DE2050217A1

DE2050217A1 - Monomethylamino Verbindungen

Info

Publication number: DE2050217A1
Application number: DE19702050217
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr 1000 Berlin Gnes
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1970-10-02
Filing date: 1970-10-02
Publication date: 1972-04-06
Also published as: AU3302271A; ES395602A1; IL37829A0; ZA715707B; FI51766B; SE396073B; AT309670B; US3883578A; ES395601A1; DK131990B; CH582130A5; DK131990C; FI51766C; NO135666B; BR7106500D0; NL7113557A; FR2110179B1; GB1369999A; SU501667A3; CA955938A

Description

R-, ein Wasserstoff- oder Jodatom, eine Monomethylamino-, Monoacylaaino-, Alkyl-acylamino-, Diacylamino-, Acylamino-

methyl-, A H- oder ^y ^N-C-Gruppe, wobei R₇. und Ri₁ .

CH₂ R_{4 0}

gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen oder R₇-

und R^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und A einen Alkylenrest mit 2 oder 3 C-Atomen, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, darstellen,

ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe

und

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eine einfache Bindung, einen niederen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, -C-N-Y- ', -N-Y- oder -N-^ 0 C₆H₅ Acyl Alkyl

wobei Y einen niederen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest darstellt, bedeuten,

sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen. Unter Alkyl- und Acylresten sollen vorzugsweise niedere Reste, wie zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butylßowie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl- und Hexanoylreste verstanden werden.

Als Salze physiologisch verträglicher Basen kommen sowohl Metallsalze, wie zum Beispiel Natrium-, Lithium-, Calcium- und Magnesiumsalze, als auch Aminsalze, vorzugsweise N-Methylglukamin-, Äthanolamin, Diäthanolamin- oder Morpholinsalze,· in Betracht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Röntgenkontrastmittel und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln. So zeigen einige Verbindungen, wie zu» Beispiel H-(3-Methyl8Jaino-2_f4,6-tri^odbenzoyl)-H-phenyl-ß-alanin, ß-(3-Methylamino-2,4,6-tridodphenyl}a-äthyl-propionsäure und N-Acetyl-N-(3-methylamino-2_f4,6-trijodphenyl)-2-met'hyl-ß-alanin bei oraler Applikation eine ausgezeichnete Ausscheidung über die Galle und eine günstige Toxizität.

Andere Verbindungen^können durch N-Acetylierung in wertvolle Röntgenkontrastmittel überführt werden. Beispielsweise

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wird durch Acetylxerung der erfindungsgemäßen 3-MethylamIno-5-acetylamino-2,4,6-tridodbenzoesäure die für die Uro- und Angiographie benutzte Metrizoinsäure erhalten.

Außer den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Verwendung, betrifft die vorliegende Erfindung auch die Herstellung derselben. Die Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

COOR,

CO.
CH;

ein Wasserstoff- oder Jodatom, eine Monoacylamino-, Alkyl-acylamino-, Macylamino-, Acylaminomethyl-,

'N- oder ^!N-C-Gruppe, wobei A, R, und R^ die oben

angegebene Bedeutung haben, und

und X dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Gemisch aus Schwefelsäure und Formaldehyd behandelt und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von Rp, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen verseift, verestert oder in das Salz überführt.

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Der als Methylierungsmittel "benutzte Formaldehyd kann in Form von monomeren! oder polymerein Formaldehyd oder als wäßrige Formalinlößung eingesetzt werden. Die Schwefel-Bäure wird vorzugsweise in konzentrierter Form angewandt. Um eine möglichst vollständige Monomethvlierung zu erreichen, ist ea günstig, den Formaldehyd im Überschuß anzuwenden. Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von etwa 30 "bis 80 C vorgenommen werden. Nach ungefähr 2 bis 10 Stunden bei 40° bis 60° G ist die Reaktion beendet. Die Isolierung des Endproduktes erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Fällung mit Eiswasser und gegebenenfalls durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel.

Die üblichen Methoden zur direkten Methylierung einer primären Aminogruppe führen im allgemeinen über die Monomethylstufe hinaus. In der deutschen Offenlegungaschrift 1 924 249 wird zwar die Monomethylierung von Nitroanilinen unter Verwendung von Formaldehyd und Schwefelsäure beschrieben. Die Offenlegungsschrift bezieht sich, aber nur auf ganz epezielle Verbindungen, die dem Verfahren zugänglich sind.

Ee ist überraschend, daß die Aainogruppe, die wegen der sterlschen und elektronischen Verhältnisse in den 2,4_f6-Tri-Jodphenylverbindungen einen ganz anderen Charakter als in nichtjjodierten Anilinen aufweist und so zum Beispiel nicht titrierbar ist, genau so reagiert wie in den Nitroanilinen.

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Ferner ist überraschend, daß die empfindlichen Jodverbindungen der vorliegenden Patentanmeldung ohne Zersetzung den harten Reaktionsbedingungen ausgesetzt werden können.

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Beispiel 1

51,6 g 3-Amino~2,4,6-trijodbenzoesäure werden bei 50° C in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen und tropfenweise unter schwacher Kühlung innerhalb von 30 Minuten bei einer Innentemperatur von 50-55° C mit 100 ml einer 38-gewichtsprozentigen wäßrigen Formaldehydlösung versetzt. Man hält den Ansatz 6 Stunden bei 50° C und läßt ihn dann abkühlen.

Man gießt in 3 1 Eiswasser ein und extrahiert den gebildeten Niederschlag zweimal mit je 300 ml Essigester. Die Essigesterlösung wird anschließend zweimal mit je 200 ml' Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum festen Rückstand eingeengt. Zur Heinigung wird das Rohprodukt (51 g) in 500 ml Wasser suspendiert, mit konzentriertem Ammoniak gelöst , mit Aktivkohle und Kieselgur behandelt, mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 4 gebracht und erneut mit Kohle behandelt. Dann wird durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Schwefel säure ein pH-Wert von 1 bis maximal 1,5 eingestellt. Man läßt 2 Stunden, im Eisbad rühren, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit * Wasser und trocknet bei 50° C.

Auebeute: 45 g * 85% der Theorie 3-Methylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure vom Schmelzpunkt 167-168° C(unter Zersetzung^.

Beispiel 2 Eine "Lösung von 5»8 g 3-Amino-5-Hββthylaainocarbonyl-2,4_t6-tΓiiod-

o benzoesäure in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei 50 C «dt 4 g Trioxan versetzt. Nach 4-stündigem Erhitzen wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält die 3-Methylamino-5-methylamino~

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carbonyl-2_f4,6-tri;5odbenzoe8äure vob Schmelzpunkt ab 3£5° C (jinter Zersetzung) in guter Ausbeute.

Beispiel 3

117,2 g 5-Amino-5-N~methylacetylamino-2,4,6-tri3odbenzoesäure_j werden in A-OO ml konzentrierter Schwefelsäure bei 50° C gelöst. Unter schwacher Kühlung werden 200 ml einer .38-gewichtsprozentigen wäßrigen Formaldehydlösung bei 50° bis 55° C zugetropft. Man hält den Annatz 8 Stunden box 50° C ,läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und fällt dann in 6 1 Eiswasser. Hach einstündigem Rühren im Eisbad saugt man den Niederschlag ab und löst ihn in 2 1 Ammoniak. Nach Zugabe von Aktivkohle läßt man 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, filtriert, stellt einen pH-Wert von 4 ein und behandelt erneut mit Aktivkohle. Nach Filtration wird die Lösung durch Zugabe von halbkonsentrierter Schwefelsäure auf pH 1 gebracht. Hach zweistündigem Rühren im Eisbad wird der Niederschlag abgesaugt, tait Wasser gewaschen und bei 50° C getrocknet. Ausbeute:.94- g » 78% der Theorie ^Methylamino-J-N-methylacetylamino-2^,6-tri^odbenzoesäure vom Schmelzpunkt 225-225° C (unter Zersetzung) ä

Analog werden ecus 5-Amino-5-*cetyla»inoaethyl-2_t4_%6-trijodbenxoe-

säure a5£ der Theorie 3-HethylwLLno-^acetylaÄinometh;/l-2,4_t6-trijodbenzoesäure vom Schmelzpunkt 204-205° C (unter Zersetzung) erhalten. Aus salζsaurer Lösung kristallisiert ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 145-147° C.

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Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden 108 g ß-(5-Amino-2,4,6-tri,jodphenyl)-propionsßure mit 400 ml konzentrierter Schwefelsäure und 200 ml einer 38-gewichtsprozcntigen wäßrigen Forcialdehydlösung umgesetzt.

Man gießt den'Annatz nach dem Erkalten in 5 1 Eiswasser, lalit 2 Stunden nachrühren, saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Das getrocknete Rohprodukt (105 Si Schmelzpunkt ab 141 C) wird in 200 ml War»sei· durch Zugabe von 5>n Natronlauge bis pH 11 in Lösung gebracht. Durch Zusatz von 200 el Aceton wird eine Vorfällung bewirkt. Das Filtrnt wird mit Kohle verrührt, erneut filtriert und dann in 2 1 eisgekühltes Aceton eingegossen.

Nach mehrstündigem Rühren wird der Niederschlag abgesaugt.

Ausbeute: 97 g = 84% der Theorie Natriumsalz der ß-(3-Methy]amino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 285° C (unter Zersetzung).

Beim Ansäuern einer wäßrigen Lösung des Na-Salzes auf pH 5-4 fällt die ß-(3-Methylamino~2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure.aus, Schmelzpunkt 195-195°C (unter Zersetzung). Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 176-177°C (unter Zersetzung).

Durch Veresterung von ß-(3-Methylamino-2,4,6-tri,jodphenyl)-propionsäure mit Dimethylsulfat erhält man ß-(3-Methylaiaino-2,4,6-trijodphenyl)~propionsäuremethylester vom Shmeizpunkt 79~β1° Ο.

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 werden 28 g a-Äthyl~ß~(.⁷>~amino-2_t4,6-tri_tiüdph..n\yl).

2C9H15/1761 _BAD0RK3INAL

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propionsäure mit 100 ml konzentrierter Schwefelsäure und 40 ml FormalinlÖsung umgesetzt. Das mit Eiswasoer ausgefällte Roliprodukt wird ausKethanol umkristallisiert. Man erhält die a-Äthyl-ß-(3~methylamino-2,4^6-trijodphenyl)-propionsäure vom Schmelzpunkt 153° C in guter 'Ausbeute.

Analog wird·aus dem Bernsteinsäuremono~3-amino-2,4,6-trijod~N~äthylanilid das entsprechende Bernsteinsäuremono-3-methylamino-2,4,6~ trijod-N-äthylanilid vom Schmelzpunkt ab 2$0° G in guter Ausbeute erhalten. ' I

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Claims

Patentansprüche

worm
R-,

methyl-,

ein Wasserstoff- oder Jodatom, eine Monomethylamin©-, Monoacylamino-, Alkyl-acylamino-, Diacylamino-,Acylamino-

oder

:N-C-Gruppe, wobei R_x und H₁

gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Hydroxy*IkTlgruppen oder R, und R^ gemeinsam mit den Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest,, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und A einen Alkylenrest mit 2 oder 3 C-Atomen, der durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, darstellen,

ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und

einjB einfache Bindung, einen niederen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest,

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SCHERING AG *" - ΐί*-

-C-N-Y- , -N-Y- oder -H-C^ ,

ι» ι ι- ι Y

O C₆Hc Acyl Alkyl^χ~ wobei Y einen niederen geraden oder verzweigten

Kohlenwasserstoffrest darstellt, bedeuten,

sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.

?..) 3-Methylamino-2,^zi-,6-tri3odbenzoesäure.

3.) 3-Kethylamino-5-niethylaininocarbonyl-2_i4,6-triood^:benz;oe-

säure« ■ ^

4.) ^-Methylamino-J-N-methylacetylamino^^^-trijodbenzoe-

säure.
5.) 3-Methylamino-5-acetylaminomethyl-2,4-,6-trijodbenzoe-

säure.
6.) Hstriumsalz der ß-(3-Methylamino-2,4_i6-trijodphenyl)-propionsäure·

7. ) ß-(3-Methylamino-2,-4-, 6-tri jodphenyl)-propionsäure. 8.) ß-(3-Methylamino-2,4,6-trijodphenyl-propionsäure- » hydrochlorid. ^

9.) ß-(3-Methylamino-2,4₁6-trijodphenyl)-propionsäuremethylester.

10.) α-Äthyl-ß-(3-methylamino-2,^,6-tri^jodphenyl)-propionsäure .
11.) Bern6teinsäuremono-3-Biethylamino-2,A-₁6-tridod-N-äthyl-

anilid.
IP.) N,N'-BiInethyl-3,5-diamino-2_ί4_t6-triόodbenzoesäure.

2 0 Q 3 1 B / 1 7 6 1

ORIGINAL INSPECTED

SCHERING AQ j Τ?*** - 12 -

13·) 3-Mβthylamino-5-N-methyl-acetylamino-2,4,6-tri;jodbenzoesäure.

14.) N-(3-Methylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N~phenyl-ß-alanin.

15.) N-Acetyl-N-(3-methylamino-2,4,6-trijodphenyl)-2-methylß-alanin.

16.) 3-Methylamino-2,4,6-trijodbenzoesäureäthylester.

17.) 3-Methylamino~5-(N-butyrolactamyl)r2,4,6-trijodbenzoesäure.

18.) Röntgenkontrastmittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

19.). Verfahren zur Herstellung von Monomethylamino-Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin

R-J ein Wasserstoff- oder Jodatom, eine Monoacylamino-, Alkyl-acylamino-, Diacylamino-, Acylaminomethyl-, TN- oder

^y N-C-Gruppe, wobei A, R_x und Ry₁ die oben angegebene ^H4 0

Bedeutung' haben, und

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SCHERIHG AG -**13 - " "* "

Ep und X dasselbe wie oben bedeuten, mit einem Gemisch aus Schwefelsäure und Formaldehyd behandelt und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R₀, gegebenenfalls die erhaltener. Verbindungen verseift," verestert oder in dac Salz überführt.

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