PL82567B1

PL82567B1 -

Info

Publication number: PL82567B1
Application number: PL1971155404A
Authority: PL
Priority date: 1970-10-02
Filing date: 1971-09-30
Publication date: 1975-10-31
Also published as: ZA715707B; FI51766C; IT1019517B; ES395601A1; DD96831A5; AU3302271A; DK131990B; NO135666C; US3883578A; HU162899B; CA955938A; FR2110179B1; GB1369999A; BE773417A; SE396073B; NO135666B; SU501667A3; CH582130A5; FR2110179A1; CS170548B2

Description

Uprawniony z patentu: Schering Aktiengesellschaft, Bergkamen (Re¬ publika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Srodek kontrastowy do zdjec rentgenowskich Przedmiotem wynalazku jest srodek kontras¬ towy do zdjec rentgenowskich, zawierajacy nowe zwiazki jednometyloaminowe oraz ich sole z far¬ makologicznie dopuszczalnymi zasadami. Nowe zwiazki odpowiadaja ogólnemu wzorowi 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub jodu, grupe jed- nometyloaminowa, jednoacyloaminowa, alkiloacy- loaminowa, dwuacyloaminowa, acyloaminometylo- wa lub grupe o wzorach 2 lub 3, w których to wzorach R3 i R4 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru, nizsize rodniki alkilowe lub grupy hydroksyalkilowe albo R3 i R4 lacznie z atomem azotu oznaczaja grupe heterocykliczna, ewentualnie zawierajaca dalszy heteroatom, A oznacza rodnik alkilenowy o 2—3 atomach wegla z ewentualnie wtraconym atomem tlenu, i dalej we wzorze 1 podstawnik R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a X oznacza wiazanie pojedyncze, prosty lub rozgale¬ ziony nizszy rodnik weglowodorowy lub grupe o wzorach 4, 5 lub 6, w których to wzorach Y ozna¬ cza prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik weglo¬ wodorowy.Do korzystnych rodników alkilowych i acylo- wych zaliczaja sie rodniki nizsze, takie jak rod- 25 nik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy oraz acetylowy, propionylowy, butyry- lowy, walerylowy i kaproilowy. Solami farmako¬ logicznie dopuszczalnych zasad moga byc zarów¬ no sole metali, na przyklad sole sodowe, litowe, 30 10 15 20 wapniowe i magnezowe, jak i sole aminowe, ko¬ rzystnie sole N-metyloglukaminy, N,N-dwumetylo- glukaminy, etanoloaminy, dwuetanoloaminy albo morfoliny.Srodek kontrastowy do zdjec rentgenowskich wedlug wynalazku zawiera jako substancje cie¬ niujaca co najmniej jeden zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w którym Ri, R2 i X maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki, w których X nie stanowi wia¬ zania pojedynczego, lecz ma jedno z pozostalych, wyzej podanych znaczen, wykazuja w przypadku stosowania doustnego znakomite wydzielanie przez zólc i nieznaczna toksycznosc. Na przyklad test wydzielania, przeprowadzony na szczurach, wy¬ kazuje, ze w przypadku 3-*netyloamino-2,4,6-trój- jodo-N-etylojednoianilidu kwasu bursztynowego juz po 2 godzinach wydzielone zostaje przez zólc 62% podanej substancji, natomiast tylko 46% w przypadku dostepnej w handlu substancji o naz¬ wie Natrium-Jopodat. W przypadku podawania kwasu a-etylo-/?-(3-metyloamino-2,4,6-trójjodofeny- lo)-propionowego wskaznik dwugodzinny wynosi nawet 71% wobec tylko 57% zastosowanego do¬ stepnego w hadlu o nazwie Jopansaure. Badanie radiologiczne, przeprowadzone na psie wykazalo, ze nowy srodek kontrastowy do zdjec rentgenows¬ kich daje po wzglednie krótkim czasie wysmienite cieniowanie przy dobrej tolerancji w organizmie.Wlasnosci te czynia nowe substancje cieniujace szczególnie przydatnymi do szybkiej cholecysto- 82 56782 567 grafii (radiografii pecherzylca zólciotoegb) przy podawaniu doustnym. Estry tych zwiazków maja zastosowanie praktyczne przede wszystkim w dziedzinie myelografii (radiografii rdzenia) i bron- chografii ((radiografii oskrzeli).Pozostale zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym X oznacza wiazanie pojedyncze, stosowane dozylnie okazaly sie moczopedne i dlatego maja znaczenie dla urografii (radiografii dróg moczo¬ wych) oraz dla angiografii (radiografii ukladu na¬ czyniowego). Ich wlasnosci moga byc jeszcze po¬ lepszone przez N-acetylowanie.Na przyklad przez acetylowanie nowego kwasu 3-metyloamino-3-acetyloamino-2,4,6-trójjodobenzo- esowego otrzymuje sie kwas metrizoinowy, stoso¬ wany w urografii i angiografii.Do podawania odpowiednie sa znane postacie preparatów stosowanych w farmaceutyce galeno¬ wej, takie jak zawiesiny, roztwory, drazetki, ta¬ bletki i kapsulki, które zawieraja substancje cieniujaco osobno lub lacznie z nosnikami.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym X, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, polega jak stwierdzono na tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 7, w którym R2 i X maja wyzej podane znaczenie, a R'i oznacza atom wo¬ doru lub jodu, grupe aminowa, jednoacyloamino- wa, alkiloacyloaminowa, dwuacyloaminowa, acy- loaminometylowa lub tgrupe o wzorach 2 lub 3, w których to wzorach A, R3 i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, traktuje sie mieszanina kwasu siar¬ kowego i formaldehydu, i w zaleznosci od osta¬ tecznego znaczenia podstawnika R2 otrzymane zwiazki ewentualnie zmydla sie, estryfikuje lub przeksztalca w sól.Formaldehyd jako srodek metylujacy, mozna sto¬ sowac w postaci monomerycznej lub polimerycznej lub w postaci wodnego roztworu formaldehydu.Kwas siarkowy stosuje sie korzystnie w postaci kwasu stezonego. Dogodne jest stosowanie nadmia¬ ru formaldehydu w celu osiagniecia mozliwie cal¬ kowitego jednometylowania.. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 30—80°C. Po uplywie okolo 2—10 godzin w temperaturze 40—60°C reakcja zostaje zakonczona. Wyodrebnienie produktu koncowego prowadzi sie w znany sposób, na przyklad przez wytracenie woda z lodem i ewentualnie przez eks¬ trahowanie odpowiednim rozpuszczalnikiem.Znane sposoby - bezposredniego metylowania pierwszorzedowej grupy aminowej, prowadza za- Tablica Nazwa zwiazfeu kwas 3^metyloamino-2,4,6-trój- jodobenzoesowy kwas 3-metyloamino^5-me- tyloaminokarbonyló-2,4,6- vtrójjodobenzoesowy ; kwas 3-metyloamino-5-m©tylor:.. -,-¦ aminokarbonylo-2,4,6-trójjo- dobenzoesowy w postaci soli z kwasem siarkowym Temperatura topnienia 167—168°C (rozklad) 200^-202°C (rozklad) 225°C ....... (rozklad) 10 20 25 30 35 40 45 50 55 i—"i—^ •' ' ; ;; -l Nazwa zwiazku kwas 3-metyloamino-5-N-me- tylometyloamino-2,4,6-trój- jodobenzoesowy kwas 3-metyloamino-5-ace- tyloaminometylo-2,4,6-trój- jodobenzoesowy sól sodowa kwasu /?-(3-mety- loamino-2,4,6-trójjodofe- nylo)-propionowego kwas ^-(3-imetyloamino-2,4,6-trój- jodofenylo)-propionowy ester metylowy kwas /?-(3-me- tyloamino-2,4,6-trójjodofe- nylo)-propionowego 3-metyloamino-2,4,6-trójjo- do-N-etylomonoanilid kwasu bursztynowego kwas a-etylo-/?-(3-metyloanii- no)-2,4,6-trójjodofenylo)-pro- pionowy N-acetylo-N-(3-metyloamino- -2,4,6-trójjodofenylo)-2-me- tylo-/?-alamina kwas 3-metyloamino-5-ace- tyloamino-2,4,6-trójjodoben¬ zoesowy ester metylowy kwasu 3^me- tyloamino-2,4,6-trójjodoben- zoesowego ester etylowy kwasu 3-me- tyloamino-2,4,6-trójjodoben- zoesowego Temperatura 1 topnienia 223—225°C (rozklad) 204—205°C (rozklad) 285°C (rozklad) 193—195°C (rozklad) 79—81°.C 133—135°C . 133°C 172—174°C (rozklad/ 170°C (rozklad) 75—77°C 1 87—89°C 65 zwyczaj do wyzszego niz pierwszy stopnia zmetylo- wania. W ujawnionym przez wylozenie opisie pa¬ tentowym Republiki Federalnej Niemiec nr 1924 249 opisano wprawdzie jednometylowanie nitroanilin z zastosowaniem formaldehydu i kwasu siarkowego, jednakze ten opis patentowy obejmuje tylko zupelnie specyficzne zwiazki dostepne tym sposobem.Okolicznoscia nieoczekiwana jest to, ze grupa aminowa, która z powodu zaleznosci sterycznych i elektronowych wykazuje w zwiazikach 2,4,6-trójjo- dofenylowych calkowicie inny charakter niz w nie- jodowanych anilinach, i tak na przyklad nie daje sie miareczkowac kwasami, reaguje wlasnie tak jak w nitroanilinach. Ponadto zaskakujace jest to, ze wrazliwe zwiazki jodowe stosowane jako sub- straty w omówionym sposobie, poddawane poda¬ nym wyzej drastycznym warunkom reakcji nie ule¬ gaja rozkladowi.Jako substancje cieniujace w srodku kontrasto¬ wym wedlug wynalazku stosuje sie podane nizej w tablicy nowe zwiazki o wzorze 1 wytworzone w poprzednio omówiony sposób.Przyklad I. 1,25 kg 3-metyloamino-2,4,6-trój- jodo-N-etylomonoanilidu kwasu bursztynowego ucie¬ ra sie w ugniatarce na paste z 0,5 1 klajstru skro-5 82 567 6 biowego i 25 g skrobi kukurydzianej. Wilgotna ma¬ se granuluje sie w zwykly sposób i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Gotowy granulat miesza sie nastepnie z 125 g skrobi kukurydzianej i 6 g stearynianu magnezu i wytlacza z tego tabletki, z 5 których kazda zawiera 500 mg substancji czynnej.Przyklad II. 750 g kwasu a-etylo-^-(3-mety- loamino-2,4,6-trójjodofenylo) propionowego napelnia sie laczone kapsulki z zelatyny. Otrzymuje sie 1000 kapsulek zelatynowych, z których kazda zawiera 10 750 mg substancji czynnej. Przy maszynowym spo¬ rzadzaniu kapsulek, substancje cieniujaca miesza sie z 40% oleju parafinowego otrzymujac na pól¬ plynna paste.Przyklad III. Granulat, otrzymany jak w 15 przykladzie XI i zawierajacy jako substancje cie¬ niujaca 3-metyloamino-2,4,6-trójjodo-NretjSlomono- anilid kwasu bursztynowego poddaja sie w drazet- karce drazowaniu przez powlekanie syropem cu¬ krowym w ilosci wynoszacej 20% ciezaru ^wlasne- 20 go drazetki, a nastepnie poddaje sie drazetki wos¬ kowaniu. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 25 1. Srodek kontrastowy do zdjec rentgenowskich, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca za¬ wiera co najmniej jeden zwiazek jednometyloami- nowy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub jodu, grupe jednometyloamino- wa, jednoacyloaminowa, alkiloacyloaminowa, dwu- acyloaminowa, acyloaminometylowa lub grupe o wzorach 2 lub 3, w których to wzorach R3 i R4 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe lub grupy hydroksyalkilowe, albo R3 i R4 lacznie z ato¬ mem azotu oznaczaja grupe heterocykliczna, ewen¬ tualnie zawierajaca dalszy heteroatom, A oznacza rodnik alkilenowy o 2—3 atomach wegla, z ewen¬ tualnie wtraconym atomem tlenu, i dalej we wzo¬ rze 1 podstawnik Jt^ oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, a X oznacza wiazanie poje¬ dyncze, prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik we¬ glowodorowy lub grupe o wzorach 4,5 lub 6, w któ¬ rych to wzorach Y oznacza prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik weglowodorowy, lub sól tego zwiaz¬ ku z farmakologicznie dopuszczalnymi zasadami.

2. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje kontrastujaca zawiera kwas 3*me- tyloamino-2,4,6-trójjodobenzoesowy.

3. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera kwas 3-metylo- amino-5-metyloaminokarbonylo-2,4,6-trójjodoben- zoesowy.

4. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera kwas 3-nietylo- amino-5-N-metylo-acetyloamino-2,4,6-trójjodoben- zoesowy. *

5. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera kwas 3-metylo- amino-5-acetyloaminometylo-2,4,6-trójjodoben- zoesowy.

6. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiefa kwas fi (3-mety- loamino-z,4,8^trójjodófenylo)-propionowy. 7. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera ester metylowy kwasu p-(3-metyloamino-2,4,6-trójjodofenylo)-pro- pionowego. : v 8. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera kwas a-etylo- -p-<3-rneityloamino-2,4,6^trójjbdofenylo)-propio- nowy. 9. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera 3-metyloamino- -2,4,6-trójjoda-N-etylomonoanilid. kwasu bursztyno¬ wego. 10. Srodek wedlug .zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje, cieniujaca zawiera N-(3-metyloami- no-2,4,6-itrójjodobenzoilo)-N-fenylo-p-alanine. 11. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera N-acetylo-N- -(3-metyloamino-2,4,6-trójjodofenylo)-2-nietylo- -/?-alanine. 12. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera kwas 3-metylo- ' amino-5-acetyloamino-2,4,6-trójjodobenzoesowy. 13. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera ester metylowy Jcwasu 3-metyloamino-2,4,6-trójjodobenzoesowego. 14. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera ester etylowy kwasu 3-metyloamino-2,4,6-trójjodobenzoesowego. 15. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substancje cieniujaca zawiera kwas 3-metylo- amiiloi-5-(N-butyTO!laktamylo)-2,4,6-trójjodoben- zoesówy. 10 15 20 25 30 35 *0 45 10 15 20 25 30 35 40 4582 567 COOR. I X ^ J ]Nzór i CH3 /C0X Wzdr 2. N-C- Alkil Wzór 6 COORo i z X I I RrsfANH2 WzoY

7. Wzór 3 -C-N-Y- 0 C6H5 Wzdr A. -N-Y- I Acyl Wzór 5 Druk WZKart. Zam. C-5086. Cena 10 zl PL PL