Äther versetzt. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das entstandene
a-Benzy-1amino-ß-oxybuttersäure-p-pheiietidid-maleinat bei 175 bis 176-.
Ausbeute 19,8 (WO, a der Theorie.
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Beispiel 3 u Allylamino-/3-oxy-buttersäure-N-methylp-phenetidid 50,4
g a Amino-ß-oxy-buttersäure-N-methyl-p-phenetidid, 8 g Natriumhydroxvd, 100 ccm
Wasser, 100 ccm Alkohol und 24,2 g Allvlbromid werden 2 Stunden auf dem Dampfbad
unter kückfluß erhitzt, wobei ein neutrales Reaktionsgemisch entsteht. Nach Abkühlen
und Zugabe von 200 ccm Wasser setzt sich ein Öl ab, das in Methylenchlorid aufgenommen
wird. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels werden 52,2 g (890!, der
Theorie) a Allylamino-ß-oxv-buttersäure-N-methylp-plienetidid als hellgelbes Öl
erhalten.
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Beispiel -1 r4 Äthy lamino-ß-oxy-buttersäure-p-plienetidid 50 g a
Amino-/3-oxy-buttersäure-p-phenetidid werden mit 105 ccm Äthylalkohol, 105 ccm Wasser,
5,9 g C.alciumoxyd und 23 g Äthylbromid 5 Stunden im Druckgefäß auf 100-- erhitzt.
Die neutrale Lösung wird mit Kohle filtriert, mit 25°/oigem Ammoniak auf pH 8 bis
9 gebracht und mit so viel Wasser versetzt, daß keine weitere Trübung mehr entsteht.
Nach mehrfachem Ausschütteln mit Methylenchlorid wird die abgetrennte Methylenchloridlösung
mehrfach mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die Salzsäurelösung wird mit Kohle geklärt
und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht, wobei sich ein bald erstarrendes
Öl abscheidet. Nach Absaugen und Trocknen wird der Niederschlag aus Essigsäureäthy-lester
umkristallisiert, wobei a-Äthylamino-ß-oxy--buttersäurep-phenetidid vom Schmelzpunkt
128- erhalten wird. Durch Zufügen der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure
und von Äther bis zur beginnenden Trübung wird nach einigem Stehen das kristalline
Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 125° erhalten. Ausbeute 35 g (55 0.', der Theorie).
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Beispiel 5 a-n-Propylamino-ß-oxv-buttersäure-p-phenetidid 150 g a-
Amino-ß-oxy-buttersäure-p-phenetidid, 315 ccm Äthylalkohol, 315 ccm Wasser, 17,65
g Calciumoxvd und 77,5 g n-Propylbromid werden 5 Stunden im Druckgefäß auf etwa
100= erhitzt. Nach Filtrieren der neutralen Lösung mit Kohle wird mit Ammoniak auf
pü 8 bis 9 eingestellt und darauf mit so viel Wasser versetzt, bis keine weitere
Trübung mehr erfolgt. Das bald erstarrende Öl wird nach Absaugen in 2n-Salzsäure
gelöst, mit Kohle filtriert ui,d mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht. Die kristalline
Base wird durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester gereinigt. Es werden
112 g a-n-Propylamino-ß-oxv-buttersäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 108 bis I10-
erhalten. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids (dargestellt wie im Beispiel 4) liegt
bei 76 bis 78°.
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In analoger Weise werden aus 150 g a Ainino-ß-oxybuttersäure-p-plienetidid
und n-Butylbromid 110 g a-n-Butylamino-ß-oxv-buttersäure-p-phenvtidid erhalten,
das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester den Schmelzpunkt 106- zeigt.
Durch Zufügen der berechneten Menge Maleinsäure, gelöst in der doppelten Menge Äthylalkohol
und Äther, bis zur Trübung wird das Maleinat der Base vom Schmelzpunkt 141 bis 1=13-
erhalten.
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In analoger Weise werden aus 150 g a-:@mino-l-oxybuttersäure-p-phenetidid
und Isoamylbromid 130 g a-Isoamvlamino-ß-oxy--buttersäure-p-phenetidid erhalten,
die durch Lösen in 1 n-Salzsäure, Klären mit Kohle und Ausfällen mit Natronlauge
gereinigt werden. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureätliylester liegt der Schmelzpunkt
bei
107 bis 108'. Schmelzpunkt des Maleinats 140 bis 1-11'.
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Beispiel 6 a-(3-Methyl-buten-(2)-y l-(1)-amino)-ß-oxy-buttersäure-p-phenetidid
100 g a-Amino-ß-oxy-buttersäure-p-phenetidid werden mit 32 g 1-Brom-3-methyl-buten-(2)
und 57 ccm Äthylalkohol über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Umsetzung
erfolgt auch bei 2stündigem Erhitzen auf dem Dampfbad. Die erhaltene klare Lösung
wird in 3 bis 41 Wasser eingerührt. Das schnell erstarrende Öl wird nach Absaugen
mit überschüssiger 1 n-Salzsäure behandelt, bis vollständige Lösung eingetreten
ist. Nach Filtrieren, Ausfällen mit Ammoniak und Umkristallisieren des erhaltenen
Niederschlages aus Essigsäureäthylester «vird das a-(3-Methyibuten-(2)-yl-(1)-amino)-/3-oxy-buttersäure-p-phenetidid
vom Schmelzpunkt 128- erhalten. Ausbeute 41 g (32°1o der Theorie). Schmelzpunkt
des Hydrochlorids 73-.
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Beispiel 7 cc-(Ally 1-methyl-amino)-ß-oxy-buttersäurep-phenetidid
47 g a Allvlamino-ß-oxy-buttersäure-p-phenetidid, hergestellt nach der im Beispiel
1 angegebenen Vorschrift, werden mit 235 ccm Wasser, 17,4 g 85°;oiger wäßriger Ameisensäure
und 16 g 40"/oiger wäßriger Formaldehydlösung 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt,
wobei sich bald ein Öl abscheidet. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 n-Natronlauge
alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid mehrmals ausgeschüttelt. Nach Trocknen
der Metliylenchloridlösung und Abdestillieren des Lösungsmittels wird ein öliger
Rückstand erhalten, der mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure und mit
Äther bis zur beginnenden Trübung versetzt wird. Es werden 32 g Hydrochlorid des
a-Allyl-methyl-aminoß-oxy-buttersäure-p-phenetidids erhalten, die nach Umkristallisieren
aus Äthylalkohol den Schmelzpunkt 140 bis 141 @ zeigen.
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Die freie Base schmilzt nach Umfällen aus Salzsäure mittels Natronlauge
bei 66'.
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Beispiel 8 a-(3-Methyl-buten-(2)-yl-(1)-methyl-ainino)-ß-oxy -buttersäure-p-phenetidid
a-(3-llethyl-buten-(2)-y l-(1)-amino)-ß-oxy -buttersäurep-phenetidid, dargestellt
nach der im Beispiel 6 angegebenen Vorschrift, werden mit 13 ccm 85 %iger wäßriger
Ameisensäure, 10 ccm wäßriger 40°,Ioiger Formaldeh` dlösung und 45 ccm Wasser 3
Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit
2 n-Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Methylenchlorid aufgenommen.
Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels wird ein Öl erhalten, das in
200 ccm 1 n-Salzsäure gelöst wird und nach Filtrieren mit Kohle mit überschüssiger
Natronlauge versetzt wird. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen. Nach
Trocknen und Abdampfen des Äthers hinterbleiben 26,5 g eines hellen Öles, das nach
Lösen in verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit Natronlauge kristallisiert und den
Schmelzpunkt 76 bis 77° aufweist. Nach Zugabe der berechneten Menge alkoholischer
Salzsäure und von Äther bis zur Trübung wird das Hydrochlorid des a-(3-Methyl-buten-(2)-yl-(1)-methylamino)-ß-oxy-buttersäure-p-phenetidids
erhalten, das nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol den Schmelzpunkt 147' zeigt.
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Beispiel 9 a-Benzylamino-ß-oxy-buttersäure-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-chinolid)
15,2 g a-Amino-ß-oxy-buttersäure-(6-methoxy-1,2,3,-1-tetrahydro-chinolid), 2,4 g
Natriumhydroxyd, 60 ccm Wasser, 7,6 g Benzylchlorid und 60 ccm Methanol werden 1
Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird das abgeschiedene
Öl abgetrennt, in 2 n-Salzsäure gelöst und die salzsaure Lösung filtriert. Mit 2
n-Natronlauge wird aus der klaren Lösung das a-Benzylamino-ß-oxy-buttersäure-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolid)
als Öl erhalten. Nach Versetzen mit der berechneten Menge Maleinsäure in Alkohol
werden 8 g des Maleinats vom Schmelzpunkt 150° (Alkohol) erhalten.